ADCIRCA 2 mg/ml oralna suspenzija
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ADCIRCA 2 mg/ml
Odrasli
Liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji
SZO-a, u cilju poboljšanja tjelesne sposobnosti (vidjeti dio 5.1).
Dokazana je djelotvornost u idiopatskoj plućnoj arterijskoj hipertenziji (IPAH) kao i u plućnoj arterijskoj hipertenziji povezanoj s kolagenozom krvnih žila.
Pedijatrijska populacija
Liječenje pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih , s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) funkcionalnog stupnja II i III prema klasifikaciji SZO-a.
Liječenje mora započeti i nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a. Doziranje
Odrasli
Preporučena doza je 40 mg (2 filmom obložene tablete od 20 mg) jedanput na dan.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 17 godina)
Preporučene doze za primjenu jedanput na dan utemeljene na kategorijama dobi i tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika prikazane su u nastavku.
| Dob i/ili tjelesna težina pedijatrijskog bolesnika | Preporučena dnevna doza i režim doziranja |
| Dob ≥ 2 godineTjelesna težina ≥ 40 kg Tjelesna težina < 40 kg | 40 mg (dvije tablete od 20 mg*) jedanput dnevno 20 mg (jedna tableta od 20 mg ili 10 ml oralne suspenzije, 2 mg/ml tadalafila*) jedanput dnevno |
*Tablete su dostupne za primjenu u bolesnika koji ih mogu progutati i koji uzimaju dozu od 20 ili 40 mg.
Nema dostupnih podataka o farmakokinetici ili djelotvornosti u bolesnika u dobi od < 2 godine iz kliničkih ispitivanja. Nije ustanovljena doza lijeka ADCIRCA u djece u dobi od 6 mjeseci do
< 2 godine. Iz tog razloga se ne preporučuje primjena lijeka ADCIRCA u ovoj dobnoj skupini.
Odgođena doza, propuštena doza ili povraćanje
Ako bolesnik zaboravi primijeniti lijek ADCIRCA, ali primijeti to istoga dana, treba uzeti tu dozu i nastaviti s primjenom sljedećih doza prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti primijeniti dozu, ne smije uzeti dodatnu dozu.
U slučaju povraćanja bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu. Posebne populacije
Stariji bolesnici
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.
Oštećenje bubrega
Odrasli i pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 17 godina, tjelesne težine najmanje 40 kg)
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 20 mg jedanput na dan. Doza se može povećati na 40 mg jedanput na dan ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primjena tadalafila se ne preporučuje (vidjeti dijelove 5.2).
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 17 godina, tjelesne težine manje od 40 kg)
U bolesnika tjelesne težine < 40 kg s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 10 mg jedanput na dan. Doza se može povećati na 20 mg jedanput na dan ovisno o djelotvornosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primjena tadalafila se ne preporučuje (vidjeti dijelove 5.2).
Oštećenje jetre
Odrasli i pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 17 godina, tjelesne težine najmanje 40 kg) Na temelju ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika s blagom do umjerenom cirozom jetre (Child-Pugh stadij A i B), može se razmotriti početna doza od 20 mg jedanput na dan.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 2 do 17 godina, tjelesne težine manje od 40 kg)
U bolesnika tjelesne težine < 40 kg s blagim do umjerenim oštećenjem jetre može se razmotriti početna doza od 10 mg jedanput na dan.
Ako se propisuje tadalafil, liječnik koji ga propisuje mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika, neovisno o njegovoj dobi. Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga primjena tadalafila ne preporučuje (vidjeti dijelove 5.2).
Pedijatrijska populacija (u dobi od < 2 godine)
Doziranje i djelotvornost lijeka ADCIRCA u djece u dobi od < 2 godine nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.
Način primjene
Peroralna primjena.
Oralna suspenzija se treba uzimati na prazan želudac, najmanje jedan sat prije ili 2 sata nakon obroka. Za upute o pripremi lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6
Propisana doza ADCIRCA oralne suspenzije može se primijeniti putem nazogastrične sonde. Kad se za primjenu lijeka koristi nazogastrična sonda, potrebno je slijediti upute proizvođača. Da bi se osigurala primjena odgovarajuće doze, nakon primjene oralne suspenzije sondu za enteralno hranjenje treba isprati s najmanje 3 ml vode ili obične fiziološke otopine (0,9% NaCl).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Akutni infarkt miokarda u prethodnih 90 dana.
Teška hipotenzija (< 90/50 mmHg).
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova oksida/cGMP-a. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
Bolesnici koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije ( engl. non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).
Kardiovaskularni poremećaji
U klinička ispitivanja PAH-a nisu bile uključene sljedeće skupine bolesnika s bolestima srca i krvnih žila:
-
bolesnici s klinički značajnom bolešću aortnog i mitralnog zaliska
-
bolesnici s konstrikcijom perikarda
-
bolesnici s restriktivnom ili kongestivnom kardiomiopatijom
-
bolesnici sa značajnom disfunkcijom lijeve klijetke
-
bolesnici sa životno ugrožavajućim aritmijama
-
bolesnici sa simptomatskom bolešću koronarnih arterija
-
bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom.
Budući da ne postoje klinički podaci o sigurnosti tadalafila u tih bolesnika, primjena tadalafila se ne preporučuje.
