Rizmoic 200 mikrograma filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rizmoic 200 mikrograma
Rizmoic je indiciran za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima u odraslih bolesnika koji su prethodno primali laksative.
Doziranje
Preporučena doza naldemedina je 200 mikrograma (jedna tableta) dnevno.
Rizmoic se može primjenjivati s laksativom (laksativima) ili bez laksativa. Može se uzeti u bilo koje doba dana, ali preporučuje ga se uzimati svakog dana u isto vrijeme.
Nije potrebno mijenjati režim doziranja analgetika prije početka primjene lijeka Rizmoic.
Primjenu lijeka Rizmoic mora se prekinuti ako se prekida liječenje opioidnim analgetikom.
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Zbog ograničenog terapijskog iskustva u bolesnika u dobi od 75 godina i starijih, terapiju naldemedinom u ove dobne skupine treba započeti s oprezom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Zbog ograničenog terapijskog iskustva, bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je
klinički pratiti kad započinju terapiju naldemedinom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost naldemedina u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još
ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Rizmoic se uzima jedanput dnevno, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Bolesnici u kojih se zna ili sumnja na to da imaju gastrointestinalnu opstrukciju ili perforaciju ili bolesnici s povećanim rizikom od rekurentne opstrukcije, zbog mogućnosti nastanka gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.4).
Gastrointestinalna perforacija
U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.8), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kada se naldemedin primjenjivao u bolesnika u kojih je postojao povećan rizik od gastrointestinalne perforacije (npr. divertikuloza i osnovne zloćudne bolesti gastrointestinalnog trakta ili metastaze na peritoneumu).
Naldemedin se ne smije primjenjivati u bolesnika za koje se zna ili sumnja na to da imaju gastrointestinalnu opstrukciju ili u bolesnika s povećanim rizikom od rekurentne opstrukcije, zbog mogućnosti nastanka gastrointestinalne perforacije (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez kod primjene naldemedina u bolesnika s bilo kojim stanjem koje bi moglo dovesti do slabljenja integriteta stijenke gastrointestinalnog trakta (npr. peptička ulkusna bolest, Ogilviejev sindrom, zloćudna bolest gastrointestinalnog trakta, Crohnova bolest). Za svakog pojedinog bolesnika potrebno je uzeti u obzir ukupan omjer koristi i rizika. Bolesnike je potrebno pratiti zbog mogućeg razvoja jakog, perzistirajućeg ili pogoršavajućeg bola u abdomenu. U slučaju sumnje na opstrukciju ili perforaciju, primjenu naldemedina mora se prekinuti (vidjeti dio 4.3).
Gastrointestinalne nuspojave
Uz primjenu lijeka Rizmoic prijavljene su abdominalne nuspojave (npr. bol u abdomenu, povraćanje i proljev). Bolesnicima treba savjetovati da svom liječniku prijave jake simptome ili simptome koji su perzistirajući ili se pogoršavaju. U slučajevima jakog proljeva ili bola u abdomenu, bolesnika treba pratiti i po potrebi dehidraciju bolesnika liječiti rehidracijom i odgovarajućom terapijom (vidjeti
dio 4.8).
Sindrom ustezanja od opioida
Sindrom ustezanja od opioida obuhvaća skupinu od tri ili više sljedećih znakova ili simptoma: disforično raspoloženje, mučnina ili povraćanje, bolovi u mišićima, suzenje ili rinoreja, dilatacija zjenica ili piloerekcija ili znojenje, proljev, zijevanje, vrućica ili nesanica. Sindrom ustezanja od opioida obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko dana nakon primjene nekog antagonista opioida. Kod ustezanja od opioida potreban je oprez. Bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati naldemedin i obrate se svom liječniku ako nastupi ustezanje od opioida. U kliničkom programu ispitivanja naldemedina zabilježeni su slučajevi mogućeg sindroma ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s narušenom krvno-moždanom barijerom (npr. primarne zloćudne bolesti mozga, metastaze u središnjem živčanom sustavu (SŽS) ili druga upalna stanja, aktivna multipla skleroza ili uznapredovala Alzheimerova bolest) mogu imati povećan rizik od ustezanja od opioida i smanjene analgezije. U ovih se bolesnika mora razmotriti cjelokupni omjer koristi i rizika naldemedina uz pažljivo praćenje simptoma ustezanja od opioida.
