Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Omvoh 100 mg
Ulcerozni kolitis
Omvoh je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju.
Crohnova bolest
Omvoh je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na konvencionalnu ili biološku terapiju odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju.
Ovaj je lijek namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.
Omvoh 100 mg otopina za injekciju i Omvoh 200 mg otopina za injekciju smiju se koristiti samo za supkutane doze održavanja.
Doziranje
Ulcerozni kolitis
Preporučeni režim primjene mirikizumaba sastoji se od 2 dijela.
Indukcijska doza
Indukcijska doza iznosi 300 mg, a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom najmanje 30 minuta u 0., 4. i 8. tjednu (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Omvoh 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju).
Doza održavanja
Doza održavanja iznosi 200 mg, a primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna nakon dovršetka indukcijske terapije. Može se primijeniti kao dvije napunjene štrcaljke ili napunjene brizgalice od 100 mg ili kao jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 200 mg.
Nakon 12 tjedana indukcijske terapije bolesnike treba ocijeniti te prijeći na terapiju održavanja ako su postigli dovoljno dobar odgovor na liječenje. U bolesnika koji nakon 12 tjedana indukcijske terapije nisu ostvarili dostatnu terapijsku korist, primjena mirikizumaba u dozi od 300 mg intravenskom infuzijom može se nastaviti i u 12., 16. i 20. tjednu (produljena indukcijska terapija). Ako uz dodatnu intravensku terapiju bolesnici ostvare terapijsku korist, od 24. tjedna mogu započeti supkutanu terapiju održavanja mirikizumabom u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. U bolesnika u kojih do 24. tjedna nema dokaza terapijske koristi produljene indukcijske terapije, potrebno je prekinuti liječenje mirikizumabom.
Bolesnici koji tijekom terapije održavanja izgube odgovor na liječenje mogu primiti ukupno 3 dodatne doze mirikizumaba od 300 mg intravenskom infuzijom svaka 4 tjedna (ponovna indukcija). Ako bolesnici uz tu dodatnu intravensku terapiju ostvare kliničku korist, mogu nastaviti sa supkutanom primjenom mirikizumaba svaka 4 tjedna. Nisu se ocjenjivale djelotvornost i sigurnost višekratne ponovne indukcije.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba mu savjetovati da je primijeni što je prije moguće. Nakon toga treba nastaviti primjenjivati lijek svaka 4 tjedna.
Crohnova bolest
Preporučeni režim primjene mirikizumaba sastoji se od 2 dijela.
Indukcijska doza Indukcijska doza iznosi 900 mg (3 bočice od 300 mg), a primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom najmanje 90 minuta u 0., 4. i 8. tjednu (vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za Omvoh 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju).
Doza održavanja
Doza održavanja iznosi 300 mg (tj. jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 100 mg i jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica od 200 mg), a primjenjuje se supkutanom injekcijom svaka 4 tjedna nakon dovršetka indukcijske terapije.
Injekcije se mogu primijeniti u bilo kojem redoslijedu.
U bolesnika u kojih do 24. tjedna nema dokaza terapijske koristi potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba mu savjetovati da je primijeni što je prije moguće. Nakon toga treba nastaviti primjenjivati lijek svaka 4 tjedna.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 75 godina.
Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije
Omvoh se nije ispitivao u ovim populacijama bolesnika. U načelu se ne očekuje da će navedena stanja u značajnoj mjeri utjecati na farmakokinetiku monoklonskih protutijela i smatra se da nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Omvoh u djece i adolescenata u dobi od 2 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Nema relevantne primjene lijeka Omvoh u djece mlađe od 2 godine za liječenje ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.
Način primjene
Samo za supkutanu injekciju.
Injekcija se može primijeniti u abdomen, bedro i stražnji dio nadlaktice. Nakon što prođe obuku o tehnici primjene supkutanih injekcija, bolesnik može samostalno injicirati mirikizumab.
