InductOs 1,5 mg/ml prašak, otapalo i matrica za matricu implantata

InductOs je indiciran za interkorporalnu fuziju jedne razine lumbalne kralježnice kao nadomjestak za autogeni koštani presadak u odraslih bolesnika s degenerativnom bolešću diska koji su se podvrgnuli nekirurškom liječenju ovog stanja tijekom najmanje 6 mjeseci.

InductOs je indiciran za liječenje akutnih prijeloma tibije u odraslih bolesnika, kao pomoć u standardnoj skrbi primjenom redukcije otvorenog prijeloma i intramedularnom fiksacijom nebušenim čavlom.

Vidjeti dio 5.1.

InductOs mora upotrebljavati kirurg s odgovarajućim kvalifikacijama.

Doziranje

InductOs se mora pripremiti točno u skladu s uputama za pripremu (vidjeti dio 6.6).

Odgovarajuća doza određuje se prema volumenu navlažene matrice potrebne za ciljanu indikaciju. Ako je kirurška situacija takva da je potreban samo dio ovog lijeka, navlaženu matricu treba odrezati

na željenu veličinu, a neiskorišteni dio mora se baciti.

Tablica s dozama InductOs pakiranja od 4 mg

Tablica s dozama InductOs pakiranja od 12 mg

Interkorporalna fuzija lumbalne kralježnice

Potrebni volumen lijeka InductOs određen je intervertebralnim prostorom i veličinom, oblikom i unutarnjim volumenom naprave (naprava) za lumbalnu interkorporalnu fuziju koja se koristi. Potrebno je paziti da se lijek ne komprimira ili ne prepuni volumen namijenjen za stvaranje nove kosti (vidjeti dio 4.4).

Obično se primjenjuje 4 mg (2,7 cm³ navlažene matrice) InductOsa u intervertebralni prostor. Maksimalna doza ograničena je na primjenu 8 mg (5,3 cm³ navlažene matrice) InductOsa u intervertebralni prostor. InductOs se mora staviti unutar naprave (naprava) za lumbalnu interkorporalnu fuziju ili u prednji dio intervertebralnog prostora.

Kirurško liječenje akutnog prijeloma tibije

Volumen lijeka InductOs za implantaciju određen je anatomijom prijeloma i sposobnošću zatvaranja rane bez prekomjernog pakiranja ili komprimiranja lijeka. Općenito, svako se mjesto prijeloma liječi sadržajem jednog pakiranja od 12 mg. Maksimalna doza ograničena je na 24 mg (2 cijele matrice iz pakiranja od 12 mg).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost InductOsa u djece mlađe od 18 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek se primjenjuje implantacijom.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Nepridržavanje uputa za način primjene

InductOsa može narušiti njegovu sigurnost i djelotvornost.

Kod rukovanja lijekom InductOs mora se koristiti pinceta. Tijekom rukovanja i implantacije smanjite

gubitak tekućine iz matrice. Nemojte stiskati lijek.

Interkorporalna fuzija lumbalne kralježnice

InductOs se za ovu indikaciju ne smije koristiti sam već ga treba koristiti zajedno s odobrenom (s oznakom CE) napravom za interkorporalnu lumbalnu fuziju. Dokazana je kompatibilnost s titanijevim polietereterketonom (PEEK) i alogenim koštanim presatkom.

Treba biti oprezan i pažljiv kako bi se spriječilo prekomjerno punjenje naprave za interkorporalnu lumbalnu fuziju i/ili prednjeg dijela intervertebralnog prostora (vidjeti dio 4.4).

Prije implantacije

Pakiranje od 4 mg:

Matrica je već izrezana na 2 dijela, svaki dimenzija 2,5 x 5 cm.

Pakiranje od 12 mg:

Matrica je u 1 dijelu, dimenzija 7,5 x 10 cm. Navlaženu matricu treba narezati u 6 jednakih dijelova (približnih dimenzija 2,5 x 5 cm), što pomaže kod odabira doze. Odabrani dijelovi mogu se dalje rezati po potrebi.

Šuplja geometrija naprave za lumbalnu interkorporalnu fuziju mora se pažljivo i mekano ispuniti volumenom lijeka InductOs koji odgovara unutarnjem volumenu naprave.

Implantacija

Prema standardnoj praksi, materijal intervertebralnog diska i hrskavične dijelove vertebralnih završnih ploča treba ukloniti uz očuvanje kortikalnih dijelova završnih ploča i postići hemostazu (vidjeti dio 4.5).

Za upute o implantaciji naprave za lumbalnu interkorporalnu fuziju, molimo pogledajte upute

proizvođača za uporabu naprave.