Plućni vazodilatatori mogu značajno pogoršati kardiovaskularni status bolesnika s okluzivnom bolešću plućnih vena (OBPV). S obzirom da ne postoje klinički podaci o primjeni tadalafila u bolesnika s okluzivnom bolešću vena, ne preporučuje se primjena tadalafila u takvih bolesnika. Pojave li se kod primjene tadalafila znakovi plućnog edema, treba uzeti u obzir mogućnost pridruženog OBPV-a.
Tadalafil ima sistemske vazodilatacijske učinke koji mogu rezultirati prolaznim sniženjem krvnog tlaka. Liječnici moraju pažljivo razmotriti hoće li ti vazodilatacijski učinci nepovoljno djelovati na bolesnike s određenim komorbiditetima, kao što su teška opstrukcija istisnog dijela lijeve klijetke, dehidracija, autonomna hipotenzija ili hipotenzija u mirovanju.
U bolesnika koji uzimaju blokatore alfa1-receptora istodobna primjena tadalafila može u nekim slučajevima dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5). Stoga se ne preporučuje istodobna primjena tadalafila i doksazosina.
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida, uključujući centralnu seroznu korioretinopatiju (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), te slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Većina slučajeva centralne serozne korioretinopatije spontano se povukla nakon prekida primjene tadalafila. Što se tiče nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve bolesnike izložene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida, narušene oštrine vida i/ili distorzije vida prestanu uzimati lijek ADCIRCA i odmah se obrate liječniku (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s poznatim nasljednim degenerativnim poremećajima mrežnice, uključujući retinitis pigmentosa, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te se primjena ovog lijeka u tih bolesnika ne preporučuje.
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija, prethodan gubitak sluha u anamnezi i s njime povezani poremećaji vezivnog tkiva), bolesnicima treba savjetovati da odmah zatraže medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje bubrega i jetre
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga primjena tadalafila ne preporučuje.
Prijapizam i anatomska deformacija penisa
U muškaraca liječenih inhibitorima PDE5 prijavljeni su slučajevi prijapizma. Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od četiri sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).
Primjena s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4
Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika na kroničnoj terapiji snažnim induktorima izoenzima CYP3A4, poput rifampicina, (vidjeti dio 4.5).
Primjena tadalafila se ne preporučuje u bolesnika koji istodobno uzimaju snažne inhibitore CYP3A4, poput ketokonazola ili ritonavira, (vidjeti dio 4.5).
Lijekovi za liječenje erekcijske disfunkcije
Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost istovremene primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erekcijsku disfunkciju. Bolesnicima treba napomenuti da ne uzimaju lijek ADCIRCA s tim lijekovima.
Prostaciklin i njegovi analozi
Djelotvornost i sigurnost istodobne primjene tadalafila i prostaciklina ili njegovih analoga nije ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se u slučaju istodobne primjene preporučuje oprez.
Bosentan
Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 5.1).
Pomoćne tvari
Natrijev benzoat
Ovaj lijek sadrži 2,1 mg natrijeva benzoata u jednom ml oralne suspenzije.
Sorbitol
Ovaj lijek sadrži 110,25 mg sorbitola u jednom ml. Sorbitol je izvor fruktoze. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom. Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju dobiti ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.
Propilenglikol
Ovaj lijek sadrži 3,1 mg propilenglikola u jednom ml.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1 ml, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na tadalafil
Inhibitori citokroma P450
Azolni antimikotici (npr. ketokonazol)
Ketokonazol (u dozi od 200 mg na dan) je povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon jedne doze od 10 mg dvostruko, a Cmax za 15%, u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila. Ketokonazol (u dozi od 400 mg na dan) je povećao izloženost (AUC) tadalafilu nakon jedne doze od 20 mg četverostruko, a Cmax za 22%.
Inhibitori proteaze (npr. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvaput na dan), inhibitor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, je dvostruko povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze (20 mg), bez promjena Cmax.
Ritonavir (500 mg ili 600 mg dvaput na dan) je povećao izloženost tadalafilu (AUC) nakon primjene jedne doze za 32%, a smanjio Cmax za 30%.
Induktori citokroma P450
Antagonisti receptora endotelina-1 (npr. bosentan)
Bosentan (125 mg dvaput na dan), supstrat CYP2C9 i CYP3A4 i umjeren induktor CYP3A4, CYP2C9, a možda i CYP2C19, je nakon istodobne primjene višestrukih doza smanjio sistemsku
izloženost tadalafilu (40 mg jedanput na dan) za 42%, a Cmax za 27%. Djelotvornost tadalafila u bolesnika koji se već liječe bosentanom nije u potpunosti dokazana (vidjeti dijelove 5.1). Tadalafil nije utjecao na izloženost (AUC i Cmax) bosentanu ili njegovim metabolitima.
Nisu ispitivane sigurnost i djelotvornost kombinacija tadalafila i drugih antagonista receptora endotelina-1.
Antibiotici (npr. rifampicin)
Induktor izoenzima CYP3A4 rifampicin (600 mg na dan) smanjio je AUC tadalafila za 88%, a Cmax za 46% u odnosu na vrijednosti AUC-a i Cmax kod primjene samog tadalafila (10 mg).
Učinci tadalafila na druge lijekove
Nitrati
U kliničkim ispitivanjima se pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Ova je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva nakon 48 sati od posljednje doze tadalafila. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3).
Antihipertenzivi (uključujući i blokatore kalcijevih kanala)
Istodobna primjena doksazosina (4 i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog alfa-blokatora na sniženje krvnog tlaka. Ovaj učinak traje najmanje 12 sati, a može izazvati simptome, uključujući sinkopu. Stoga se ova kombinacija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina.
