Torisel 30 mg koncentrat i otapalo za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Torisel 30 mg
Karcinom bubrežnih stanica
Torisel je indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. renal cell carcinoma, RCC) koji imaju najmanje tri od šest prognostičkih čimbenika rizika (vidjeti dio 5.1).
Limfom plaštenih stanica
Torisel je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsom i/ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (vidjeti dio 5.1).
Ovaj lijek se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičkih lijekova.
Doziranje
Bolesnicima treba dati intravenski difenhidramin (ili slični antihistaminik) u dozi od 25 mg do 50 mg približno 30 minuta prije početka svake doze temsirolimusa (vidjeti dio 4.4).
Terapiju Toriselom potrebno je nastaviti sve dok bolesnik više nema kliničke koristi od terapije ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Karcinom bubrežnih stanica
Preporučena doza temsirolimusa za uznapredovali RCC iznosi 25 mg i primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta jedanput na tjedan.
Liječenje nuspojava za koje postoji sumnja može zahtijevati privremeni prekid terapije i/ili sniženje doze temsirolimusa. Ako se sumnjiva reakcija ne može riješiti odgađanjem primjene, onda se doza temsirolimusa može snižavati za 5 mg tjedno.
Limfom plaštenih stanica
Preporučeni režim doziranja temsirolimusa kod MCL-a sastoji se od primjene doze od 175 mg infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta jedanput na tjedan tijekom 3 tjedna te nakon toga primjene tjednih doza od 75 mg infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta. Početna doza od 175 mg bila je povezana sa značajnom incidencijom štetnih događaja pa je u većine bolesnika bilo potrebno smanjiti dozu ili odgoditi primjenu. Koliko početna doza od 175 mg pridonosi ishodu djelotvornosti trenutno nije poznato.
Liječenje sumnjivih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze temsirolimusa sukladno smjernicama u sljedećim tablicama. Ako se sumnjiva reakcija ne može riješiti privremenim prekidom primjene i/ili optimalnom medicinskom terapijom, onda je potrebno sniziti dozu temsirolimusa kako je prikazano u tablici niže.
Sniženja razine doze
| Sniženje razine doze | Početna doza 175 mg | Doza kojom se nastavlja liječenjea75 mg |
| -1 | 75 mg | 50 mg |
| -2 | 50 mg | 25 mg |
a U kliničkom ispitivanju limfoma plaštenih stanica bilo je dopušteno sniziti dozu u bolesnika do dvije razine.
Prilagodbe doze temsirolimusa na temelju tjednog apsolutnog broja neutrofila i broja trombocita
| Apsolutni broj neutrofila | Trombociti | Doza temsirolimusa |
| ≥1,0 x 109/l | ≥50 x 109/l | 100% planirane doze |
| <1,0 x 109/l | <50 x 109/l | pričekatia |
a Nakon oporavka apsolutnog broja neutrofila na ≥1,0 x 109/l (1000 stanica/mm3) i trombocita na
≥50 x 109/l (50 000 stanica/mm3), doze treba prilagoditi na sljedeću nižu razinu sukladno gornjoj tablici. Ako se u bolesnika apsolutni broj neutrofila ne može održati na vrijednosti >1,0 x 109/l, a trombocita na vrijednosti >50 x 109/l pri dozi na sniženoj razini, onda treba dati dozu na sljedećoj nižoj razini nakon što se oporavi broj krvnih stanica.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno posebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Temsirolimus se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Temsirolimus se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s uznapredovalim RCC-om i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s RCC-om i teškim oštećenjem funkcije jetre, preporučena doza za one koji imaju početnu vrijednost trombocita ≥100 x 109/l je 10 mg intravenski jedanput na tjedan infuzijom u trajanju od 30 do 60 minuta (vidjeti dio 5.2).
Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s MCL-om i blagim oštećenjem funkcije jetre. Temsirolimus se ne smije primjenjivati u bolesnika s MCL-om i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene temsirolimusa u pedijatrijskoj populaciji u indikacijama RCC-a i MCL-a.
Temsirolimus se ne smije primjenjivati u pedijatrijske populacije za liječenje neuroblastoma, rabdomiosarkoma ili glioma visokog stupnja, zbog upitne djelotvornosti na temelju dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Torisel je namijenjen samo za intravensku primjenu. Razrijeđena se otopina mora primijeniti intravenskom infuzijom.
Bočica koncentrata mora se prvo razrijediti s 1,8 ml priloženog otapala kako bi se dobila koncentracija temsirolimusa od 10 mg/ml. Potrebna količina mješavine temsirolimusa i otapala (10 mg/ml) mora se izvući i zatim brzo ubrizgati u otopinu za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%).
Za upute o razrjeđivanju i pripremi ovog lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na temsirolimus, njegove metabolite (uključujući sirolimus), polisorbat 80 ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Primjena temsirolimusa u bolesnika s MCL-om koji imaju umjereno do teško oštećenje funkcije jetre.
Incidencija i težina štetnih događaja ovise o dozi. Bolesnici koji primaju početnu dozu od 175 mg na tjedan za liječenje limfoma plaštenih stanica moraju se pozorno pratiti u slučaju da bude potrebno sniziti dozu ili odgoditi primjenu.
Pedijatrijska populacija
Temsirolimus se ne preporučuje u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1). Starije osobe
Na temelju rezultata ispitivanja faze III RCC-a, vjerojatnost nastanka određenih nuspojava može biti veća u starijih bolesnika (u dobi od ≥65 godina), uključujući edeme, proljev i upalu pluća. Na temelju rezultata ispitivanja faze III MCL-a, vjerojatnost nastanka određenih nuspojava u starijih bolesnika (u
dobi od ≥65 godina), uključujući nastanak pleuralnog izljeva, tjeskobe, depresije, nesanice, dispneje, leukopenije, limfopenije, mialgije, artralgije, gubitka osjeta okusa, omaglice, infekcije gornjih dišnih puteva, mukozitisa i rinitisa.
Oštećenje funkcije bubrega/zatajenje bubrega
Temsirolimus se zanemarivo eliminira putem bubrega; nisu provedena ispitivanja u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Temsirolimus nije ispitan u bolesnika na hemodijalizi.
Zatajenje bubrega (uključujući smrtne ishode) opaženo je u bolesnika koji primaju temsirolimus zbog uznapredovalog RCC-a i/ili s već postojećom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Potreban je oprez kod liječenja bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Temsirolimus se pretežno uklanja putem jetre. U fazi I otvorenog ispitivanja povišenja doze u 110 ispitanika s uznapredovalom zloćudnom bolešću i normalnom ili oštećenom funkcijom jetre, koncentracije temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa bile su povećane u bolesnika s povišenim razinama aspartat aminotransferaze (AST) ili bilirubina. Preporučuje se određivati razine AST-a i bilirubina prije početka i periodički tijekom terapije temsirolimusom. Povećana stopa smrtnih slučajeva bila je opažena u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smrtni slučajevi uključivali su one zbog progresije bolesti; međutim, ne može se isključiti uzročno- posljedična veza.
Na temelju ispitivanja faze I, ne preporučuje se prilagodba doze temsirolimusa u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica i početnim brojem trombocita ≥100 x 109/l te blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin povećan do 3 puta iznad gornje granice normale [GGN] uz bilo kakav poremećaj AST-a ili definiran prema Child-Pugh klasifikaciji kao A ili B). U bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica i teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin >3 puta iznad GGN uz bilo kakav poremećaj AST-a ili definiran prema Child-Pugh klasifikaciji kao C), preporučena doza za bolesnike koji imaju početni broj trombocita ≥100 x 109/l je 10 mg intravenski, jedanput na tjedan u infuziji u trajanju od 30 do 60 minuta (vidjeti dio 4.2).
Intracerebralno krvarenje
U bolesnika s tumorima središnjeg živčanog sustava (SŽS) (primarni tumori SŽS-a ili metastaze) i/ili onih koji primaju antikoagulantnu terapiju može postojati povećan rizik od intracerebralnog krvarenja (uključujući smrtni ishod) za vrijeme primanja terapije temsirolimusom.
Trombocitopenija, neutropenija i anemija
Trombocitopenija i/ili neutropenija 3. i 4. stupnja opažene su u kliničkom ispitivanju limfoma plaštenih stanica (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji primaju temsirolimus i razviju trombocitopeniju mogu biti pod povišenim rizikom od krvarenja, uključujući epistaksu (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s početnom neutropenijom koji primaju temsirolimus mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja febrilne neutropenije. Slučajevi anemije zabilježeni su u RCC-u i u MCL-u (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se praćenje kompletne krvne slike prije početka terapije temsirolimusom te periodično nakon toga.
