Bylvay 200 mikrograma tvrde kapsule

odeviksibat seskvihidrat

Informacije o propisivanju

Lista

Nema podataka.

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

Nema podataka.

Propisivanje

ograničeni recept

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije sa

Hrana

Biljke

Suplementi

Navike

Ograničenja upotrebe

Bubrežna

Jetrena

Trudnoća

Dojenje

Ostale informacije

Naziv

Bylvay 200 mikrograma tvrde kapsule

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Tvrda kapsula

Nositelj odobrenja

Ipsen Pharma

Zadnje ažuriranje SmPC-a

07. 11. 2025.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - Bylvay 200 mikrograma

Indikacije

Lijek Bylvay indiciran je za liječenje progresivne obiteljske intrahepatične kolestaze (engl. progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC)) u bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Doziranje i način primjene

Liječenje moraju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju PFIC-a. Doziranje

Preporučena doza odeviksibata je 40 μg/kg, a primjenjuje se peroralno jedanput dnevno, ujutro. Odeviksibat se može uzimati uz jelo ili natašte.

U Tablici 1. prikazani su jačina i broj kapsula koje treba svakodnevno uzimati, na temelju tjelesne težine, kako bi se postigla doza od 40 μg/kg dnevno.

Tablica 1.: Broj kapsula lijeka Bylvay potrebnih kako bi se postigla nominalna doza od 40 μg/kg

dnevno

Tjelesna težina (kg)	Broj kapsula od 200 μg		Broj kapsula od 400 μg
4 do < 7,5	1	ili	nije primjenjivo
7,5 do < 12,5	2	ili	1
12,5 do < 17,5	3	ili	nije primjenjivo
17,5 do < 25,5	4	ili	2
25,5 do < 35,5	6	ili	3
35,5 do < 45,5	8	ili	4
45,5 do < 55,5	10	ili	5
≥ 55,5	12	ili	6

Jačina/broj kapsula ispisani podebljanim slovima preporučuju se na temelju predviđene jednostavnosti

uzimanja.

Povećanje doze

Nakon započinjanja liječenja odeviksibatom u nekih bolesnika postupno može doći do ublaživanja pruritusa ili sniženja razine žučne kiseline u serumu. Ako nakon 3 mjeseca kontinuirane terapije ne dođe do primjerenog kliničkog odgovora, doza se može povećati do 120 μg/kg dnevno (vidjeti

dio 4.4).

U Tablici 2. prikazani su jačina i broj kapsula koje treba svakodnevno primjenjivati, na temelju tjelesne težine, kako bi se postigla doza od 120 μg/kg dnevno, pri čemu najveća dnevna doza iznosi 7200 μg dnevno.

Tablica 2.: Broj kapsula lijeka Bylvay potrebnih kako bi se postigla nominalna doza od 120 μg/kg dnevno

Tjelesna težina (kg)	Broj kapsula od 600 μg		Broj kapsula od 1200 μg
4 do < 7,5	1	ili	nije primjenjivo
7,5 do < 12,5	2	ili	1
12,5 do < 17,5	3	ili	nije primjenjivo
17,5 do < 25,5	4	ili	2
25,5 do < 35,5	6	ili	3
35,5 do < 45,5	8	ili	4
45,5 do < 55,5	10	ili	5
≥ 55,5	12	ili	6

Jačina/broj kapsula ispisani podebljanim slovima preporučuju se na temelju predviđene jednostavnosti

uzimanja.

U bolesnika za koje se ne može utvrditi korist od liječenja nakon 6 mjeseci kontinuirane svakodnevne terapije odeviksibatom treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.

Propuštene doze

U slučaju propuštene doze odeviksibata bolesnik mora zaboravljenu dozu uzeti što prije, ali pazeći da ne uzme više od jedne doze na dan.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nisu dostupni klinički podaci o primjeni odeviksibata u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease (ESRD)) kojima je potrebna hemodijaliza (vidjeti dio 5.2). Međutim, zbog zanemarivog izlučivanja putem bubrega nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Odeviksibat nije dovoljno ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Zbog minimalne apsorpcije nije potrebna prilagodba doze, međutim kada se u tih bolesnika primjenjuje odeviksibat, može biti opravdano dodatno praćenje zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost odeviksibata u djece mlađe od 6 mjeseci još nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Bylvay je namijenjen za peroralnu primjenu. Uzima se ujutro, uz jelo ili natašte (vidjeti dio 5.2).

Predviđeno je da se veće kapsule od 200 μg i 600 μg otvore i posipaju po hrani ili tekućini, ali mogu se i progutati cijele.

Predviđeno je da se manje kapsule od 400 μg i 1200 μg progutaju cijele, ali mogu se i otvoriti i

posipati po hrani ili tekućini.