Bolesnici s kardiovaskularnim bolestima
Naldemedin nije ispitan u programu kliničkog ispitivanja u bolesnika koji su u nedavnoj anamnezi unutar 3 mjeseca od probira imali infarkt miokarda, moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku. Te je bolesnike potrebno klinički pratiti dok uzimaju Rizmoic.
Ispitivanje utjecaja naldemedina na QTc interval u zdravih dobrovoljaca nije pokazalo produljenje QTc intervala. Bolesnici s čimbenicima rizika za kardiovaskularnu bolest nisu bili isključeni iz programa kliničkog ispitivanja naldemedina, s time da su najčešće zabilježeni čimbenici rizika bili indeks tjelesne mase (ITM) ≥30 kg/m2 te hipertenzija i/ili dislipidemija u anamnezi.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, te je
bolesnike potrebno klinički pratiti kad se započinje liječenje naldemedinom (vidjeti dio 4.2).
Teško oštećenje funkcije jetre
Naldemedin nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se primjena
naldemedina u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2). Opioidni analgetici
Ograničeno je iskustvo s liječenjem bolesnika opioidnim analgetikom (analgeticima) u dnevnim dozama višim od onih koje odgovaraju 400 mg morfija. Ne postoji iskustvo u bolesnika liječenih zbog konstipacije izazvane parcijalnim opioidnim agonistima μ-receptora (npr. buprenorfinom).
Pri liječenju takvih bolesnika potreban je oprez.
Istodobna primjena s jakim inhibitorima i induktorima CYP3A
Istodobna primjena naldemedina s jakim inhibitorima CYP3A (npr. sokom od grejpa, itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, indinavirom, sakvinavirom, telitromicinom i klaritromicinom) dovodi do povećane izloženosti naldemedinu i može povećati rizik od nuspojava. Istodobnu primjenu s jakim inhibitorima CYP3A treba izbjegavati.
Istodobna primjena naldemedina s jakim induktorima CYP3A (npr. gospinom travom (Hypericum perforatum), rifampicinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i fenitoinom) dovodi do smanjene izloženosti naldemedinu i može smanjiti djelotvornost naldemedina. Ne preporučuje se istodobna primjena s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena naldemedina s umjerenim induktorima CYP3A (npr. efavirenzom) nije ustanovljena i treba je provoditi s oprezom (vidjeti
dio 4.5). Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na naldemedin
Naldemedin se primarno metabolizira putem CYP3A, a djelomično i putem UGT1A3, te je supstrat P-glikoproteina (P-gp) (vidjeti dio 5.2).
Interakcije s inhibitorima CYP3A
Itrakonazol, jaki inhibitor CYP3A, povećava izloženost naldemedinu 2,9 puta, što može dovesti do povećanog rizika od nuspojava.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora CYP3A poput soka od grejpa, itrakonazola, ketokonazola, ritonavira, indinavira, sakvinavira, telitromicina i klaritromicina. Ako se
primjena s jakim inhibitorima CYP3A ne može izbjeći, pratite bolesnika zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A poput flukonazola može povećati koncentracije naldemedina u plazmi. Ako se primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A, pratite bolesnika zbog mogućih nuspojava.
Nema rizika od interakcije s istodobno primijenjenim slabim inhibitorima CYP3A.
Interakcija s jakim i umjerenim induktorima CYP3A
Rifampicin, jaki induktor CYP3A, značajno je smanjio izloženost naldemedinu i to za 83%.
Ne preporučuje se istodobna primjena jakih induktora CYP3A poput gospine trave (Hypericum perforatum), rifampicina, karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina. Istodobna primjena naldemedina s umjerenim induktorima (npr. efavirenzom) nije ustanovljena te je bolesnike potrebno pratiti (vidjeti dio 4.4).
Interakcija s jakim inhibitorima P-gp-a
Istodobna primjena inhibitora P-gp-a poput ciklosporina može povećati koncentracije naldemedina u plazmi. Ako se naldemedin primjenuje s jakim inhibitorima P-gp-a, pratite bolesnika zbog mogućih nuspojava.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni naldemedina u trudnica.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti
dio 5.3).
Primjena naldemedina tijekom trudnoće može izazvati ustezanje od opioida u fetusa zbog nezrelosti fetalne krvno-moždane barijere.
