Arixtra 5 mg/0,4 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Liječenje odraslih osoba s dubokom venskom trombozom (DVT) i liječenje akutne plućne embolije (PE), osim u hemodinamski nestabilnih bolesnika ili bolesnika kojima je potrebna tromboliza ili embolektomija pluća.
Doziranje
Preporučena doza fondaparinuksa je 7,5 mg (za bolesnike tjelesne težine ≥50 i ≤100 kg) jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. Za bolesnike tjelesne težine <50 kg preporučena doza je 5 mg. Za bolesnike tjelesne težine >100 kg preporučena doza je 10 mg.
Liječenje treba nastaviti najmanje 5 dana, te dok se ne uspostavi adekvatno liječenje oralnim antikoagulansima (internacionalni normalizirani omjer (INR) 2 do 3). Istovremeno liječenje oralnim antikoagulansima treba započeti što je prije moguće, a obično unutar 72 sata. Prosječno trajanje liječenja u kliničkim ispitivanjima bilo je 7 dana, a kliničko iskustvo s liječenjem duljim od 10 dana je ograničeno.
Posebne skupine bolesnika
Stariji bolesnici - nije potrebna prilagodba doziranja. U bolesnika starih ≥75 godina fondaparinuks treba koristiti uz oprez jer se bubrežna funkcija smanjuje s dobi (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega - fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).
Ne postoje iskustva primjene u podskupini bolesnika s tjelesnom težinom >100 kg i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Na temelju farmakokinetskih modela, u toj se podskupini može razmotriti smanjenje dnevne doze s početnih 10 mg na 7,5 mg dnevno (vidjeti dio 4.4.)
Fondaparinuks ne treba primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija - ne preporuča se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog ograničenih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Način primjene
Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.
Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.
-
poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
aktivno klinički značajno krvarenje
-
akutni bakterijski endokarditis
-
teško oštećenje funkcije bubrega definirano kao klirens kreatinina <30 ml/min.
Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Nemojte ga primijeniti intramuskularno.
Ograničeno je kliničko iskustvo primjene fondaparinuksa u hemodinamski nestabilnih bolesnika, a nema iskustva primjene u bolesnika kojima je potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu.
Krvarenje
Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita
<50 000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem, ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.
Kao i ostale antikoagulanse, fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti operativnom zahvatu (< 3 dana) i to tek nakon što je uspostavljena kirurška hemostaza.
Lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Tijekom liječenja VTE, istodobno liječenje antagonistom vitamina K treba primijeniti u skladu s podacima u Poglavlju 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.
Spinalna/epiduralna anestezija
U bolesnika koji primaju fondaparinuks za liječenje VTE, a ne za profilaksu, u slučaju kirurškog zahvata ne smije se koristiti spinalna/epiduralna anestezija.
Stariji bolesnici
U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti
dio 5.2). Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE bila je 3% u dobnoj skupini <65 godina, 4,5% u bolesnika starih 65-75 godina, te 6,5% u starijih od 75 godina. U bolesnika u istim dobnim skupinama koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,5%, 3,6%, odnosno 8,3%, dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila 5,5%, 6,6% odnosno 7,4%. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Mala tjelesna težina
Ograničeno je kliničko iskustvo u bolesnika tjelesne težine <50 kg. U toj populaciji fondaparinuks treba koristiti uz oprez pri dnevnoj dozi od 5 mg (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Rizik od krvarenja veći je što je oštećenje bubrežne funkcije teže. Poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Incidencija krvarenja u bolesnika koji su primali preporučene doze za liječenje DVT ili PE iznosila je 3,0% (34/1132) u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, 4,4% (32/733) u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, 6,6% (21/318) u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 14,5% (8/55) u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika u istim skupinama prema bubrežnoj funkciji koji su primali preporučene doze enoksaparina za liječenje DVT, incidencija krvarenja bila je 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) odnosno 11,1% (2/18), dok je u bolesnika koji su primali preporučene doze UFH za liječenje PE ona iznosila 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) odnosno 10,7% (3/28).
Primjena fondaparinuksa je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), a treba je koristiti uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Liječenje ne smije trajati dulje nego što je ispitivano u kliničkim studijama (prosječno 7 dana) (vidjeti dio 4.2, 4.3 i 5.2).