InductOs se ne smije ugraditi iza naprave za lumbalnu interkorporalnu fuziju gdje je moguć izravni pristup kralježničnoj moždini i/ili korijenu živca (korijenima živaca). Ako postoji mogućnost da matrica iscuri u kralježnični kanal i korijen živca, mora se ponovno napraviti fizička pregrada između matrice i živčanog tkiva pomoću, na primjer, lokalne kosti ili alogenog presatka (vidjeti dio 4.5).

Nakon implantacije

Nakon ugradnje InductOsa i naprave(a) za lumbalnu interkorporalnu fuziju, unutrašnjost intervertebralnog prostora ne smije se ispirati. Kirurško područje izvan intervertebralnog prostora treba ispirati po potrebi, a svu tekućinu koja se iscijedi iz navlažene matrice treba isprati.

U slučaju potrebe za kirurškom drenažom, dren treba postaviti podalje od mjesta implantacije ili po

mogućnosti jedan sloj površnije od mjesta implantacije.

Kirurško liječenje akutnog prijeloma tibije

Prije implantacije

Potrebno je postići definitivnu redukciju prijeloma, fiksaciju i hemostazu prije implantacije InductOsa. InductOs se prije implantacije mora presavinuti ili razrezati po potrebi.

Implantacija

InductOs se ugrađuje nakon dovršetka standardnog liječenja prijeloma i rane (tj. u vrijeme zatvaranja mekog tkiva).

Dostupno područje prijeloma treba prekriti dokle je to moguće (linije prijeloma i defekte) lijekom InductOs. InductOs se mora postaviti tako da premošćuje regiju prijeloma i stvara dobar kontakt s glavnim proksimalnim i distalnim fragmentima.

InductOs se može staviti u šupljinu (labavo pakiran), presavijen, uvijen ili omotan kako to zahtijeva geometrija prijeloma. InductOs ne osigurava mehaničku stabilnost i ne treba ga koristiti za popunjavanje šupljine u prisutnosti kompresivnih sila.

Nakon implantacije

Nakon ugradnje InductOsa nemojte ispirati ranu.

U slučaju potrebe za kirurškom drenažom, dren se mora postaviti podalje od mjesta implantacije ili po

mogućnosti jedan sloj površnije od mjesta implantacije.

Kako bi se postigla maksimalna moguća djelotvornost važno je postići potpunu pokrivenost InductOsa mekim tkivom nakon njegove implantacije.

InductOs je kontraindiciran za bolesnike s:

• preosjetljivošću na djelatnu tvar ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

• nezrelim kosturom

• bilo kojom zloćudnom bolesti ili za bolesnike koji se liječe od zloćudnih bolesti

• aktivnom infekcijom na mjestu kirurškog zahvata

• trajnim kompartment sindromom ili neurovaskularnim reziduama kompartment sindroma

• patološkim prijelomima poput onih zabilježenih kod (ali koji nisu ograničeni na) Pagetove

  bolesti ili metastatske bolesti kostiju

Nepridržavanje uputa za pripremu ovog lijeka u dijelu 6.6 i za način njegove primjene u dijelu 4.2 može narušiti sigurnost i djelotvornost InductoOsa.

Kirurški zahvat na cervikalnom dijelu kralježnice

Sigurnost i djelotvornost InductOsa kod kirurških zahvata na cervikalnoj kralježnici nisu utvrđene pa se InductOs ne smije koristiti u ovom stanju. Lokalizirani edemi povezani s uporabom InductOsa uočeni su u bolesnika koji se podvrgavaju kirurškom zahvatu na cervikalnom dijelu kralježnice.

Nastup edema je odgođen i obično se javljao u prvom tjednu nakon kirurškog zahvata. U nekim

slučajevima edem je bio dovoljno jak da ugrozi prohodnost dišnih puteva.

Zloćudna bolest

InductOs se ne smije koristiti kod bolesnika s anamnezom ili kliničkom sumnjom na zloćudnu bolest na mjestu primjene (vidjeti dio 4.3).

Heterotopična osifikacija

Uporaba InductOsa može uzrokovati heterotopičnu osifikaciju na mjestu ugradnje i/ili okolnog tkiva koja za posljedicu može imati komplikacije.

Pojačana resorpcija kosti

InductOs može uzrokovati početnu resorpciju okolne trabekularne kosti, kako pokazuje radiolucencija. Stoga se u odsutnosti kliničkih podataka lijek ne smije koristiti za izravnu primjenu na trabekularnu kost kada prolazna resorpcija kosti može uzrokovati rizik od lomljivosti kosti (vidjeti dio 4.8).

