Luveris 75 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju

U kombinaciji s hormonom koji stimulira folikule (FSH) Luveris je indiciran za stimulaciju folikularnog razvoja u žena s teškim pomanjkanjem luteinizirajućeg hormona (LH) i FSH.

Liječenje lijekom Luveris treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja plodnosti.

Doziranje

Kod žena s manjkom LH i FSH, cilj terapije Luverisom u kombinaciji s FSH je poticanje razvoja i završnog sazrijevanja folikula nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Luveris

treba davati kao dnevne injekcije simultano s FSH. Ako bolesnica ima amenoreju i smanjeno lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Luveris treba primjenjivati istovremeno s folitropinom alfa.

Preporučeni protokol doziranja počinje sa 75 IU lutropina alfa (tj. jedna bočica lijeka Luveris) dnevno uz 75-150 IU FSH. Liječenje treba prilagoditi individualnom odgovoru bolesnice koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem estrogenskog odgovora.

U kliničkim ispitivanjima dokazano je da Luveris povećava osjetljivost jajnika na folitropin alfa. Ako se utvrdi da je potrebno povećanje doze FSH, prilagodbu doze treba po mogućnosti provesti nakon intervala od 7-14 dana i po mogućnosti s povećanjima za 37,5 IU-75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po jednom ciklusu.

Kad se postigne optimalan odgovor, treba se primijeniti jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog humanog korionskog gonadotropina (r-hCG) ili hCG od 5000 IU-10 000 IU,

24-48 sati nakon posljednje injekcije Luverisa i FSH-a. Bolesnici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG i dan poslije. Drugi način može biti provođenje intrauterine inseminacije ili nekog drugog postupka medicinski potpomognute oplodnje, ovisno o procijeni liječnika u pojedinom

kliničkom slučaju.

Može se razmotriti i potpora luteinskoj fazi, budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti liječenje i ne primijeniti hCG. Liječenje treba ponovo započeti u idućem ciklusu s dozom FSH manjom u odnosu na prethodni ciklus (vidjeti

dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene lijeka Luveris u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost lijeka Luveris nisu ustanovljene u starijih bolesnica.

Oštećenje jetre i bubrega

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka Luveris u bolesnica s oštećenjem jetre ili bubrega nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Luveris u pedijatrijskoj populaciji. Način primjene

Luveris je namijenjen za supkutanu primjenu. Prvu injekciju lijeka Luveris treba dati pod izravnim medicinskim nadzorom. Prašak treba rekonstituirati neposredno prije primjene s priloženim otapalom. Ovaj lijek mogu samostalno primjenjivati samo one bolesnici koje su dobro motivirane, odgovarajuće obučene i s pristupom savjetu stručnjaka.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Luveris je kontraindiciran u bolesnica koje imaju:

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• tumore hipotalamusa i hipofize

• povećanje jajnika ili ciste jajnika koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i onih nepoznate etiologije

• ginekološko krvarenje nepoznate etiologije

• karcinom jajnika, maternice ili dojke.

  Luveris se ne smije primjenjivati kad postoje stanja koja bi onemogućila normalnu trudnoću kao što su:

• primarno zatajenje rada jajnika

• anomalije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

• fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Opće preporuke

Prije početka liječenja, neplodnost para mora biti ocijenjena kao odgovarajuća, a navodne

kontraindikacije za trudnoću procijenjene. Pored toga bolesnice treba testirati na hipotiroidizam, adrenokortikalnu insuficijenciju i hiperprolaktinemiju te primijeniti odgovarajuće liječenje.

Porfirija

U pacijenata s porfirijom ili obiteljskom anamnezom porfirije Luveris može povećati rizik od akutnog udara. Pogoršanje ili prva pojava simptoma ovog stanja može zahtijevati prekid liječenja.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određeni stupanj povećanja jajnika očekivani je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

OHSS je stanje koje se jasno razlikuje od nekompliciranog povećanja jajnika i koje se može

manifestirati većim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanja jajnika, visoku razinu serumskih spolnih steroidnih hormona i povećanja vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj te rijetko u perikardijalnoj šupljini.

Simptomi blagog OHSS mogu uključivati bol u trbuhu, nelagodu i distenziju trbuha ili uvećane

jajnike. Simptomi umjerenog OHSS mogu biti mučnina, povraćanje, ultrazvučna potvrda dijagnoze ascitesa ili znatnog uvećanja jajnika.

Teški OHSS uključuje simptome poput jakog uvećanja jajnika, porasta tjelesne težine, dispneje ili oligurije. Klinička procjena može otkriti znakove poput hipovolemije, hemokoncentracije, neravnoteže elektrolita, ascitesa, pleuralnog izljeva ili akutnog plućnog distresa. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su

plućna embolija, ishemijski moždani udar ili infarkt miokarda.

Nezavisni čimbenici za razvoj OHSS uključuju mlađu dob, bezmasnu tjelesnu masu, sindrom

policističnih jajnika, više doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu ili brzorastuću serumsku razinu estradiola i prethodne epizode OHSS, veliki broj folikula jajnika u razvoju i veliki broj oocita dobivenih u ciklusima metoda medicinski potpomognute oplodnje.

Pridržavanje preporučenih doza Luverisa i FSH te režima primjene može smanjiti rizik od hiperstimulacije jajnika. Nadzor ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i mjerenjima estradiola preporučuju se za utvrđivanje ranih čimbenika rizika.

