Sevono 6 mg/0,4 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem

Liječenje umjerenih do teških simptoma zadržavanja mokraće (neodgodiva potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i simptoma pražnjenja mokraćnog mjehura udruženih s benignom hiperplazijom prostate (engl. benign prostatic hyperplasia, BHP) u muškaraca koji nemaju adekvatan odgovor na monoterapiju.

Doziranje

Odrasli muškarci, uključujući starije osobe

Jedna tableta lijeka Sevono (6 mg/0,4 mg) jedanput na dan peroralno, s hranom ili bez nje. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta lijeka Sevono (6 mg/0,4 mg).

Posebne populacije

Oštećenje bubrežne funkcije

Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku lijeka Sevono nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat učinak na farmakokinetiku pojedinačnih djelatnih tvari (vidjeti dio 5.2). Sevono se može primijeniti u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina > 30 ml/min). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤ 30 ml/min) treba liječiti

oprezno, a maksimalna dnevna doza u tih bolesnika je jedna tableta lijeka Sevono (6 mg/0,4 mg) (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

Učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku lijeka Sevono nije ispitivan. Međutim, dobro je poznat učinak na farmakokinetiku pojedinačnih djelatnih tvari (vidjeti dio 5.2). Sevono se može primijeniti u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks ≤ 7). Bolesnike s

umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks 7 – 9) treba liječiti oprezno, a maksimalna dnevna doza u tih bolesnika je jedna tableta lijeka Sevono (6 mg/0,4 mg). U bolesnika s teškim

oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh indeks > 9) primjena lijeka Sevono je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Umjereni i snažni inhibitori citokroma P450 3A4

Maksimalna dnevna doza lijeka Sevono se treba ograničiti na jednu tabletu (6 mg/0,4 mg). U bolesnika koji se istodobno liječe umjerenim ili jakim inhibitorom enzima CYP3A4 kao što je verapamil, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, itrakonazol, Sevono treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Sevono u djece i adolescenata.

Način primjene

Tableta se mora progutati cijela, u komadu, bez griženja ili žvakanja. Ne drobiti tabletu.

• Bolesnici preosjetljivi na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1,

• Bolesnici na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2),

• Bolesnici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2),

• Bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije koji se istodobno liječe snažnim inhibitorom citokroma P450 (CYP) 3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),

• Bolesnici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije koji se istodobno liječe snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. ketokonazolom (vidjeti dio 4.5),

• Bolesnici s teškim bolestima probavnog sustava (uključujući toksični megakolon), miastenijom gravis ili glaukomom uskog kuta i bolesnici u kojih postoje rizici od tih stanja,

• Bolesnici s ortostatskom hipotenzijom u anamnezi.

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika sa sljedećim stanjima:

• teško oštećenje bubrežne funkcije,

• rizik od zadržavanja urina,

• opstruktivnim poremećajima probavnog sustava,

• rizik od smanjenog motiliteta probavnog sustava,

• hijatalna hernija/gastroezofagealni refluks i/ili bolesnici koji istodobno uzimaju lijekove (poput bisfosfonata) koji mogu prouzročiti egzacerbaciju ezofagitisa,

• autonomna neuropatija.

  Bolesnika se mora pregledati kako bi se isključila prisutnost drugih stanja koja mogu uzrokovati simptome slične simptomima benigne hiperplazije prostate.

  Prije početka liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom u bolesnika se mora napraviti

  procjena drugih mogućih uzroka učestalog mokrenja (zatajenje srca ili bubrežna bolest). Ako bolesnik ima infekciju mokraćnih putova, mora se uvesti odgovarajuća antimikrobna terapija.

  U bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom koji su imali faktore rizika poput postojećeg sindroma dugog QT-intervala i hipokalemije primijećeni su produljenje QT-intervala i Torsade de Pointes.

  U nekih bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom i tamsulozinom prijavljen je angioedem praćen opstrukcijom dišnih puteva. Ako se pojavi angioedem, liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom mora se prekinuti i ne smije se ponovno započinjati. Potrebno je uvesti odgovarajuću terapiju i/ili poduzeti prikladne mjere.

  U nekih bolesnika liječenih solifenacinsukcinatom prijavljena je anafilaktička reakcija. U bolesnika u kojih se razvije anafilaktička reakcija primjenu solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida treba prekinuti te uvesti odgovarajuću terapiju i/ili poduzeti prikladne mjere.