Bolesnika treba uputiti da lijek svaki put primijeni na drugom mjestu. Primjerice, ako je prvu injekciju primijenio u abdomen, drugu injekciju (potrebnu za primjenu pune doze) može primijeniti u drugi dio abdomena.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Klinički važne aktivne infekcije (aktivna tuberkuloza).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije preosjetljivosti
U kliničkim su ispitivanjima prijavljene reakcije preosjetljivosti. Većina ih je bila blage ili umjerene težine, a teške su reakcije bile manje česte (vidjeti dio 4.8). U slučaju razvoja ozbiljne reakcije
preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mora se odmah prekinuti primjena mirikizumaba i uvesti odgovarajuća terapija.
Infekcije
Mirikizumab može povećati rizik od teške infekcije (vidjeti dio 4.8). Liječenje mirikizumabom ne smije se uvesti u bolesnika s klinički važnom aktivnom infekcijom sve dok se ona ne povuče ili na odgovarajući način ne liječi (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi potrebno je razmotriti rizike i koristi liječenja prije početka primjene mirikizumaba. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako primijete znakove ili simptome klinički važne akutne ili kronične infekcije. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije treba razmotriti prekid primjene mirikizumaba dok se infekcija ne povuče.
Procjena tuberkuloze prije liječenja
Prije uvođenja liječenja potrebno je utvrditi imaju li bolesnici tuberkulozu (TBC). U bolesnika koji primaju mirikizumab potrebno je pratiti znakove i simptome aktivne TBC tijekom i nakon liječenja. U bolesnika s latentnim ili aktivnim TBC-om u anamnezi, te kod kojih se ne može potvrditi odgovarajući tijek liječenja, treba razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja.
Povišene vrijednosti jetrenih enzima
U bolesnika koji su primali mirikizumab u kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekom (uključujući jedan slučaj koji ispunjava kriterije Hyjeva zakona).
Vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina treba odrediti na početku liječenja i jednom mjesečno tijekom indukcijske terapije (uključujući produljeno razdoblje indukcije, ako je primjenjivo). Nakon toga, vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina treba pratiti (svakih 1 – 4 mjeseca) u skladu sa standardnom skrbi za bolesnike i sukladno kliničkoj indikaciji. Ako se utvrde povišenja vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST) i posumnja na oštećenje jetre uzrokovano lijekom, primjena mirikizumaba mora se prekinuti dok se ta dijagnoza ne isključi.
Cijepljenje
Prije uvođenja liječenja mirikizumabom treba razmotriti primjenu svih potrebnih cjepiva u skladu s važećim smjernicama za cijepljenje. U bolesnika liječenih mirikizumabom treba izbjegavati primjenu živih cjepiva. Nema dostupnih podataka o odgovoru na živa ili neživa cjepiva.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ulcerozni kolitis
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 200 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Crohnova bolest
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 300 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Polisorbat
Ovaj lijek sadrži 0,3 mg/ml polisorbata 80 po brizgalici ili štrcaljki, što odgovara količini od 0,6 mg za dozu održavanja kod liječenja ulceroznog kolitisa odnosno količini od 0,9 mg za dozu održavanja kod liječenja Crohnove bolesti. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora nije utjecala na sigurnost mirikizumaba.
Analize populacijskih farmakokinetičkih podataka pokazale su da istodobna primjena 5-ASA (5-aminosalicilatne kiseline), kortikosteroida ili oralnih imunomodulatora (azatioprina,
6-merkaptopurina, tiogvanina i metotreksata) nije utjecala na klirens mirikizumaba.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 10 tjedana po njegovu završetku.
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni mirikizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Omvoh tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se mirikizumab u majčino mlijeko. Poznato je da se prvih nekoliko dana nakon poroda ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu; stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Omvoh.
Plodnost
Nije se ocjenjivao učinak mirikizumaba na plodnost ljudi (vidjeti dio 5.3).
