Symtuza 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg filmom obložene tablete

Lijek Symtuza je indiciran za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih i tjelesne težine od najmanje 25 kg.

Kod primjene lijeka Symtuza treba se voditi genotipskim pretragama (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV-1 infekcije. Doziranje

Odrasli i pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg

Bolesnici koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju

Preporučeni režim doziranja je jedna tableta od 800 mg darunavira/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabina/10 mg tenofoviralafenamida jedanput dnevno, uzeta s hranom.

Bolesnici koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju

Jednu tabletu od 800 mg darunavira/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabina/10 mg tenofoviralafenamida uzetu jedanput dnevno s hranom mogu koristiti bolesnici koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali bez mutacija povezanih s rezistencijom na darunavir (DRV-

RAM-ovi)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100 000 kopija/ml te broj stanica CD4+ ≥ 100 stanica x 10⁶/l u plazmi (vidjeti dio 5.1).

* DRV-RAM-ovi: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina i stariji i tjelesne težine od najmanje 25 kg do manje od 40 kg

Pedijatrijski bolesnici koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju

Preporučeni režim doziranja je jedna tableta od 675 mg darunavira/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabina/10 mg tenofoviralafenamida jedanput dnevno, uzeta s hranom.

Pedijatrijski bolesnici koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju

Jednu tabletu od 675 mg darunavira/150 mg kobicistata/200 mg emtricitabina/10 mg tenofoviralafenamida uzetu jedanput dnevno s hranom mogu koristiti bolesnici koji su prethodno bili izloženi antiretrovirusnim lijekovima, ali bez DRV-RAM-ova*, i koji imaju HIV-1 RNA

< 100 000 kopija/ml te broj stanica CD4+ ≥ 100 stanica x 10⁶/l u plazmi (vidjeti dio 5.1).

* DRV-RAM-ovi: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Preporuka u slučaju propuštenih doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Symtuza i primijeti to unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, treba ga uputiti da propisanu dozu uzme što prije s hranom. Ako bolesnik primijeti da je propustio dozu više od 12 sati nakon uobičajenog vremena uzimanja, ne smije uzeti propuštenu dozu, nego nastaviti s primjenom lijeka prema uobičajenom rasporedu.

U slučaju da bolesnik povrati unutar 1 sata od uzimanja lijeka Symtuza, treba uzeti još jednu dozu što prije, s hranom. Ako bolesnik povrati nakon više od 1 sata od uzimanja doze, ne treba uzeti još jednu dozu prije sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Ovaj lijek se treba primjenjivati uz oprez u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem jetrene funkcije, međutim, u ovih se bolesnika ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez jer se darunavir i kobicistat metaboliziraju putem jetre (vidjeti dio 5.2).

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR)

≤ 30 ml/min.

Liječenje ovim lijekom ne smije se započeti u bolesnika s vrijednošću eGFR < 30 ml/min, jer nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Liječenje treba prekinuti u bolesnika u kojih eGFR tijekom liječenja padne ispod 30 ml/min (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Trudnoća i postpartalno razdoblje

Liječenje darunavirom/kobicistatom (dvije komponente lijeka Symtuza) tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Stoga se liječenje lijekom Symtuza ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja ovom fiksnom kombinacijom (engl. fixed-dose combination, FDC) trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost fiksne kombinacije darunavira/kobicistata/emtricitabina/ tenofoviralafenamida nisu ustanovljene u djece u dobi od 3 do < 6 godina ili tjelesne težine < 25 kg. Nema dostupnih podataka.

Fiksna kombinacija darunavira/kobicistata/emtricitabina/tenofoviralafenamida ne smije se primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 3 godine zbog sigurnosnih razloga povezanih s toksičnošću i smrtnošću opaženih u mladih štakora kojima se darunavir davao do dobi od 23. –

26. dana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).

Način primjene

Symtuza se uzima peroralno jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2). Tableta se ne smije drobiti.

Odrasli i pedijatrijski bolesnici tjelesne težine od najmanje 40 kg

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu od 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg, ona se može podijeliti na dva dijela rezačem tableta. Oba dijela treba uzeti odmah nakon rezanja kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 6 godina i stariji i tjelesne težine od najmanje 25 kg do manje od 40 kg

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijelu tabletu od 675 mg/150 mg/200 mg/10 mg, ona se može rukom prelomiti na dva dijela zahvaljujući urezu. Oba dijela treba uzeti odmah nakon lomljenja kako bi se osigurala primjena cijele doze.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C).