Ako se kapsula guta cijela, bolesnika treba uputiti da je uzima ujutro uz čašu vode.

Primjena u kašastoj hrani

Ako će se kapsule otvarati i posipati po kašastoj hrani, bolesnika treba uputiti da postupi na sljedeći način:

staviti u zdjelicu malu količinu (30 ml/2 žlice) kašaste hrane (jogurta, kaše od jabuka, zobene kaše, zgnječene banane, zgnječene mrkve, pudinga s okusom čokolade ili pudinga od riže). Hrana treba biti sobne temperature ili hladnija.
držite kapsulu vodoravno na oba kraja, zaokrenite u suprotnim smjerovima i odvojite kako bi se peleti istresli u zdjelicu s kašastom hranom. Kapsule treba lagano lupkati kako biste istresli sve pelete.
ako je za postizanje doze potrebno više od jedne kapsule, treba ponoviti prethodni korak.
žlicom nježno umiješati istreseni sadržaj kapsule u mekanu hranu.
neposredno nakon miješanja uzeti čitavu dozu. Ne čuvati smjesu za naknadnu uporabu.
nakon uzimanja doze popiti čašu vode.
zbrinuti sve prazne ovojnice kapsule.

Primjena u tekućinama (zahtjeva upotrebu štrcaljke za usta)

Ako će se kapsule otvarati i posipati po tekućinama, njegovatelja treba uputiti da postupi na sljedeći način:
držite kapsulu vodoravno na oba kraja, zaokrenite u suprotnim smjerovima i odvojite kako bi se peleti istresli u zdjelicu. Kapsule treba lagano lupkati kako biste istresli sve pelete.
ako je za postizanje doze potrebno više od jedne kapsule, treba ponoviti prethodni korak.
dodati 1 žličicu (5 ml) tekućine primjerenu za dob (npr. majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad ili voda). Ostavite pelete da odstoje u tekućini približno 5 minuta kako bi se peleti potpuno natopili tekućinom (peleti se neće otopiti).
nakon 5 minuta, vrh štrcaljke za usta potpuno uronite u zdjelicu. Polako povucite klip štrcaljke prema gore kako biste uvukli mješavinu tekućine/peleta u štrcaljku. Lagano ponovno gurnite klip prema dolje kako biste smjesu tekućine/peleta vratili natrag u zdjelicu. Ponovite ovo 2 do 3 puta kako biste osigurali da se peleti potpuno izmiješaju s tekućinom (peleti se neće otopiti).
uvucite cijeli sadržaj u štrcaljku povlačenjem klipa na kraju štrcaljke.
stavite vrh štrcaljke u prednji dio djetetovih usta između jezika i bočne strane usta, a zatim lagano gurnite klip prema dolje kako biste smjesu tekućine/peleta ubrizgali između djetetovog jezika i bočne strane usta. Nemojte prskati tekućinu/pelete u stražnji dio djetetova grla jer to može uzrokovati nagon na povraćanje ili gušenje.
ako u zdjelici ostane mješavine peleta/tekućine, ponovite prethodni korak dok se ne primijeni cijela doza. Mješavina se ne smije čuvati za buduću upotrebu.
nakon uzimanja doze popiti majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad ili drugu tekućinu primjerenu za dob.
zbrinite sve prazne ovojnice kapsula.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Enterohepatička cirkulacija

Mehanizam djelovanja odeviksibata zahtijeva očuvanu enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina i prijenos žučnih soli u žučne kanaliće. Stanja, lijekovi ili kirurški postupci koji narušavaju gastrointestinalni motilitet ili enterohepatičku cirkulaciju žučnih kiselina, uključujući prijenos žučnih soli u žučne kanaliće, mogu smanjiti djelotvornost odeviksibata. Zbog toga razloga, primjerice, bolesnici s PFIC2 koji uopće nemaju ili imaju manjak funkcije proteina pumpe za izbacivanje žučne soli (engl. Bile Salt Export Pump (BSEP)) (npr. bolesnici s BSEP3 podtipom PFIC2) neće odgovoriti na odeviksibat.

Klinički podaci o primjeni odeviksibata kod drugih podtipova PFIC-a, osim PFIC1 i PFIC2 su

ograničeni.

Proljev

Kao česta nuspojava kod uzimanja odeviksibata prijavljen je proljev. Proljev može uzrokovati dehidraciju. Bolesnike treba redovito pratiti kako bi se osigurala primjerena hidracija tijekom epizoda proljeva (vidjeti dio 4.8). Može biti potreban privremeni ili trajni prekid liječenja u slučaju dugotrajnog proljeva.