Nema iskustva u podskupini bolesnika koji imaju i veliku tjelesnu težinu (>100 kg) i umjereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30 - 50 ml/min). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u tih bolesnika. Na temelju rezultata farmakokinetskog modeliranja može se u toj skupini nakon početne doze od 10 mg na dan razmotriti smanjenje doze na 7,5 mg na dan (vidjeti dio 4.2).
Teško oštećenje funkcije jetre
Treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom
Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i obično ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetka spontana izvješća HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom.
Alergija na lateks
Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.
Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima s fondaparinuksom, oralni antikoagulansi (varfarin) nisu pokazali interakciju s farmakokinetikom fondaparinuksa; pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).
Inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije utjecao na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.
Trudnoća
Nema kliničkih podataka o izloženosti lijeku tijekom trudnoće. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embrio-fetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.
Dojenje
Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.
Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja).
Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Sigurnost primjene fondaparinuksa procijenjena je u:
-
3595 bolesnika nakon velikog ortopedskog kirurškog zahvata donjih ekstremiteta liječenih do 9 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 bolesnika nakon operacije prijeloma kuka koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni tijekom 3 tjedna (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1407 bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata liječenih do 9 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 nekirurških bolesnika s rizikom od tromboembolijskih komplikacija liječenih do 14 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma nestabilne angine (engl. unstable angina, UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST-spojnice (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6036 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma infarkta miokarda s elevacijom
ST-spojnice (engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2517 bolesnika liječenih od venske tromboembolije (VTE), liječenih fondaparinuksom prosječno 7 dana (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Te nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu indikacija. Profil štetnih događaja prijavljen u sklopu programa za akutni koronarni sindrom u skladu je s nuspojavama primijećenim u sklopu profilakse za VTE.
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).
| Klasifikacija organskihsustava MedDRA | često(≥ 1/100 i < 1/10) | manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) | rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000) |
| Infekcije iinfestacije | postoperativne infekcijerane | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija, postoperativno krvarenje, uterovaginalno krvarenje*, hemoptiza, hematurija, hematom, krvarenje desni, purpura, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hemartroza*, krvarenje oka*,modrice* | trombocitopenija, trombocitemija, poremećaji trombocita, poremećaj koagulacije | retroperitonealno krvarenje*, krvarenje jetre, intrakranijalno/ intracerebralno krvarenje* |
| Poremećaji imunološkog sustava | alergijska reakcija (uključujući vrlo rijetke prijave angioedema, anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija) | ||
| Poremećajimetabolizma i prehrane | hipokalijemija, povišenerazine neproteinskih dušičnih tvari (Npn)1* | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | anksioznost, konfuzija, omaglica, somnolencija,vrtoglavica | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | dispneja | kašalj | |
| Poremećajiprobavnog sustava | mučnina, povraćanje | bol u abdomenu,dispepsija, gastritis, konstipacija, proljev | |
| Poremećaji jetre i žuči | odstupanja u testovima funkcije jetre, povišenarazina jetrenih enzima | bilirubinemija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | eritematozni osip, pruritus | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | edemi, periferni edemi, bol, vrućica, bol u prsištu, sekrecija iz rane | reakcija na mjestu injiciranja, bolovi u nogama, umor, navale crvenila, sinkopa, navalevrućine, genitalni edem |
(1) Npn označava neproteinske dušične spojeve poput ureje, mokraćne kiseline, aminokiseline itd.
* Nuspojave su se pojavile pri višim dozama 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost fondaparinuksa u pedijatrijskih bolesnika nije ustanovljena. U otvorenom, retrospektivnom, nerandomiziranom, jednocentričnom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom u kojem je sudjelovalo 366 pedijatrijskih bolesnika s VTE-om koji su bili liječeni fondaparinuksom, sigurnosni profil bio je kako slijedi:
Veliko krvarenje u skladu s definicijom ISTH-a (n=7; 1,9%): 1 bolesnik (0,3%) imao je klinički manifestno krvarenje, 3 bolesnika (0,8%) imala su veliko krvarenje i 3 bolesnika (0,8%) imala su veliko krvarenje koje je zahtijevalo kirurški zahvat. Veliko krvarenje rezultiralo je privremenim prekidom liječenja fondaparinuksom za 4 bolesnika i trajnim prekidom liječenja fondaparinuksom za 3 bolesnika.