Istodobna primjena sa snažnim induktorima CYP3A poput lijekova navedenih ispod zbog mogućeg gubitka terapijskog učinka (vidjeti dio 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

• rifampicin

• lopinavir/ritonavir

• gospina trava (Hypericum perforatum)

  Istodobna primjena s lijekovima poput onih navedenih ispod zbog mogućih ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (vidjeti dio 4.5):

• alfuzozin

• amiodaron, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin

• kolhicin, kada se koristi u bolesnika s oštećenjem bubrežne i/ili jetrene funkcije (vidjeti dio 4.5)

• rifampicin

• derivati ergota (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)

• dapoksetin

• domperidon

• naloksegol

• pimozid, kvetiapin, sertindol, lurasidon (vidjeti dio 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, peroralno primijenjen midazolam (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5)

• sildenafil, kada se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije, avanafil

• simvastatin, lovastatin i lomitapid (vidjeti dio 4.5)

• tikagrelor

Bolesnici koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju

Symtuza se ne smije primjenjivati u bolesnika koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju, a koji imaju jedan ili više DRV-RAM-ova (vidjeti dio 5.1) ili koji imaju HIV-1 RNA

> 100 000 kopija/ml ili broj stanica CD4+ < 100 stanica x 10⁶/l.

Trudnoća

Liječenje darunavirom/kobicistatom 800/150 mg tijekom drugog i trećeg tromjesečja rezultiralo je niskom izloženošću darunaviru, sa smanjenjem od otprilike 90% Cmin razina (vidjeti dio 5.2). Razine kobicistata se smanjuju i možda neće pružiti dovoljno pojačanje. Znatno smanjenje izloženosti darunaviru može rezultirati virološkim neuspjehom i povećnim rizikom za prijenos HIV infekcije s majke na dijete. Stoga se liječenje lijekom Symtuza ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja lijekom Symtuza trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.6).

Bolesnici istodobno zaraženi HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji primaju antiretrovirusnu terapiju izloženi su povećanom riziku od razvoja teških jetrenih nuspojava s mogućim smrtnim ishodom.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Symtuza u bolesnika istodobno zaraženih virusom HIV-1 i virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljene. Tenofoviralafenamid djeluje protiv virusa hepatitisa B (HBV).

U slučaju istodobne primjene antivirusne terapije za liječenje hepatitisa C, također pogledati odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Prekid terapije lijekom Symtuza u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Bolesnike istodobno zaražene HIV-om i HBV-om koji prekinu primjenu lijeka Symtuza potrebno je pažljivo nadzirati uz kliničko i laboratorijsko praćenje najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja. Ako je prikladno, može

biti opravdano započeti liječenje hepatitisa B. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom, ne preporučuje se prestanak liječenja budući da egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do jetrene dekompenzacije.

Symtuza se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil (npr. fumarat, fosfat ili sukcinat), lamivudin ili adefovirdipivoksil koji se koriste za liječenje HBV infekcije.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u

HIV-negativne novorođenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji obično prolazni. Prijavljeni su i neki neurološki poremećaji s odgođenim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Svako dijete izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, čak i HIV-negativnu djecu, treba klinički i laboratorijski pratiti te u slučaju pojave relevantnih znakova ili simptoma u potpunosti istražiti mogućnost mitohondrijske disfunkcije. Ti nalazi ne utječu na važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Starije osobe

Budući da su dostupni ograničeni podaci o primjeni lijeka Symtuza u bolesnika u dobi od 65 i više godina, potrebno je postupati uz oprez zbog povećane učestalosti smanjene jetrene funkcije te popratnih bolesti ili druge terapije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Hepatotoksičnost

Kod liječenja darunavirom/ritonavirom prijavljeni su slučajevi hepatitisa (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tijekom programa kliničkog razvoja za darunavir/ritonavir (N = 3063), hepatitis je prijavljen u 0,5% bolesnika koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju darunavirom/ritonavirom. Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični hepatitis B ili C, izloženi su povećanom riziku od poremećaja jetrene funkcije, uključujući teške i potencijalno smrtonosne jetrene nuspojave. U slučaju istodobne primjene antiretrovirusnih lijekova za hepatitis B ili C, vidjeti relevantne informacije o lijeku za te lijekove.