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima ispitivao se potencijal tadalafila (10 i 20 mg) da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenzivnih lijekova, bilo u monoterapiji ili u sklopu kombinirane terapije. U bolesnika koji su uzimali više antihipertenziva, a hipertenzija im nije bila dobro kontrolirana, opaženo je veće sniženje krvnog tlaka nego u bolesnika s dobro kontroliranim krvnim tlakom, u kojih je sniženje bilo minimalno i podjednako onom u zdravih ispitanika. U bolesnika koji se istodobno liječe antihipertenzivima, tadalafil u dozi od 20 mg može izazvati sniženje krvnog tlaka, koje je (s izuzetkom doksazosina - vidjeti prethodni odlomak) u pravilu malo i nije vjerojatno da će biti klinički značajno.
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Supstrati izoenzima CYP1A2 (npr. teofilin)
Nije bilo farmakokinetičkih interakcija kada se tadalafil 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo (3,5 otkucaja u minuti) ubrzanje srčanog ritma.
Supstrati izoenzima CYP2C9 (npr. R-varfarin)
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloženost (AUC) S-varfarinu ni R-varfarinu (supstrat CYP2C9), niti je utjecao na varfarinom izazvane promjene protrombinskog vremena.
Acetilsalicilatna kiselina
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.
Supstrati P-glikoproteina (npr. digoksin)
Tadalafil (40 mg jedanput na dan) nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku digoksina.
Oralni kontraceptivi
U stanju dinamičke ravnoteže tadalafil (40 mg jedanput na dan) je povećao izloženost etinilestradiolu (AUC) za 26%, a Cmax za 70% u odnosu na primjenu oralnog kontraceptiva s placebom. Nije zabilježen statistički značajan utjecaj tadalafila na levonorgestrel, što upućuje na to da je učinak na etinilestradiol posljedica tadalafilom uzrokovane inhibicije sulfatacije u crijevima. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.
Terbutalin
Sličan porast AUC-a i Cmax zabilježen za etinilestradiol može se očekivati i kod peroralne primjene terbutalina, vjerojatno zbog inhibicije sulfatacije u crijevima tadalafilom. Nije sigurno je li ovaj nalaz od kliničkog značaja.
Alkohol
Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola. Nadalje, nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila. Tadalafil
(20 mg) nije povećao prosječno sniženje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40%-tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabilježene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi procijenjen prividni klirens (CL/F) i učinak bosentana na CL/F u pedijatrijskih bolesnika slični su onima opaženima u odraslih bolesnika s PAH-om. Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu tadalafila kod primjene bosentana.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su ograničeni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu tadalafila u trudnoći.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci iz istraživanja na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeku. Ne može se isključiti rizik za dojenče. ADCIRCA se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U pasa su primijećeni učinci koji bi mogli ukazivati na poremećaj plodnosti. Dva kasnija klinička ispitivanja pokazuju da pojava tog učinka nije vjerojatna u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećena smanjena koncentracija sperme (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).
ADCIRCA zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na lijek ADCIRCA prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave, koje su se javile u ≥ 10% bolesnika u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg, bile su glavobolja, mučnina, bol u leđima, dispepsija, crvenilo praćeno osjećajem užarenosti ili vrućine, mialgija, nazofaringitis i bol u udovima. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. Podaci o nuspojavama u bolesnika starijih od 75 godina su ograničeni.
U pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka ADCIRCA u liječenju PAH-a ukupno su 323 bolesnika liječena lijekom ADCIRCA u dozama od 2,5 mg do 40 mg jedanput na dan, dok su 82 bolesnika primala placebo. Liječenje je trajalo 16 tjedana. Ukupna je učestalost prekida liječenja zbog nuspojava bila niska (ADCIRCA 11%, placebo 16%). Tri stotine i pedeset sedam (357) bolesnika koji su završili pivotalno ispitivanje uključeno je u dugoročni produžetak ispitivanja.
Ispitivane su doze od 20 mg i 40 mg jedanput na dan. Tablični popis nuspojava
U sljedećoj su tablici navedene nuspojave prijavljene tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja u bolesnika s PAH-om liječenih lijekom ADCIRCA. U tablicu su uključene i neke nuspojave koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja u promet tadalafila za liječenje muške erektilne disfunkcije. Tim je događajima ili dodijeljena kategorija učestalosti "nepoznato", jer se učestalost u bolesnika s PAH-om ne može procijeniti iz dostupnih podataka, ili im je dodijeljena kategorija učestalosti na temelju podataka iz pivotalnog, placebom kontroliranog ispitivanja lijeka ADCIRCA.