Nadalje, 8 bolesnika (2,2%) imalo je manifestno krvarenje koje nije bilo izravno pripisano podležećem stanju bolesnika i pri čemu je primijenjen krvni pripravak, a 4 bolesnika (1,1%) imala su krvarenje koje je zahtijevalo medicinski ili kirurški zahvat. Svi ti događaji zahtijevali su ili privremeni ili trajni prekid liječenja fondaparinuksom, osim za 1 bolesnika za kojeg nije zabilježen postupak poduzet u vezi s fondaparinuksom.
Kod još 65 bolesnika (17,8%) zabilježena su druga manifestna krvarenja ili menstrualno krvarenje koja su rezultirala medicinskim savjetovanjem i/ili zahvatom.
Zabilježeni su sljedeći štetni događaji od posebnog interesa (n=189; 51,6%): anemija (27%), trombocitopenija (18%), alergijske reakcije (1%) i hipokalijemija (14%).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.
Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.
Farmakološka svojstva - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Farmakoterapijska skupina: antitrombotici. ATK oznaka: B01AX05
Farmakodinamički učinci
Fondaparinuks je sintetski, selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (antitrombin).
Selektivnim vezanjem na antitrombin, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.
Pri terapijskim dozama fondaparinuks ne utječe u klinički značajnoj mjeri na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, na protrombinsko vrijeme (PV)/internacionalni normalizirani omjer (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni
izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a. Pri višim dozama može doći do umjerenih promjena APTV-a. Pri dozi od 10 mg koja se koristila u ispitivanjima interakcija, fondaparinuks nije značajno utjecao na antikoagulacijsku aktivnost varfarina (INR).
Fondaparinuks obično ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom (HIT). Ipak, zaprimljena su rijetka spontana izvješća o HIT-u u bolesnika liječenih fondaparinuksom.
Klinička ispitivanja
Klinički program za fondaparinuks u liječenju venske tromboembolije dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Više od 4874 bolesnika ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima Faze II i III.
Liječenje duboke venske tromboze
U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju bolesnika s potvrđenom dijagnozom akutne simptomatske DVT, fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s enoksaparinnatrijem u dozi od 1 mg/kg primijenjenim s.c. dvaput na dan. Ukupno je liječeno 2192 bolesnika; liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 26 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno enoksaparinu (stopa VTE 3,9%, odnosno 4,1%).
Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,1% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,2% bolesnika na enoksaparinu.
Liječenje plućne embolije
Provedeno je randomizirano otvoreno kliničko ispitivanje u bolesnika s akutnim simptomima plućne embolije. Dijagnoza je potvrđena objektivnim testovima (sken pluća, angiografija pluća ili spiralni CT). Isključeni su bolesnici kojima je bila potrebna tromboliza, embolektomija ili uvođenje filtera u venu cavu. Randomizirani bolesnici mogli su prethodno primati nefrakcionirani heparin (UFH) tijekom faze probira, ali su isključeni bolesnici liječeni terapijskom dozom antikoagulansa tijekom više od 24 sata kao i oni s nekontroliranom hipertenzijom. Fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina ≥50 kg, ≤100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg) primijenjen s.c. jednom na dan uspoređivao se s nefrakcioniranim heparinom primijenjenim u obliku
i.v. bolusa (5000 i.j.) i nastavljenom kontinuiranom i.v. infuzijom prilagođenom tako da se održava vrijednost APTV-a od 1,5 – 2,5 puta kontrolne vrijednosti. Ukupno je liječeno 2184 bolesnika; u obje skupine liječenje je trajalo najmanje 5, a najviše 22 dana (prosječno 7 dana). Obje skupine primale su antagonist vitamina K, koji se počeo davati obično unutar 72 sata od prve primjene ispitivanog lijeka, a davao se tijekom 90 ± 7 dana, uz redovitu prilagodbu doze kako bi se postigla vrijednost INR od 2-3. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je kombinacija potvrđenih simptomatskih rekurentnih VTE bez smrtnog ishoda, te VTE sa smrtnim ishodom prijavljenih do 97. dana liječenja. Pokazalo se da liječenje fondaparinuksom nije bilo inferiorno nefrakcioniranom heparinu (stopa VTE 3,8% odnosno 5,0%).
Veliko krvarenje tijekom početnog razdoblja liječenja zabilježeno je u 1,3% bolesnika na fondaparinuksu, u usporedbi s 1,1% bolesnika koji su primali nefrakcionirani heparin.
Liječenje venske tromboembolije (VTE) u pedijatrijskih bolesnika
Sigurnost i učinkovitost fondaparinuksa u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene u prospektivnim randomiziranim kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.2).