  Kao i kod primjene drugih antagonista alfa¹-adrenoceptora, tijekom liječenja tamsulozinom može u pojedinačnim slučajevima doći do pada krvnog tlaka, što u rijetkim slučajevima može dovesti do

  sinkope. Bolesnike koji započinju liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom mora se uputiti

  da na prve znakove ortostatske hipotenzije (omaglica, slabost) sjednu ili legnu dok se simptomi ne povuku.

  Tijekom kirurškog zahvata liječenja katarakte i glaukoma u nekih bolesnika koji se istodobno liječe ili su se prethodno liječili tamsulozinkloridom primijećen je intraoperacijski sindrom meke šarenice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS – inačica sindroma male zjenice). IFIS može povećati rizik od komplikacija na očima tijekom i nakon operacije te se ne preporučuje započinjanje liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom u bolesnika kojima je zakazan kirurški zahvat liječenja

  katarakte ili glaukoma. Iako se smatralo korisnim prekinuti liječenje solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom 1 – 2 tjedna prije zahvata radi liječenja katarakte ili glaukoma, stvarna korist od prekida liječenja nije ustanovljena. Tijekom procjene koja prethodi kirurškom zahvatu kirurzi i oftalmološki timovi trebali bi uzeti u obzir liječe li se bolesnici kojima je zakazana operacija katarakte ili glaukoma solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom ili su se prethodno liječili tim lijekovima kako bi se osigurala primjena odgovarajućih mjera u slučaju pojave IFIS-a tijekom operacije.

  Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u kombinaciji s umjerenim i jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), a ne treba ga primjenjivati u kombinaciji s jakim inhibitorima CYP3A4, npr. ketokonazolom, u bolesnika s fenotipom sporog metabolizatora CYP2D6 i u bolesnika koji uzimaju snažne inhibitore CYP2D6, npr. paroksetin.

  Pomoćne tvari

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobno liječenje bilo kojim lijekom antikolinergičkih svojstava može rezultirati izraženijim terapijskim učincima i nuspojavama. Nakon prekida liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom potrebno je pričekati otprilike tjedan dana prije početka bilo koje antikolinergičke terapije. Terapijski učinak solifenacina može se smanjiti istodobnom primjenom agonista kolinergičkih receptora.

Interakcije s inhibitorima CYP3A4 i CYP2D6

Istodobna primjena solifenacina s ketokonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) (200 mg/dan) rezultirala je povećanjem vrijednosti C^max solifenacina od 1,4 puta i povećanjem površine ispod krivulje (AUC) solifenacina od 2 puta, dok je ketokonazol u dozi od 400 mg/dan rezultirao povećanjem vrijednosti C^max solifenacina 1,5 puta i povećanjem AUC solifenacina 2,8 puta.

Istodobna primjena tamsulozina s ketokonazolom u dozi od 400 mg/dan rezultirala je povećanjem vrijednosti C^max tamsulozina 2,2 puta i povećanjem AUC tamsulozina 2,8 puta.

Budući da istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 poput ketokonazola, ritonavira, nelfinavira i itrakonazola, može povećati izloženost solifenacinu i tamsulozinu, solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid se mora primjenjivati uz oprez u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP3A4. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid ne treba davati zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 u bolesnika s fenotipom sporog metabolizatora CYP2D6 ili onih koji već upotrebljavaju snažne inhibitore CYP2D6.

Istodobna primjena solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida s verapamilom (umjerenim inhibitorom CYP3A4) rezultirala je povećanjem vrijednosti C^max i AUC tamsulozina približno 2,2 puta te povećanjem vrijednosti C^max i AUC solifenacina približno 1,6 puta. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid treba oprezno primjenjivati u kombinaciji s umjerenim inhibitorima CYP3A4.

Istodobna primjena tamsulozina sa slabim inhibitorom CYP3A4 cimetidinom (400 mg svakih 6 sati) rezultiralo je povećanjem AUC tamsulozina 1,44 puta, dok se vrijednost C^max nije značajno mijenjala. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid može se primjenjivati sa slabim inhibitorima CYP3A4.