Naldemedin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje naldemedinom.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se naldemedin/metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci za štakore pokazuju da se naldemedin izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Pri terapijskim dozama većina se opioida (npr. morfij, meperidin, metadon) izlučuje u mlijeko u minimalnim količinama. Postoji teoretska mogućnost da naldemedin izazove ustezanje od opioida u dojenog novorođenčeta čija majka uzima agonist opioidnih receptora.
Rizik za dojenče ne može se isključiti.
Naldemedin se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku naldemedina na plodnost u ljudi. Ustanovljeno je da naldemedin nema klinički značajnih štetnih učinaka na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Naldemedin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima bile su bol u abdomenu (7,8%), proljev (5,9%), mučnina (3,6%) i povraćanje
(1,1%). Ove gastrointestinalne nuspojave bile su većinom blage do umjereno teške i povukle su se bez prekida primjene naldemedina. U bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima zabilježen je jedan ozbiljan slučaj bola u abdomenu i jedan ozbiljan slučaj mučnine.
Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima bile su proljev (24,5%) i bol u abdomenu (3,9%). Ove gastrointestinalne nuspojave bile su većinom blage do umjereno teške i povukle su se s liječenjem. U bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima zabilježena su dva ozbiljna slučaja proljeva.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave tableta naldemedina od 200 mikrograma u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima i u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima zabilježene u kliničkim ispitivanjima, prikazane su u tablicama prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima
| Klasifikacija organskihsustava | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato |
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivosta | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljevbol u abdomenubmučnina povraćanje | gastrointestinalna perforacija | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | sindrom ustezanja od opioida |
aJedan slučaj ozbiljne preosjetljivosti povezane s liječenjem zabilježen je u kliničkim ispitivanjima naldemedina. Bolesnik se oporavio nakon prestanka sudjelovanja u ispitivanju.
bMedDRA preporučeni pojmovi: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena i nelagoda u abdomenu
Tablica 2. Nuspojave prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u
bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznato |
| Poremećajiprobavnog sustava | proljev | bol u abdomenua | gastrointestinalna perforacija | |
| Opći poremećajii reakcije na mjestu primjene | sindrom ustezanja odopioida |
aMedDRA preporučeni pojmovi: bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu abdomena i nelagoda u abdomenu
Opis odabranih nuspojava
Sindrom ustezanja od opioida
Moguće ustezanje od opioida, definirano kao najmanje tri nuspojave za koje postoji mogućnost da su povezane s ustezanjem od opioida a pojavile su se istog dana i nisu bile povezane isključivo s probavnim sustavom, nastalo je u 0,8% (9/1163) bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima koji su uzimali naldemedin u odnosu na 0,2% (2/1165) bolesnika koji su uzimali placebo bez obzira na terapiju održavanja opioidima te u 0,6% (1/155) bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima koji su uzimali naldemedin u dozi od 200 mikrograma u odnosu na 0% (0/152) bolesnika koji su uzimali placebo. Simptomi su, između ostalih, uključivali hiperhidrozu, zimicu, pojačano suzenje, navale vrućine/crvenila, pireksiju, kihanje, osjećaj hladnoće, bol u abdomenu, proljev, mučninu, povraćanje, artralgiju, mialgiju i tahikardiju (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji probavnog sustava
Bol u abdomenu, proljev, mučnina i povraćanje bile su najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima te u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima. Ove gastrointestinalne nuspojave bile su većinom blage do umjerene težine i povukle su se s liječenjem. Stopa prekida terapije zbog gastrointestinalnih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja naldemedinom u dozi od 200 mikrograma iznosila je 3,2% u usporedbi s 1% uz placebo u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima te 4,5% odnosno 0% u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Zdravi dobrovoljci
Zdravim dobrovoljcima u kliničkim ispitivanjima davana je jedna doza naldemedina do 100 mg i višestruke doze do 30 mg na dan tijekom 10 dana. Opaženo je povećanje nuspojava povezanih s probavnim sustavom ovisno o dozi, uključujući bol u abdomenu, proljev i mučninu. Te su nuspojave bile blage do umjerene težine i povukle su se.