Procjena učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Nepoznato1 |
| Poremećaji imunološkogsustava | reakcije preosjetljivosti5 | angioedem | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja6 | sinkopa, migrena5 | napadaji5, prolazna amnezija5 | moždani udar2 (uključujući epizode krvarenja) | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid | nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija, okluzija krvnih žila mrežnice, poremećaj vidnog polja, centralnaserozna korioretinopatija | |||
| Poremećaji uha i labirinta | tinitus | iznenadan gubitak sluha |
| Srčani poremećaji | palpitacije2,5 | iznenadna srčana smrt2,5,tahikardija2,5 | nestabilna angina pektoris, ventrikularnaaritmija, infarkt miokarda2 | ||
| Krvožilni poremećaji | crvenilo praćeno osjećajem užarenosti ilivrućine | hipotenzija | hipertenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | nazofaringitis (uključujući kongestiju nosa, kongestijusinusa i rinitis) | epistaksa | |||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, dispepsija (uključujući i bol/nelagoduu abdomenu3) | povraćanje, gastroezofagealni refluks | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip | urtikarija5, hiperhidroza (znojenje)5 | Stevens- Johnsonov sindrom,eksfolijativni dermatitis | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mialgija, bol u leđima, bolovi u udovima (uključujući nelagodu uudovima) | ||||
| Poremećajibubrega i mokraćnogsustava | hematurija | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | pojačano krvarenje iz maternice4 | prijapizam5, krvarenje iz penisa, hematospermija | dugotrajna erekcija | ||
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | edem lica, bol u prsnom košu2 |
-
Događaji koji nisu prijavljeni u ispitivanjima u svrhu registracije lijeka i učestalost im se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka. Nuspojave su uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije.
-
U većine bolesnika u kojih su prijavljeni ovi događaji već su postojali kardiovaskularni faktori rizika.
-
Obuhvaća MedDRA termine: nelagoda u abdomenu, bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena i nelagoda u želucu.
-
Klinički izraz koji nije iz MedDRA terminologije, a obuhvaća izvješća o neuobičajenom/prekomjernom menstrualnom krvarenju kao što su menoragija, metroragija, menometroragija ili vaginalno krvarenje.
-
Ove su nuspojave uključene u tablicu na temelju podataka prikupljenih nakon stavljanja lijeka u promet, odnosno u kliničkim ispitivanjima primjene tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije, a dodatno se procjena učestalosti temelji na samo jednom ili dva bolesnika koji su dobili tu nuspojavu u pivotalnom placebom kontroliranom ispitivanju lijeka ADCIRCA.
-
Najčešće prijavljena nuspojava bila je glavobolja. Glavobolja se može pojaviti na početku liječenja, a vremenom se smanjuje čak i ako se liječenje nastavi.
Pedijatrijska populacija
Ukupno je 51 pedijatrijski bolesnik s PAH-om u dobi od 2,5 do 17 godina liječen tadalafilom u kliničkim ispitivanjima (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Ukupno je 391 pedijatrijski bolesnik s PAH-om, od novorođenačke dobi do dobi od < 18 godina, liječen tadalafilom u opservacijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet (H6D-JE-TD01). Učestalost, vrsta i težina nuspojava nakon primjene tadalafila u djece i adolescenata bile su slične onima opaženima u odraslih. Zbog razlika u dizajnu ispitivanja, veličini uzoraka, spolu, dobnom rasponu i dozama, rezultati za sigurnost iz tih ispitivanja u nastavku se navode zasebno.
Placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika (H6D-MC-LVHV)
U jednom randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u 35 bolesnika s PAH-om u dobi od 6,2 do 17,9 godina (medijan dobi od 14,2 godine) ukupno je 17 bolesnika bilo liječeno lijekom ADCIRCA u dozi od 20 mg (kohorta bolesnika srednje tjelesne težine,
≥ 25 kg - < 40 kg) ili 40 mg (kohorta bolesnika veće tjelesne težine, ≥ 40 kg) jedanput na dan, dok je 18 bolesnika primalo placebo tijekom 24 tjedna. Najčešće nuspojave, koje su se javile u ≥ 2 bolesnika liječena tadalafilom, bile su glavobolja (29,4%), infekcija gornjih dišnih putova (17,6%),
gripa (17,6%), artralgija (11,8%) i epistaksa (11,8%). Nisu prijavljeni smrtni ishodi ni ozbiljne nuspojave. Od 35 pedijatrijskih bolesnika liječenih u kratkoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju, 32 bolesnika bila su uključena u 24-mjesečni, dugoročni, otvoreni produžetak ispitivanja, a 26 bolesnika dovršilo je razdoblje praćenja. Nisu opaženi novi sigurnosni signali.
Nekontrolirano ispitivanje farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika (H6D-MC-LVIG)
U jednom pedijatrijskom ispitivanju s više doza i s povećanjem doze, 19 bolesnika s medijanom dobi od 10,9 godina (raspon: 2,5 - 17 godina) primalo je lijek ADCIRCA jedanput na dan tijekom razdoblja otvorenog liječenja od 10 tjedana (1. razdoblje) i do dodatna 24 mjeseca u produžetku ispitivanja
(2. razdoblje). Ozbiljne su nuspojave prijavljene u 8 bolesnika (42,1%), a uključivale su plućnu hipertenziju (21,0%), virusnu infekciju (10,5%) te zatajivanje srca, gastritis, pireksiju, šećernu bolest tipa 1, febrilnu konvulziju, presinkopu, napadaj i cistu na jajniku (5,3% za svaku od tih nuspojava). Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog nuspojava. Nuspojave koje su se javile tijekom liječenja prijavljene su u 18 bolesnika (94,7%), a najčešće (koje su se javile u ≥ 5 bolesnika) bile su glavobolja, pireksija, virusna infekcija gornjih dišnih putova i povraćanje. Prijavljena su dva smrtna ishoda.
Ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika nakon stavljanja lijeka u promet (H6D-JE-TD01)
Podaci o sigurnosti prikupljeni su tijekom opservacijskog ispitivanja provedenog nakon stavljanja lijeka u promet u Japanu, koje je obuhvatilo 391 pedijatrijskog bolesnika s PAH-om (opservacijsko razdoblje od najviše 2 godine). Srednja dob bolesnika u ispitivanju iznosila je 5,7 ± 5,3 godine, uključujući 79 bolesnika u dobi od < 1 godine, 41 bolesnika u dobi od 1 do < 2 godine, 122 bolesnika u dobi od 2 do 6 godina, 110 bolesnika u dobi od 7 do 14 godina i 39 bolesnika u dobi od 15 do
17 godina. Nuspojave su prijavljene u 123 bolesnika (31,5%). Incidencije nuspojava (≥ 5 bolesnika) bile su sljedeće: plućna hipertenzija (3,6%), glavobolja (2,8%), zatajivanje srca (2,0%), smanjen broj trombocita (2,0%), epistaksa (1,8%), infekcija gornjih dišnih putova (1,8%), bronhitis (1,5%), proljev (1,5%), poremećaj jetrene funkcije (1,5%), gastroenteritis (1,3%), gastroenteropatija praćena gubitkom proteina (1,3%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (1,3%). Incidencija ozbiljnih nuspojava iznosila je 12,0% (≥ 3 bolesnika), uključujući plućnu hipertenziju (3,6%),
zatajivanje srca (1,5%) i pneumoniju (0,8%). Prijavljeno je 16 smrtnih slučajeva (4,1%), a nijedan nije bio povezan s tadalafilom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja, treba po potrebi primijeniti standardne suportivne mjere. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.
Farmakološka svojstva - ADCIRCA 2 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav, lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.
Mehanizam djelovanja
Tadalafil je snažan i selektivan inhibitor PDE5, enzima odgovornog za razgradnju cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP). Plućna arterijska hipertenzija povezana je s poremećajem otpuštanja dušikova oksida iz krvožilnog endotela i posljedičnim sniženjem koncentracija cGMP-a u glatkom mišičju plućnih krvnih žila. PDE5 je prevladavajuća fosfodiesteraza u plućnom krvožilju. Inhibicija PDE5 tadalafilom povećava koncentracije cGMP-a, što dovodi do opuštanja glatkih mišićnih stanica krvnih žila u plućima i vazodilatacije plućnog krvožilja.
Farmakodinamički učinci
Ispitivanja in vitro su pokazala da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišičju šupljikavog tijela, glatkom mišičju krvnih žila i unutarnjih organa, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snažnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje
> 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim žilama. Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 važna je stoga što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snažnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u mrežnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE7 do PDE10.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Plućna arterijska hipertenzija u odraslih
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno je u 405 bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom. Dopuštena osnovna terapija obuhvaćala je bosentan (stabilna doza održavanja do 125 mg dvaput na dan) te kroničnu primjenu antikoagulansa, digoksina, diuretika i kisika. Više od polovice (53,3%) bolesnika u ispitivanju istodobno je primalo bosentan.
Bolesnici su randomizirani u jednu od pet terapijskih skupina (tadalafil u dozi od 2,5 mg, 10 mg,
20 mg ili 40 mg, odnosno placebo). Bolesnici su imali najmanje 12 godina i dijagnozu PAH-a koji je
mogao biti idiopatski, povezan s kolagenskom bolešću, povezan s uporabom anoreksika, povezan s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), povezan s defektom atrijskog septuma ili povezan s kirurškim popravkom, koji je postojao najmanje godinu dana, prirođenog sustavno-plućnog spoja (npr. defekta ventrikulskog septuma, otvorenog arterijskog kanala). Prosječna dob svih bolesnika bila je 54 godine (raspon od 14 do 90 godina), a većina je bolesnika bila bijele rase (80,5%) i ženskog spola (78,3%). Etiologija plućne arterijske hipertenzije (PAH) pretežno je bila idiopatska (61,0%) ili povezana s kolagenozom krvnih žila (23,5%). Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog
stupnja III (65,2%) ili II (32,1%) prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (SZO). Srednja vrijednost udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) na početku ispitivanja bila je 343,6 metara.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne udaljenosti prijeđene za 6 minuta hodanja (6MWD) u 16. tjednu. Samo je uz primjenu tadalafila u dozi od 40 mg postignuta protokolom definirana razina značajnosti, pri čemu je medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio 26 metara (p = 0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 33 metra, 95% CI: 15,2; 50,3). Povećanje prijeđene udaljenosti bilo je primjetno nakon
8 tjedana liječenja. Značajno poboljšanje (p <0,01) 6MWD-a dokazano je u 12. tjednu, kada su bolesnici zamoljeni da odgode uzimanje ispitivanog lijeka kako bi test odražavao najniže koncentracije djelatne tvari. Rezultati su uglavnom bili dosljedni u podskupinama prema dobi, spolu, etiologiji PAH-a te funkcionalnom stupnju prema SZO-u i 6MWD-u na početku ispitivanja. Medijan povećanja 6MWD-a korigiran za placebo iznosio je 17 metara (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0;
prethodno definirana Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrijednost 23 metra, 95% CI: -2,4; 47,8) u onih bolesnika koji su primali tadalafil u dozi od 40 mg kao dodatak istodobno primijenjenom bosentanu (n = 39), a 39 metara (p < 0,01, 95% CI: 13,0; 66,0; prethodno definirana Hodges- Lehmanova metoda) (prosječno 44 metara, 95% CI: 19,7; 69,0) u onih bolesnika koji su primali samo tadalafil u dozi od 40 mg (n = 37).