Nakupljanje tekućine

Prijavljeno je nakupljanje tekućine povezano s primjenom InductOsa (pseudocista, lokalizirani edem, izljev na mjestu implantata); tekućina je ponekad enkapsulirana, a u nekim slučajevima dovodi do kompresije živca i boli. Ako simptomi ustraju, može biti potrebna klinička intervencija (aspiracija i/ili kirurško uklanjanje) (vidjeti dio 4.8).

Imunološki odgovor

Otkriveno je da i dibotermin alfa i goveđi kolagen tipa I izazivaju imunološke odgovore u bolesnika.

Protutijela na dibotermin alfa: U ispitivanjima fuzije kralježnice, 1,3% bolesnika koji su primali InductOs razvilo je protutijela na dibotermin alfa naspram 0,8% bolesnika koji su primili autogeni koštani presadak. U ispitivanjima prijeloma dugih kostiju, 6,3% bolesnika koji su primili dibotermin alfa s matricom od goveđeg kolagena tipa I razvilo je protutijela na dibotermin alfa naspram 1,3% u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici koji su testirani na neutralizirajuća protutijela na koštani morfogenetski protein-2 imali su negativan nalaz.

Protutijela na goveđi kolagen tipa I: U ispitivanjima fuzije kralježnice, 13,5% bolesnika koji su primali InductOs razvilo je protutijela na goveđi kolagen tipa I naspram 14,3% bolesnika koji su primili autogeni koštani presadak. U ispitivanjima prijeloma dugih kostiju, 13,0% bolesnika koji su primali dibotermin alfa s matricom od goveđeg kolagena tipa I razvilo je protutijela na goveđi kolagen tipa I naspram 5,3% bolesnika u kontrolnoj skupini. Nijedan od bolesnika s pozitivnim titrom na goveđi kolagen tipa I nije imao protutijela koja križno reagiraju na humani kolagen tipa I.

Iako se nije mogla uočiti povezanost između kliničkog ishoda ili nuspojava u kliničkim ispitivanjima, mogućnost razvoja neutralizirajućih protutijela ili reakcija preosjetljivosti ne može se isključiti. U slučajevima sumnje na nuspojave imunološkog podrijetla treba procijeniti mogućnost imunološkog odgovora na lijek. Treba posebno razmatrati rizike i koristi za bolesnike koji su prethodno primali kolagen u injekcijama (vidjeti dio 4.3). Budući da ne postoji nikakvo iskustvo, ne preporučuje se ponovna primjena InductOsa.

Posebne populacije

Sigurnost primjene i djelotvornost uporabe InductOsa u bolesnika s dijagnosticiranom autoimunom bolešću nisu utvrđene. Te autoimune bolesti uključuju reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermiju, Sjögrenov sindrom i dermatomiozitis/polimiozitis.

Sigurnost primjene i djelotvornost lijeka InductOs nisu dokazane u bolesnika s metaboličkim

bolestima kostiju.

Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem jetre, bubrega ili srca.

Za ove posebne populacije preporučuje se da liječnik napravi pažljivu procjenu koristi i rizika za specifičnog bolesnika prije uporabe lijeka InductOs. Preporučuje se pomno praćenje bolesnika zbog mogućeg razvoja nuspojava kao i nadzor uspješnosti liječenja.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po maksimalnoj dozi (dva pakiranja od 12 mg), tj. zanemarive količine natrija.

Posebna upozorenja i mjere opreza za uporabu specifični za interkorporalnu fuziju lumbalne kralježnice

Sigurnost i djelotvornost InductOsa nisu utvrđene u sljedećim uvjetima:

• uporaba s napravama za interkorporalnu fuziju napravljenima od materijala koji nije titanij, PEEK ili kost

• ugrađeni na lokacijama različitim od lumbalne kralježnice

• uporaba u kirurškim tehnikama različitim od lumbalne interkorporalne fuzije

  Da bi se izbjegli pretjerani farmakološki učinci InductOsa, potrebno je pažljivo i oprezno spriječiti prekomjerno punjenje naprave za lumbalnu interkorporalnu fuziju i/ili prednji dio intervertebralnog prostora.

  Heterotopična osifikacija

  Stvaranje kosti izvan intervertebralnog prostora nije poželjno jer može štetno utjecati na lokalne neurovaskularne strukture.

