Ovaleap 900 IU/1,5 ml otopina za injekciju

U odraslih žena

• Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne odgovaraju na liječenje

  klomifen citratom.

• Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena u kojih se stimulira superovulacija zbog medicinski potpomognute oplodnje (MPO) kao što su oplodnja in vitro (IVF), unošenje gamete u jajovod i unošenje zigote u jajovod.

• Ovaleap je zajedno s preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) indiciran za stimulaciju razvoja

  folikula u žena s teškim nedostatkom LH i FSH.

  U odraslih muškaraca

• Ovaleap je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca koji imaju urođeni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam, uz istovremenu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

Liječenje folitropinom alfa treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja

plodnosti.

Doziranje

Klinička procjena folitropina alfa ukazuje na potrebu individualiziranja njegovih dnevnih doza, režima primjene i metoda praćenja terapije u svrhu optimiziranja razvoja folikula i umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika. Savjetuje se pridržavati se niže navedenih preporučenih početnih doza.

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Folitropin alfa može se davati u obliku dnevnih injekcija. U žena s menstruacijom liječenje treba započeti unutar prvih 7 dana menstrualnog ciklusa.

U ispitivanjima u svrhu registracije lijeka, režim koji se uobičajeno primjenjivao započinjao je sa 75 do 150 IU FSH dnevno i povećavao se po mogućnosti za 37,5 ili 75 IU u vremenskim razmacima od 7 ili po mogućnosti 14 dana, po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prejaki odgovor.

U kliničkoj praksi, početna doza obično se individualizira na temelju kliničkih značajki bolesnice poput biljega ovarijske rezerve, dobi, indeksa tjelesne mase te, ako je primjenjivo, prethodnog odgovora jajnika na ovarijsku stimulaciju.

Početna doza

Početna doza može se postepeno prilagoditi na: (a) dozu nižu od 75 IU na dan ako se na temelju kliničkog profila bolesnice (dob, indeks tjelesne mase, ovarijska rezerva) očekuje prekomjeran odgovor jajnika u smislu broja folikula; ili (b) može se razmotriti doza viša od 75 IU do najviše 150 IU na dan ako se očekuje slab odgovor jajnika.

Odgovor bolesnice potrebno je pažljivo pratiti mjerenjem veličine i broja folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena.

Prilagodbe doze

Ako nema povoljnog odgovora bolesnice (slab ili prekomjeran odgovor jajnika), potrebno je procijeniti nastavak tog ciklusa liječenja i postupiti prema standardnoj liječničkoj praksi. U slučajevima slabog odgovora, dnevna doza ne smije premašiti 225 IU FSH.

Ako se, prema procjeni liječnika, dobije prejaki odgovor jajnika, liječenje treba prekinuti i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4). Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu, nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Konačno sazrijevanje folikula

Kada je postignut optimalni odgovor jajnika, potrebno je primijeniti jednu injekciju rekombinantnog ljudskog koriogonadotropina alfa (r-hCG) od 250 mikrograma ili 5000 IU do 10 000 IU hCG 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Bolesnici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Druga mogućnost je provođenje intrauterine inseminacije.

Žene u kojih se stimulira ovulacija jajnika zbog razvoja više folikula prije in vitro fertilizacije ili druge

MPO

U ispitivanjima u svrhu registracije lijeka, režim koji se uobičajeno primjenjivao za superovulaciju

uključivao je primjenu 150 do 225 IU folitropina alfa na dan, počevši 2. ili 3. dana ciklusa.

U kliničkoj praksi, početna doza obično se individualizira na temelju kliničkih značajki bolesnice poput biljega ovarijske rezerve, dobi, indeksa tjelesne mase te, ako je primjenjivo, prethodnog odgovora jajnika na ovarijsku stimulaciju.

Početna doza

Ako se očekuje slab odgovor jajnika, početna doza može se postepeno prilagoditi na dozu koja nije viša od 450 IU na dan. Obrnuto, ako se očekuje prekomjeran odgovor jajnika, početna doza može se sniziti na dozu nižu od 150 IU.

Potrebno je nastaviti pažljivo pratiti odgovor bolesnice mjerenjem veličine i broja folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula. Folitropin alfa može se davati kao monoterapija ili u kombinaciji s agonistom ili antagonistom gonadotropin-otpuštajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) za prevenciju prijevremene luteinizacije.