Udio bolesnika kojima se do 16. tjedna poboljšao funkcionalni stupanj prema SZO-u bio je podjednak u skupini koja je primala tadalafil u dozi od 40 mg i skupini koja je primala placebo (23% u odnosu
na 21%). Incidencija kliničkog pogoršanja do 16. tjedna bila je manja u bolesnika liječenih tadalafilom u dozi od 40 mg (5%; 4 od 79 bolesnika) nego u bolesnika koji su primali placebo (16%; 13 od
82 bolesnika). Promjene rezultata na ljestvici zaduhe po Borgu bile su i kod primjene placeba i kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg male te nisu bile značajne.
Osim toga, u odnosu na placebo su kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg uočena poboljšanja u sljedećim domenama upitnika SF-36: fizičkom funkcioniranju, ograničenju zbog fizičkih tegoba, tjelesnim bolovima, općem zdravlju, vitalnosti i socijalnom funkcioniranju. Nisu zabilježena poboljšanja u domenama upitnika SF-36: ograničenje zbog emocionalnih tegoba i psihičko zdravlje. Poboljšanja kod primjene tadalafila u dozi od 40 mg u odnosu na placebo uočena su i u američkim i britanskim rezultatima upitnika EuroQol (EQ-5D), koji obuhvaća komponente mobilnosti, brige o sebi, uobičajenih aktivnosti, boli/nelagode, tjeskobe/depresije, te na vizualno analognoj skali (VAS).
Kardiopulmonalna hemodinamika ispitana je u 93 bolesnika. Tadalafil u dozi od 40 mg je povećao minutni volumen srca (0,6 l/min) te snizio plućni arterijski tlak (-4,3 mmHg) i plućni krvožilni otpor
(-209 dyn.s/cm5) u odnosu na početne vrijednosti (p < 0,05). Međutim, post hoc analize pokazale su da se promjene od početnih vrijednosti parametara kardiopulmonalne hemodinamike u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 40 mg nisu značajno razlikovale u odnosu na placebo.
Dugotrajno liječenje
357 bolesnika iz placebom kontroliranog ispitivanja uključeno je u dugoročno produljenje ispitivanja. Od tih je bolesnika njih 311 liječeno tadalafilom najmanje 6 mjeseci, a 293 godinu dana (medijan izloženosti 365 dana; raspon od 2 do 415 dana). Za bolesnike za koje postoje podaci, preživljenje nakon godinu dana iznosi 96,4%. Osim toga, u bolesnika liječenih tadalafilom godinu dana 6-minutna hodna pruga i funkcionalni status prema SZO-u bili su stabilni.
Tadalafil primijenjen u dozi od 20 mg u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju (prosječno
maksimalno sniženje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene brzine otkucaja srca.
U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom Farnsworth-Munsellovog testa 100 nijansi nije otkriven poremećaj razlikovanja boja (plava/zelena). Ovaj je nalaz u skladu s niskim afinitetom tadalafila za PDE6 u odnosu na PDE5. U svim su kliničkim ispitivanjima izvješća o promjenama u raspoznavanju boja bila rijetka (< 0,1%).
Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno 6-mjesečno ispitivanje) i 20 mg (jedno 6-mjesečno i jedno 9-mjesečno ispitivanje) na spermatogenezu. U dva od tih ispitivanja opaženo je smanjenje broja i koncentracije spermatozoida povezano s liječenjem tadalafilom, ali nije vjerojatno da bi ono bilo klinički značajno. Ovi učinci nisu bili povezani s promjenama drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i FSH.
Pedijatrijska populacija
Plućna arterijska hipertenzija u pedijatrijskih bolesnika
Ukupno je 35 pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od 6 do < 18 godina bilo liječeno u 2-dijelnom ispitivanju (H6D-MC-LVHV) provedenom radi ocjene djelotvornosti, sigurnosti i farmakokinetike tadalafila kao dodatne terapije (uz bolesnikovu trenutnu terapiju antagonistom endotelinskih receptora). U 6-mjesečnom dvostruko slijepom razdoblju (1. razdoblje) 17 bolesnika primalo je tadalafil, a 18 bolesnika placebo.
Doza tadalafila određena je na temelju bolesnikove tjelesne težine tijekom posjeta radi probira. Većina bolesnika (25 [71,4%]) imala je ≥ 40 kg i primala je dozu od 40 mg, dok su preostali bolesnici
(10 [28,6%]) imali ≥ 25 kg i < 40 kg te su primali dozu od 20 mg. U ispitivanju je sudjelovalo 16 dječaka i 19 djevojčica; medijan dobi cjelokupne populacije iznosio je 14,2 godine (raspon:
6,2 - 17,9 godina). U ispitivanje nije bio uključen nijedan bolesnik u dobi od < 6 godina. Etiologija plućne arterijske hipertenzije pretežno je bila idiopatska (74,3%) ili povezana s perzistentnom ili rekurentnom plućnom hipertenzijom nakon korekcije prirođenog sistemsko-plućnog spoja (25,7%). Većina je bolesnika imala bolest funkcionalnog stupnja II (80%) prema klasifikaciji SZO-a.
Primarni cilj 1. razdoblja bio je ocijeniti djelotvornost tadalafila u usporedbi s placebom s obzirom na poboljšanje 6MWD-a od početka ispitivanja do 24. tjedna, što se ocjenjivalo u bolesnika u dobi od
≥ 6 do < 18 godina koji su bili razvojno sposobni izvesti 6-minutni test hodanja. Kod primarne analize (model miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima [engl. mixed model for repeated measures, MMRM]), srednja vrijednost promjene 6MWD-a od početka ispitivanja do 24. tjedna izračunata metodom najmanjih kvadrata iznosila je 60 (standardna pogreška: 20,4) metara uz tadalafil odnosno 37 (standardna pogreška: 20,8) metara uz placebo.