  Kad se u kliničkim ispitivanjima degenerativna bolest diska liječila postupkom lumbalne interkorporalne fuzije stražnjim pristupom u kojem se koristio dibotermin alfa, na CT snimcima opaženo je stvaranje kosti sa stražnje strane. U nekim slučajevima to može dovesti do kompresije živca, što potencijalno može zahtijevati kiruršku intervenciju (vidjeti dio 4.8). Kao mjera opreza, mora se ponovno stvoriti fizička pregrada između matrice i cjelokupnog živčanog tkiva (vidjeti dio 4.2).

  Dislokacija naprave

  Nakon primjene InductOsa kod operacije fuzije kralježaka može doći do dislokacije naprave, zbog

  čega može biti neophodna kirurška revizija (vidjeti dio 4.8).

  Posebna upozorenja i mjere opreza za uporabu specifična za akutne prijelome tibije

  InductOs je namijenjen za uporabu u bolesnika sa sljedećim:

• odgovarajućom redukcijom prijeloma i stabilizacijom kako bi se osigurala mehanička stabilnost

• odgovarajućim neurovaskularnim statusom (npr. odsutnošću kompartment sindroma, niskim rizikom od amputacije)

• odgovarajućom hemostazom (tj. pod uvjetom da je mjesto implantacije relativno suho)

• odsutnošću popravka defekata velikih segmenata dugih kostiju u kojima može nastati značajna kompresija mekog tkiva

  Implantat se može primijeniti na mjesto prijeloma uz odgovarajući vizualni pristup i krajnje pomno

  (vidjeti dio 4.2).

  Informacije o djelotvornosti u liječenju prijeloma tibije dostupne su samo u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su otvoreni prijelomi tibije bili liječeni intramedularnom fiksacijom čavlima (vidjeti dio 5.1). U kliničkom ispitivanju u kojemu je intramedularni kanal proširen do granice korteksa, primijećen je povećana stopa infekcije u skupini liječenom InductOsom naspram kontrolne skupine liječene na standardni način (vidjeti dio 4.8). Uporaba InductOsa bušenim čavlima u otvorenim prijelomima tibije nije preporučena.

  InductOs ne pruža mehaničku stabilnost i ne treba ga koristiti za popunjavanje šupljine u prisutnosti kompresivnih sila. Prijelom dugih kostiju i postupci liječenja mekog tkiva moraju se temeljiti na standardnoj praksi, uključujući i kontrolu infekcije.

  Sljedivost

  Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Dibotermin alfa je protein koji nije identificiran kao općeprisutan u organizmu te nije vjerojatno da će

uzrokovati farmakokinetičke interakcije između lijekova.

U kliničkim ispitivanjima akutnih prijeloma tibije, više bolesnika koji su primali InductOs uz nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL) tijekom 14 uzastopnih dana iskusilo je blage ili umjerene štetne događaje povezane s cijeljenjem rana (npr. s drenažom rane) u odnosu na bolesnike na InductOsu koju nisu uzimali NSAIL-e. Iako ishod liječenja bolesnika nije bio narušen, ne može se isključiti interakcija između InductOsa i NSAIL-a.

Informacije dobivene iz kliničkih ispitivanja kod akutnih prijeloma tibije ukazuju na to da uporaba InductOsa u bolesnika koji primaju glukokortikoide nije povezana s bilo kojom očitom nuspojavom. U nekliničkim ispitivanjima istovremena primjena glukokortikoida potisnula je oporavak kosti (mjereno kao % promjene u odnosu na kontrolnu skupinu), ali učinci InductOsa nisu se promijenili.

U in vitro ispitivanju pokazalo se da se dibotermin alfa veže za hemostatike na temelju fibrina ili fibrinska ljepila. Ne preporučuje se primjena tih lijekova u blizini InductOsa jer to može dovesti do stvaranja kosti na mjestu ugradnje hemostatika na temelju fibrina ili fibrinskog ljepila (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni dibotermina alfa u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Zbog nepoznatih rizika za fetus povezanih s mogućim razvojem neutralizirajućih protutijela na dibotermin alfa, InductOs se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju dibotermina alfa/metabolita u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom na vrst lijeka, ne očekuje se sistemska izloženost dojenčeta; međutim, ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom

InductOs uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu. Plodnost

U nekliničkim ispitivanjima nije uočen utjecaj lijeka na plodnost. Nema dostupnih kliničkih podataka; mogući rizik za ljude nije poznat.

InductOs ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave InductOsa kod operacije interkorporalne fuzije lumbalne kralježnice bili su radikulopatski događaji te lokalizirana infekcija kod kirurškog liječenja akutnog prijeloma tibije. Najteže nuspojave bile su lokalizirani edem kod kirurškog zahvata na cervikalnom dijelu kralježnice. Na incidenciju nuspojava s lijekom InductOs nisu utjecali spol, dob ili rasa.