Bolesnici s konstipacijom uzrokovanom opioidima
U kliničkim ispitivanjima bolesnicima s konstipacijom uzrokovanom opioidima bila je primijenjena jedna doza naldemedina (0,01 mg do 3 mg) i višestruke doze od 0,4 mg na dan. Jedan bolesnik koji je uzeo jednu dozu od 1 mg naldemedina razvio je teški sindrom ustezanja od opioida, uključujući mučninu i grčeve u trbuhu, te je dobio esomeprazol i ondanzetron za mučninu i midazolam hidroklorid za grčeve u trbuhu. Simptomi su se povukli. Bolesnici s konstipacijom uzrokovanom opioidima kojima je u kliničkim ispitivanjima primjenjivano 0,4 mg na dan (dvostruko viša doza od preporučene) tijekom 4 tjedna, imali su povećanu incidenciju nuspojava povezanih s probavnim sustavom uključujući proljev i bol u abdomenu, često unutar 1-2 dana od početka doziranja.
Zbrinjavanje
Ne postoji specifičan antidot za naldemedin. Naldemedin se ne uklanja iz tijela hemodijalizom. U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog mogućih znakova i simptoma sindroma ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.4) te im treba osigurati odgovarajuću potpornu skrb.
Farmakološka svojstva - Rizmoic 200 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: lijekovi za konstipaciju, antagonisti perifernih opioidnih receptora, ATK oznaka: A06AH05.
Mehanizam djelovanja
Naldemedin je antagonist opioida koji se vežu na mi-, delta- i kapa-opioidne receptore. Naldemedin funkcionira kao antagonist mi-opioidnih receptora s perifernim djelovanjem u tkivima kao što je gastrointestinalni trakt pa tako smanjuje konstipacijske učinke opioida bez poništavanja njihovih opioidnih učinaka posredovanih središnjim živčanim sustavom (SŽS).
Naldemedin je derivat naltreksona kojemu je dodan postranični lanac koji povećava molekulsku težinu i polarnu površinu molekule i tako smanjuje njezinu sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru; očekuje se zanemarivo prodiranje naldemedina u SŽS pri preporučenoj dozi. Osim toga, naldemedin je supstrat efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp), koji također može sudjelovati u smanjenju prodiranja naldemedina u SŽS. Na temelju toga se očekuje da će naldemedin pokazati svoje antikonstipacijske učinke na opioide bez poništavanja njihovih analgetičkih učinaka posredovanih SŽS-om.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost naldemedina ustanovljene su u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima te u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima.
Klinička ispitivanja u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom
opioidima
Sigurnost i djelotvornost naldemedina procijenjene su u bolesnika s kroničnom nekarcinomskom boli i konstipacijom uzrokovanom opioidima u dva identična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u trajanju od 12 tjedana (ispitivanja V9231 i V9232) u kojima se naldemedin primjenjivao bez laksativa, te u trećem dugotrajnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna (ispitivanje V9235) u kojem se naldemedin primjenjivao s laksativima u stabilnoj dozi ili bez njih.
Pogodnima za sudjelovanje smatrali su se bolesnici koji su prije uključenja primali stabilnu dnevnu dozu od ≥30 mg opioida ekvivalentnog morfiju tijekom najmanje 4 tjedna i izjavili su da imaju konstipaciju uzrokovanu opioidima.
U ispitivanjima V9231 i V9232, konstipacija uzrokovana opioidima bila je potvrđena tijekom dvotjednog uvodnog (engl. run-in) razdoblja, a definirana je kao ne više od ukupno 4 spontana pražnjenja crijeva u 14 uzastopnih dana i <3 spontana pražnjenja crijeva u danom tjednu uz najmanje 25% spontanih pražnjenja crijeva povezanih s jednim ili više sljedećih stanja: (1) naprezanje, (2) tvrde ili kugličaste stolice; (3) osjećaj nepotpunog pražnjenja crijeva; i (4) osjećaj anorektalne opstrukcije/blokade. U ispitivanju V9235, konstipacija uzrokovana opioidima bila je potvrđena tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja, a definirana je kao ne više od ukupno 4 spontana pražnjenja crijeva u 14 uzastopnih dana i <3 spontana pražnjenja crijeva u danom tjednu.