Istodobna primjena tamsulozina s jakim inhibitorom CYP2D6 paroksetinom (20 mg/dan) rezultirala je povećanjem vrijednosti C^max i AUC tamsulozina 1,3 odnosno 1,6 puta. Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid može se primjenjivati s inhibitorima CYP2D6.

Učinak indukcije enzima na farmakokinetiku solifenacina i tamsulozina nije ispitivan. Budući da CYP3A4 metabolizira solifenacin i tamsulozin, moguće su farmakokinetičke interakcije s induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin) koje mogu smanjiti koncentraciju solifenacina i tamsulozina u plazmi.

Ostale interakcije

Sljedeće izjave odražavaju informacije dostupne o pojedinačnoj djelatnoj tvari.

Solifenacin

• Solifenacin može smanjiti učinak lijekova koji stimuliraju motilitet probavnog trakta poput metoklopramida i cisaprida.

• Ispitivanja solifenacina in vitro pokazale su da u terapijskim koncentracijama solifenacin ne inhibira CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4. Stoga se ne očekuju bilo kakve interakcije između solifenacina i lijekova koji se metaboliziraju putem tih CYP enzima.

• Uzimanje solifenacina nije promijenilo farmakokinetiku R-varfarina ni S-varfarina niti njihov učinak na protrombinsko vrijeme.

• Primjena solifenacina nije utjecala na farmakokinetiku digoksina.

  Tamsulozin

• Istodobna primjena s drugim antagonistima alfa¹-adrenoreceptora može dovesti do hipotenzivnih učinaka.

• In vitro, diazepam, propranolol, triklormetiazid, klormadinon, amitriptilin, diklofenak, glibenklamid, simvastatin ili varfarin nisu mijenjali slobodnu frakciju tamsulozina u ljudskoj plazmi. Tamsulozin ne mijenja slobodnu frakciju diazepama, propranolola, triklormetiazida ili klormadinona. Diklofenak i varfarin, međutim, mogu povećati stopu eliminacije tamsulozina.

• Istodobna primjena s furosemidom dovodi do snižavanja razina tamsulozina u plazmi, ali budući da razine ostaju unutar normalnog raspona, istodobna je primjena prihvatljiva.

• Ispitivanja tamsulozina in vitro pokazala su da u terapijskim koncentracijama tamsulozin ne

  inhibira CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4. Stoga se ne očekuju bilo kakve interakcije između tamsulozina i lijekova koji se metaboliziraju putem tih CYP enzima.

• Pri istodobnoj primjeni tamsulozina s atenololom, enalaprilom ili teofilinom nisu uočene interakcije.

Plodnost

Učinci solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida na plodnost nisu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama provedena sa solifenacinom ili tamsulozinom ne ukazuju na štetne učinke na plodnost i rani razvoj ploda (vidjeti dio 5.3).

U kratkotrajnim i dugotrajnim kliničkim ispitivanjima tamsulozina uočeni su poremećaji ejakulacije. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi poremećaja ejakulacije, retrogradne ejakulacije i nemogućnosti ejakulacije.

Trudnoća i dojenje

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid nije indiciran za primjenu u žena.

Nisu provedena ispitivanja o učincima solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti na moguću pojavu

omaglice, zamagljena vida, umora te manje često somnolencije, što može negativno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid može uzrokovati antikolinergičke nuspojave, koje su uglavnom blage do umjerene težine. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja provedenih u

sklopu razvoja solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida bile su suha usta (9,5 %), zatim konstipacija (3,2

%) i dispepsija (uključujući bol u abdomenu; 2,4 %). Druge česte nuspojave su omaglica (uključujući vrtoglavicu; 1,4 %), zamagljen vid (1,2 %), umor (1,2 %) i poremećaj ejakulacije (uključujući retrogradnu ejakulaciju; 1,5 %). Akutna retencija mokraće (0,3 %, manje često) najozbiljnija je nuspojava koja je primijećena tijekom liječenja solifenacinsukcinatom/tamsulozinkloridom u kliničkim ispitivanjima.

Tablični prikaz nuspojava

U tablici ispod, stupac u kojem se navodi učestalost nuspojava kod primjene solifenacinsukcinat/tamsulozinklorida odnosi se na nuspojave primijećene tijekom dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u sklopu razvoja lijeka solifenacinsukcinat/tamsulozinklorid (na temelju nuspojava povezanih s liječenjem koje su prijavila najmanje dva bolesnika i koje su prijavljene s većom

učestalošću nego kod primjene placeba u dvostruko slijepim ispitivanjima).