Praćenje jetre

Povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina zabilježene su u bolesnika koji su primali odeviksibat. Preporučuje se procjena jetrene funkcije za sve bolesnike prije početka liječenja odeviksibatom, uz praćenje u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za bolesnike s povišenim vrijednostima u testovima jetrene funkcije i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) potrebno je razmotriti češće praćenje.

Apsorpcija vitamina topljivih u u mastima

Prije započinjanja liječenja odeviksibatom za sve se bolesnike preporučuje procjena razina vitamina topivih u mastima (vitamina A, D, E) i međunarodnog normaliziranog omjera (engl. international normalised ratio, INR), uz praćenje u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Potrebno je propisati terapiju vitaminskim suplementima ako se dijagnosticira nedostatak vitamina topljivih u mastima.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Interakcije lijekova posredovane transporterima

Odeviksibat je supstrat za efluksni transporter P-glikoprotein (P-gp). U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena itrakonazola, snažnog inhibitora P-glikoproteina, dovela je do povećanja izloženosti u plazmi pri primjeni jedne doze od 7200 μg odeviksibata za približno 50 do 60 %. To se povećanje ne smatra klinički značajnim. U in vitro ispitivanjima nisu utvrđene druge potencijalno značajne interakcije lijekova posredovane transporterima (vidjeti dio 5.2).

Interakcije lijekova posredovane citokromom P450

U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije pokazao indukciju enzime CYP (vidjeti dio 5.2).

In vitro ispitivanja upućuju na to da je odeviksibat inhibitor enzima CYP3A4/5 (vidjeti dio 5.2).

U odraslih zdravih ispitanika istodobna primjena odeviksibata smanjila je površinu ispod krivulje (engl. area under the curve (AUC)) oralno primijenjenog midazolama (supstrata enzima CYP3A4) za 30 %, a izloženost 1-OH-midazolamu za manje od 20 %, što se ne smatra klinički značajnim.

Nisu provedena ispitivanja interakcije s UDCA-om i rifampicinom.

U ispitivanju interakcija s lipofilnim kombiniranim oralnim kontraceptivima koji sadrže etinilestradiol (0,03 mg) i levonorgestrel (0,15 mg) provedenom u odraslih zdravih žena, istodobna primjena odeviksibata nije utjecala na AUC levonorgestrela te je smanjila AUC etinilestradiola za 17 %, što se ne smatra klinički značajnim. Nisu provedena ispitivanja interakcije s drugim lipofilnim lijekovima, pa se stoga ne može isključiti učinak na apsorpciju drugih lijekova topljivih u mastima.

U kliničkim su ispitivanjima u nekih bolesnika koji su primali odeviksibat zabilježene snižene razine

vitamina topivih u masti. Potrebno je pratiti razine vitamina topivih u masti (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u pedijatrijskih bolesnika. Ne očekuju se razlike između odrasle

i pedijatrijske populacije.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije za vrijeme terapije lijekom odeviksibat.

Trudnoća

Podaci o primjeni odeviksibata u trudnica ne postoje ili su ograničeni. Ispitivanjima provedenima na životinjama utvrđena je reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena odeviksibata tijekom trudnoće i u žena u reproduktivnoj dobi koje ne upotrebljavaju kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se odeviksibat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne postoje dostatni podaci o izlučivanju odeviksibata u mlijeko životinja (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Potrebno je donijeti odluku ili o prestanku dojenja ili o prestanku terapije/suzdržavanju od terapije odeviksibatom uzimajući u obzir korist od dojenja za dijete i korist od terapije za majku.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učincima na plodnost u ljudi. Ispitivanja provedena na životinjama ne upućuju na izravne ili neizravne učinke na plodnost ili reprodukciju (vidjeti dio 5.3).

Upravljanje vozila

Odeviksibat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljena nuspojava bio je proljev (32,2 %). Druge prijavljene nuspojave bile su blago do umjereno povećanje razine bilirubina u krvi (24,8 %), ALT-a (14 %) i AST-a (9,1 %), povraćanje ( 16,5

%), bol u abdomenu (11,6 %) te smanjenje razine vitamina D (11 %) i vitamina E (5 %).

Tablični popis nuspojava

U tablici je naveden popis nuspojava utvrđenih u kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s PFIC-om u dobi od 4 mjeseca do 25 godina (medijan je iznosio 3 godine i 7 mjeseci).

