Farmakoterapijska skupina: cjepiva; ATK oznaka: J09AH09 Mehanizam djelovanja

Trumenba je cjepivo koje se sastoji od 2 varijante rekombinantnog lipidiranog proteina koji veže faktor H (engl. factor H binding protein, fHbp). fHbp se nalazi na površini meningokoka i pomaže bakteriji izbjeći imunološku obranu domaćina. Varijante fHbp su razvrstane u dvije imunološki zasebne potporodice, A i B, a više od 96% izolata meningokoka serogrupe B u Europi ima na površini bakterije izražene varijante fHbp iz bilo koje potporodice.

Imunizacija Trumenbom koja sadrži po jednu varijantu fHbp od svake potporodice A i B namijenjena je poticanju razvoja baktericidnih protutijela koja prepoznaju na meningokoku izražen fHbp. Analiza izraženosti meningokoknog antigena na površini (engl. Meningococcal Antigen Surface Expression, MEASURE) razvijena je kako bi se uspostavio odnos između razine izraženosti fHbp-a na površini bakterije s uništenjem sojeva meningokoka serogrupe B u analizi baktericidnosti seruma pomoću humanog komplementa (engl. serum bactericidal assays with human complement, hSBA). Pregledom više od 2150 različitih izolata invazivnog meningokoka serogrupe B prikupljenih od 2000. do 2014. godine u 7 europskih država, SAD-u i Kanadi pokazalo se da više od 91% svih izolata meningokoka serogrupe B ima izraženu dostatnu razinu fHbp koja ih čini osjetljivim na baktericidno uništenje pomoću protutijela induciranih cjepivom.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost Trumenbe nije procjenjivana u kliničkim ispitivanjima. Zaključak o djelotvornosti cjepiva izveden je temeljem prikazanog potaknutog odgovora serumskih baktericidnih protutijela na 4 testna soja meningokoka serogrupe B (vidjeti dio Imunogenost). Četiri testna soja imaju izražene varijante fHbp koje predstavljaju 2 potporodice (A i B) i koje zajedno predstavljaju sojeve meningokoka serogrupe B koji uzrokuju invazivnu bolest.

Imunogenost

Zaštita od invazivne meningokokne bolesti posredovana je serumskim baktericidnim protutijelima na bakterijske površinske antigene. Baktericidna protutijela djeluju u suglasju s humanim komplementom kako bi uništili meningokoke. Ovaj proces se mjeri in vitro serumskom baktericidnom analizom s humanim komplementom (hSBA) za meningokoke serogrupe B. Titar hSBA ≥ 1:4 smatra se zaštitnim protiv meningokokne bolesti. U analizi imunogenosti za Trumenbu, primijenjen je konzervativniji prag titra hSBA od ≥ 1:8 ili 1:16, ovisno o soju korištenom u analizi hSBA.

Cijepni obuhvat ispitan je primjenom četiri primarna reprezentativna testna soja meningokoka serogrupe B: dva koja imaju izražen fHbp iz potporodice A (varijante A22 i A56) i dva koja imaju izražen fHbp iz potporodice B (varijante B24 i B44). Kako bi se podržala i dalje povećala širina cijepnog obuhvata korišteno je dodatnih 10 testnih sojeva meningokoka serogrupe B koji su uključivali šest sojeva s izraženim fHbp iz potporodice A (varijante A06, A07, A12, A15, A19 i A29) i četiri s izraženim fHbp iz potporodice B (varijante B03, B09, B15 i B16).

Imunogenost u ispitanika u dobi od 10 godina i starijih

Imunogenost Trumenbe opisana u ovom dijelu uključuje rezultate iz kliničkih ispitivanja faze 2 i faze 3:

• nakon rasporeda doziranja s 2 doze (0 i 6 mjeseci) u ispitanika u dobi od 10 do 25 godina u SAD-u i Europi (ispitivanje B1971057);

• nakon rasporeda doziranja s 3 doze (0, 2 i 6 mjeseci) u ispitanika u dobi od 10 do 25 godina u svijetu (ispitivanja B1971009 i B1971016); i

• nakon rasporeda doziranja s 2 doze (0 i 6 mjeseci) i 3 doze (0, 1-2 i 6 mjeseci) u ispitanika u dobi od 11 do 18 godina u Europi (ispitivanje B1971012).