Stupci „učestalost nuspojava solifenacina“ i „učestalosti nuspojava tamsulozina“ odražavaju nuspojave lijeka (ADR) koje su prethodno prijavljene za jednu od djelatnih tvari (navedenih u Sažetcima opisa svojstava lijeka: za solifenacin od 5 i 10 mg odnosno tamsulozin od 0,4 mg) koje se mogu pojaviti pri uzimanju solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida (neke od njih nisu primijećene tijekom programa

kliničkog razvoja solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida).

Učestalost nuspojava se definira kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na temelju dostupnih podataka).

#: ADR-ovi za solifenacin i tamsulozin navedeni u ovoj tablici ADR-ovi su iz opisa svojstava tih dvaju lijekova.

*: iz prijava nakon stavljanja u promet. Budući da ti spontano prijavljeni događaji potječu iz iskustva nakon stavljanja u promet na cijelom svijetu, učestalost događaja i uloga solifenacina ili tamsulozina te njihova uzročnost ne mogu se pouzdano utvrditi.

**: iz prijava nakon stavljanja u promet, opaženo tijekom kirurških zahvata radi liječenja katarakte i glaukoma.

***: vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.

Dugoročna sigurnost primjene solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida

Profil nuspojava tijekom liječenju u trajanju od 1 godine bio je sličan onome primijećenom u 12-tjednim ispitivanjima. Lijek se dobro podnosi te s dugoročnom primjenom nisu povezane nikakve posebne nuspojave.

Opis odabranih nuspojava

Za zadržavanje urina vidjeti dio 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi.

Starije osobe

Terapijske indikacije za primjenu solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida, umjereni do teški simptomi zadržavanja mokraće (neodgodiva potreba za mokrenjem, povećana učestalost mokrenja) i pražnjenja mokraćnog mjehura udruženih s BHP-om bolest su koja pogađa starije muškarce. Klinički razvoj

solifenacinsukcinata/tamsulozinklorida vršen je na bolesnicima u dobi od 45 do 91 godine uz

prosječnu dob od 65 godina. Nuspojave u starijoj populaciji bile su slične onima u mlađoj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Predoziranje kombinacijom solifenacina i tamsulozina može izazvati teške antikolinergičke učinke uz akutnu hipotenziju. Najveća doza primijenjena slučajno tijekom kliničkog ispitivanja iznosila je 126 mg solifenacinsukcinata i 5,6 mg tamsulozinklorida. Ta se doza dobro podnosila te je jedina prijavljena nuspojava bila suhoća usta tijekom 16 dana.

Liječenje

U slučaju predoziranja solifenacinom i tamsulozinom bolesnika se mora liječiti aktivnim ugljenom. Ispiranje želuca je korisno ako se provede unutar 1 sata nakon predoziranja, ali ne smije se inducirati povraćanje.

Kao i kod drugih antikolinergika, simptomi predoziranja zbog komponente solifenacina mogu se liječiti na sljedeći način:

• Teški antikolinergički učinci na središnji živčani sustav, poput halucinacija ili izraženog uzbuđenja: liječiti fizostigminom ili karbakolom.

• Konvulzije ili izraženo uzbuđenje: liječiti benzodiazepinima.

• Insuficijencija dišnog sustava: upotrijebiti respirator.

• Tahikardija: po potrebi liječiti simptomatski. Beta-blokatore treba primjenjivati uz oprez jer bi istodobno predoziranje tamsulozinom moglo inducirati snažnu hipotenziju.

• Retencija urina: liječiti kateterizacijom.

Kao i kod drugih antimuskarinika u slučaju predoziranja posebnu pozornost mora se posvetiti bolesnicima s poznatim rizikom od produljenja QT-intervala (npr. hipokalijemija, bradikardija i

istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QT interval) i relevantnim postojećim srčanim bolestima (npr. ishemija miokarda, aritmija, kongestivno zatajenje srca).

Akutnu hipotenziju, koja se nakon predoziranja može javiti zbog djelovanja tamsulozina, mora se liječiti simptomatski. Dijaliza vjerojatno neće pomoći jer se tamsulozin u velikoj mjeri veže za proteine plazme.