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava, kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3.: Učestalost nuspojava u bolesnika s PFIC-om

Klasifikacija organskih sustava prema MedDRA-i	Učestalost	Nuspojave
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	proljev^a,povraćanje,bol u abdomenu^b
Poremećaji funkcije jetre i žuči	vrlo često	povišena vrijednost bilirubina u krvi,povišena vrijednost ALT-a
Poremećaji funkcije jetre i žuči	često	hepatomegalija,povišena vrijednost AST-a
Poremećaji metabolizma iprehrane	vrlo često	nedostatak vitamina D
Poremećaji metabolizma iprehrane	često	nedostatak vitamina E

a Na temelju kombinirane učestalosti proljeva, hemoragijskog proljeva i mekane stolice

b Uključuje bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena ALT = alanin aminotransferaza

AST = aspartat aminotransferaza

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s probavnim sustavom

U kliničkim ispitivanjima, proljev je bio najčešća gastrointestinalna nuspojava. Proljev, hemoragijski proljev i mekana stolica bile su kratkotrajne nuspojave, koje su u većini slučajeva trajale ≤ 5 dana.

Većina slučajeva proljeva bili su blagi do umjereni i nisu bile ozbiljni. Smanjenje doze, privremeni prekid liječenja i prestanak liječenja zbog proljeva prijavljeni su kod malog broja bolesnika kojima je zbog proljeva bila potrebna intravenska ili peroralna hidracija (vidjeti dio 4.4).

Drugi često prijavljivani gastrointestinalni poremećaji bili su povraćanje i bolovi u abdomenu (uključujući bol u gornjem i donjem djelu abdomena), nisu bili ozbiljni, već blagi do umjereni i općenito nisu zahtijevali prilagodbu doze.

Poremećaji jetre i žuči

Najčešće jetrene nuspojave bile su povećanje razine bilirubina u krvi, AST-a i ALT-a. Većina tih nuspojava su bile blage do umjerene. U bolesnika s progresivnom obiteljskom intrahepatičnom kolestazom (PFIC) liječenih odeviksibatom, primijećen je prekid liječenja zbog porasta vrijednosti u testovima jetrene funkcije. Većina odstupanja u vrijednostima ALT-a, AST-a i bilirubina bila je također posljedica osnovne bolesti, kao i povremenih istodobnih virusnih ili zaraznih bolesti, koje su uobičajene za određenu dob bolesnika, stoga se preporučuje praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Zbog smanjenog otpuštanja žučnih kiselina u crijeva i malapsorpcije, bolesnici s progresivnom obiteljskom intrahepatičnom kolestazom (PFIC) izloženi su riziku od nedostatka vitamina topljivih u mastima (vidjeti dio 4.4). Smanjenje razina vitamina primijećeno je tijekom dugotrajnog liječenja odeviksibatom; većina ovih bolesnika odgovorila je na primjerenu suplementaciju vitaminima. Ovi događaji su bili blagi i nisu doveli do prekida liječenja odeviksibatom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Predoziranje može dovesti do simptoma koji su posljedica pojačanih poznatih farmakodinamičkih učinaka lijeka, a to su uglavnom proljev i gastrointestinalni učinci.

Najveća doza primijenjena u zdravih ispitanika u kliničkim ispitivanjima iznosila je 10 000 μg

odeviksibata kao jedna doza, i bila je bez ikakvih štetnih posljedica.

U slučaju predoziranja potrebno je liječiti simptome te uvesti odgovarajuće mjere potpore, sukladno potrebi.

Farmakološka svojstva - Bylvay 200 mikrograma

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi s djelovanjem na žuč i jetreno tkivo; ostali lijekovi s djelovanjem na žuč, ATK oznaka: A05AX05

Mehanizam djelovanja

Odeviksibat je reverzibilan, potentan, selektivan inhibitor ilealnih transportera žučne kiseline (engl.

ileal bile acid transporter (IBAT)).