Ispitivanje B1971057 je randomizirano, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 3 zaslijepljeno za promatrača u kojem su ispitanici u dobi od 10 do 25 godina primili lijek Trumenba na nulti i 6. mjesec (primijenjen istodobno s cjepivom MenACWY-CRM za prvu dozu) ili ispitivano pentavalentno meningokokno cjepivo na nulti i 6. mjesec. Ukupno je 1057 ispitanika primilo lijek Trumenba dok je 543 ispitanika primilo ispitivanu kontrolu. Titri hSBA za primarne testne sojeve prikazani su u tablici 1. Tablica 2 prikazuje titre hSBA na dodatnih 10 testnih sojeva koji podržavaju i povećavaju širinu cijepnog obuhvata dokazanog s 4 reprezentativna primarna soja.

Ispitivanje B1971009 je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, zaslijepljeno za promatrača, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem su ispitanici u dobi od 10 do 18 godina primili 1 od 3 serije Trumenbe ili aktivnu kontrolu u obliku cjepiva protiv hepatitisa A (HAV)/fiziološku otopinu (kontrola). Ukupno je 2693 ispitanika primilo barem 1 dozu Trumenbe i 897 je primilo barem jednu dozu cjepiva HAV/fiziološke otopine. Ispitivanje je procjenjivalo sigurnost, podnošljivost, imunogenost i prikaz mogućnosti proizvodnje 3 serije Trumenbe primijenjene u rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci. Titri hSBA za primarne testne sojeve opaženi nakon treće doze u 1. seriji i kontroli prikazani su u Tablici 3. Rezultati iz 2. i 3. serije nisu prikazani, jer su procijenjena samo 2 reprezentativna soja. Rezultati uočeni za 2. i 3. seriju slični su onima uočenima za 1. seriju.

Ispitivanje B1971016 je bilo randomizirano, placebom kontrolirano, zaslijepljeno za promatrača, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem su ispitanici u dobi od 18 do 25 godina bili podijeljeni kako bi primali Trumenbu u rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci ili fiziološku otopinu u rasporedu 0, 2, i 6 mjeseci u omjeru 3:1. Ukupno je 2471 ispitanik primio Trumenbu i 822 je primilo fiziološku otopinu. Titri hSBA za primarne testne sojeve opaženi nakon treće doze prikazani su u Tablici 3.

U ispitivanjima B1971009 i B1971016, utvrđen je udio ispitanika koji su postigli hSBA titar ≥ 1:8 (varijante A07, A15, A29, B03, B09, B15, B16) ili 1:16 (varijante A06, A12, A19) na 10 dodatnih testnih sojeva nakon 3 doze Trumenbe primijenjene po rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci. U dva ispitivanja većina ispitanika, u rasponu od 71,3 % do 99,3 % za 6 fHbp sojeva iz potporodice A i od 77,0 % do 98,2 % za 4 fHbp soja iz potporodice B, postigla je titar hSBA ≥ 1:8 ili 16, u skladu s rezultatima opaženim s 4 primarna testna soja.

U ispitivanju B1971012, ispitivanju faze 2 na ispitanicima u dobi od 11 do 18 godina u Europi, utvrđeni su titri hSBA na 4 primarna testna soja nakon završetka dva rasporeda doziranja s 3 doze (0, 1 i 6 mjeseci te 0, 2 i 6 mjeseci) i rasporeda doziranja s 2 doze (0 i 6 mjeseci). Nakon 1 mjeseca od primanja treće doze opaženi su slični robusni i široki imunološki odgovori kod oba rasporeda doziranja s 3 doze, s tim da je 86,1 % do 99,4 % njih postiglo titre hSBA ≥ 1:8 ili 16 te 74,6 % do

94,2 % njih postiglo četverostruki porast u titru hSBA. Nakon 1 mjeseca od završetka rasporeda doziranja s 2 doze (0 i 6 mjeseci) 77,5% do 98,4% njih postiglo je titre hSBA ≥ 1:8 ili 16, dok je 65,5% do 90,4% postiglo četverostruki porast u titru hSBA.