Infekcije
Bolesnici mogu biti imunosuprimirani i potrebno ih je pažljivo promatrati zbog moguće pojave infekcija, uključujući oportunističke infekcije. Bolesnici koji primaju 175 mg na tjedan za liječenje limfoma plaštenih stanica imaju znatno povećan broj infekcija (uključujući infekcije 3. i 4. stupnja) u usporedbi s nižim dozama i usporedive s onima pri konvencionalnoj kemoterapiji. Slučajevi
pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii, od kojih neki sa smrtonosnim ishodima, zabilježeni su u bolesnika koji su primali temsirolimus, od kojih su mnogi također primali kortikosteroide ili druga imunosupresivna sredstva. Za bolesnike koji zahtijevaju istodobnu primjenu kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih sredstava može se razmotriti profilaksa pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii.
Katarakta
Katarakta je opažena u nekih bolesnika koji su primali kombinaciju temsirolimusa i interferona-α (IFN-α).
Reakcije preosjetljivosti/infuzijske reakcije
S primjenom temsirolimusa povezuju se reakcije preosjetljivosti/reakcije na infuziju (uključujući neke životno opasne i rijetke reakcije sa smrtnim ishodom), u koje se između ostaloga ubrajaju navale crvenila, bol u prsištu, dispneja, hipotenzija, apneja, gubitak svijesti, preosjetljivost i anafilaksija (vidjeti dio 4.8). Te reakcije mogu nastati vrlo rano kod prve infuzije, ali se mogu pojaviti i kod naknadnih infuzija. Bolesnike je potrebno početi promatrati od početka infuzije i imati na raspolaganju odgovarajuću potpornu skrb. Infuziju temsirolimusa treba prekinuti u svih bolesnika s teškim reakcijama na infuziju i primijeniti odgovarajuću medicinsku terapiju. Procjenu koristi i rizika potrebno je napraviti prije nastavka terapije temsirolimusom u bolesnika s teškim ili životno opasnim reakcijama.
Ako bolesnik razvije reakciju preosjetljivosti tijekom infuzije temsirolimusa usprkos premedikaciji, infuzija se mora prekinuti, a bolesnika promatrati najmanje 30 do 60 minuta (ovisno o težini reakcije). S liječenjem se može nastaviti prema prosudbi liječnika nakon primjene antagonista H1-receptora (difenhidramina ili sličnog antihistaminika) i antagonista H2-receptora (intravenskog famotidina u dozi 20 mg ili intravenskog ranitidina u dozi od 50 mg) približno 30 minuta prije ponovnog početka infuzije temsirolimusa. Može se razmotriti primjena kortikosteroida; međutim, djelotvornost liječenja kortikosteroidima u takvom slučaju nije utvrđena. S infuzijom se može nastaviti sporije (do 60 minuta) i potrebno ju je dovršiti u roku od šest sati od vremena kad se temsirolimus prvi put dodao u otopinu za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9%).
Budući da se bolesnicima preporučuje dati H1 antihistaminik prije početka intravenske infuzije temsirolimusa, temsirolimus treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na antihistaminik ili u bolesnika koji ne mogu primiti antihistaminik zbog drugih medicinskih razloga.
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju/anafilaktoidne reakcije, angioedem, eksfolijativni dermatitis i hipersenzitivni vaskulitis, povezani su s peroralnom primjenom sirolimusa.
Hiperglikemija/intolerancija glukoze/šećerna bolest
Bolesnike treba upozoriti da liječenje temsirolimusom može biti povezano s povišenom razinom glukoze u krvi kako u osoba sa šećernom bolešću tako i u onih koji nemaju šećernu bolest. U RCC kliničkom ispitivanju - kliničkom ispitivanju faze III RCC-a, 26% bolesnika prijavilo je hiperglikemiju kao štetni događaj. U MCL kliničkom ispitivanju - kliničkom ispitivanju faze III MCL-a, 11% bolesnika prijavilo je hiperglikemiju kao štetni događaj. To može dovesti do potrebe da se povisi doza ili započne terapija inzulinom i/ili hipoglikemicima. Bolesnicima treba savjetovati da prijave pojačano žeđanje ili povećanje volumena mokraće ili učestalosti mokrenja.
Intersticijska bolest pluća
U bolesnika koji su tjedno intravenski dobivali temsirolimus zabilježeni su slučajevi nespecifičnog intersticijskog pneumonitisa, uključujući prijave smrtnih slučajeva. Neki su bolesnici bili asimptomatski ili su imali minimalne simptome, a pneumonitis je otkriven na snimkama kompjutoriziranom tomografijom ili rendgenskoj snimci pluća. Drugi su imali simptome poput dispneje, kašlja i vrućice. U nekih je bolesnika bilo potrebno prekinuti primjenu temsirolimusa ili
uvesti liječenje kortikosteroidima i/ili antibioticima, dok su drugi nastavili liječenje bez dodatne intervencije. Preporučuje se radiološki pregled bolesnika tako da se naprave snimke pluća kompjutoriziranom tomografijom ili rendgensko snimanje pluća prije početka terapije temsirolimusom. Mogu se razmotriti povremeni kontrolni pregledi. Preporučuje se pažljivo pratiti bolesnike zbog moguće pojave kliničkih respiratornih simptoma, a bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave sve nove respiratorne simptome ili njihovo pogoršanje. Ako se razviju klinički značajni respiratorni simptomi, primjena temsirolimusa može biti privremeno prekinuta sve do oporavka simptoma i poboljšanja radiografskih nalaza pneumonitisa. Oportunističke infekcije poput pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze. Može se razmotriti empirijsko liječenje kortikosteroidima i/ili antibioticima. Za bolesnike koji zahtijevaju primjenu kortiokosteroida, može se razmotriti profilaksa pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii.
Hiperlipemija
Primjena temsirolimusa bila je povezana s povećanjem serumskih triglicerida i kolesterola. U RCC kliničkom ispitivanju 1, hiperlipemija je bila zabilježena kao štetni događaj u 27% bolesnika. U MCL kliničkom ispitivanju, hiperlipemija je bila zabilježena kao štetni događaj u 9,3% bolesnika. Zbog toga može biti potrebno započeti liječenje hipolipemicima ili povisiti njihovu dozu. Prije i tijekom liječenja temsirolimusom potrebno je odrediti kolesterol i trigliceride u serumu. Poznata povezanost temsirolimusa s hiperlipemijom može predisponirati za infarkt miokarda.
Komplikacije cijeljenja rane
Primjena temsirolimusa povezana je s poremećenim cijeljenjem rana; stoga je potreban oprez kod primjene temsirolimusa u perioperacijskom razdoblju.
Zloćudne bolesti
Kao posljedica imunosupresije, moguć je razvoj limfoma i drugih zloćudnih bolesti, osobito kože. Kao i inače za bolesnike s povećanim rizikom od raka kože, izlaganje sunčevoj svjetlosti i ultraljubičastom (UV) svjetlu treba ograničiti na način da se nosi zaštitna odjeća i koristi krema za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.
Istodobna primjena temsirolimusa i sunitiniba
Kombinacija temsirolimusa i sunitiniba rezultirala je toksičnošću koja je ograničavala dozu. Toksičnosti koje ograničavaju dozu (3./4. stupanj eritematoznog makulopapuloznog osipa, gihta/celulitisa koji su zahtijevali hospitalizaciju) bile su opažene u 2 od 3 liječena bolesnika u prvoj kohorti ispitivanja faze I pri primjeni intravenskih doza temsirolimusa od 15 mg na tjedan i peroralnih doza sunitiniba od 25 mg na dan (1.-28. dana nakon čega je slijedila dvotjedna stanka) (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i/ili blokatora kalcijevih kanala
Potreban je oprez kada se temsirolimus primjenjuje istodobno s ACE inhibitorima (primjerice s ramiprilom) i/ili blokatorima kalcijevih kanala (primjerice s amlodipinom). Povećani rizik od angioneurotskog edema (uključujući kasne reakcije koje nastaju dva mjeseca nakon početka terapije) moguć je u bolesnika koji istodobno primaju temsirolimus s ACE inhibitorom i/ili blokatorom kalcijevih kanala (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).