Nadalje, u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od ≥ 2 do < 18 godina se za predviđanje 6MWD-a koristio model odgovora na izloženost utemeljen na izloženosti pedijatrijskih bolesnika nakon primjene doza od 20 ili 40 mg jedanput na dan procijenjenoj na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela i modela odgovora na izloženost utvrđenog u odraslih osoba
(H6D-MC-LVGY). Taj je model pokazao sličnost odgovora između 6MWD-a predviđenog modelom i onog koji je stvarno opažen u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do < 18 godina iz ispitivanja
H6D-MC-LVHV.
Tijekom 1. razdoblja ni u jednoj liječenoj skupini nije bilo potvrđenih slučajeva kliničkog pogoršanja. Udio bolesnika s poboljšanjem funkcionalnog stupnja prema SZO-u od početka ispitivanja do
24. tjedna iznosio je 40% u skupini liječenoj tadalafilom u odnosu na 20% u skupini koja je primala placebo. Osim toga, opažen je i pozitivan trend potencijalne djelotvornosti tadalafila u odnosu na placebo za mjerila kao što su N-terminalni fragment prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal probrain natriuremic peptide, NT-Pro-BNP) (razlika između liječenja: -127,4; 95% CI: -247,05 do -7,80), ehokardiografski parametri (amplituda sistoličke pokretljivosti
trikuspidnog prstena [engl. tricuspid annular plane systolic excursion, TAPSE]: razlika između liječenja: 0,43; 95% CI: 0,14 do 0,71; indeks ekscentričnosti lijeve klijetke u sistoli: razlika između liječenja: -0,40; 95% CI: -0.87 do 0,07; indeks ekscentričnosti lijeve klijetke u dijastoli: razlika između liječenja: -0,17; 95% CI: -0,43 do 0,09; 2 bolesnika s prijavljenim perikardnim izljevom u skupini koja je primala placebo i nijedan prijavljen slučaj u skupini liječenoj tadalafilom) i rezultat za opće poboljšanje prema mišljenju kliničara (engl. Clinician Global Impression - Improvement, CGI-I) (poboljšanje za 64,3% uz tadalafil odnosno 46,7% uz placebo).
Podaci iz dugoročnog produžetka ispitivanja
Ukupno su 32 bolesnika iz placebom kontroliranog ispitivanja (H6D-MC-LVHV) bila uključena u otvoreno 2-godišnje razdoblje produžetka ispitivanja (2. razdoblje), u kojem su svi bolesnici primali tadalafil u odgovarajućoj dozi za pripadajuću kohortu prema tjelesnoj težini. Primarni je cilj
2. razdoblja bio ocijeniti dugoročnu sigurnost tadalafila.
Sveukupno je 26 bolesnika dovršilo praćenje, a u tom razdoblju nisu opaženi novi sigurnosni signali. Do kliničkog pogoršanja došlo je u 5 bolesnika; u 1 je bolesnika nastupila sinkopa, u 2 je bolesnika povećana doza antagonista endotelinskih receptora, u 1 je bolesnika uvedena nova istodobna terapija specifična za PAH, a 1 je bolesnik bio hospitaliziran zbog progresije PAH-a. Na kraju 2. razdoblja funkcionalni se stupanj prema SZO-u u većine bolesnika održao ili poboljšao.
Farmakodinamički učinci u djece u dobi od < 6 godina
Zbog ograničene dostupnosti farmakodinamičkih mjerila i nedostatka odgovarajućih i odobrenih kliničkih mjera ishoda u djece mlađe od 6 godina, djelotvornost u ovoj populaciji ekstrapolira se na temelju izloženosti koja odgovara onoj koja se postiže unutar raspona djelotvornih doza u odraslih bolesnika.
Doziranje i djelotvornost lijeka ADCIRCA nisu utvrđeni u djece mlađe od 2 godine.
Duchenneova mišićna distrofija
Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s DMD-om u dobi od 7 do 14 godina koji su istodobno primali terapiju kortikosteroidima. Ispitivanje je obuhvaćalo 48-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja u kojem su bolesnici randomizirani za svakodnevno primanje tadalafila u dozi od 0,3 mg/kg, tadalafila u dozi od 0,6 mg/kg ili placeba.
Tadalafil nije pokazao djelotvornost u usporavanju opadanja pokretljivosti, što se mjerilo primarnom mjerom ishoda –udaljenošću prijeđenom za 6 minuta hodanja (6MWD): srednja promjena 6MWD rezultata u 48. tjednu izračunata metodom najmanjih kvadrata iznosila je -51,0 metar (m) u skupini koja je primala placebo, u usporedbi s -64,7 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,3 mg/kg (p = 0,307) odnosno -59,1 m u skupini liječenoj tadalafilom u dozi od 0,6 mg/kg (p = 0,538). Nadalje, nije bilo dokaza djelotvornosti ni u jednoj od sekundarnih analiza provedenih u ovom ispitivanju.
Sveukupni rezultati za sigurnost iz ovog ispitivanja u načelu su bili u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tadalafila, uz nuspojave očekivane u pedijatrijskoj populaciji s DMD-om koja prima kortikosteroide.