Omvoh ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije gornjih dišnih putova (9,8%, najčešće nazofaringitis), glavobolja (3,2%), osip (1,3%) i reakcije na mjestu injekcije (10,8%, razdoblje održavanja).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Kategorija učestalosti za svaku reakciju definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i
vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 1: Nuspojave
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije gornjih dišnih putovaa |
| manje često | herpes zoster | |
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | reakcije preosjetljivosti na infuziju |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | artralgija |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | često | osipb |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | reakcije na mjestu injekcijec |
| manje često | reakcije na mjestu infuzijed | |
| Pretrage | manje često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze |
| manje često | povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze |
a Uključuju: akutni sinusitis,COVID-19, nazofaringitis, orofaringealnu nelagodu, orofaringealnu bol, faringitis, rinitis, sinusitis, tonzilitis, infekciju gornjih dišnih putova i virusnu infekciju gornjih dišnih putova.
b Uključuje: osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip i pruritički osip.
c Prijavljeno tijekom terapije održavanja u kojoj se mirikizumab primjenjivao supkutanom injekcijom.
d Prijavljeno tijekom indukcijske terapije u kojoj se mirikizumab primjenjivao intravenskom infuzijom.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije preosjetljivosti na infuziju (indukcijska terapija)
Reakcije preosjetljivosti na infuziju prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih mirikizumabom. Nijedna prijavljena reakcija preosjetljivosti na infuziju nije bila ozbiljna.
Reakcije na mjestu injekcije (terapija održavanja)
Reakcije na mjestu injekcije prijavljene su u 10,8% bolesnika liječenih mirikizumabom. Najčešće reakcije bile su bol na mjestu injekcije, reakcija na mjestu injekcije i eritem na mjestu injekcije. Prijavljeni simptomi bili su blagi i prolazni te nisu bili ozbiljni.
Opisani rezultati dobiveni su uz izvornu formulaciju lijeka Omvoh. U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju s dvjema paralelnim skupinama provedenom u 60 zdravih ispitanika s primjenom jedne doze lijeka uspoređivala se doza od 200 mg mirikizumaba (2 injekcije od 100 mg u napunjenoj štrcaljki) u izvornoj formulaciji i izmijenjenoj formulaciji te su zabilježeni statistički značajno niži rezultati za bol na VAS ljestvici uz izmijenjenu formulaciju (12,6) u odnosu na izvornu formulaciju (26,1) 1 minutu nakon injekcije.
Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) U prvih 12 tjedana povišene vrijednosti ALT-a prijavljene su u 0,6% bolesnika liječenih mirikizumabom. Povišene vrijednosti AST-a prijavljene su u 0,4% bolesnika liječenih
mirikizumabom. Sve su prijavljene nuspojave bile blage do umjerene težine i nisu bile ozbiljne.
Tijekom svih razdoblja liječenja mirikizumabom u programu kliničkog razvoja kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (uključujući placebom kontrolirana i otvorena razdoblja indukcijske terapije i terapije održavanja) u bolesnika liječenih mirikizumabom opažena su povišenja vrijednosti ALT-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale (GGN) (2,3%), ≥ 5 x GGN (0,7%) i ≥ 10 x GGN (0,2%) te povišenja vrijednosti AST-a ≥ 3 x GGN (2,2%), ≥ 5 x GGN (0,8%) i ≥ 10 x GGN (0,1%) (vidjeti
dio 4.4). Ta su povišenja opažena neovisno o istodobnim povišenjima vrijednosti ukupnog bilirubina.
Imunogenost
U ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa u do 23% bolesnika koji su primali mirikizumab su se nakon
12 mjeseci liječenja razvila protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javila u niskim titrima i
bila pozitivna na neutralizirajuće djelovanje. Viši titri protutijela u približno 2% ispitanika liječenih mirikizumabom bili su povezani s nižim serumskim koncentracijama mirikizumaba i slabijim kliničkim odgovorom.
U ispitivanju kod Crohnove bolesti, u 12,7% bolesnika koji su primali mirikizumab su se nakon
12 mjeseci liječenja razvila protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javila u niskim titrima i bila pozitivna na neutralizirajuće djelovanje. Nije utvrđen klinički značajan učinak protutijela na lijek na farmakokinetiku ili učinkovitost mirikizumaba.