Tvari koje induciraju CYP3A metabolizam
Tvari poput karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina, rifampicina i gospine trave jaki su induktori CYP3A4/5 i mogu smanjiti zajedničku izloženost djelatnim tvarima, temsirolimusu i njegovom metabolitu sirolimusu. Stoga je u bolesnika s RCC-om potrebno izbjegavati kontinuiranu primjenu
tvari koje mogu inducirati CYP3A4/5 dulje od 5 do 7 dana. U bolesnika s MCL-om preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu induktora CYP3A4/5 zato što primaju više doze temsirolimusa (vidjeti dio 4.5).
Tvari koje inhibiraju CYP3A metabolizam
Tvari poput inhibitora proteaze (nelfinavir, ritonavir), antimikotika (npr. itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola) i nefazodona jaki su inhibitori CYP3A4 i mogu povećati koncentracije u krvi djelatnih tvari, temsirolimusa i njegovog metabolita sirolimusa. Stoga treba izbjegavati istodobno liječenje tvarima koje mogu jako inhibirati CYP3A4. Istodobno liječenje umjereno jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. aprepitantom, eritromicinom, flukonazolom, verapamilom, sokom od grejpa) smije se primijeniti samo s oprezom u bolesnika koji primaju 25 mg, a treba ga izbjegavati u bolesnika koji primaju temsirolimus u dozama višima od 25 mg (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja pomoću tvari koje ne mogu inhibirati CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Tvari koje utječu na P-glikoprotein
Istodobna primjena mTOR inhibitora s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) može dovesti do povećanja razina mTOR inhibitora u krvi. Potreban je oprez kada se temsirolimus primjenjuje istodobno s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein. Treba pažljivo pratiti kliničko stanje bolesnika. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu temsirolimusa (vidjeti dio 4.5).
Cijepljenje
Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje. Tijekom liječenja temsirolimusom, cijepljenje može biti manje učinkovito. Primjenu živih cjepiva treba izbjegavati tijekom liječenja temsirolimusom. Živa cjepiva su, na primjer, cjepivo protiv ospica, zaušnjaka, rubeole, peroralno cjepivo protiv poliomijelitisa, bacil Calmette-Guérin (BCG), cjepivo protiv žute groznice, vodenih kozica i tifoidno cjepivo TY21a.
Informacija o pomoćnoj tvari
Etanol
Nakon što se koncentrat prvi put razrijedi pomoću 1,8 ml priloženog otapala, mješavina koncentrata i otapala sadrži 35 vol % etanola (alkohola), tj. do 0,693 g na 25 mg doze temsirolimusa, što odgovara 18 ml piva ili 7 ml vina po dozi. Bolesnici kojima se primjenjuje viša doza od 175 mg temsirolimusa za početno liječenje limfoma plaštenih stanica mogu primiti do 4,85 g etanola (što odgovara 122 ml piva ili 49 ml vina po dozi).
Primjer izloženosti etanolu na temelju maksimalne pojedinačne dnevne doze (vidjeti dio 4.2) su sljedeće:
-
Primjena veće doze od 175 mg temsirolimusa u inicijalnom liječenjurefraktornog limfoma plaštenih stanica kod odraslog bolesnika tjelesne težine 70 kg rezultirat će izloženošću etanolu od 69,32 mg/kg što može uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 11,5 mg/100 ml.
Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.
Nije vjerojatno da će količina etanola prisutna u ovom lijeku imati učinak na odrasle i adolescente, te nije vjerojatno da će njegovi učinci biti primjetni u djece. Može imati u nekoj mjeri učinak na novorođenčad i manju djecu, poput izrazite pospanosti.
Potrebno je pažljivo razmotriti sadržaj etanola u ovom lijeku kod primjene u sljedećih skupina bolesnika koji mogu biti izloženi većem riziku od nuspojava povezanih s etanolom:
-
trudnice ili dojilje (vidjeti dio 4.6),
-
bolesnici koji pate od alkoholizma.
O tome treba voditi računa u trudnica ili dojilja, djece te visokorizičnih skupina ljudi poput bolesnika s bolešću jetre ili epilepsijom. Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinak drugih lijekova.
Istodobna primjena s lijekovima koji sadrže npr. propilenglikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave, naročito u manje djece s malim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.
Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.7).
Propilenglikol
Torisel sadrži propilenglikol (vidjeti dio 2). Kao primjer izloženosti propilenglikolu na temelju maksimalne dnevne doze (vidjeti dio 4.2) je sljedeći: primjena veće doze od 175 mg temsirolimusa u inicijalnom liječenju limfoma plaštenih stanica primijenjena odrasloj osobi tjelesne težine 70 kg dovela bi do izloženosti propilenglikolu od 50,33 mg/kg/dan.
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre, koji primaju propilenglikol u dozi
≥ 50 mg/kg/dan, potreban je medicinski nadzor, uključujući mjerenje osmolarnog i/ili anionskog procjepa. Prijavljeni su razni štetni učinci koji se pripisuju propilenglikolu, kao što su disfunkcija bubrega (akutna tubularna nekroza), akutno zatajenje bubrega i disfunkcija jetre.
Dugotrajna primjena lijekova koji sadrže propilenglikol, kao i istodobna primjena drugih supstrata alkohol dehidrogenaze (npr. etanola) povećava rizik od akumulacije i toksičnosti propilenglikola, osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.
Doze propilenglikola ≥ 1 mg/kg/dan mogu izazvati ozbiljne štetne učinke u novorođenčadi, dok doze
≥ 50 mg/kg/dan mogu izazvati štetne učinke u djece mlađe od 5 godina i smiju se primjenjivati jedino ovisno o pojedinom slučaju.
Primjenu doze propilenglikola ≥ 50 mg/kg/dan u bolesnica koje su trudne ili doje smije se razmotriti jedino od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.6).
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Istodobna primjena temsirolimusa sa sunitinibom
Kombinacija temsirolimusa i sunitiniba rezultirala je toksičnošću koja je ograničavala dozu. Toksičnosti koje ograničavaju dozu (eritematozni makulopapulozni osip 3./4. stupnja, giht/celulitis koji je zahtijevao hospitalizaciju) bile su opažene u dva od tri liječena bolesnika u prvoj kohorti ispitivanja faze I pri intravenski primjenjivanim dozama temsirolimusa od 15 mg na tjedan i peroralnim dozama sunitiniba od 25 mg na dan (1.-28. dana nakon čega je slijedila dvotjedna stanka) (vidjeti dio 4.4).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) i/ili blokatora kalcijevih kanala
Povećana incidencija angioneurotskog edema (uključujući kasne reakcije koje nastaju dva mjeseca nakon početka terapije) opažena je u bolesnika koji su istodobno primali temsirolimus ili druge mTOR inhibitore u kombinaciji s ACE inhibitorom (primjerice ramiprilom) i/ili blokatorom kalcijevih kanala (primjerice amlodipinom) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tvari koje induciraju CYP3A metabolizam
Istodobna primjena temsirolimusa s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A4/5, nije imala značajnog učinka na maksimalnu koncentraciju (Cmax) i površinu ispod krivulje koncentracije tijekom vremena (AUC) temsirolimusa nakon intravenske primjene, ali je smanjila Cmax sirolimusa za 65% i AUC sirolimusa za 56%, u usporedbi s liječenjem samo temsirolimusom. Stoga je potrebno izbjegavati istodobno liječenje tvarima koje mogu inducirati CYP3A4/5 [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin i gospina trava] (vidjeti dio 4.4).
Tvari koje inhibiraju CYP3A metabolizam
Istodobna primjena temsirolimusa u dozi od 5 mg s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, nije imala značajnog učinka na Cmax ili AUC temsirolimusa; međutim, AUC sirolimusa povećao se 3,1 puta, a AUCsum (temsirolimus + sirolimus) povećao se 2,3 puta u usporedbi sa samim temsirolimusom. Učinak na koncentraciju nevezanog sirolimusa nije utvrđen, ali očekuje se da će biti veći od učinka na koncentracije u punoj krvi zbog zasićenja vezanja za crvene krvne stanice. Taj učinak mora biti izraženiji pri dozi od 25 mg. Stoga, tvari koje su jaki inhibitori aktivnosti CYP3A4 (npr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) povećavaju koncentracije sirolimusa u krvi. Istodobno liječenje temsirolimusom i ovim tvarima treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Istodobno liječenje umjereno jakim inhibitorima CYP3A4 (npr., diltiazemom, verapamilom, klaritromicinom, eritromicinom, aprepitantom, amiodaronom) smije se primijeniti samo s oprezom u bolesnika koji primaju 25 mg, a treba ga izbjegavati u bolesnika koji primaju doze temsirolimusa više od 25 mg.
Kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina)
Zabilježene su povećane razine drugih mTOR inhibitora u krvi tijekom njihove istodobne primjene s kanabidiolom. Istodobna primjena kanabidiola s drugim oralnim mTOR inhibitorom u ispitivanju provedenom u zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja izloženosti mTOR inhibitoru od približno 2,5 puta za Cmax i AUC zbog inhibicije intestinalne efluksne pumpe, P-glikoproteina, kanabidiolom.
Dokazano je da je temsirolimus supstrat za P-gp in vitro. Potreban je oprez kod istodobne primjene kanabidiola s temsirolimusom, uz pažljivo praćenje radi mogućih nuspojava i prilagođavanje doze temsirolimusa prema potrebi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2D6 ili CYP3A4/5
Kod 23 zdrava ispitanika koncentracija desipramina, koji je supstrat CYP2D6, bila je nepromijenjena kada je istodobno primijenjeno 25 mg temsirolimusa. Učinak inhibicije enzima CYP2D6 nakon primjene jednokratnih doza od 175 mg i 75 mg temsirolimusa bio je ispitan u 36 bolesnika sa limfomom plaštenih stanica, uključujući 4 spora metabolizatora. Analiza populacijske farmakokinetike bazirana na rijetkom uzorkovanju ukazuje da nema klinički značajnih učinaka interakcija na AUC i Cmax CYP2D6 supstrata desipramina. Ne očekuje se klinički značajan učinak kada se temsirolimus primijenjuje istodobno s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2D6.
Učinak doze temsirolimusa od 175 mg ili 75 mg na supstrate enzima CYP3A4/5 nije ispitan. Međutim, in vitro ispitivanja na mikrosomima ljudske jetre, popraćena farmakokinetičkim fiziološkim modelima, su ukazala da je koncentracija u krvi postignuta nakon doze temsirolimusa od 175 mg najvjerojatnije dovela do značajne inhibicije CYP3A4/5 (vidjeti dio 5.2). Stoga se savjetuje oprez tijekom istodobne primjene temsirolimusa u dozi od 175 mg s lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A4/5 i koji imaju uzak terapijski indeks.
Interakcije s lijekovima koji su supstrati P-glikoproteina
U jednom in vitro ispitivanju, temsirolimus je inhibirao transport supstrata P-glikoproteina (P-gp) uz vrijednost IC50 od 2 µM. In vivo, učinak inhibicije P-gp nije ispitan u kliničkim ispitivanjima interakcija između dva lijeka. Međutim, nedavni preliminarni podaci iz ispitivanja faze 1 kombinirane primjene lenalidomida (doza od 25 mg) i temsirolimusa (doza od 20 mg) izgleda da podržavaju in vitro nalaze koji upućuju na povećani rizik od štetnih događaja. Stoga, kad se temsirolimus primjenjuje istodobno s lijekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, vinkristin, kolhicin, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) potreban je pažljiv nadzor zbog štetnih događaja povezanih s istodobnom primjenom ovih lijekova.
Amfifilna sredstva
Temsirolimus je povezan s fosfolipidozom u štakora. Fosfolipidoza nije opažena u miševa ili majmuna liječenih temsirolimusom, niti je zabilježena u bolesnika liječenih temsirolimusom. Iako se pokazalo da nema rizika od fosfolipidoze u bolesnika kojima se daje temsirolimus, moguće je da kombinirana primjena temsirolimusa s drugim amfifilnim sredstvima, kao što su amiodaron ili statini, dovede do povećanja rizika od amfifilne plućne toksičnosti.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Zbog nepoznatog rizika povezanog s mogućom izloženošću tijekom rane trudnoće, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da ne zatrudne za vrijeme primjene lijeka Torisel.
Muškarci čije partnerice su u reproduktivnoj dobi moraju koristiti medicinski prihvatljivu kontracepciju dok primaju Torisel (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni temsirolimusa u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u životinja, temsirolimus je prouzročio embriotoksičnost/fetotoksičnost koja se očitovala kao mortalitet i smanjena tjelesna težina fetusa (s povezanom kasnom skeletnom osifikacijom) u štakora i kunića. Teratogeni učinci (omfalokela) opaženi su u kunića (vidjeti dio 5.3).
Mogući rizik za ljude nije poznat. Torisel se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je rizik za embrij opravdan očekivanom koristi za majku. Sadržaj etanola u ovom lijeku se također treba uzeti u obzir kod trudnica (vidjeti dio 4.4).
Torisel sadrži propilenglikol (vidjeti dio 4.4). Nije se pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni u životinja, ni u ljudi, međutim, može dospjeti do fetusa. Primjenu propilenglikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan u žena koje su trudne smije se razmotriti jedino od slučaja do slučaja.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se temsirolimus u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje temsirolimusa u mlijeko nije ispitano u životinja. Međutim, sirolimus, glavni metabolit temsirolimusa, izlučuje se u mlijeku ženki štakora tijekom laktacije. Zbog mogućih nuspojava temsirolimusa u dojene dojenčadi, za vrijeme terapije treba prekinuti dojenje.
Sadržaj etanola u ovom lijeku treba uzeti u obzir kod dojilja (vidjeti dio 4.4).
Torisel sadrži propilenglikol (vidjeti dio 4.4). Nije se pokazalo da propilenglikol uzrokuje reproduktivnu ili razvojnu toksičnost ni u životinja, ni u ljudi, međutim, pronađen je u mlijeku i
dojenče ga može oralno apsorbirati putem dojenja. Primjenu propilenglikola u dozi ≥ 50 mg/kg/dan u žena koje doje smije se razmotriti jedino od slučaja do slučaja.
Plodnost
U mužjaka štakora zabilježene su smanjena plodnost i djelomično reverzibilno smanjenje broja spermija (vidjeti dio 5.3).
Na temelju dostupnih dokaza, temsirolimus ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
U bolesnika koji primaju više doze od 175 mg temsirolimusa intravenski zbog liječenja limfoma plaštenih stanica, količina etanola u ovom lijeku može narušiti sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnije reakcije opažene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa su preosjetljivost/reakcije na infuziju (uključujući neke životno opasne i rijetke reakcije sa smrtnim ishodom), hiperglikemija/intolerancija glukoze, infekcije, intersticijska bolest pluća (pneumonitis), hiperlipemija, intrakranijalno krvarenje, zatajenje bubrega, perforacija crijeva, komplikacije s cijeljenjem rana, trombocitopenija, neutropenija (uključujući febrilnu neutropeniju) i plućna embolija.
Nuspojave (svi stupnjevi), koje je imalo najmanje 20% bolesnika u ispitivanjima primjene kod RCC-a i MCL-a, uključuju anemiju, mučninu, osip (uključujući osip, osip sa svrbežom, makulopapularni osip, pustularni osip), smanjeni apetit, edeme, asteniju, umor, trombocitopeniju, proljev, pireksiju, epistaksu, upalu sluznica, stomatitis, povraćanje, hiperglikemiju, hiperkolesterolemiju, disgeuziju, svrbež, kašalj, infekciju, upalu pluća, dispneju.
U nekih bolesnika koji su primali kombinaciju temsirolimusa i IFN-α opažena je katarakta.
Na temelju rezultata ispitivanja faze III, u starijih bolesnika može postojati veća vjerojatnost nastanka određenih nuspojava, uključujući edem lica, upalu pluća, pleuralni izljev, anksioznost, depresiju, nesanicu, dispneju, leukopeniju, limfopeniju, mijalgiju, artralgiju, ageuziju, omaglicu, infekciju gornjih dišnih puteva, mukozitis i rinitis.
Ozbiljne nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod uznapredovalog RCC-a, ali ne i u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL-a uključuju: anafilaksiju, narušeno cijeljenje rana, zatajenje bubrega sa smrtnim ishodom i plućnu emboliju.
Ozbiljne nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod MCL-a, ali ne i u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa kod uznapredovalog RCC-a uključuju: trombocitopeniju i neutropeniju (uključujući febrilnu neutropeniju).
Vidjeti dio 4.4 za dodatne informacije o ozbiljnim nuspojavama, uključujući odgovarajuće mjere koje treba poduzeti ako nastupi određena reakcija.