Prije početka liječenja lijekom Symtuza treba provesti odgovarajuće laboratorijske pretrage, a tijekom liječenja bolesnike treba pratiti. U bolesnika s podležećim kroničnim hepatitisom, cirozom, ili u bolesnika koji su prije liječenja imali povišene vrijednosti transaminaza potrebno je razmotriti pojačano praćenje vrijednosti AST-a/ALT-a, osobito u prvih nekoliko mjeseci liječenja lijekom Symtuza.

Ako se u bolesnika koji uzimaju lijek Symtuza uoče znakovi pojave ili pogoršanja disfunkcije jetre (uključujući klinički značajno povišenje vrijednosti jetrenih enzima i/ili simptome kao što su umor, anoreksija, mučnina, žutica, tamna mokraća, osjetljivost jetre na dodir, hepatomegalija), mora se odmah razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja (vidjeti dio 5.3).

Nefrotoksičnost

Nakon stavljanja u promet lijekova koji sadrže tenofoviralafenamid prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, uključujući akutno zatajenje bubrega i proksimalnu bubrežnu tubulopatiju. Ne može se isključiti mogući rizik od nefrotoksičnosti kao posljedice kronične izloženosti niskim razinama tenofovira zbog primjene tenofoviralafenamida (vidjeti dio 5.3). U svih se bolesnika preporučuje procjena bubrežne funkcije prije ili na početku terapije lijekom Symtuza te njezino praćenje tijekom terapije, prema kliničkoj potrebi. U bolesnika u kojih dođe do klinički značajnog smanjenja bubrežne funkcije ili se pojave znakovi proksimalne bubrežne tubulopatije potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Symtuza.

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovaj učinak na kreatinin u serumu, koji dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina, treba uzeti u obzir kada se Symtuza primjenjuje u bolesnika u kojih se odluke o kliničkom liječenju, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova, donose na temelju procijenjenog klirensa kreatinina. Za više informacija vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za kobicistat.

Bolesnici s popratnim stanjima

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost fiksne kombinacije darunavira/kobicistata/emtricitabina/ tenofoviralafenamida ili njezinih pojedinačnih sastavnica u bolesnika s teškim poremećajima jetrene funkcije nisu ustanovljene. Stoga je lijek Symtuza kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije lijek Symtuza treba primjenjivati uz oprez zbog povišenja plazmatskih koncentracija nevezanog darunavira (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2).

Bolesnici s hemofilijom

U bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima HIV proteaze prijavljeno je pojačano krvarenje, uključujući pojavu spontanih kožnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici dodatno su primili faktor VIII. U više od polovice prijavljenih slučajeva liječenje inhibitorima HIV proteaze je nastavljeno ili ponovno uvedeno ako je bilo prekinuto. Pretpostavlja se da postoji uzročno-posljedična povezanost iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Bolesnike s hemofilijom stoga treba upozoriti na mogućnost pojačanog krvarenja.

Teške kožne reakcije

Tijekom programa kliničkog razvoja darunavira/ritonavira (N = 3063) u 0,4% bolesnika prijavljene su teške kožne reakcije, koje mogu biti praćene vrućicom i/ili povišenim vrijednostima transaminaza.

Rijetko (< 0,1%) su prijavljeni slučajevi osipa izazvanog lijekom uz eozinofiliju i sistemske simptome (engl. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) te Stevens-Johnsonova sindroma, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su toksična epidermalna nekroliza i akutna generalizirana egzantematozna pustuloza. Primjenu lijeka Symtuza treba odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi teških kožnih reakcija. Oni mogu uključivati, između ostaloga, težak osip ili osip praćen vrućicom, opću malaksalost, umor, bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće na koži, oralne lezije, konjunktivitis, hepatitis i/ili eozinofiliju.

Alergija na sulfonamide

Darunavir sadrži sulfonamidnu komponentu. Lijek Symtuza treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i povišenja razine lipida i glukoze u krvi. Ove promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i načinom života. U nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja na razinu lipida, no nema čvrstih dokaza koji bi povezali povećanje tjelesne težine s bilo kojim konkretnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi postoje preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje vrijednosti lipida treba liječiti prema kliničkoj potrebi.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Upalni sindrom imunosne rekonstitucije (engl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) U bolesnika zaraženih HIV-om liječenih KART-om prijavljeni su slučajevi IRIS-a. U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja KART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatski prisutne ili na rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije u pravilu javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja KART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upalu pluća izazvanu uzročnikom Pneumocystis jirovecii (ranije poznatim kao Pneumocystis carinii). Svaki upalni simptom treba ocijeniti i po potrebi uvesti liječenje. Nadalje, u kliničkim ispitivanjima u kojima se darunavir primjenjivao istodobno s niskom dozom ritonavira primijećena je reaktivacija herpesa simpleks i herpesa zoster.