Tablični popis nuspojava

Preko 1700 bolesnika primilo je InductOs u kliničkim ispitivanjima. Preko 500 bolesnika primilo je InductOs u ispitivanjima prijeloma dugih kostiju, dok je više od 600 bolesnika primilo InductOs u ispitivanjima lumbalne interkorporalne fuzije. Preostali bolesnici sudjelovali su u ispitivanjima uporabe InductOsa za indikacije koje trenutno nisu odobrene u Europskoj uniji. Ti su podaci nadopunjeni informacijama iz uporabe InductOsa na općoj populaciji.

Učestalost nuspojava u bolesnika izloženih liječenju InductOsom prikazana je u tablici u nastavku. Učestalosti su definirane kao vrlo često (≥ 1/10) ili često (≥ 1/100 do < 1/10). Nisu zabilježene nuspojave s učestalošću manje često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Učestalosti nuspojava koje su identificirane tijekom uporabe InductOsa nakon stavljanja u promet nisu

poznate jer su te reakcije zabilježene na populaciji čija veličina nije sa sigurnošću utvrđena.

1 Uočeno tijekom uporabe u interkorporalnoj fuziji lumbalne kralježnice.

2 Nakupljanje tekućine uključuje lokalizirani edem, pseudocistu i izljev na mjestu implantata. 3 Heterotopična osifikacija uključuje egzostozu, izvanskeletnu osifikaciju, poslijeoperacijsku heterotopičnu kalcifikaciju, pojačano stvaranje kosti i kalcifikaciju mjesta ugradnje.

4 Radikulopatski događaji uključuju radikulitis, lumbalnu radikulopatiju, radikularni bol, lumbosakralni radikulitis, radikulopatiju i išijas.

5 Zabilježeno tijekom uporabe u liječenju akutnih prijeloma tibije.

* Dodatne informacije prikazane su u nastavku. Opis odabranih nuspojava

Stvaranje nove kosti i remodeliranje kosti

Kao dio farmakološkog mehanizma djelovanja dibotermina alfa nastaje remodeliranje kosti (vidjeti dio 5.1). U ovom procesu događaju se i resorpcija i stvaranje kosti. U nekim okolnostima ti procesi su pojačani i mogu uzrokovati komplikacije poput kompresije živca (zbog heterotopične osifikacije) ili dislokacije naprave (povezane s resorpcijom kosti ili osteolizom).

Heterotopična osifikacija opažena na rendgenskim snimkama češće je nastajala u bolesnika liječenih InductOsom nego autolognim presatkom (vidjeti dio 4.4) tijekom dvogodišnjeg praćenja u sklopu kliničkih ispitivanja lumbalne interkorporalne fuzije pomoću stražnjeg pristupa. Taj radiološki nalaz može biti asimptomatski ili simptomatski.

Nakupljanje tekućine

Zbog angiogene aktivnosti lijeka InductOs, može doći do nakupljanja tekućine (pseudociste, lokalizirani edem, efuzija na mjestu implantata) ponekad i enkapsuliranog, a ponekad može nastati i kompresija živca i/ili bol.

Lokalizirani edem bio je čest kad se InductOs koristio za fuziju cervikalne kralježnice. Nastup edema bio je odgođen, te u nekim slučajevima dovoljno jak da bi ugrozio prohodnost dišnih puteva (vidjeti dio 4.4).

Lokalizirana infekcija

Lokalizirana infekcija ograničena na slomljeni ud događala se vrlo često (≥ 1/10) u bolesnika u kliničkom ispitivanju u kojem je intramedularni kanal proširen do unutarnjeg ruba kortikalisa. Povećana stopa infekcije primijećena je u bolesnika liječenih InductOsom naspram kontrolne skupine koja je liječena standardnim lijekom (19% naspram 9%; vidjeti dio 4.4). Za uporabu s nebušenim čavlima procijenjene stope infekcije bile su slične između liječene i kontrolne skupine u ispitivanju (21% naspram 23%).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja (tj. bolesnik primi koncentraciju ili količinu dibotermina alfa veću od preporučene), liječenje treba biti potporno.

Uporaba InductOsa u bolesnika koji će se podvrgnuti kirurškom zahvatu na vratnoj kralježnici u količinama manjim ili sličnim onima za lumbalnu interkorporalnu fuziju povezana je s izvješćima o lokaliziranom edemu, koji je bio dovoljno jak da bi ugrozio prohodnost dišnih puteva (vidjeti dio 4.4).