Ispitivanje B1971033 bilo je otvoreno ispitivanje praćenja ispitanika prethodno uključenih u primarno ispitivanje, uključujući ispitivanje B1971012. Ispitanici su dolazili u posjete radi prikupljanja krvnih uzoraka tijekom 4 godine i primili pojedinačnu dozu docjepljivanja Trumenbe približno 4 godine nakon primanja primarnih serija od 2 ili 3 doze Trumenbe. Titri hSBA dobiveni 4 godine nakon primarne serije i 26 mjeseci nakon doze docjepljivanja u ispitanika uključenih u primarno ispitivanje B1971012 u 1. skupinu (0, 1 i 6 mjeseci), 2. skupinu (0, 2 i 6 mjeseci) i 3. skupinu (0 i 6 mjeseci) prikazani su u Tablici 4. Uočen je odgovor na docjepljivanje određen prema rezultatu hSBA mjesec dana od doze Trumenbe, približno 4 godine nakon primarne serije od 2 doze (3. skupina) ili 3 doze (1. i 2. skupina).

Imunogenost u posebnim populacijama

Osobe u dobi od 10 i više godina s nedostacima komplementa ili poremećajem funkcije slezene Ispitivanje B1971060 je bilo ispitivanje faze 4 u kojem su 53 ispitanika u dobi ≥ 10 godina, s anatomskom ili funkcionalnom asplenijom (N=51) ili nedostacima komplementa (N=2), primila Trumenbu u nultom i 6. mjesecu, dok su se sigurnost primjene i imunogenost uspoređivale s povijesnim podacima dobivenim od 53 zdrava kontrolna ispitanika izjednačena prema dobi i spolu, koji su primili Trumenbu prema istom rasporedu. Udjeli ispitanika s titrima hSBA ≥ 1:8 ili 1:16 na

1. primarna ispitivana soja nakon 2 doze Trumenbe, 1 mjesec nakon drugog cijepljenja, prikazani su u tablici 5.

   Tablica 5. Titri hSBA među imunokompromitiranim ispitanicima u dobi ≥ 10 godina koji su primili Trumenbu prema rasporedu 0 i 6 mjeseci za primarne sojeve, 1 mjesec nakon 2. doze (ispitivanje B1971060), u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (ispitivanje B1971057)
   	Ispitivanje B1971060 (imunokompromitirani ispitanici u dobi ≥ 10 godina)				Ispitivanje B1971057 (povijesni podaci dobiveni od zdravihkontrolnih ispitanika izjednačenihprema dobi i spolu)(1)
   	Prije 1. cijepljenja		1 mjesec nakon2. doze		Prije 1. cijepljenja		1 mjesec nakon2. doze
   Soj	N	% ≥ 1:8(2)	N	% ≥ 1:8(2)	N	% ≥ 1:8(2)	N	% ≥ 1:8(2)
   		(95 % CI)		(95 % CI)		(95 % CI)		(95 % CI)
   A22	43	32,6	44	75,0	42	31,0	43	95,3
   		(19,1; 48,5)		(59,7; 86,8)		(17,6; 47,1)		(84,2; 99,4)
   A56	43	25,6	44	90,9	43	23,3	44	100,0
   		(13,5; 41,2)		(78,3; 97,5)		(11,8; 38,6)		(92,0; 100,0)
   B24	42	2,4	44	70,5	43	23,3	44	81,8
   		(0,1; 12,6)		(54,8; 83,2)		(11,8; 38,6)		(67,3; 91,8)
   B44	43	9,3	43	79,1	44	11,4	42	92,9
   		(2,6; 22,1)		(64,0; 90,0)		(3,8; 24,6)		(80,5; 98,5)
   Skraćenice: hSBA=analiza baktericidnosti seruma pomoću humanog komplementa; N=broj ispitanika s valjanim i određenim titrima hSBA za zadani soj.(1) Zdravi kontrolni ispitanici obuhvatili su ispitanike u dobi ≥ 10 do 25 godina.(2) Svi sojevi su koristili prag titra od 1:8 osim A22 koji je koristio prag 1:16.