U uvjetima IRIS-a prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.8).

Oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Symtuza ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom pa bi zbog toga trebali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju bolesnika s bolestima povezanima s HIV-om.

Interakcije s drugim lijekovima

Istodobna primjena drugih lijekova

Lijek Symtuza je indiciran za primjenu kao cjeloviti režim liječenja HIV-1 infekcije i ne smije se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5). Symtuza se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima kojima je potrebno farmakokinetičko pojačanje ritonavirom ili kobicistatom. Symtuza se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji sadrže

tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata, fosfata ili sukcinata), lamivudin ili adefovirdipivoksil koji se koriste za liječenje HBV infekcije.

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 do < 12 godina koji su primali lijekove koji sadrže tenofoviralafenamid tijekom 48 tjedana prijavljeno je smanjenje mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kralježnice i cijelog skeleta osim lubanje (engl. total body less head, TBLH) (vidjeti dio 4.8). Dugoročni učinci promjena BMD-a na rastuće kosti, uključujući rizik od prijeloma, nisu potpuno razjašnjeni. Preporučuje se multidisciplinarni pristup pri donošenju odluke o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Symtuza. Interakcije koje bi mogle nastupiti kod primjene lijeka Symtuza određene su na temelju interakcija utvrđenih u ispitivanjima pojedinačnih sastavnica lijeka Symtuza, tj. darunavira (u kombinaciji s niskom dozom ritonavira), kobicistata, emtricitabina ili tenofoviralafenamida.

Darunavir i kobicistat

Darunavir je inhibitor CYP3A, slab inhibitor CYP2D6 i inhibitor P-glikoproteina. Kobicistat je inhibitor mehanizma djelovanja CYP3A i slab inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibira prijenosnike P-glikoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19. Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ili P-gp (MDR1).

Istodobna primjena lijeka Symtuza i lijekova koji se primarno metaboliziraju pomoću CYP3A ili koji se transportiraju putem P-gp-a, BRCP-a, MATE1, OATP1B1 ili OATP1B3 može dovesti do povećanja sistemske izloženosti takvim lijekovima, što može povećati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave (vidjeti dio 4.3 ili tablicu u nastavku).

Symtuza se ne smije kombinirati s lijekovima čiji klirens uvelike ovisi o CYP3A i za koje je povećana sistemska izloženost povezana s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (uzak terapijski indeks).

Istodobna primjena lijeka Symtuza s lijekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog učinka. Ove interakcije su opisane u tablici interakcija u nastavku.

Darunavir i kobicistat metaboliziraju se pomoću CYP3A. Očekuje se da bi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A mogli povećati klirens darunavira i kobicistata te tako dovesti do sniženja plazmatskih koncentracija darunavira i kobicistata (npr. efavirenz, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, gospina trava) (vidjeti dio 4.3 i tablicu interakcija u nastavku).

Istodobna primjena lijeka Symtuza i drugih lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens darunavira i kobicistata te uzrokovati povišenje plazmatskih koncentracija darunavira i kobicistata (npr. antifungalni azoli poput klotrimazola). Ove interakcije opisane su u tablici interakcija u nastavku.

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni UGT1A1. U slučaju prelaska s ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača na ovaj režim s kobicistatom, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom Symtuza, osobito ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira.

Emtricitabin

Ispitivanja in vitro te klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su malu mogućnost interakcija emtricitabina s drugim lijekovima u kojima posreduju enzimi CYP.