Postoje dokazi koji upućuju da hCG ima važnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, u slučaju pojave znakova hiperstimulacije jajnika preporučuje se obustava terapije hCG-om, a bolesnice treba savjetovati da se suzdrže od spolnog odnosa ili da koriste barijernu metodu kontracepcije tijekom najmanje 4 dana. Budući da OHSS može brzo napredovati (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana kako bi postao ozbiljan medicinski događaj pa bolesnice treba pratiti tijekom najmanje dva tjedna nakon primjene hCG.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti ukoliko još traje, a bolesnicu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Torzija jajnika

Postoje izvješća o torziji jajnika nakon liječenja ostalim gonadotropinima. To je možda povezano s ostalim faktorima rizika, kao što su OHSS, trudnoća, prethodna operacija u trbuhu, torzija jajnika u anamnezi, prethodna ili trenutačna cista na jajniku i sindrom policističnih jajnika. Oštećenje jajnika

zbog smanjenje opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i trenutačnim uklanjanjem torzije.

Višeplodne trudnoće

Kod bolesnica koje se podvrgavaju indukcijama ovulacije, incidencija višeplodnih trudnoća i poroda povećana je u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća su blizanci. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, donosi povećani rizik neželjenih majčinih i perinatalnih ishoda.

Za minimizaciju rizika od višeplodnih trudnoća s velikim brojem plodova preporučuje se pažljivi nadzor odgovora jajnika. U bolesnica koje su se podvrgnule metodama medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća povezan je uglavnom s brojem transferiranih embrija, njihovom kvalitetom i dobi bolesnice.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće pobačajem ili abortusom viša je u bolesnica koje se podvrgavaju stimulaciji rasta folikula ili metodama medicinski potpomognute oplodnje kako bi se potaknula ovulacija, nego nakon prirodnog začeća.

Ektopična trudnoća

Žene s povijesti bolesti jajovoda izložene su riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili liječenjem neplodnosti. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon metoda

potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom. Urođene anomalije

Prevalencija urođenih anomalija nakon primjene metoda potpomognute oplodnje može biti blago

povišena u odnosu na spontana začeća. To može biti zbog roditeljskih utjecaja (primjerice, dob majke, genetika), procedura metoda potpomognute oplodnje i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

U žena s nedavnim ili trenutno prisutnim tromboembolijskim događajima ili u žena s općenito

prepoznatim čimbenicima rizika za tromboembolijske događaje poput osobne ili obiteljske anamneze, trombofilije ili teške pretilosti (indeks tjelesne težine >30 kg/m²), liječenje gonadotropinima može

dodatno povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U ovih žena koristi primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. Treba naglasiti da i sama trudnoća, kao i OHSS, nosi povećan rizik razvoja tromboembolijskih događaja.

Neoplazme reproduktivnog sustava

Postoje izvješća o tumorima jajnika i drugih reproduktivnih sustava, kako dobroćudnih tako i

zloćudnih, u žena koje su se podvrgnule opetovanim protokolima liječenja neplodnosti. Još nije

utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik za razvoj ovih tumora u neplodnih žena ili ne. Sadržaj natrija

Luveris sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Luveris se ne smije primjenjivati kao mješavina s drugim lijekovima, u istoj injekciji osim folitropina alfa za kojeg su ispitivanja pokazala kako njegova istovremena primjena ne mijenja znatno aktivnost, stabilnost, farmakokinetiku ili farmakodinamička svojstva djelatnih tvari.

Trudnoća

Ne postoje indikacije za primjenu lijeka Luveris tijekom trudnoće.

Podaci na ograničenom broju trudnica izloženih lijeku ne ukazuju na štetne događaje gonadotropina na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj nakon kontrolirane stimulacije jajnika. U studijama na životinjama nisu opaženi teratogeni učinci Luverisa. U slučaju izloženosti tijekom trudnoće klinički podaci nisu dostatni za isključivanje teratogenih učinaka Luverisa.

Dojenje

Luveris nije indiciran tijekom dojenja. Plodnost

Luveris je indiciran za stimulaciju razvoja folikula u vezi s FSH (vidjeti dio 4.1).

Luveris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak profila sigurnosti

Luveris se koristi za stimulaciju razvoja folikula zajedno s folitropinom alfa. U ovom kontekstu teško je pripisati nuspojave bilo kojoj od korištenih tvari.

U kliničkom ispitivanju zabilježene su blage i umjerene reakcije na mjestu injiciranja (modrice, bol, crvenilo, svrbež ili oticanje) u 7,4% odnosno 0,9% danih injekcija. Teške reakcije na mjestu davanja injekcije nisu zabilježene.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) uočen je u manje od 6% bolesnica koje su primale Luveris. Nije zabilježen teški OHSS (vidjeti dio 4.4).

U rijetkim slučajevima torzija adneksa (komplikacija uvećanja jajnika) i hemoperitoneum bili su

povezani s liječenjem humanim menopauzalnim gonadotropinom. Iako ove nuspojave nisu uočene postoji mogućnost da se također dogode uz Luveris.

Ektopična trudnoća može se pojaviti posebice u žena s anamnezom prethodne bolesti jajovoda. Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom u daljnjem tekstu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Sljedeće nuspojave opažene su nakon primjene lijeka Luveris.

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: Blage do teške reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok.

Poremećaji živčanog sustava

Često: Glavobolja.

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko: Tromboembolija, obično povezana s teškim OHSS.

Poremećaji probavnog sustava

Često: Bol u trbuhu, nelagoda u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često: Blagi ili umjereni OHSS (uključujući povezanu simptomatologiju), cista na jajnicima, bol u dojkama, bol u zdjelici.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Reakcija na mjestu davanja injekcije (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injekcije).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja lijekom Luveris nisu poznati. Bez obzira na to može se dogoditi OHSS (vidjeti dio 4.4).

Pojedinačne doze od 40 000 IU lutropina alfa primjenjivane su na zdravim ženskim dobrovoljcima bez ozbiljnih nuspojava i dobro su se podnosile.

Liječenje

Liječenje je ovisno o simptomima.