Farmakodinamički učinci

Odeviksibat djeluje lokalno u distalnom ileumu, gdje smanjuje ponovni unos žučnih kiselina i povećava klirens kiselina putem kolona, čime se smanjuje koncentracija žučnih kiselina u serumu. Stupanj smanjenja koncentracija žučnih kiselina u serumu nije u korelaciji sa sistemskom farmakokinetikom.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lijeka Bylvay u bolesnika s PFIC-om ocijenjena je u dvama ispitivanjima faze III i u ispitivanju faze II u kojem su se ispitivale doze (A4250-003) u pedijatrijskih bolesnika s kolestatskom bolesti jetre, uključujući PFIC. Ispitivanje A4250-005 bilo je 24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 62 bolesnika s potvrđenom dijagnozom PFIC-a tipa 1 ili tipa 2. Bolesnici su randomizirani 1:1:1 u skupinu koja je primala placebo ili u skupinu koja je primala 40 ili 120 μg/kg odeviksibata dnevno i stratificirani su prema tipu PFIC-a (1 ili 2) i dobi (od 6 mjeseci do 5 godina, od 6 do 12 godina i od 13 do ≤ 18 godina). Bolesnici s patološkim varijacijama gena ABCB11, koje su prediktivne za potpunu odsutnost proteina BSEP, te bolesnici čije su vrijednosti ALT-a bile veće od 10 × GGN (gornja granica normale) ili čije su vrijednosti bilirubina bile veće od 10 × GGN bili su isključeni. Pritom je 13 % bolesnika prethodno bilo podvrgnuto operaciji bilijarne diverzije. Bolesnici koji su dovršili ispitivanje A4250-005 mogli su biti uključeni u ispitivanje A4250-008, 72-tjedni otvoreni nastavak ispitivanja. Ukupno je 116 bolesnika bilo uključeno u ispitivanje A4250-008, uključujući 37 bolesnika koji su primali odeviksibat u ispitivanju A4250-005 i 79 bolesnika koji nisu bili liječeni. Rezultati su analizirani za ispitivanje A4250-005 i objedinjeni za ispitivanja A4250-005 i A4250-008, što predstavlja 96 tjedana liječenja za bolesnike koji su završili liječenje odeviksibatom u oba ispitivanja. Primarna mjera ishoda u ispitivanju A4250- 005 i A4250-008 bio je udio bolesnika kod kojih je zabilježeno smanjenje koncentracija žučne kiseline u serumu natašte od barem 70 % te koji su postigli razinu od ≤ 70 µmol/l u 24. tjednu.

Sekundarna mjera ishoda bio je omjer pozitivnih ocjena pruritusa na razini bolesnika tijekom 24- tjednog razdoblja liječenja na temelju instrumenta ishoda koji je prijavio promatrač (engl. observer- reported outcome (ObsRO)). Pozitivna ocjena pruritusa bio je rezultat od ≤ 1 ili poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost od barem jednog boda. Ocjenjivanja pruritusa provodila su se ujutro i uvečer primjenom ljestvice od pet bodova (0-4). Dodatne sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su promjene do kraja liječenja u odnosu na početnu vrijednost u pogledu parametara rasta, sna (prema instrumentu ObsRO) i ALT-a.

Medijan (raspon) dobi bolesnika u ispitivanju A4250-005 iznosio je 3,2 (0,5 do 15,9) godina; 50 % bolesnika bili su muškarci, a njih 84 % bili su bijelci. Uz to, 27 % bolesnika imalo je PFIC tipa 1, a njih 73 % imalo je PFIC tipa 2. Prije početka liječenja, 81 % bolesnika liječeno je UDCA-om, 66 % rifampicinon, a 89 % bolesnika liječeno je UDCA-om i/ili rifampicinom. Početno oštećenje funkcije jetre prema klasifikaciji Child-Pugh bilo je blago u 66 % i umjereno u 34 % bolesnika. Početni srednji (SD) eGFR iznosio je 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Početne srednje vrijednosti (SD) ALT-a, AST-a i bilirubina iznosile su 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l, odnosno 3,2 (3,57) mg/dl. Početna srednja (SD) ocjena pruritusa (raspon: 0-4) i koncentracije žučnih kiselina u serumu bili su slični u bolesnika liječenih odeviksibatom (2,9 [0,089], odnosno 252,1 [103,0] µmol/l) i u bolesnika koji su primali placebo (3,0 [0,143], odnosno 247,5 [101,1] µmol/). Demografske i osnovne karakteristike objedinjene populacije ispitivanja faze III općenito su bile u skladu s populacijom ispitivanja A4250-

005. Ukupno 36 (30 %) bolesnika imalo je PFIC tip I, 70 (58 %) imalo je PFIC tip 2; 7 (6 %) imalo je PFIC tip 3, 4 (3 %) imalo je epizodni oblik PFIC-a, a po 2 (2 %) imalo je PFIC tip 4 i PFIC tip 6.

U Tablici 4. predstavljeni su rezultati usporedbe ključnih rezultata djelotvornosti između odeviksibata i placeba u ispitivanju A4250-005. Ti su podaci prikazani grafički tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja na Slici 1. (koncentracije žučnih kiselina u serumu) te slici 2. (rezultati procjene češanja).

Tablica 4.: Usporedba ključnih mjerila djelotvornosti za odeviksibat u odnosu na placebo

tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja u bolesnika s PFIC-om u ispitivanju A4250-005