Spontano pražnjenje crijeva definirano je kao pražnjenje crijeva bez pomoći laksativa za hitno olakšanje tegoba (engl. rescue laxative) uzetog unutar prethodna 24 sata.
U ispitivanjima V9231 i V9232, bolesnici nisu smjeli uzimati laksative ili su morali biti voljni prekinuti uporabu laksativa u vrijeme probira te uzimati samo ponuđene laksative za hitno olakšanje tegoba tijekom razdoblja probira i razdoblja liječenja. Svi bolesnici u ispitivanju prethodno su uzimali laksative za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima. U ispitivanju V9235, bolesnicima na
stabilnom režimu laksativima (52,4%) na probiru bilo je dopušteno da nastave uzimati taj isti režim bez promjene tijekom cijelog trajanja ispitivanja. U uvodnom razdoblju i razdoblju liječenja u sva tri ispitivanja, kao laksativ za hitno olakšanje tegoba primjenjivao se bisakodil ako bolesnici nisu imali stolicu 72 sata i smjeli su jedanput dobiti klistir ako 24 sata nakon uzimanja bisakodila i dalje nisu imali stolicu.
Bolesnici s dokazanim značajnim strukturnim abnormalnostima gastrointestinalnog trakta nisu bili uključeni u ta ispitivanja.
Ukupno 547 bolesnika u ispitivanju V9231, 551 bolesnik u ispitivanju V9232 i 1246 bolesnika u ispitivanju V9235 bilo je randomizirano u omjeru 1:1 u skupine koje su primale 200 mikrograma naldemedina ili placebo jedanput dnevno tijekom 12 tjedana u ispitivanjima V9231 i V9232 te tijekom 52 tjedna u ispitivanju V9235.
U ispitivanjima V9231, V9232 i V9235, srednja vrijednost dobi ispitanika u sva tri ispitivanja iznosila je 53,2 godine; 14,8% bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili starije; 62,0% bile su žene; 80,2% bili su bijelci.
U ispitivanju V9231, tri najčešće vrste bola bile su bol u leđima (62,0%); bol u vratu (8,3%) i osteoartritis (5,3%). U ispitivanju V9232, najčešće su bile bol u leđima (53,6%); bol (10,2%) i artralgija (7,8%). U ispitivanju V9235, tri najčešće vrste bola bile su bol u leđima (58,0%); osteoartritis (9,5%) i bol u vratu (8,1%).
Prije uključenja bolesnici su uzimali tadašnji opioid u prosjeku 5 godina. Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima V9231, V9232 i V9235 uzimali su razne vrste opioida.
U ispitivanjima V9231, V9232 odnosno V9235, srednja vrijednost početne dnevne doze opioida ekvivalentnog morfiju iznosila je 132,42 mg, 120,93 mg odnosno 122,06 mg na dan. Početna srednja vrijednost broja spontanih pražnjenja crijeva bila je 1,31 u ispitivanju V9231, 1,17 u ispitivanju V9232 i 1,60 u ispitivanju V9235.
Primarna mjera ishoda u ispitivanjima V9231 i V9232 bila je udio ispitanika s terapijskim odgovorom u vidu spontanog pražnjenja crijeva definiranog kao: ≥3 spontana pražnjenja crijeva tjedno i promjena u odnosu na početak za ≥1 spontanog pražnjenja crijeva tjedno tijekom najmanje 9 od 12 tjedana ispitivanja i tijekom 3 od zadnja 4 tjedna. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju V9235 bila je promjena učestalosti pražnjenja crijeva tjedno od početka ispitivanja do 12., 24., 36. i
52. tjedna.
U ispitivanjima V9231 i V9232, postojala je statistički značajna razlika u primarnoj mjeri ishoda između skupine liječene naldemedinom i skupine koja je primala placebo (vidjeti tablicu 3).