Pojava štetnih događaja nakon doze od 175 mg temsirolimusa na tjedan kod limfoma plaštenih stanica, npr. infekcije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja, povezan je s višom incidencijom od one opažene uz dozu od 75 mg temsirolimusa na tjedan ili konvencionalnu kemoterapiju.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave koje su bile zabilježene u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica i limfomom plaštenih stanica u ispitivanjima faze III navedene su niže (tablica 1) prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju težine (NCI-CTCAE). Učestalosti se definiraju na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine, učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave u kliničkim ispitivanjima RCC-a (ispitivanje 3066K1-304) i MCL-a (ispitivanje 3066K1-305)
| Klasa organskog sustava | Učestalost | Nuspojave | Svi stupnjevin (%) | 3. i 4.stupanj n (%) |
| Infekcije i infestacije | vrlo često | bakterijske i virusne infekcije (uključujući infekciju, virusnu infekciju, celulitis, herpes zoster, oralni herpes, influencu, herpes simpleks, oftalmički herpes zoster, infekciju herpes virusom, bakterijskuinfekciju, bronhitis*, apsces, infekciju rane, postoperacijske infekcije rane) | 91 (28,3) | 18 (5,6) |
| upala plućaa (uključujući intersticijsku upalu pluća) | 35 (10,9) | 16 (5,0) | ||
| često | sepsa* (uključujući septički šok) | 5 (1,6) | 5 (1,6) | |
| kandidijaza (uključujući oralnu ianalnu kandidijazu) i gljivične infekcije/gljivične infekcije kože | 16 (5,0) | 0 (0,0) | ||
| infekcije mokraćnih puteva (uključujući cistitis) | 29 (9,0) | 6 (1,9) | ||
| infekcije gornjih dišnih puteva | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| faringitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| sinusitis | 10 (3,1) | 0 (0,0) | ||
| rinitis | 7 (2,2) | 0 (0,0) | ||
| folikulitis | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| manje često | laringitis | 1 (0,3) | 0 (0,0) | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često | neutropenija | 46 (14,3) | 30 (9,3) |
| trombocitopenija** | 97 (30,2) | 56 (17,4) | ||
| anemija | 132(41,1) | 48 (15) | ||
| često | leukopenija ** | 29 (9,0) | 10 (3,1) | |
| limfopenija | 25 (7,8) | 16 (5,0) | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | često | Reakcije preosjetljivosti / preosjetljivost na lijek | 24 (7,5) | 1 (0,3) |
| Klasa organskog sustava | Učestalost | Nuspojave | Svi stupnjevi n (%) | 3. i 4.stupanj n (%) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | hiperglikemija | 63 (19,6) | 31 (9,7) |
| hiperkolesterolemija | 60 (18,7) | 1 (0,3) | ||
| hipertrigliceridemija | 56 (17,4) | 8 (2,5) | ||
| smanjen apetit | 107 (33,3) | 9 (2,8) | ||
| hipokalemija | 44 (13,7) | 13 (4,0) | ||
| često | šećerna bolest | 10 (3,1) | 2 (0,6) | |
| dehidracija | 17 (5,3) | 8 (2,5) | ||
| hipokalcemija | 21 (6,5) | 5 (1,6) | ||
| hipofosfatemija | 26 (8,1) | 14 (4,4) | ||
| hiperlipidemija | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Psihijatrijski poremećaji | vrlo često | nesanica | 45 (14,0) | 1 (0,3) |
| često | depresija | 16 (5,0) | 0 (0,0) | |
| anksioznost | 28 (8,7) | 0 (0,0) | ||
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | disgeuzija | 55 (17,1) | 0 (0,0) |
| glavobolja | 55 (17,1) | 2 (0,6) | ||
| često | omaglica | 30 (9,3) | 1 (0,3) | |
| parestezija | 21 (6,5) | 1 (0,3) | ||
| somnolencija | 8 (2,5) | 1 (0,3) | ||
| ageuzija | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| manje često | intrakranijalno krvarenje | 1 (0,3) | 1 (0,3) | |
| Poremećaji oka | često | konjunktivitis (uključujući konjunktivitis, poremećaje suzenja) | 16 (5,0) | 1 (0,3) |
| manje često | krvarenje u oku*** | 3 (0,9) | 0 (0,0) | |
| Srčani poremećaji | manje često | perikardijalni izljev | 3 (0,9) | 1 (0,3) |
| Krvožilni poremećaji | često | venska tromboembolija (uključujući duboku vensku trombozu, venskatromboza) | 7 (2,2) | 4 (1,2) |
| tromboflebitis | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| hipertenzija | 20 (6,2) | 3 (0,9) | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | vrlo često | dispnejaa | 79 (24,6) | 27 (8,4) |
| epistaksa ** | 69 (21,5) | 1 (0,3) | ||
| kašalj | 93 (29,0) | 3 (0,9) | ||
| često | intersticijska bolest plućaa**** | 16 (5,0) | 6 (1,9) | |
| pleuralni izljeva,b | 19 (5,9) | 9 (2,8) | ||
| manje često | plućna embolijaa | 2 (0,6) | 1 (0,3) | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | mučnina | 109 (34,0) | 5 (1,6) |
| proljev | 109(34,0) | 16 (5,0) | ||
| stomatitis | 67 (20,9) | 3 (0,9) | ||
| povraćanje | 57 (17,8) | 4 (1,2) | ||
| konstipacija | 56 (17,4) | 0 (0,0) | ||
| bol u abdomenu | 56 (17,4) | 10 (3,1) | ||
| često | gastrointestinalno krvarenje (uključujući analno, rektalno, hemoroidalno, krvarenje usnica i uustima, krvarenje iz desni) | 16 (5,0) | 4 (1,2) | |
| gastritis ** | 7 (2,1) | 2 (0,6) | ||
| disfagija | 13 (4,0) | 0 (0,0) | ||
| distenzija abdomena | 14 (4,4) | 1 (0,3) | ||
| aftozni stomatitis | 15 (4,7) | 1 (0,3) | ||
| bol u ustima | 9 (2,8) | 1 (0,3) | ||
| gingivitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| manje često | perforacija crijevaa/duodenuma | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
| Klasa organskog sustava | Učestalost | Nuspojave | Svi stupnjevi n (%) | 3. i 4.stupanj n (%) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip (uključujući osip, osip sa svrbežom, makulopapularni osip, generalizirani osip, makularni osip,papularni osip) | 138 (43,0) | 16 (5,0) |
| svrbež (uključujući generalizirani svrbež) | 69 (21,5) | 4 (1,2) | ||
| suha koža | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| često | dermatitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) | |
| eksfolijativni osip | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| akne | 15 (4,7) | 0 (0,0) | ||
| poremećaj noktiju | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| ekhimoza*** | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| petehije*** | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva | vrlo često | artralgija | 50 (15,6) | 2 (0,6) |
| bol u leđima | 53 (16,5) | 8 (2,5) | ||
| često | mialgija | 19 (5,9) | 0 (0,0) | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | često | zatajenje bubregaa | 5 (1,6) | 0 (0,0) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | 133 (41,4) | 31 (9,7) |
| edemi (uključujući generaliziraniedemi, edem lica, periferni edem, edem skrotuma, genitalni edem) | 122 (38,0) | 11 (3,4) | ||
| astenijaa | 67 (20,9) | 16 (5,0) | ||
| upala sluznica | 66 (20,6) | 7 (2,2) | ||
| pireksija | 91 (28,3) | 5 (1,6) | ||
| bol | 36 (11,2) | 7 (2,2) | ||
| zimica | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| bol u prsištu | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| manje često | narušeno cijeljenje rana | 2 (0,6) | 0 (0,0) | |
| Pretrage | vrlo često | povišen kreatinin u krvi | 35 (10,9) | 4 (1,2) |
| često | povišena aspartat aminotransferaza | 27 (8,4) | 5 (1,6) | |
| često | povišena alanin aminotransferaza | 17 (5,3) | 2 (0,6) |
a: Jedan smrtni slučaj
b: Jedan smrtonosni slučaj pleuralnog izljeva dogodio se u skupini koja je primala nisku dozu (175/25 mg) lijeka u ispitivanju MCL
*Većina reakcija 3. ili višeg stupnja prema NCI-CTC opaženih u kliničkim ispitivanjima temsirolimusa za MCL
** Većina reakcija svih stupnjeva prema NCI-CTC opaženih u kliničkim ispitivanjima za MCL
*** Sve reakcije 1. i 2. stupnja prema NCI-CTC opažene u kliničkim ispitivanjima za MCL
****Intersticijska bolest pluća je definirana kao skupina s njom povezanih preporučenih izraza: intersticijska bolest pluća (n = 6), pneumonitisa (n = 7), alveolitis (n = 1), alergijski alveolitis (n = 1), plućna fibroza (n = 1) i eozinofilna pneumonija (n = 0).
Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su niže (tablica 2).
Tablica 2: Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasa organskog sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | rijetko | Pneumonija uzrokovana sPneumocystis jirovecii |
| Poremećaji imunološkog sustava | nepoznato | reakcije tipa angioneurotskog edema |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | nepoznato | Stevens-Johnsonov sindrom |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | nepoznato | rabdomioliza |
Opis odabranih nuspojava
Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet
Prijavljene su reakcije tipa angioneurotskog edema u nekih bolesnika koji su istodobno primili temsirolimus i ACE-inhibitore.
Zabilježeni su slučajevi pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii, od kojih neki sa smrtonosnim ishodima (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju faze I/II, 71 bolesnik (59 bolesnika u dobi od 1 do 17 godina i 12 bolesnika u dobi od 18 do 21 godine) primilo je temsirolimus u dozama u rasponu od 10 mg/m2 do 150 mg/m2 (vidjeti dio 5.1).
Nuspojave zabilježene u najvećem postotku bolesnika bile su hematološke (anemija, leukopenija, neutropenija i trombocitopenija), metaboličke (hiperkolesterolemija, hiperlipemija, hiperglikemija, povećanje razine serumske aspartat aminotransferaze (AST) i serumske alanin aminotransferaze (ALT) u plazmi) te probavne (mukozitis, stomatitis, mučnina i povraćanje).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema posebnog liječenja predoziranja temsirolimusom. Iako se temsirolimus na siguran način primjenjivao bolesnicima s karcinomom bubrega uz ponavljanje intravenskih doza od čak 220 mg/m2, kod limfoma plaštenih stanica, dvije primjene 330 mg temsirolimusa na tjedan u jednog bolesnika rezultirale su rektalnim krvarenjem 3. stupnja i proljevom 2. stupnja.
Farmakološka svojstva - Torisel 30 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastička sredstva, inhibitori protein kinaze; ATK oznaka: L01E G01
Mehanizam djelovanja
Temsirolimus je selektivni inhibitor mTOR (ciljna molekula rapamicina u sisavaca). Temsirolimus se veže za unutarstanični protein (FKBP-12), a kompleks protein/temsirolimus veže se za mTOR koji kontrolira diobu stanice i inhibira njegovo djelovanje. In vitro, pri visokim koncentracijama
(10-20 µM), temsirolimus se može vezati za mTOR i inhibirati ga u odsutnosti FKBP-12. Opažen je bifazični odgovor inhibicije staničnog rasta s obzirom na dozu. Visoke koncentracije rezultirale su potpunom inhibicijom rasta stanica in vitro, dok je inhibicija posredovana kompleksom
FKBP-12/temsirolimus rezultirala smanjenjem stanične proliferacije za približno 50%. Inhibicija aktivnosti mTOR rezultira odgodom rasta izloženih tumorskih stanica u G1 fazi kad se temsirolimus daje u nanomolarnim koncentracijama i zaustavljanjem rasta kad se daje u mikromolarnim koncentracijama, što je posljedica selektivnog prekida translacije proteina koji reguliraju stanični ciklus, kao što su ciklini tipa D, c-myc i ornitin dekarboksilaza. Kad se inhibira aktivnost mTOR, blokira se njegova sposobnost da fosforilira i tako kontrolira aktivnost translacijskih čimbenika (4E- BP1 i S6K, oba se nalaze niže od mTOR na P13 kinaze/AKT putu) koji kontroliraju diobu stanice.
Uz to što regulira proteine staničnog ciklusa, mTOR može regulirati i translaciju čimbenika induciranih hipoksijom, HIF-1 i HIF-2 alfa. Ovi transkripcijski čimbenici reguliraju sposobnost tumora da se prilagodi hipoksičnom mikrookruženju i stvara angiogeni čimbenik – vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF). Stoga antitumorski učinak temsirolimusa može djelomično potjecati i iz njegove sposobnosti da potisne razine HIF i VEGF u tumorima ili tumorskom mikrookruženju te tako ometa stvaranje krvnih žila.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Karcinom bubrežnih stanica
Djelotvornost i sigurnost temsirolimusa u liječenju uznapredovalog RCC-a bile su ispitane u sljedeća dva randomizirana klinička ispitivanja:
RCC kliničko ispitivanje 1
RCC kliničko ispitivanje 1 bilo je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III u 3 kraka prethodno neliječenih bolesnika s uznapredovalim RCC-om i s najmanje 3 od 6 unaprijed odabranih prognostičkih čimbenika rizika (da je prošlo manje od 1 godine od prve dijagnoze RCC-a do randomizacije, da je funkcionalni status po Karnofskyju 60 ili 70, da je hemoglobin niži od donje granice normalnih vrijednosti, da je korigirani kalcij veći od 10 mg/dl, da je laktat dehidrogenaza
-
1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrijednosti i da postoji više od 1 metastaze u drugim organima). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je ukupno preživljenje. Sekundarne mjere ishoda ispitivanja uključivale su preživljenje bez progresije bolesti, stopu objektivnog odgovora, stopa kliničke koristi, vrijeme do neuspjeha liječenja i mjerenje preživljenja s obzirom na kvalitetu. Bolesnici su bili stratificirani prema prethodnom nefrektomijskom statusu unutar 3 geografske regije i bili su nasumično raspodijeljeni (1:1:1) u skupine koje su primale samo IFN-α (n = 207), samo temsirolimus (25 mg tjedno; n = 209) ili kombinaciju IFN-α i temsirolimusa (n = 210).
U RCC kliničkom ispitivanju 1, temsirolimus 25 mg imao je statistički značajnu prednost nad IFN-α u primarnom ishodu ukupnog preživljenja u drugoj unaprijed planiranoj interim analizi (n = 446 događaja, p = 0,0078). U skupini koja je primala temsirolimus medijan ukupnog preživljenja bio je 49% veći u usporedbi sa skupinom koja je primala IFN-α. Temsirolimus je također bio povezan sa statistički značajnim prednostima nad IFN-α u drugim ishodima: preživljenju bez progresije bolesti, vremenu do neuspjeha liječenja i stopi kliničke koristi.
Niti jedna interim analiza nije pokazala da je kombinacija temsirolimusa u dozi od 15 mg i IFN-α dovela do značajnog povećanja ukupnog preživljenja u usporedbi sa samo IFN-α (medijan
8,4 nasuprot 7,3 mjeseci, omjer hazarda = 0,96, p = 0,6965), a to se nije pokazalo ni u završnoj analizi (medijan 8,4 nasuprot 7,3 mjeseci, omjer hazarda = 0,93, p = 0,4902). Liječenje kombinacijom temsirolimusa i IFN-α rezultiralo je statistički značajnim povećanjem incidencije određenih štetnih događaja 3.-4. stupnja (smanjenja tjelesne težine, anemije, neutropenije, trombocitopenije i upale sluznica) u usporedbi sa štetnim događajima opaženima u skupinama koje su primale samo IFN-α ili samo temsirolimus.
Sažetak rezultata ispitivanja djelotvornosti temsirolimusa u RCC kliničkom ispitivanju 1
| Parametar | Temsirolimusn = 209 | IFN-α n = 207 | P-vrijednosta | Omjer hazarda (95%CI)b |
| Unaprijed određena interim analiza | ||||
| Medijan ukupnog preživljenja, mjeseci (95%CI) | 10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1;8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58;0,92) |
| Završna analiza | ||||
| Medijan ukupnogpreživljenja, mjeseci (95% CI) | 10,9 (8,6; 12,7) | 7,3 (6,1;8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63;0,97) |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti prema neovisnoj procjenimjeseci (95% CI) | 5,6 (3,9; 7,2) | 3,2 (2,2;4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60;0,91) |
| Medijan preživljenja bez progresije bolesti prema procjeni ispitivačamjeseci (95% CI) | 3,8 (3,6; 5,2) | 1,9 (1,9;2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60;0,90) |
| Ukupna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni% (95% CI) | 9,1 (5,2; 13,0) | 5,3 (2,3;8,4) | c0,1361 | Np |
CI = interval pouzdanosti; Np = nije primjenjivo.
a Na temelju log-rank testa stratificirani prema prethodnoj nefrektomiji i regiji.
b Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda stratificirani prema prethodnoj nefrektomiji i regiji (95% CI su samo deskriptivni).
c Na temelju Cochran-Mantel-Hanselovog testa stratificirani prema prethodnoj nefrektomiji i regiji.