Mjera ishoda za djelotvornost	Placebo (N = 20)	Odeviksibat
Mjera ishoda za djelotvornost	Placebo (N = 20)	40 μg/kg dnevno (N = 23)	120 μg/kg dnevno (N = 19)	Ukupno (N = 42)
Udio bolesnika sa smanjenim koncentracijama žučnih kiselina u serumu na kraju liječenja(bolesnici koji su odgovorili na liječenje^a)
n (%)(95 % CI)	0(0,00; 16,84)	10 (43,5)(23,19; 65,51)	4 (21,1)(6,05; 45,57)	14 (33,3)(19,57; 49,55)
Razlika u udjelu uodnosu na placebo (95 % CI)		0,44(0,22; 0,66)	0,21(0,02; 0,46)	0,33(0,09; 0,50)
Jednostrana p- vrijednost^b		0,0015	0,0174	0,0015
Udio pozitivnih ocjena pruritusa tijekom razdoblja liječenja
Udio	28,74	58,31	47,69	53,51
Razlika u udjelu (SE) u odnosu na placebo(95 % CI)^c		28,23 (9,18)(9,83; 46,64)	21,71 (9,89)(1,87; 41,54)	24,97 (8,24)(8,45; 41,49)

a Bolesnici koji su odgovorili na liječenje definirani su smanjenjem koncentracije žučnih kiselina u serumu od najmanje 70 % u odnosu na početnu vrijednost ili postizanje razine ≤ 70 µmol/L.

bNa temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog po tipu PFIC-a. P-vrijednosti za skupine prema dozi prilagođene su za multiplicitet.

cNa temelju srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata iz analize modela kovarijance s početnim rezultatima za pruritus tijekom dana i noći kao kovarijatima te skupinom liječenja i čimbenicima stratifikacije (tip PFIC-a i dobna kategorija) kao fiksnim učincima.

Slika 1.: Srednja (±SE) promjena u koncentraciji žučnih kiselina u serumu (µmol/l) tijekom vremena, u odnosu na početnu vrijednost

Placebo N = 20

Odeviksibat 40 μg/kg dnevno N = 23

Odeviksibat 120 μg/kg dnevno N = 19

Odeviksibat sve doze N = 42

Mean (SE) of Change from Baseline

0 4 8 12

24 100 Srednja vrijednost (SE) promjene u odnosu na početnu vrijednost 50 0 -50 -100 -150 -200 16 20

Weeks

-250

			Tjedana
20	20	18	17	16	12	11
23	21	21	20	15	14	17
19	19	16	16	11	11	15
42	40	37	36	26	25	32

Broj bolesnika Placebo 40 µg/kg dnevno 120 µg/kg dnevno Sve doze

Slika 2.: Srednja (±SE) promjena rezultata ocjene težine pruritusa (češanja) tijekom vremena,

Tjedana

Srednja vrijednost (SE) promjene u odnosu na početnu vrijednost

u odnosu na početnu vrijednost

Broj bolesnika
Placebo	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20	18	18	17	17	17	16	15	15	15	15	13	12
40 µg/kg dnevno	23	23	23	23	23	23	23	22	22	23	23	23	23	19	19	19	19	20	19	18	19	19	19	19	17
120 µg/kg dnevno	19	19	19	19	19	19	19	19	19	18	18	18	18	16	16	16	16	16	16	16	16	16	16	15	14
Sve doze	42	42	42	42	42	42	42	41	41	41	41	41	41	35	35	35	35	36	35	34	35	35	35	34	31

U skladu s rezultatima postignutim za smanjenje pruritusa (češanja), primjenom odeviksibata smanjio se postotak dana tijekom kojih je bolesnik trebao umirivanje, a bolesnici su rjeđe trebali pomoć kako bi zaspali i zabilježen je manji broj dana kada su morali spavati s njegovateljem. Liječenje odeviksibatom također je dovelo do poboljšanja rezultata testova funkcije jetre u odnosu na početnu vrijednost (Tablica 5). Predstavljen je i učinak odeviksibata na parametre rasta tijekom 24 tjedna.

Tablica 5.: Usporedba rezultata za djelotvornost prema parametrima rasta i jetrenim biokemijskim parametrima za odeviksibat u odnosu na placebo tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja u bolesnika s PFIC-om u ispitivanju A4250-005