Prilagodbe doze

Ako nema povoljnog odgovora bolesnice (slab ili prekomjeran odgovor jajnika), potrebno je procijeniti nastavak tog terapijskog ciklusa i postupiti prema standardnoj liječničkoj praksi. U slučajevima slabog odgovora, dnevna doza ne smije premašiti 450 IU FSH.

Konačno sazrijevanje folikulaKada je postignut optimalni odgovor jajnika, primjenjuje se jedna injekcija r-hCG od 250 mikrograma ili 5000 IU do 10 000 IU hCG 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa da bi se izazvalo konačno sazrijevanje folikula.

Žene s teškim nedostatkom LH i FSH

U žena s nedostatkom LH i FSH, cilj terapije folitropinom alfa u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) je poticanje razvoja folikula, te potom završnog sazrijevanja folikula nakon primjene hCG. Folitropin alfa treba davati u obliku svakodnevnih injekcija istovremeno s lutropinom alfa. Ako je pacijentica amenoreična te ima nisko lučenje endogenog estrogena, liječenje može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim počinje dozom od 75 IU lutropina alfa dnevno zajedno sa 75 do 150 IU FSH. Liječenje treba prilagoditi individualnom odgovoru pojedine pacijentice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i estrogenskog odgovora.

Ako se smatra da bi bilo primjereno povisiti dozu FSH, dozu treba po mogućnosti prilagođavati u vremenskim razmacima od 7 do 14 dana, a povećanje bi po mogućnosti trebalo iznositi 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produljiti trajanje stimulacije u bilo kojem ciklusu do najviše 5 tjedana.

Kad se dobije optimalni odgovor, potrebno je primijeniti jednu injekciju od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa. Pacijentici se preporučuje spolni odnos na dan primjene hCG i dan poslije. Alternativno se može provesti intrauterina inseminacija ili drugi postupak medicinski potpomognute oplodnje, ovisno o procjeni liječnika u pojedinom kliničkom slučaju.

Može se razmotriti podržavanje lutealne faze jer nedostatak tvari s luteotropnom aktivnosti (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preuranjenog propadanja žutog tijela.

Ako se dobije prejaki odgovor, liječenje treba prekinuti i uskratiti primjenu hCG. Liječenje treba ponovno započeti u sljedećem ciklusu dozom FSH koja je niža od one u prethodnom ciklusu (vidjeti dio 4.4).

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa treba davati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istovremeno s hCG, tijekom najmanje

4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja kod pacijenta nema odgovora, može se nastaviti s kombiniranim liječenjem. Suvremeno kliničko iskustvo ukazuje da može biti potrebno najmanje 18 mjeseci liječenja da bi se postigla spermatogeneza.

Posebna populacija

Starija populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost folitropina alfa u starije populacije nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega

ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Ovaleap je namijenjen supkutanoj primjeni. Prvu injekciju treba dati pod izravnim medicinskim nadzorom. Injekcije smiju sami sebi davati samo pacijenti koji su dobro motivirani, prikladno obučeni i imaju pristup stručnom savjetu.

Budući da je uložak za više doza namijenjen za nekoliko injekcija, pacijentima treba dati jasne upute

kako da izbjegnu krivu uporabu višedoznog oblika lijeka.

Uložak Ovaleapa napravljen je tako da se primjenjuje samo s brizgalicom Ovaleap Pen, koja je

dostupna u zasebnom pakiranju. Za upute o primjeni s brizgalicom Ovaleap Pen, vidjeti dio 6.6.

• preosjetljivost na djelatnu tvar folitropin alfa, FSH ili neku od pomoćnih tvari navedenih u

  dijelu 6.1;

• tumori hipotalamusa ili hipofize;

• povećanje jajnika ili cista jajnika koja nije posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznatog je uzroka;

• ginekološka krvarenja nepoznatog uzroka;

• karcinom jajnika, maternice ili dojke.

  Ovaleap se ne smije primjenjivati kad se ne može dobiti učinkovit odgovor, kao kod:

• primarnog zatajenja jajnika;

• malformacija spolnih organa nespojivih s trudnoćom;

• fibroidnih tumora maternice nespojivih s trudnoćom;

• primarne testikularne insuficijencije.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka porebno je

jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Općenito

Folitropin alfa je potentna gonadotropna tvar koja može prouzročiti blage do teške nuspojave i smiju je primjenjivati samo liječnici s temeljitim poznavanjem problema neplodnosti i njihova liječenja.