U RCC kliničkom ispitivanju 1, 31% bolesnika liječenih temsirolimusom bilo je u dobi od 65 ili više godina. U bolesnika mlađih od 65 godina, medijan ukupnog preživljenja bio je 12 mjeseci
(95% CI 9,9; 14,2) uz omjer hazarda od 0,67 (95% CI 0,52; 0,87) u usporedbi s onima liječenima pomoću IFN-α. U bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, medijan ukupnog preživljenja bio je 8,6 mjeseci (95% CI 6,4; 11,5) uz omjer hazarda od 1,15 (95% CI 0,78; 1,68) u usporedbi s onima liječenima pomoću IFN-α.
RCC kliničko ispitivanje 2
RCC kliničko ispitivanje 2 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje u ambulantnih bolesnika kojim se procjenjivala djelotvornost, sigurnost i farmakokinetika tri razine doze temsirolimusa kada se primjenjivao prethodno liječenim bolesnicima s uznapredovalim RCC-om.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa objektivnog odgovora, a ocjenjivalo se i ukupno preživljenje. Stotinu i jedanaest (111) bolesnika bilo je nasumično raspodijeljeno u omjeru 1:1:1 u skupine koje su primale 25 mg, 75 mg ili 250 mg intravenskog temsirolimusa na tjedan. U skupini koja je primala 25 mg (n = 36), svi bolesnici imali su metastatsku bolest; 4 (11%) prethodno nije primalo ni kemoterapiju niti imunoterapiju; 17 (47%) je prethodno primilo jedno liječenje, a 15 (42%) je prethodno primilo 2 ili više liječenja RCC-a. U njih 27 (27, 75%) je učinjena nefrektomija.
Dvadeset četiri (24, 67%) bolesnika imalo je funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. ECOG performance status [PS]) = 1, a 12 (33%) ih je imalo ECOG PS = 0.
U bolesnika liječenih dozom od 25 mg temsirolimusa na tjedan, ukupno preživljenje iznosilo je 13,8 mjeseci (95% CI: 9,0; 18,7 mjeseci); stopa objektivnog odgovora iznosila je 5,6% (95% CI: 0,7;
18,7%).
Limfom plaštenih stanica
Sigurnost i djelotvornost intravenskog temsirolimusa za liječenje relapsa i/ili refraktornog MCL-a ispitane su u sljedećem kliničkom ispitivanju faze III.
MCL kliničko ispitivanje
MCL kliničko ispitivanje je kontrolirano, randomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje u ambulantnih bolesnika koje je uspoređivalo 2 različita režima doziranja temsirolimusa s time da je ispitivač birao terapiju u bolesnika s relapsom i/ili refraktornim MCL-om. Ispitanici s MCL-om (potvrđenim histološki, imunofenotipski i analizom ciklina D1) koji su prethodno primili
2 do 7 terapija koje su uključivale antracikline i alkilirajuća sredstva te rituksimab (i mogle su uključivati presađivanje krvotvornih matičnih stanica) i čija se bolest vratila i/ili je bila refraktorna bili su pogodni za ispitivanje. Ispitanici su bili nasumično raspodijeljeni u omjeru 1:1:1 u skupine koje su primale intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne tjedne doze) nakon kojih je slijedilo 75 mg tjedno (n = 54), intravenski temsirolimus u dozi od 175 mg (3 uzastopne tjedne doze) nakon kojih je slijedilo 25 mg tjedno (n=54) ili jedan lijek po izboru ispitivača (kako je bilo definirano u planu ispitivanja; n = 54). Terapije po izboru ispitivača uključivale su: gemcitabin (intravenski: 22 [41,5%]), fludarabin (intravenski: 12 [22,6%] ili peroralno: 2 [3,8%]), klorambucil (peroralno:
3 [5,7%]), kladribin (intravenski: 3 [5,7%]), etoposid (intravenski: 3 [5,7%]), ciklofosfamid
(peroralno: 2 [3,8%]), talidomid (peroralno: 2 [3,8%]), vinblastin (intravenski: 2 [3,8%]),
alemtuzumab (intravenski: 1 [1,9%]) i lenalidomid (peroralno: 1 [1,9%]). Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je PFS (preživljenje bez progresije bolesti) prema neovisnoj radiološkoj i onkološkoj procjeni. Sekundarne mjere ishoda ispitivanja djelotvornosti uključivale su OS (ukupno preživljenje) i ORR (stopu objektivnog odgovora).
Rezultati MCL kliničkog ispitivanja sažeti su u sljedećoj tablici. Temsirolimus 175/75 (temsirolimus 175 mg tjedno tijekom 3 tjedna nakon čega je slijedilo 75 mg tjedno) doveo je do poboljšanja preživljenja bez progresije bolesti u usporedbi s terapijom po izboru ispitivača u bolesnika s relapsom i/ili refraktornim MCL-om koje je bilo statistički značajno (omjer hazarda = 0,44; p-vrijednost = 0,0009). Medijan preživljenja bez progresije bolesti u skupini koja je primala temsirolimus 175/75 mg (4,8 mjeseci) bio je produljen za 2,9 mjeseca u usporedbi sa skupinom liječenom prema izboru ispitivača (1,9 mjeseci). Mjera OS bila je slična.
Temsirolimus je također bio povezan sa statistički značajnim prednostima nad terapijom po izboru ispitivača u sekundarnoj mjeri ishoda ORR. Procjene preživljenja bez progresije bolesti i ukupne stope odgovora temeljile su se na slijepoj neovisnoj radiološkoj procjeni odgovora tumora prema kriterijima Međunarodne radionice (engl. International Workshop Criteria).
Sažetak rezultata djelotvornosti temsirolimusa u MCL kliničkom ispitivanju
| Parametar | Temsirolimus175/75 mg n = 54 | Izbor ispitivačan = 54 | P-vrijednost | Omjer hazarda (97,5% CI)a |
| Medijan preživljenja bez progresije bolestib mjeseci (97,5% CI) | 4,8 (3,1; 8,1) | 1,9 (1,6; 2,5) | 0,0009c | 0,44 (0,25; 0,78) |
| Stopa objektivnog odgovorab% (95% CI) | 22,2 (11,1; 33,3) | 1,9 (0,0; 5,4) | 0,0019d | Np |
| Ukupno preživljenjemjeseci (95% CI) | 12,8 (8,6; 22,3) | 10,3 (5,8; 15,8) | 0,2970c | 0,78 (0,49; 1,24) |
| Stopa jednogodišnjeg preživljenja% (97,5% CI) | 0,47 (0,31; 0,61) | 0,46 (0,30; 0,60) |
a U usporedbi s terapijom po izboru ispitivača na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda.
b Procjena bolesti temelji se na radiološkom pregledu neovisnih radiologa i pregledu kliničkih podataka neovisnih onkologa.
c U usporedbi s terapijom po izboru ispitivača na temelju log-rank testa.
d U usporedbi sa samo terapijom po izboru ispitivača na temelju Fisherovog egzaktnog testa. Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; Np = nije primjenjivo.
Liječenje temsirolimusom od 175 mg (3 uzastopne tjedne doze) nakon kojih je slijedilo 25 mg tjedno nije rezultiralo značajnim povećanjem preživljenja bez progresije bolesti u usporedbi s terapijom po izboru ispitivača (medijan 3,4 nasuprot 1,9 mjeseci, omjer hazarda = 0,65, CI = 0,39; 1,10,
p = 0,0618).
U MCL kliničkom ispitivanju nije bilo razlike u djelotvornosti među bolesnicima s obzirom na dob, spol, rasu, geografsku regiju ili početne značajke bolesti.