Farmakokinetička ispitivanja pokazala su da su ADCIRCA tablete i oralna suspenzija bioekvivalentne na temelju AUC(0-∞) u stanju natašte. Tmax oralne suspenzije je otprilike 1 sat kasnije od tmax tableta, međutim razlika se nije smatrala klinički značajnom. Dok se tablete mogu uzimati sa ili bez hrane, oralnu suspenziju treba uzeti na prazan želudac najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka.
Apsorpcija
Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a prosječna maksimalna opažena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže 4 sata (medijan) nakon doziranja. Farmakokinetička ispitivanja pokazala su
bioekvivalentnost tableta i oralne suspenzije lijeka ADCIRCA na temelju AUC-a (0-∞). Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.
Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafil filmom obloženih tableta, tako da se ADCIRCA tablete mogu uzimati s hranom ili bez nje. Nije ispitivan učinak hrane na brzinu i opseg apsorpcije tadalafil oralne suspenzije; stoga se tadalafil oralna suspenzija treba uzimati na prazan želudac najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka. Vrijeme doziranja (jedna doze od 10 mg ujutro ili navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije. Nije bilo sigurnosnih problema vezano uz pedijatrijsku primjenu tadalafila neovisno o hrani u kliničkim ispitivanjima i ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije iznosi približno 77 l u stanju dinamičke ravnoteže, što pokazuje da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94% tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.
Manje od 0,0005% primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika. Biotransformacija
Tadalafil se pretežno metabolizira pomoću izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkuliraciji je metilkatehol-glukuronid. Taj metabolit ima najmanje 13 000 puta slabije djelovanje na PDE5 nego tadalafil. Stoga se ne očekuje se da će u opaženim koncentracijama biti klinički aktivan.
Eliminacija
Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 3,4 l/h u stanju dinamičke ravnoteže, a prosječan terminalni poluvijek u zdravih je ispitanika 16 sati. Tadalafil se pretežno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (približno 61% doze) te u manjoj mjeri mokraćom (približno 36% doze).
Linearnost/nelinearnost
U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloženost tadalafilu (AUC) u zdravih ispitanika raste proporcionalno dozi. Između 20 mg do 40 mg opaža se povećanje izloženosti koje je manje od proporcionalnog. Kod primjene tadalafila u dozama od 20 mg i 40 mg jedanput na dan koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se u roku od 5 dana, a izloženost je oko 1,5 puta veća nego nakon primjene jedne doze.
Populacijska farmakokinetika
U bolesnika s plućnom hipertenzijom koji istodobno nisu primali bosentan prosječna izloženost tadalafilu u stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 40 mg bila je 26% veća nego u zdravih dobrovoljaca. Nije bilo klinički značajnih razlika u Cmax u odnosu na zdrave dobrovoljce. Rezultati ukazuju na to da bolesnici s plućnom hipertenzijom imaju slabiji klirens tadalafila u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Posebne populacije
Starije osobe
Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene doze od 10 mg, što je rezultiralo 25% većom izloženošću (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagodbu doze.
Oštećenje bubrega
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg), izloženost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrega i u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41% veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo malo pridonosi eliminaciji tadalafila.
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Nakon primjene doze od 10 mg, izloženost tadalafilu (AUC) u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B) usporediva je s izloženošću u zdravih ispitanika. Liječnik koji propisuje tadalafil mora pomno procijeniti koristi i rizike liječenja za svakog pojedinog bolesnika. Nema podataka o primjeni tadalafila u dozama većim od 10 mg u bolesnika s oštećenjem jetre.
Bolesnici s teškom cirozom jetre (Child-Pugh stadij C) nisu ispitivani te se stoga u tih bolesnika primjena tadalafila ne preporučuje.
Bolesnici sa šećernom bolešću
U bolesnika sa šećernom bolešću je izloženost tadalafilu (AUC) nakon doze od 10 mg bila oko 19% manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagodbu doze.
Rasa
U farmakokinetička su ispitivanja uključeni ispitanici i bolesnici iz različitih etničkih skupina i nisu utvrđene razlike u uobičajenoj izloženosti tadalafilu. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Spol
Nisu zabilježene klinički značajne razlike u izloženosti između zdravih ženskih i muških ispitanika nakon primjene jedne i višekratnih doza tadalafila. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Pedijatrijska populacija
Na temelju podataka o 36 pedijatrijskih bolesnika s PAH-om u dobi od 2 do < 18 godina, tjelesna težina nije utjecala na klirens tadalafila; vrijednosti AUC-a u svim skupinama pedijatrijskih bolesnika prema tjelesnoj težini bile su slične onima opaženima u odraslih bolesnika kod primjene jednake doze. Pokazalo se da je tjelesna težina pretkazatelj vršne izloženosti u djece; zbog tog učinka tjelesne težine, doza u pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine i tjelesne težine < 40 kg iznosi 20 mg jedanput na dan, a predviđa se da će Cmax biti sličan onome opaženome u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine
≥ 40 kg liječenih dozom od 40 mg jedanput na dan. Procijenjeni Tmax nakon uzimanja tablete iznosio je približno 4 sata i nije ovisio o tjelesnoj težini. Procijenjeno je da su se vrijednosti poluvijeka tadalafila kretale u rasponu od 13,6 do 24,2 sata kod tjelesne težine od 10 do 80 kg, a nisu pokazale nikakve klinički značajne razlike.