Terapija gonadotropinom iziskuje određenu vremensku posvećenost liječnika i pomoćnog zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajućih načina praćenja. U žena, sigurna i djelotvorna primjena folitropina alfa zahtijeva redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, bilo samo ultrazvukom ili, po mogućnosti, u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu. Može postojati određeni stupanj varijabilnosti odgovora na primjenu FSH između pacijenata, pri čemu odgovor na FSH u nekih pacijenata može biti slab, a u drugih prejak. I u muškaraca i u žena potrebno je primjenjivati najnižu učinkovitu dozu s obzirom na cilj liječenja.

Porfirija

Pacijente s porfirijom ili obiteljskom anamnezom porfirije treba pažljivo pratiti tijekom liječenja folitropinom alfa. Pogoršanje ili prvi znakovi tog stanja mogu zahtijevati prestanak liječenja.

Liječenje žena

Prije početka liječenja potrebno je napraviti prikladnu procjenu neplodnosti i utvrditi kontraindikacije za trudnoću. Osobito je u pacijentica potrebno provjeriti postoji li hipotireoza, adrenokortikalna insuficijencija ili hiperprolaktinemija i provesti odgovarajuće liječenje.

U pacijentica u kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao liječenje anovulacijske neplodnosti

ili u sklopu postupaka MPO-a, može doći do povećanja jajnika ili nastanka hiperstimulacije. Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno protumačio znakove razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik treba imati iskustva u tumačenju relevantnih pretraga.

U kliničkim je ispitivanjima pokazano povećanje osjetljivosti jajnika na folitropin alfa kad se primjenjivao s lutropinom alfa. Ako se smatra da je potrebno povisiti dozu FSH, prilagodbu doze treba napraviti po mogućnosti u vremenskim razmacima od 7 do 14 dana i po mogućnosti povećanjima za 37,5 do 75 IU.

Folitropin alfa/LH nije izravno uspoređen s humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedba na temelju povijesnih podataka pokazuje da je stopa ovulacije postignuta folitropinom alfa/LH slična onoj koja se postigne pomoću hMG.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češće se opaža u žena sa sindromom policističnih jajnika i obično nestaje bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je stanje koje se može manifestirati sve većim stupnjem težine. Sastoji se od naglašenog povećanja jajnika, visokih vrijednosti spolnih steroida u serumu i povećanja vaskularne propusnosti, što može dovesti do nakupljanja tekućine u peritonealnom, pleuralnom i, rijetko, perikardijalnom prostoru.

Sljedeći simptomi mogu se opaziti u teškim slučajevima OHSS: abdominalni bol, distenzija trbuha, jako povećanje jajnika, dobitak na težini, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi koji uključuju mučninu, povraćanje i proljev. Na kliničkom pregledu može se otkriti hipovolemija, hemokoncentracija, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, hemoperitoneum, pleuralni izljevi, hidrotoraks ili akutni plućni distres. U vrlo rijetkim slučajevima, teški OHSS može se zakomplicirati torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Neovisni čimbenici rizika za razvoj OHSS uključuju mladu životnu dob, tjelesnu masu bez masti, sindrom policističnih jajnika, više doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu razinu ili brzi porast razine estradiola u serumu i prethodne epizode OHSS, razvoj velikog broja ovarijskih folikula i velik broj oocita prikupljenih u ciklusima medicinski potpomognute oplodnje.

Pridržavanje preporučene doze folitropina alfa i režima primjene može smanjiti rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Za rano otkrivanje čimbenika rizika preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije ultrazvučnim pregledima, kao i mjerenjem estradiola.

Postoje dokazi koji ukazuju da hCG igra ključnu ulogu u poticanju nastanka OHSS i da taj sindrom može biti teži i trajati dulje ako nastupi trudnoća. Stoga, ako se pojave znakovi hiperstimulacije jajnika, preporučuje se ne davati hCG i savjetovati pacijentici da se suzdrži od spolnog odnosa ili da koristi kontracepcijsku metodu barijere najmanje 4 dana. OHSS može brzo napredovati (u roku od

24 sata) ili u roku od nekoliko dana postati ozbiljan medicinski problem. Najčešće nastaje nakon što se prekine hormonsko liječenje i postiže vrhunac oko 7 do 10 dana nakon liječenja. Stoga je pacijentice potrebno pratiti najmanje 2 tjedna nakon primjene hCG.