U ispitivanjima V9231 i V9232 koristile su se 4 sekundarne mjere ishoda (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3. Klinički ishodi u ispitivanjima V9231 i V9232
| V9231 | V9232 | |||
| Naldemedin (N=273) | Placebo (N=272) | Naldemedin (N=276) | Placebo (N=274) | |
| Udio ispitanika s terapijskim odgovorom u vidu spontanog pražnjenja crijeva | 47,6% | 34,6% | 52,5% | 33,6% |
| Terapijska razlika | 13,0% | 18,9% | ||
| (95% CI: 4,8%, 21,3%, | (95% CI: 10,8%, 27,0%, | |||
| p=0,0020*) | p<0,0001*) | |||
| Promjena učestalosti spontanog pražnjenja crijeva tjedno (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) | ||||
| Od početka ispitivanja do zadnja2 tjedna liječenja** | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Od početka ispitivanja do 1. tjedna** | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Promjena učestalosti potpunog spontanog pražnjenja crijeva tjedno (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) | ||||
| Od početka ispitivanja do zadnja2 tjedna liječenja** | 10 | 10 | 10 | 10 |
| Promjena učestalosti spontanog pražnjenja crijeva bez naprezanja tjedno (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) | ||||
| Od početka ispitivanja do zadnja2 tjedna liječenja*** | 10 | 10 | 10 | 10 |
CI=interval pouzdanosti
*Statistički značajno: p-vrijednosti temeljene na Cochran-Mantel-Haenszelovu testu.
** p<0,0001
***p=0,0003 za ispitivanje V9231 i p=0,0011 za ispitivanje V9232.
U ispitivanju V9235, djelotvornost naldemedina naspram placeba bila je procijenjena kao sekundarna
mjera ishoda po učestalosti pražnjenja crijeva, kako je prikazano u tablici 4.
Tablica 4. Promjena u učestalosti pražnjenja crijeva tjedno od početka do svakog kontrolnog pregleda populacije predviđene za liječenje u ispitivanju V9235 (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata)
| Naldemedin (N=621) | Placebo (N=620) | |
| Srednja vrijednost učestalostistolica na početku | 10 | 10 |
| Promjena u učestalosti stolicana tjedan | ||
| 12. tjedan* | 10 | 10 |
| 24. tjedan* | 10 | 10 |
| 36. tjedan* | 10 | 10 |
| 52. tjedan* | 10 | 10 |
*nominalni p≤0,0001
Djelotvornost i sigurnost bile su procijenjene i u podskupini bolesnika s neadekvatnim odgovorom na laksative (podskupina LIR prema engl. laxative inadequate responders) i podskupini ne-LIR.
U ispitivanjima V9231 i V9232, LIR-bolesnicima smatrali su se bolesnici koji su, na temelju zabilježenih istodobno uzimanih lijekova, bili na terapiji laksativima prije ulaska u ispitivanje i koji su prestali s uzimanjem laksativa unutar 30 dana prije probira te su prijavili da imaju konstipaciju uzrokovanu opioidima.
Nadalje, bolesnici koji nisu primali laksative unutar 30 dana prije probira ili su primili samo laksativ za hitno olakšanje tegoba na probiru ili poslije njega smatrali su se ne-LIR-bolesnicima. Broj bolesnika u LIR i ne-LIR podskupinama u ispitivanjima V9231 i V9232 zajedno iznosio je 629 (naldemedin: 317 i placebo: 312) odnosno 451 (naldemedin: 223 i placebo: 228). Svi su bolesnici u
ispitivanju u nekom trenutku uzimali laksative za liječenje konstipacije uzrokovane opioidima prije uključenja u ispitivanja V9231 ili V9232.
U LIR-podskupini opažen je veći udio bolesnika s terapijskim odgovorom uz naldemedin (46,4%) nego uz placebo (30,2%), a razlika između skupina (16,2%) bila je statistički značajna (p<0,0001).
U ne-LIR-podskupini, sukladno rezultatima u LIR-podskupini, veći udio ispitanika s terapijskim odgovorom bio je opažen uz naldemedin (54,3%) nego uz placebo (38,9%), a razlika je između skupina (15,6%) bila statistički značajna (p=0,0009).
U ispitivanju V9235, podaci o dugotrajnoj djelotvornosti definiranoj kao promjena učestalosti pražnjenja crijeva u 52. tjednu u odnosu na početnu, koja se procjenjivala kao sekundarna mjera ishoda, pokazali su da su ispitanici u skupini koja je primala naldemedin imali poboljšanje učestalosti pražnjenja crijeva u odnosu na ispitanike u skupini koja je primala placebo i u LIR-podskupini (3,10 naspram 1,90, p=0,0210) i u ne-LIR-podskupini (4,26 naspram 3,39, p=0,1349).