Mjera ishoda za djelotvornost	Placebo (N = 20)	Odeviksibat
Mjera ishoda za djelotvornost	Placebo (N = 20)	40 μg/kg dnevno(N = 23)	120 μg/kg dnevno(N = 19)	Ukupno (N = 42)
Alanin aminotransferaza (U/l) (srednja vrijednost [SE])
Početna vrijednost	76,9 (12,57)	127,7 (34,57)	89,1 (19,95)	110,2 (20,96)
Promjena do 24. tjedna	3,7 (4,95)	-27,9 (17,97)	-25,3 (22,47)	-26,7 (13,98)
Srednja vrijednost razlike		-14,8 (16,63)	-14,9 (17,25)	-14,8 (15,05)
u odnosu na placebo		(-48,3;18,7)	(-49,6; 19,9)	(-45,1; 15,4)
(95 % CI)^a
Aspartat aminotransferaza (U/l) (srednja vrijednost [SE])
Početna vrijednost	90,2 (11,59)	114,2 (17,24)	96,0 (16,13)	106,0 (11,87)
Promjena do 24. tjedna	4,7 (5,84)	-36,7 (12,21)	-27,0 (19,42)	-32,1 (11,02)
Ukupni bilirubin (µmol/l) (srednja vrijednost [SE])
Početna vrijednost	53,3 (12,97)	52,2 (10,13)	57,0 (18,05)	54,4 (9,75)
Promjena do 24. tjedna	-9,6 (15,16)	-23,7 (9,23)	-19,3 (13,62)	-21,7 (7,92)
Z-rezultati za visinu (srednja vrijednost [SE])
Početna vrijednost	-2,26 (0,34)	-1,45 (0,27)	-2,09 (0,37)	-1,74 (0,23)
Promjena do 24. tjedna	-0,16 (0,10)	0,05 (0,11)	0,00 (0,16)	0,03 (0,09)
Srednja razlika u odnosu		0,32 (0,16)	0,15 (0,17)	0,24 (0,14)
na placebo (95 % CI)^a		(0,00, 0,65)	(-0,18, 0,48)	(-0,05, 0,53)
Z-rezultati za težinu (srednja vrijednost [SE])
Početna vrijednost	-1,52 (0,32)	-0,74 (0,27)	-1,19 (0,35)	-0,94 (0,21)
Promjena do 24. tjedna	0,10 (0,10)	0,29 (0,11)	0,15 (0,12)	0,22 (0,08)
Srednja razlika u odnosu		0,28 (0,14)	0,08 (0,15)	0,18 (0,13)
na placebo (95 % CI)^a		(-0,01, 0,57)	(-0,22, 0,37)	(-0,08, 0,44)

^aNa temelju srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata u mješovitom modelu s ponovljenim mjerenjima (eng. mixed model for repeated measures (MMRM)) pri čemu je početna vrijednost bila kovarijata, a skupina liječenja, posjet, liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete, liječenje s obzirom na interakciju na početku i stratifikacijski faktori (tip PFIC-a i dobna kategorija) bili su fiksni učinci.

U analizi objedinjenog ispitivanja faze III, medijan trajanja izloženosti u 121 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu odeviksibata bio je 102,0 tjedana. 87 (72 %) od 121 bolesnika liječeno je odeviksibatom ≥ 72 tjedana.

U 24. tjednu, 36 % bolesnika imalo je odgovor u vrijednostima žučnih kiselina u serumu (N = 112); ovaj se učinak održao u 72. tjednu kada je 44% bolesnika imalo odgovor u vrijednostima žučnih kiselina u serumu (N = 85). Rezultati ocjene pruritusa poboljšali su se na dosljedan način za 63,5 % u

24. tjednu (N = 102) i 72,3 % u 72. tjednu (N = 76).

Stopa bolesnika koji su imali odgovor u vrijednostima žučnih kiselina u serumu u 72. tjednu za bolesnike s PFIC-om 1 bila je 25 % (7 od 28 bolesnika), 49 % (22 od 45) za PFIC 2 i 67 % (8 od 12) za bolesnike s drugim vrstama PFIC-a. Pozitivne ocjene pruritusa na razini bolesnika tijekom 72 tjedna bile su slične u bolesnika s PFIC 1 (N = 24) i PFIC 2 (n = 43), sa stopama odgovora od 69 % odnosno 70 %. U podskupini bolesnika s drugim podtipovima PFIC (PFIC 3, PFIC 4, PFIC 6 i epizodni PFIC, N = 9) 91 % bolesnika imalo je odgovor.

Srednje (SD) promjene ALT-a, AST-a i ukupnog bilirubina u 72. tjednu u odnosu na početnu vrijednost u objedinjenoj grupi faze 3 bile su -25,88 (119,18) U/L (N = 78), -9,38 (69,279) U/L (N = 79), i -25,65 (120,708) µmol/L (1,50 mg/dL) ( N = 79). Rezultati za GGT su bili varijabilni. Dosljedno i značajno poboljšanje u rastu primijećeno je tijekom dugotrajnijeg liječenja odeviksibatom. Srednja vrijednost z-rezultata za visinu i težinu poboljšana je na -1,26 odnosno -0,75 u 72. tjednu, što predstavlja srednje (SD) promjene od 0,44 (0,705) (N = 76) odnosno 0,42 (0,762) (N = 77).