Emtricitabin nije inhibirao reakciju glukuronidacije nespecifičnog supstrata UGT-a in vitro. Istodobna primjena emtricitabina i lijekova koji se eliminiraju aktivnom tubularnom sekrecijom može povećati koncentracije emtricitabina i/ili istodobno primijenjenih lijekova. Lijekovi koji smanjuju bubrežnu funkciju mogu povećati koncentraciju emtricitabina.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se prenosi P-glikoproteinom (P-gp) i proteinom koji uzrokuje otpornost raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Lijekovi koji jako utječu na aktivnost P-gp-a i BCRP-a mogu dovesti do promjena u apsorpciji tenofoviralafenamida. Očekuje se da će lijekovi koji induciraju aktivnost P-gp-a (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) smanjiti apsorpciju tenofoviralafenamida te tako uzrokovati sniženje njegove plazmatske koncentracije, što može dovesti do gubitka terapijskog učinka tenofoviralafenamida i razvoja rezistencije. Očeukje se da će istodobna primjena tenofoviralafenamida i drugih lijekova koji inhibiraju P-gp (npr. kobicistata, ritonavira, ciklosporina) povećati apsorpciju i plazmatsku koncentraciju tenofoviralafenamida. Nije poznato bi li istodobna primjena tenofoviralafenamida i inhibitora ksantin oksidaze (npr. febuksostata) povećala sistemsku izloženost tenofoviru.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 in vitro. Nije ni inhibitor CYP3A4 in vivo. Tenofoviralafenamid je supstrat OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Aktivnost OATP1B1 i OATP1B3 može utjecati na raspodjelu tenofoviralafenamida u tijelu.

Tablica interakcija

Očekivane interakcije između lijeka Symtuza i mogućih istodobno primijenjenih lijekova navedene su u tablici 1 u nastavku i temelje se na ispitivanjima provedenima sa sastavnicama lijeka Symtuza primijenjenima pojedinačno ili u kombinaciji, ili predstavljaju moguće interakcije.

Ispitivanja interakcija sa sastavnicama lijeka Symtuza provedena su samo u odraslih osoba.

Interakcijski profil darunavira ovisi o tome je li kao farmakokinetički pojačivač korišten ritonavir ili kobicistat; stoga su moguće različite preporuke za istodobnu primjenu darunavira s drugim lijekovima. Za više informacija vidjeti informacije o lijeku za darunavir.

Donja tablica primjera interakcija nije sveobuhvatna, stoga je potrebno proučiti informacije o lijeku za svaki lijek koji se primjenjuje istodobno s lijekom Symtuza, kako bi se informirali o metabolizmu lijeka, putovima interakcije, potencijalnim rizicima i specifičnim aktivnostima koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni lijeka Symtuza u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Umjerena količina podataka u trudnica (između 300-1000 ishoda trudnoća) ukazuje da darunavir, kobicistat ili tenofoviralafenamid ne uzrokuju malformacije ili feto/neonatalni toksični učinak. Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da emtricitabin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak darunavira ili emtricitabina vezano uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama ne

ukazuju na izravne štetne učinke kobicistata ili tenofoviralafenamida vezano uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Liječenje darunavirom/kobicistatom (dvije komponente lijeka Symtuza) tijekom trudnoće rezultira niskom izloženošću darunaviru (vidjeti dio 5.2), što može biti povezano s povećanim rizikom neuspjeha liječenja i povećanim rizikom prijenosa HIV-a na dijete. Stoga se liječenje lijekom Symtuza ne smije započinjati tijekom trudnoće, a žene koje zatrudne tijekom liječenja ovom fiksnom kombinacijom trebaju prijeći na zamjenski režim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Emtricitabin se izlučuje u majčino mlijeko. Na temelju objavljenih podataka, tenofoviralafenamid se izlučuje u majčino mlijeko u niskim razinama. Procjenjuje se da je vrijednost relativne doze u dojenčeta (engl. relative infant dose, RID) manja od 0,1% majčine doze prilagođene za tjelesnu težinu. Nije poznato izlučuju li se darunavir ili kobicistat u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se darunavir i kobicistat izlučuju u mlijeko. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se darunavir izlučuje u mlijeko i u visokim razinama (1000 mg/kg/dan) dovodi do toksičnosti u mladunčadi.

Zbog mogućih nuspojava u dojenčadi na majčinom mlijeku, žene treba uputiti da ne doje ako se liječe lijekom Symtuza.

Kako bi se izbjeglo prenošenje HIV-a na dojenče, preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje. Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku darunavira, kobicistata, emtricitabina ni tenofoviralafenamida na

plodnost u ljudi. Nije bilo učinaka na parenje ni plodnost u životinja (vidjeti dio 5.3). Temeljem ispitivanja na životinjama, ne očekuje se da će Symtuza utjecati na reprodukciju ili plodnost.