366 pedijatrijskih bolesnika bilo je neprekidno liječeno fondaparinuksom u otvorenom, retrospektivnom, nerandomiziranom, jednocentričnom kliničkom ispitivanju s jednom skupinom. Od tih 366 bolesnika, njih 313 s dijagnozom VTE-a bilo je uključeno u skup za analizu djelotvornosti, a od toga je za 221 bolesnika zabilježena upotreba fondaparinuksa tijekom > 14 dana i drugih antikoagulansa tijekom < 33% ukupnog razdoblja trajanja liječenja fondaparinuksom. Najčešća vrsta VTE-a bila je tromboza povezana s kateterom (N=179; 48,9%); 86 bolesnika imalo je trombozu donjih ekstremiteta, 22 bolesnika imala su trombozu cerebralnog sinusa i 9 bolesnika imalo je plućnu emboliju. Bolesnici su započeli s primanjem fondaparinuksa u dozi od 0,1 mg/kg jedanput na dan s time da su se doze zaokružile na najbližu dozu u napunjenoj štrcaljki (2,5 mg, 5 mg ili 7,5 mg) za bolesnike koji su težili više od 20 kg. Za bolesnike težine od 10 do 20 kg, doziranje se temeljilo na tjelesnoj težini bez zaokruživanja doze na najbližu dozu u napunjenoj štrcaljki. Razine fondaparinuksa praćene su nakon druge ili treće doze sve dok se nisu postigle terapijske razine. Razine fondaparinuksa zatim su praćene na tjednoj bazi u početku i zatim svakih 1 – 3 mjeseca tijekom ambulantnog liječenja. Doze su se prilagođavale kako bi se postigla vršna koncentracija fondaparinuksa u krvi unutar terapijskog cilja od 0,5 do 1,0 mg/l. Maksimalna doza nije smjela prekoračiti 7,5 mg/dan.
Bolesnici su primili početni medijan doze od približno 0,1 mg/kg tjelesne težine što predstavlja medijan doze od 1,37 mg u težinskoj skupini < 20 kg, 2,5 mg u težinskoj skupini od 20 do < 40 kg, 5 mg u skupini od 40 do < 60 kg i 7,5 mg u težinskoj skupini ≥ 60 kg. Na temelju medijana bilo je
potrebno približno 3 dana da se postignu terapijske razine u svim dobnim skupinama (vidjeti dio 5.2). U ispitivanju je medijan trajanja liječenja fondaparinuksom bio 85,0 dana (raspon od 1 do 3768 dana).
Primarna mjera djelotvornosti temeljila se na mjerenju udjela pedijatrijskih bolesnika s potpunom razgradnjom ugruška do 3 mjeseca (± 15 dana). U tablicama 1 i 2 prikazan je sažetak potpune razgradnje ugruška bolesnikove osnovne VTE nakon 3 mjeseca prema dobnim i težinskim skupinama.
Tablica 1. Sažetak potpune razgradnje ugruška osnovne VTE do 3 mjeseca prema dobnim skupinama
| Parametar | < 2 godine (N=30)n (%) | od ≥ 2 do< 6 godina (N=61)n (%) | od ≥ 6 do< 12 godina (N=72)n (%) | od ≥ 12 do< 18 godina (N=150)n (%) |
| Potpuna razgradnja najmanjejednog ugruška, n (%) | 14 (46,7) | 26 (42,6) | 38 (52,8) | 65 (43,3) |
| Potpuna razgradnja svihugrušaka, n (%) | 14 (46,7) | 25 (41,0) | 37 (51,4) | 64 (42,7) |
Tablica 2. Sažetak potpune razgradnje ugruška osnovne VTE do 3 mjeseca prema težinskim skupinama
| Parametar | < 20 kg (N=91)n (%) | od 20 do< 40 kg (N=78)n (%) | od 40 do< 60 kg (N=70)n (%) | ≥ 60 kg (N=73)n (%) |
| Potpuna razgradnja najmanjejednog ugruška, n (%) | 42 (46,2) | 42 (53,8) | 30 (42,9) | 28 (38,4) |
| Potpuna razgradnja svihugrušaka, n (%) | 41 (45,1) | 42 (53,8) | 29 (41,4) | 27 (37,0) |
Farmakokinetika fondaparinuksnatrija izvedena je iz koncentracija fondaparinuksa u plazmi, kvantitativno izmjerenih putem aktivnosti anti-Xa. Za kalibriranje anti-Xa testa može se koristiti samo
fondaparinuks (međunarodni standardi heparina i niskomolekularnog heparina nisu primjereni za tu svrhu). Stoga se koncentracija fondaparinuksa izražava u miligramima (mg).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost 100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.
Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.
U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 do 8 mg. Pri doziranju jednom na dan, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3-4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.
Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) – 0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
U liječenju DVT i PE, u bolesnika koji su primali fondaparinuks u dozi od 5 mg (tjelesna težina <50 kg), 7,5 mg (tjelesna težina 50 – 100 kg) ili 10 mg (tjelesna težina >100 kg), doza prilagođena tjelesnoj težini omogućuje sličnu izloženost u svim težinskim kategorijama. Prosječne vrijednosti (CV%) farmakokinetskih parametara fondaparinuksa u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s VTE koji su primali preporučene doze fondaparinuksa jednom na dan iznose: Cmax (mg/l) – 1,41 (23 %), Tmax (h) – 2,4 (8%) and Cmin (mg/l) -0,52 (45 %). Pridružena 5. i 95. percentila je 0,97 i 1,92 za Cmax (mg/l), te 0,24 i 0,95 za Cmin (mg/l).
Distribucija
Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7 - 11 litara). In vitro, fondaparinuks se, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein (98,6% do 97,0% u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).
Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim na antitrombin, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.
Biotransformacija
Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.
Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.
Posebne skupine bolesnika
Pedijatrijski bolesnici - farmakokinetički parametri supkutane primjene fondaparinuksa jedanput na dan izmjereni kao aktivnost anti-Xa karakterizirani su u retrospektivnom ispitivanju FDPX-IJS-7001 u pedijatrijskih bolesnika. Približno 60% bolesnika nije trebalo prilagođavanje doze za postizanje terapijske koncentracije fondaparinuksa u krvi (0,5 – 1,0 mg/l) tijekom trajanja liječenja. Gotovo 20% bolesnika trebalo je jedno prilagođavanje doze, 11% trebalo je dva prilagođavanja doze i približno
10% trebalo je više od dva prilagođavanja doze tijekom trajanja liječenja kako bi se postigle terapijske koncentracije fondaparinuksa (vidjeti tablicu 3).
Tablica 3. Primijenjena prilagođavanja doze tijekom ispitivanja FDPX-IJS-7001
| Razine anti-Xa na temelju fondaparinuksa (mg/l) | Prilagođavanje doze |
| < 0,3 | Povećanje doze za 0,03 mg/kg |
| 0,3 – 0,49 | Povećanje doze za 0,01 mg/kg |
| 0,5 – 1 | Bez promjene |
| 1,01 – 1,2 | Smanjenje doze za 0,01 mg/kg |
| > 1,2 | Smanjenje doze za 0,03 mg/kg |
Farmakokinetička svojstva supkutane primjene fondaparinuksa jedanput na dan izmjerena kao aktivnost anti-Xa karakterizirana su u 24 pedijatrijska bolesnika s VTE-om. PK model pedijatrijske populacije razvijen je kombiniranjem pedijatrijskih PK podataka s podacima odraslih bolesnika. PK model populacije predvidio je da su vrijednosti Cmaxss i Cminss postignute u pedijatrijskih bolesnika približno jednake vrijednostima Cmaxss i Cminss postignutima u odraslih bolesnika, što ukazuje na to da je režim doziranja od 0,1 mg/kg/dan odgovarajući. Nadalje, opaženi pedijatrijski podaci nalaze se unutar 95%-tnog intervala predviđanja za podatke odraslih bolesnika što daje dodatne dokaze u prilog tomu da je 0,1 mg/kg/dan odgovarajuća doza u pedijatrijskih bolesnika.
Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi, te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.
Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina >80 ml/min), kojima je bio potreban ortopedski zahvat i koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan, klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije. Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja funkcije bubrega. Sličan uzorak je zabilježen u liječenju DVT i PE.
Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).
Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.
Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.
Oštećenje funkcije jetre - nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na ATIII, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.
Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Arixtra 5 mg/0,4 ml
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (27 G x 12,7 mm).
Arixtra 5 mg/0,4 ml dostupna je u pakiranjima s 2, 7, 10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:
-
štrcaljka s narančastim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom za iglu
-
štrcaljka s narančastim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom za iglu Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.
Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje. Upute za samoinjiciranje navedene su u uputi o lijeku.
Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Ovaj lijek je namijenjen za jednokratnu uporabu.