Pedijatrijska populacija
U eksplorativnom ispitivanju sigurnosti i djelotvornosti faze I/II, 71 bolesnik (59 bolesnika u dobi od 1 do 17 godina i 12 bolesnika u dobi od 18 do 21 godine) primao je temsirolimus u obliku 60-minutne intravenske infuzije jedanput na tjedan u ciklusima od tri tjedna. U 1. dijelu, 14 bolesnika u dobi od 1 do 17 godina s uznapredovalim recidivirajućim/refraktornim solidnim tumorom primalo je temsirolimus u dozama u rasponu između 10 mg/m2 i 150 mg/m2. U 2. dijelu, 45 bolesnika u dobi od 1 do 17 godina s recidivom/relapsom rabdomiosarkoma, neuroblastoma ili glioma visokog stupnja primalo je temsirolimus u tjednim dozama od 75 mg/m2. Nuspojave su općenito bile slične onima opaženima u odraslih (vidjeti dio 4.8).
Temsirolimus se pokazao nedjelotvoran u pedijatrijskih bolesnika s neuroblastomom, rabdomiosarkomom i gliomom visokog stupnja (n = 52). U ispitanika s neuroblastomom, stopa objektivnog odgovora iznosila je 5,3% (95% CI: 0,1%; 26,0%). Nakon 12 tjedana liječenja nije opažen nikakav odgovor u ispitanika s rabdomiosarkomom ili gliomom visokog stupnja. Niti jedna od 3 kohorte nije zadovoljila kriterij za napredovanje na drugi stadij Simonove 2-stadijske sheme.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Torisel u svim podskupinama pedijatrijske populacije u limfomu plaštenih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon primjene jednokratne intravenske doze temsirolimusa od 25 mg u bolesnika s rakom, srednja vrijednost Cmax u punoj krvi bila je 585 ng/ml (koeficijent varijacije [CV] = 14%), a srednja vrijednost AUC u krvi bila je 1627 ng•h/ml (CV = 26%). U bolesnika koji su primali 175 mg tjedno tijekom
3 tjedna te nakon toga 75 mg tjedno, približni Cmax u punoj krvi na kraju infuzije bio je 2457 ng/ml tijekom 1. tjedna i 2574 ng/ml tijekom 3. tjedna.
Distribucija
Temsirolimus pokazuje polieksponencijalni pad koncentracije u punoj krvi, a distribucija se pripisuje preferencijalnom vezivanju za FKBP-12 u krvnim stanicama. Srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD) konstante disocijacije (Kd) vezanja iznosila je 5,1 ± 3,0 ng/ml, pokazujući koncentraciju pri kojoj je 50% mjesta vezanja u krvnim stanicama bilo zauzeto. Distribucija
temsirolimusa je ovisna o dozi uz srednju vrijednost (10.-90. percentila) maksimalno specifičnog vezanja u krvnim stanicama od 1,4 mg (0,47 do 2,5 mg). Nakon jednokratne intravenske doze temsirolimusa od 25 mg, srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže u punoj krvi bolesnika s rakom iznosio je 172 litre.
Biotransformacija
Sirolimus, jednako potentan metabolit kao i temsirolimus, opažen je kao glavni metabolit u ljudi kod intravenskog liječenja. Tijekom in vitro ispitivanja metabolizma temsirolimusa, opaženi su sirolimus, seko-temsirolimus i seko-sirolimus; dodatni metabolički putevi bili su hidroksilacija, redukcija i demetilacija. Nakon jednokratne intravenske doze od 25 mg u bolesnika s rakom, AUC sirolimusa bio je 2,7 puta veći od AUC temsirolimusa, zbog u načelu duljeg poluvijeka sirolimusa.
Eliminacija
Nakon jednokratne intravenske doze temsirolimusa od 25 mg, srednja vrijednost ± SD sistemskog klirensa temsirolimusa iz pune krvi iznosila je 11,4 ± 2,4 l/h. Srednja vrijednost poluvijeka temsirolimusa iznosila je 17,7 sati, a sirolimusa 73,3 sata. Nakon primjene [14C] temsirolimusa, izlučivanje se pretežno odvijalo putem stolice (78%), dok se bubrezima eliminiralo 4,6% primijenjene doze u obliku djelatne tvari i metabolita. Sulfatni ili glukuronidni konjugati nisu otkriveni u uzorcima stolice u ljudi, što ukazuje na to da sulfacija i glukuronidacija nisu glavni putevi koji sudjeluju u izlučivanju temsirolimusa. Stoga se ne očekuje da će inhibitori ovih metaboličkih puteva utjecati na eliminaciju temsirolimusa.
Modelom predviđene vrijednosti klirensa iz plazme nakon primjene doze od 175 mg tijekom 3 tjedna nakon koje slijedi primjena 75 mg tijekom 3 tjedna pokazuju da su najniže koncentracije temsirolimusa približno 1,2 ng/ml, a metabolita sirolimusa približno 10,7 ng/ml.
Pokazalo se da su temsirolimus i sirolimus supstrati P-gp in vitro.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Inhibicija izooblika CYP
U ispitivanjima in vitro na ljudskim jetrenim mikrosomima, temsirolimus je inhibirao katalitičku aktivnost CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C8 s vrijednostima Ki od 3,1; 1,5; 14 odnosno 27 μM.
Vrijednost IC50 za inhibiciju CYP2B6 temsirolimusom iznosila je 48 μM , a za inhibiciju CYP2E1 100 μM. Na temelju srednje vrijednosti Cmax temsirolimusa u punoj krvi od 2,6 μM u bolesnika s limfomom plaštenih stanica koji su primali dozu od 175 mg, u bolesnika liječenih dozom temsirolimusa od 175 mg postoji mogućnost interakcija s istodobno primijenjenim lijekovima koji su supstrati CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5) . Fiziološki farmakokinetički modeli su pokazali da nakon 4 tjedna liječenja s temsirolimusom, površina ispod krivulje (AUC) midazolama se može povećati 3-4 puta te Cmax oko 1,5 puta kada se midazolam uzme unutar nekoliko sati nakon početka infuzije temsirolimusa. Međutim, nije vjerojatno da će koncentracije temsirolimusa u punoj krvi nakon intravenske primjene temsirolimusa inhibirati metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 ili CYP2E1.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Temsirolimus treba primjenjivati s oprezom kad se liječe bolesnici s oštećenjem jetre. Temsirolimus najvećim dijelom uklanja jetra.
Farmakokinetika temsirolimusa i sirolimusa ispitana je u otvorenom ispitivanju povećanja doze u 110 bolesnika s uznapredovalim zloćudnim bolestima i normalnom ili oštećenom funkcijom jetre. U
7 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (ODWG, skupina D) koji su primali dozu od 10 mg temsirolimusa, srednja vrijednost AUC temsirolimusa bila je ~1,7 puta veća od one u 7 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ODWG, skupina B). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se smanjiti dozu temsirolimusa na 10 mg kako bi se omogućila izloženost onoj vrijednosti temsirolimusa i sirolimusa u krvi (srednja vrijednost AUCsum približno 6510 ng·h/ml; n=7) koja se približava vrijednosti nakon doze od 25 mg (srednja vrijednost AUCsum približno 6580 ng·h/ml; n=6) u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
AUCsum temsirolimusa i sirolimusa 8. dana u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali 25 mg temsirolimusa bio je sličan onome opaženom u bolesnika bez oštećenja funkcije jetre koji su primali 75 mg (srednja vrijednost AUCsum kod blagog oštećenja: približno 9770 ng*h/ml, n=13; umjerenog oštećenja: približno 12 380 ng*h/ml, n=6; normalne funkcije: približno
10 580 ng*h/ml, n=4).
Spol, tjelesna težina, rasa, dob
Spol nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa. Nije bilo vidljivih važnih razlika u izloženosti kad su se podaci za bjelačku populaciju usporedili s podacima za japansku ili crnačku populaciju.
U analizi podataka na temelju populacijske farmakokinetike, povećana tjelesna težina (između 38,6 i 158,9 kg) bila je povezana s dvostruko većim rasponom najnižih koncentracija sirolimusa u punoj krvi.
Farmakokinetički podaci o temsirolimusu i sirolimusu dostupni su za bolesnike u dobi do 79 godina. Čini se da dob nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku temsirolimusa i sirolimusa.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji, klirens temsirolimusa bio je niži i izloženost (AUC) je bila viša nego u odraslih. Nasuprot tome, izloženost sirolimusu bila je razmjerno smanjena u pedijatrijskih bolesnika, tako da je neto izloženost mjerena zbrojem vrijednosti AUC za temsirolimus i sirolimus (AUCsum) bila usporediva s onom u odraslih.