Symtuza malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da se tijekom liječenja lijekom Symtuza može javiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka Symtuza temelji se na podacima iz randomiziranog, dvostruko slijepog, usporednog ispitivanja faze 2, GS-US-299-0102 (N= 103 na darunaviru/kobicistatu/emtricitabinu/tenofoviralafenamidu [D/K/F/TAF]), podacima iz 2 ispitivanja faze 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N= 362 na D/K/F/TAF) i TMC114IFD3013 (EMERALD,

N= 763 na D/K/F/TAF) i na svim dostupnim podacima za njegove sastavnice prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da Symtuza sadrži darunavir, kobicistat, emtricitabin i tenofoviralafenamid, mogu se očekivati nuspojave povezane sa svakom od tih pojedinačnih sastavnica.

Najčešće nuspojave (> 5%) prijavljene u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni u ispitivanju faze 2 (GS-US-299-0102) i ispitivanju faze 3 (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analiza u 96. tjednu) bile su proljev (22,6%), glavobolja (13,1%), osip (12,7%), mučnina (9,7%), umor (8,0%) i bol u abdomenu

(5,8%).

Najčešće nuspojave (> 5%) prijavljene u prethodno liječenih virološki suprimiranih bolesnika (ispitivanje EMERALD, TMC114IFD3013, analiza podataka u 96. tjednu) bile su proljev (10,5%), glavobolja (10,4%), artralgija (7,7%), bol u abdomenu (7,5%), umor (5,9%) i osip (5,1%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i kategorijama učestalosti u tablici 2. Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo često (≤ 1/10), često (≤ 1/100 i < 1/10), manje često

(≤ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≤ 1/10 000 i < 1/1000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

a Dodatne nuspojave zabilježene samo uz darunavir/ritonavir u drugim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet

§ Nuspojava utvrđena nakon stavljanja lijeka u promet. Prema smjernicama o Sažetku opisa svojstava lijeka (2. revizija, rujan 2009.), učestalost ove nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet utvrđena je primjenom „trojnog pravila“ (razmjera).

Opis odabranih nuspojava

Osip

Osip je česta nuspojava u bolesnika liječenih darunavirom. Osip je uglavnom bio blage do umjerene težine, a često se javljao unutar prva četiri tjedna liječenja te se povukao s nastavkom primjene (vidjeti dio 4.4). U ispitivanjima faze 2/3 u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni, 12,7% (59/465) bolesnika koji uzimaju lijek Symtuza doživjelo je osip (većinom 1.stupnja), 1,5% (7/465) bolesnika prekinulo je liječenje radi osipa, od čega jedan radi osipa i prosjetljivosti. U ispitivanju faze 3 u virološki suprimiranih bolesnika koji su primali terapiju (EMERALD ispitivanje TMC114IFD3013), 5,1% (39/763) bolesnika koji su uzimali lijek Symtuza doživjelo je osip (većinom 1. stupnja), nitko nije prekinuo liječenje radi osipa.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne težine te povišenja razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju faze 3 lijeka Symtuza provedenom u prethodno neliječenih bolesnika, primijećena su povišenja početnih vrijednosti lipidnih parametara natašte, ukupnog kolesterola, direktnih lipoproteina niske gustoće (LDL) i lipoproteina visoke gustoće (HDL), kolesterola te triglicerida u 48. i 96. tjednu (vidjeti tablicu 3). Medijani povišenja od početnih vrijednosti bili su veći u skupini koja se liječila kombinacijom D/K/F/TAF nego u onoj koja je primala DRV/kobicistat (KOBI)+F/tenofovirdizoproksilfumarat (TDF) u 48. tjednu.

P < 0,001 za sva 4 lipidna parametra pri usporedbi D/K/F/TAF naspram D/K + F/TDF u 48. tjednu

* Nisu dostupni podaci za komparator nakon 48. tjedna

Mišićno-koštani poremećaji

Kod primjene inhibitora proteaze HIV-a, osobito u kombinaciji s NRTI-jima, prijavljene su povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis, a rijetko i rabdomioliza.

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajno izloženih KART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Upalni sindrom imunosne rekonstitucije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja KART-a može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je varijabilno, pa se oni mogu javiti i više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje u bolesnika s hemofilijom

Prijavljeno je pojačano spontano krvarenje u bolesnika s hemofilijom koji su primali antiretrovirusne inhibitore proteaze (vidjeti dio 4.4).

Smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina

Zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina, kobicistat povisuje vrijednost serumskog kreatinina, ali pritom ne utječe na bubrežnu glomerularnu funkciju određenu, primjerice, uz pomoć cistatina C kao biljega filtracije.