Kod MPO, aspiracija svih folikula prije ovulacije može smanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično spontano nestaje. Ako nastane teški OHSS, preporučuje se prekinuti liječenje gonadotropinom ako se ono i dalje provodi i hospitalizirati pacijenticu te započeti s odgovarajućom terapijom.

Višeplodna trudnoća

U pacijentica u kojih se potiče ovulacija povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke trudnoće. Višeplodne trudnoće, osobito s većim brojem plodova, nose povećan rizik od neželjenih ishoda kod majke i u perinatalnom razdoblju.

Da bi se smanjio rizik od višeplodne trudnoće, preporučuje se pažljivo pratiti odgovor jajnika.

Kod pacijentica u kojih se provode postupci MPO, rizik od višeplodnih trudnoća povezan je uglavnom s brojem vraćenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi pacijentice.

Prije početka liječenja, pacijentice treba upozoriti na mogući rizik od višeplodne trudnoće.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće zbog spontanog ili izazvanog pobačaja viši je u pacijentica u kojih se stimulira rast folikula zbog indukcije ovulacije ili MPO nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolesti jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastupila spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Zabilježeno je da je prevalencija ektopičnih trudnoća nakon MPO viša nego u opće populacije.

Novotvorine reproduktivnog sustava

Zabilježeni su slučajevi novotvorina jajnika i novotvorina drugih dijelova reproduktivnog sustava, kako dobroćudnih, tako i zloćudnih, u žena u kojih su provedeni višestruki režimi liječenja neplodnosti. Još nije ustanovljeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik od takvih tumora u neplodnih žena.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon MPO može biti neznatno viša nego nakon spontanog začeća. Smatra se da je to zbog razlika u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena s nedavnom ili postojećom tromboembolijskom bolešću ili u žena s općepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su trombo-embolijski događaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati rizik od pogoršanja ili nastanka takvih događaja. U tih je žena potrebno procijeniti koristi naspram rizika primjene

gonadotropina. Međutim, treba naglasiti da sama trudnoća, kao i OHSS, također nose povišeni rizik od

trombo-embolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povišene razine endogenog FSH indikativne su za primarno zatajenje testisa. Ti pacijenti ne odgovaraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se primjenjivati kad se ne može dobiti učinkoviti odgovor.

Analiza sjemena preporučuje se 4 do 6 mjeseci nakon početka liječenja u sklopu procjene odgovora.

Sadržaj benzalkonijeva klorida

Ovaleap sadrži 0,02 mg/ml benzalkonijeva klorida

Sadržaj benzilnog alkohola

Ovaleap sadrži 10,0 mg po ml benzilnog alkohola Benzilni alkohol može izazvati alergijske reakcije.

Veliki volumeni trebaju se primjenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, osobito u osoba s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega, kao i u trudnica ili dojilja, zbog rizika od akumulacije i toksičnosti (metabolička acidoza).

Sadržaj natrija

Ovaleap sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Istovremena primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se primjenjuju za stimulaciju ovulacije (npr. hCG, klomifen citrat) može pojačati odgovor folikula, dok istovremena primjena agonista ili antagonista GnRH za indukciju desenzitizacije hipofize može povisiti potrebnu dozu folitropina alfa da se izazove odgovarajući odgovor jajnika. Nije zabilježena nijedna druga klinički značajna interakcija lijekova tijekom terapije folitropinom alfa.

Trudnoća

Nema indikacije za primjenu Ovaleapa tijekom trudnoće. Ograničeni podaci o primjeni u trudnica (manje od 300 trudnoća) ukazuju da folitropin alfa ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Nije opažen teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, nema dovoljno kliničkih podataka da bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Ovaleap nije indiciran tijekom dojenja.

Plodnost

Ovaleap je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

Ovaleap ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave su glavobolja, ciste jajnika i lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otečenost i/ili nadraženost na mjestu primjene injekcije).

Blagi ili umjereni OHSS često je zabilježen i treba ga smatrati intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS manje je čest (vidjeti dio 4.4).

Tromboembolija može nastati vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su prikazane prema učestalosti sukladno sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Liječenje žena

Liječenje muškaraca

Tablica 2: Nuspojave u muškaraca

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, međutim, postoji mogućnost nastanka OHSS

(vidjeti dio 4.4).