Klinička ispitivanja u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima
Sigurnost i djelotvornost naldemedina također je bila procijenjena u 2 randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana ispitivanja (V9222 i V9236) u bolesnika s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima.
Ispitanici su morali biti liječeni opioidima tijekom ≥14 dana prije probira i morali su dobivati stabilnu dozu. Ispitivanja su se sastojala od dvotjednog razdoblja probira, dvotjednog razdoblja liječenja i četverotjednog razdoblja praćenja. Bolesnici koji su u vrijeme dolaska na probir bili na terapiji laksativima, trebali su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi do kraja razdoblja liječenja. Bolesnici su smjeli primati laksativ(e) za hitno olakšanje tegoba po potrebi, bez obzira na to jesu li bili na stabilnom režimu laksativima na početku ispitivanja (osim tijekom 24 sata od početka razdoblja liječenja).
U ispitivanjima V9222 i V9236, konstipacija uzrokovana opioidima bila je potvrđena tijekom dvotjednog uvodnog razdoblja i definirana kao ≤5 spontanih pražnjenja crijeva tijekom 14 uzastopnih dana prije randomizacije i ≥1 od sljedećih crijevnih simptoma u ≥25% svih pražnjenja crijeva bez obzira na primjenu laksativa za hitno olakšanje tegoba: prisutnost naprezanja tijekom pražnjenja crijeva, osjećaj nepotpuno ispražnjenih crijeva, tvrda stolica ili stolica u obliku kuglica.
U ispitivanjima V9222 i V9236, srednja vrijednost dobi ispitanika bila je 64,3 godina; 51,8% ispitanika bilo je u dobi od 65 godina ili starije; 39,4% bile su žene i 97,1% bili su Japanci.
Bolesnici s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima primali su naldemedin u dozi od 200 mikrograma ili placebo 2 tjedna. Primarna mjera ishoda u ispitivanju V9236 i sekundarna mjera ishoda u ispitivanju V9222, bez podešavanja na višestruko testiranje, bila je udio bolesnika s odgovorom u vidu spontanog pražnjenja crijeva tijekom dvotjednog razdoblja liječenja. Bolesnik s terapijskim odgovorom definiran je kao bolesnik s učestalošću spontanog pražnjenja crijeva ≥3 tjedno i povećanjem u odnosu na početak za ≥1 spontano pražnjenje crijeva tjedno tijekom dvotjednog razdoblja liječenja.
Tablica 5. Udio bolesnika s terapijskim odgovorom u vidu spontanog pražnjenja crijeva među bolesnicima s karcinomom i konstipacijom uzrokovanom opioidima tijekom dvotjednog razdoblja liječenja (ispitivanja V9222 i V9236)
| V9222 | V9236 | |||||
| Naldemedin (N=58) | Placebo (N=56) | Terapijska razlika [95% Cl] | Naldemedin (N=97) | Placebo (N=96) | Terapijska razlika [95% Cl] | |
| Bolesnici s | 45 (77,6%) | 21 (37,5%) | 40,1% | 69 (71,1%) | 33 (34,4%) | 36,8% |
| terapijskim | [23,5%, | [23,7%, | ||||
| odgovorom, | 56,7%] | 49,9%] | ||||
| n (%) | ||||||
| p vrijednost* | <0,0001 | <0,0001 | ||||
*Statistički značajno: p-vrijednosti na temelju hi-kvadrat testa.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Rizmoic u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju konstipacije uzrokovane opioidima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Naldemedin se apsorbira tijekom vremena i postiže vršnu vrijednost koncentracije u plazmi nakon približno 0,75 sati u stanju natašte. Apsolutna bioraspoloživost naldemedina nije ustanovljena.
Procjenjuje se da je apsolutna bioraspoloživost naldemedina u rasponu od 20% do 56%.
Hrana nema klinički značajan učinak. Vršna koncentracija u plazmi bila je snižena za 35%, a vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi produljeno s 0,75 sati u stanju natašte na 2,5 sati u sitom stanju, dok u površini ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme nije bila opažena nikakva značajna razlika kod uzimanja hrane. S obzirom na ove podatke, naldemedin se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Naldemedin se u visokom postotku veže na proteine u serumu, uglavnom za albumin i u manjoj mjeri za α1-kiseli-glikoprotein i γ-globulin u ljudskom serumu, te srednja vrijednost omjera vezanja za proteine u ljudi iznosi 93,2%. Prividni volumen distribucije iznosi približno 155 litara.