Pri prvoj ocjeni tijekom liječenja (2. tjedan) u ispitivanju faze 3 lijeka Symtuza provedenom u prethodno neliječenih bolesnika zabilježen je porast vrijednosti serumskog kreatinina i pad eGFRCG, koji su nakon toga ostali stabilni do 96. tjedna. Promjene od početne vrijednosti u 48. tjednu bile su manje uz D/K/F/TAF nego uz D/K+F/TDF. Medijan promjene vrijednosti eGFRCG iznosio je

-5,5 ml/min uz D/K/F/TAF te -12,0 ml/min uz D/K+F/TDF (p < 0,001). Koristeći cistatin C kao biljeg filtracije utvrđeno je da je medijan promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije izračunate jednadžbom CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) iznosio 4,0 ml/min/1,73 m² odnosno 1,6 ml/min/1,73 m²

(p < 0,001). Medijan promjene vrijednosti eGFRCG u 96. tjednu iznosio je -5,2 ml/min uz D/K/F/TAF. Koristeći cistatin C kao biljeg filtracije utvrđeno je da je medijan promjene procijenjene brzine

glomerularne filtracije izračunate jednadžbom CKD-EPI (eGFRCKD-EPI CystC) (N = 22) iznosio

+4,4 ml/min/1,73 m² uz D/K/F/TAF.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost lijeka Symtuza (kao formulacija fiksne kombinacije) nije se ispitivala u pedijatrijskih bolesnika. Međutim, sigurnost njegovih pojedinačnih sastavnica ocjenjivala se u adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg u kliničkom ispitivanju

TMC114-C230 (N = 12), u kojem se ocjenjivao darunavir u kombinaciji s ritonavirom, te u kliničkom ispitivanju GS-US-292-0106 (N = 50), u kojem se ocjenjivala fiksna kombinacija elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofoviralafenamida.

Sigurnost sastavnica lijeka Symtuza također se ocjenjivala kod ograničenog broja djece u dobi od 6 do < 12 godina i tjelesne težine od najmanje 25 kg do < 40 kg u kliničkom ispitivanju

GS-US-216-0128 (N = 9, uz 24 tjedna praćenja), u kojem se ocjenjivao darunavir pojačan kobicistatom (DRV/KOBI) u kombinaciji s emtricitabinom/tenofoviralafenamidom (F/TAF). Podaci iz tih ispitivanja pokazali su da je ukupan sigurnosni profil sastavnica lijeka Symtuza u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina i tjelesne težine od najmanje 25 kg odgovarao onome opaženom u odrasloj populaciji (vidjeti dio 5.1).

U pedijatrijskih bolesnika koji su se tijekom 48 tjedana liječili drugim lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid prijavljena su smanjenja BMD-a kralježnice i TBLH-a za ≥ 4% (vidjeti dio 4.4).

Druge posebne populacije

Bolesnici istodobno zaraženi virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Dostupne su ograničene informacije o primjeni sastavnica lijeka Symtuza u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B i/ili C.

Od 1968 prethodno liječenih bolesnika koji su primali darunavir istodobno s ritonavirom u dozi od 600/100 mg dvaput na dan, njih 236 bilo je istodobno zaraženo virusom hepatitisa B ili C. Bolesnici s istodobnom infekcijom češće su imali povišene početne vrijednosti jetrenih transaminaza i porast vrijednosti jetrenih transaminaza tijekom liječenja nego bolesnici bez kroničnog virusnog hepatitisa. Sigurnost emtricitabina i tenofoviralafenamida u kombinaciji s elvitegravirom i kobicistatom u tableti s fiksnom kombinacijom ocjenjivala se u približno 70 bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i

HBV-om koji su u tom trenutku primali liječenje za HIV infekciju u otvorenom kliničkom ispitivanju (GS-US-292-1249). S obzirom na to ograničeno iskustvo, čini se da je sigurnosni profil emtricitabina/tenofoviralafenamida u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om sličan onome u bolesnika koji su zaraženi samo virusom HIV-1 (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s akutnim predoziranjem lijekom Symtuza u ljudi je ograničeno.

Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8).

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Symtuza. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera, koje uključuju praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika.

Budući da se darunavir i kobicistat u velikoj mjeri vezuju za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom. Emtricitabin se može ukloniti hemodijalizom, pa se tijekom 3-satne dijalize započete unutar 1,5 sati nakon primjene emtricitabina uklanja približno 30% doze. Tenofovir se učinkovito uklanja hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.