   Imunogenost u pojedinaca u dobi od 1 do 9 godina

   Imunogenost cjepiva Trumenba (prema rasporedu od 0, 2 i 6 mjeseci) u male i veće djece u dobi od 1 do 9 godina ocijenjena je u 2 ispitivanja faze 2. Mjesec dana nakon završetka serije cijepljenja između 81,4 % i 100 % ispitanika postiglo je definirani prag titra hSBA na 4 primarna ispitivana soja meningokoka (hSBA ≥ 1:16 za A22; ≥ 1:8 za A56, B24 i B44) u usporedbi s 0,4 % do 6,5 % na početku liječenja.

   Podaci o postojanosti nakon završetka primarne serije cijepljenja u male djece u dobi od 1 do

   < 2 godine pokazuju da je nakon završetka serije 12,4 %, 59,1 %, 10,3 % i 40,4 % djece nakon

   6 mjeseci te 3,7 %, 22,8 %, 3,7 % i 12,5 % djece nakon 24 mjeseca zadržalo titre hSBA ≥ 1:8 ili 1:16 na primarno ispitivane sojeve A22, A56, B24 i B44. Opažen je anamnestički odgovor kada su navedena djeca, u dobi od 3 do 5 godina, primila docjepljivanje oko 24 mjeseca nakon završetka primarne serije cijepljenja, pri čemu je 92,6 % do 100,0 % djece postiglo titre hSBA ≥ 1:8 ili 1:16 na 4 primarna soja.

   6 mjeseci nakon završetka serije 32,5 %, 82,4 % , 15,5 % odnosno 10,4 % djece u dobi od 2 do

   9 godina zadržalo je titre hSBA ≥ 1:8 ili 1:16 na primarno ispitivane sojeve A22, A56, B24 i B44. Nema podataka o postojanosti nakon isteka 6 mjeseci ili podataka o dozi docjepljivanja u ovoj dobnoj skupini.

   Vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u djece u dobi od 1 do 9 godina.

Nije primjenjivo.

Natrijev klorid Histidin

Polisorbat 80 (E433) Voda za injekcije

Za adsorbens, vidjeti dio 2.

Nemojte miješati Trumenbu s drugim cjepivima ili lijekovima u istoj štrcaljki.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

1. godine.

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Štrcaljke treba čuvati u hladnjaku vodoravno kako bi se skratilo vrijeme redisperzije. Ne zamrzavati.

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s plastičnim Luer Lok nastavkom, čepom klipa od klorobutilne gume te kapicom na vrhu od sintetske izoprenske bromobutilne gume s plastičnim krutim pokrovom kapice na vrhu, sa ili bez igle. Kapica na vrhu i gumeni klip napunjene štrcaljke nisu napravljeni od prirodne lateks gume.

Veličine pakiranja od 1, 5 i 10 napunjenih štrcaljki, sa ili bez igle. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja se u napunjenoj štrcaljki koja sadrži suspenziju mogu uočiti bijeli talog i bistri supernatant.

Prije uporabe, napunjenu štrcaljku treba snažno protresti kako bi se dobila homogena bijela suspenzija.

Nemojte primjenjivati cjepivo ako se ne može resuspendirati.

Prije primjene cjepivo treba vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje. U slučaju prisutnosti bilo kakvih stranih čestica i/ili promjene fizičkog izgleda, nemojte primijeniti cjepivo.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.