Biotransformacija
Naldemedin se primarno metabolizira putem CYP3A do nor-naldemedina, uz manji doprinos UGT1A3 u stvaranju naldemedina 3-G.
Nakon peroralne primjene nalmedina označenog pomoću [14C], primarni metabolit u plazmi bio je nor-naldemedin, uz relativnu izloženost u usporedbi s naldemedinom od približno 9 do 13%.
Naldemedin 3-G bio je manje zastupljen metabolit u plazmi, uz relativnu izloženost u odnosu na
naldemedin manju od 3%.
Naldemedin se i cijepa u gastrointestinalnom traktu, čime nastaju benzenkarboksamid i naldemedinkarboksamid.
U ispitivanjima in vitro, naldemedin u klinički značajnim koncentracijama nije inhibirao glavne enzime CYP-a (uključujući izoenzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili CYP4A11) i nije inhibirao prijenosnike OATP1B1, OATP1B3, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K ili BSEP. Naldemedin nije uzrokovao značajnu indukciju izoenzima CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Stoga se ne očekuje da će liječenje naldemedinom mijenjati farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati ovih enzima i prijenosnika.
Eliminacija
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije naldemedina iznosi približno 11 sati, a prividni ukupni klirens (CL/F) naldemedina iznosi 8,4 l/h. Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog naldemedina, 57,3% doze bilo je izlučeno u obliku [oksadiazol-14C]-naldemedina u mokraći, a 34,8% u stolici, dok je 20,4% i 64,3% doze bilo izlučeno u obliku [karbonil-14C]-naldemedina u mokraći odnosno stolici. Približno 20% doze naldemedina izluči se nepromijenjeno u mokraći.
Linearnost/nelinearnost
Vršna koncentracija u plazmi i površina ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme povećavale su se gotovo proporcionalno dozi unutar raspona doza od 0,1 do 100 mg. Nakon primjene višestruke doze jedanput dnevno natašte tijekom 10 dana opaženo je blago nakupljanje (1 do 1,3 puta) za vršnu koncentraciju u plazmi i površinu ispod krivulje plazmatska koncentracija-vrijeme.
Farmakokinetika u podpopulacijama
Dob, spol, tjelesna težina i etnička pripadnost
Populacijskom farmakokinetičkom analizom u kliničkim ispitivanjima naldemedina nije utvrđen klinički značajan utjecaj dobi, spola, tjelesne težine ili etničke pripadnosti na farmakokinetiku naldemedina.
Farmakokinetika naldemedina u pedijatrijskoj populaciji nije ispitana (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetika naldemedina nakon primjene jedne doze od 200 mikrograma naldemedina ispitana je u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) koja zahtijeva hemodijalizu te uspoređena s onom u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.
Farmakokinetika naldemedina u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi bila je slična onoj u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom bubrega.
Koncentracije naldemedina u plazmi ispitanika s ESRD-om na hemodijalizi bile su slične bez obzira na to je li naldemedin primijenjen prije ili poslije hemodijalize, što znači da se naldemedin hemodijalizom nije uklonio iz krvi.
Oštećenje funkcije jetre
Učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku jedne doze naldemedina od 200 mikrograma ispitan je u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre kategoriziranim kao blago (Child-Pugh stadij A) ili umjereno oštećenje (Child-Pugh stadij B) i uspoređen sa zdravim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Farmakokinetika naldemedina u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila je slična onoj u zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku naldemedina nije procijenjen.
Farmaceutski podaci - Rizmoic 200 mikrograma
Jezgra tablete
manitol
karmelozanatrij, umrežena
magnezijev stearat Film-ovojnica
hipromeloza talk
žuti željezov oksid (E172)
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od
svjetlosti i vlage.
Aluminij/aluminij blister koji sadrži 7, 10 ili 14 filmom obloženih tableta. Veličine pakiranja od 7, 10, 28, 30, 84 ili 100 filmom obloženih tableta.
Ovaj je lijek dostupan u aluminijskim blisterima s jediničnim dozama koji sadrže 10 tableta.
Veličine pakiranja od 30 x 1 tablete u blisterima s jediničnim dozama. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.