Iznimne okolnosti

Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Apsorpcija odeviksibata nakon peroralne primjene je minimalna; podaci o apsolutnoj bioraspoloživosti u ljudi nisu dostupni, a procijenjena relativna bioraspoloživost iznosi < 1 %. Vršna koncentracija odeviksibata u plazmi (C^max) postiže se u roku od 1 do 5 sati. Simulirane vrijednosti C^max u pedijatrijskoj populaciji bolesnika s PFIC-om za doze od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 0,211 ng/ml, odnosno 0,623 ng/ml, a vrijednosti AUC-a iznose 2,26 ng × h/ml, odnosno 5,99 ng × h/ml. Nakon primjene jedne doze dnevno dolazi do minimalnog nakupljanja odeviksibata.

Učinak hrane

Sistemska izloženost odeviksibatu nije prediktor za djelotvornost. Stoga se ne smatra potrebnom prilagodba doze za učinke hrane . Istodobno uzimanje obroka s visokim udjelom masnoća

(800 - 1000 kalorija s približno 50 % ukupnog kalorijskog sadržaja obroka iz masti) dovelo je do smanjenja vrijednosti C^max i AUC^0-24 od približno 72 % i 62 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Kada je odeviksibat posipan po kaši od jabuka, uočena su smanjenja vrijednosti C^max i AUC^0-²⁴ od približno 39 % i 36 % u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Uzimajući u obzir izostanak odnosa PK/PD i potrebu za posipanjem sadržaja kapsule odeviksibata na hranu za mlađu djecu, odeviksibat se može uzimati s hranom.

Distribucija

Odeviksibat se više od 99 % vezuje na proteine ljudske plazme. Srednje vrijednosti prividnog volumena distribucije (V/F) prilagođene za tjelesnu težinu u pedijatrijskoj populaciji za režime doziranja od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 40,3, odnosno 43,7 l/kg.

Biotransformacija

Odeviksibat se minimalno metabolizira u ljudi. Eliminacija

Nakon primjene jedne peroralne doze od 3000 μg radioaktivno obilježenog odeviksibata u zdravih odraslih osoba, prosječni postotak primijenjene doze nađen u stolici iznosio je 82,9 % u stolici; manje od 0,002 % izlučeno je u urinu. Utvrđeno je da više od 97 % fekalne radioaktivnosti čini nepromijenjeni odeviksibat.

Srednje vrijednosti prividnog ukupnog klirensa CL/F normaliziranog za tjelesnu težinu u pedijatrijskoj populaciji za dozne režime od 40 i 120 μg/kg dnevno iznose 26,4, odnosno 23,0 l/kg/h, a srednja vrijednost poluvijeka iznosi približno 2,5 sati.

Linearnost/nelinearnost

Vrijednosti C^max i AUC^0-t povećavale su se s povećanjem doza na način proporcionalan dozi; međutim, s obzirom na visoku interindividualnu varijabilnost od približno 40 %, proporcionalnost dozi ne može se točno ocijeniti.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U skladu s mehanizmom i mjestom djelovanja odeviksibata u probavnom sustavu, nije uočen nikakav odnos između sistemske izloženosti i kliničkih učinaka. Nadalje, nije utvrđen odnos doze i odgovora za ispitane raspone doze od 10-200 μg/kg dnevno i PD parametre C4 i FGF19.

Posebne populacije

Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetikama odeviksibata s obzirom na dob, spol

ili rasu.

Oštećenje funkcije jetre

Većina bolesnika s PFIC-om imala je određeni stupanj oštećenja funkcije jetre zbog bolesti. Jetreni metabolizam odeviksibata nije značajna komponenta u eliminaciji odeviksibata. Analiza podataka iz placebom kontroliranog ispitivanja provedenog u bolesnika s PFIC-om tipa 1 i 2 nije pokazala klinički značajan učinak blagog oštećenja funkcije jetre (Child Pugh A) na farmakokinetiku odeviksibata. Iako su vrijednosti CL/F prilagođene za tjelesnu težinu bile niže, dok su vrijednosti V/F prilagođene za tjelesnu težinu bile više u pedijatrijskih bolesnika s PFIC-om koji imaju oštećenje funkcije jetre

Child Pugh B u usporedbi sa zdravim ispitanicima, sigurnosni profil između tih skupina bolesnika bio je usporediv. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-

Pugh C).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne postoje klinički podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega, ali očekuje se da je učinak oštećenja funkcije bubrega blag s obzirom na nisku sistemsku izloženost i činjenicu da se odeviksibat ne izlučuje u urinu.

In vitro ispitivanja

U in vitro ispitivanjima odeviksibat nije inhibirao enzime CYP: 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ili 2D6 pri

klinički značajnim koncentracijama, ali pokazalo se da je inhibitor enzima CYP3A4/5.

Odeviksibat ne inhibira transportere P-gp, protein rezistencije raka dojke (BCRP), transporter organskih aniona (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transporter organskih kationa (OCT2) te transporter za izbacivanje više lijekova i toksina (MATE1 ili MATE2-K).

Odeviksibat nije supstrat BCRP-a.