Nije utvrđena povezanost između protutijela na mirikizumab i reakcija preosjetljivosti ili događaja povezanih s primjenom injekcije u ispitivanjima kod ulceroznog kolitisa ili Crohnove bolesti.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim se ispitivanjima mirikizumab primjenjivao u intravenskim dozama do 2400 mg i supkutanim dozama do 500 mg bez nastupa toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja bolesnika se mora nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava i odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Omvoh 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC24 Mehanizam djelovanja
Mirikizumab je humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo na interleukin 23 (IL-23) koje se selektivno vezuje za podjedinicu p19 ljudskog citokina IL-23 i onemogućuje njegovu interakciju s receptorom za IL-23.
IL-23 regulacijski je citokin koji utječe na diferencijaciju, ekspanziju i preživljenje različitih podskupina T-stanica (npr. Th17 stanica i Tc17 stanica) i podskupina stanica urođene imunosti koje su izvor izvršnih citokina, uključujući IL-17A, IL-17F i IL-22, koji pospješuju upalnu bolest. Pokazalo se da selektivna blokada IL-23 u ljudi normalizira proizvodnju tih citokina.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanjima faze 3 kod ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti mjerili su se biološki biljezi upale. Mirikizumab primijenjen intravenski svaka 4 tjedna u sklopu indukcijske terapije značajno je snizio razine fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina od početka ispitivanja do 12. tjedna. Nadalje, mirikizumab primijenjen supkutano svaka 4 tjedna u sklopu terapije održavanja održao je te značajno snižene razine fekalnog kalprotektina i C-reaktivnog proteina tijekom do 52 tjedna.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ulcerozni kolitis
Djelotvornost i sigurnost mirikizumaba ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom
kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima. Bolesnici uključeni u ispitivanja imali su potvrđenu dijagnozu ulceroznog kolitisa tijekom najmanje 3 mjeseca i umjerenu do tešku aktivnu bolest, koja se definirala kao modificirani Mayo rezultat 4 – 9, uz Mayo endoskopski podrezultat ≥ 2. Bolesnici su morali prethodno doživjeti terapijski neuspjeh (koji se definirao kao gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije) kod liječenja kortikosteroidima ili imunomodulatorima
(6-merkaptopurin, azatioprin) ili najmanje jednim biološkim lijekom (antagonistom TNFα i/ili vedolizumabom) ili tofacitinibom.
LUCENT-1 bilo je ispitivanje intravenske indukcijske terapije u trajanju do 12 tjedana, nakon kojega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane terapije održavanja ili prekida liječenja u trajanju od 40 tjedana (LUCENT-2), što je ukupno činilo najmanje 52 tjedna liječenja. Srednja vrijednost dobi iznosila je 42,5 godina, pri čemu je 7,8% bolesnika imalo ≥ 65 godina, a 1,0% bolesnika ≥ 75 godina. Muškarci su činili 59,8% bolesnika, a žene njih 40,2%. Tešku aktivnu bolest uz modificirani Mayo rezultat 7 – 9 imalo je 53,2% bolesnika.
Prikazani rezultati za djelotvornost iz ispitivanja LUCENT-1 i LUCENT-2 temeljili su se na centralno očitanim endoskopskim i histološkim nalazima.
LUCENT-1
U ispitivanju LUCENT-1 sudjelovala su 1162 bolesnika koja su činila primarnu populaciju za ocjenu djelotvornosti. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:1 za primanje 300 mg mirikizumaba intravenskom infuzijom ili placeba u 0. tjednu, 4. tjednu i 8. tjednu. Primarna mjera ishoda u tom ispitivanju indukcijske terapije bio je udio ispitanika u kliničkoj remisiji [koja se temeljila na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (engl. modified Mayo score, MMS) i definirala kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice)] u 12. tjednu.
U tom su ispitivanju bolesnici prije i tijekom indukcijskog razdoblja mogli istodobno primati i stabilne doze drugih terapija, uključujući aminosalicilate (74,3%), imunomodulatore (24,1%, primjerice azatioprin, 6-merkaptopurin ili metotreksat) i oralne kortikosteroide (39,9%, prednizon u dozi do
20 mg na dan ili ekvivalent). Prema planu ispitivanja, doza oralnih kortikosteroida postupno se smanjivala nakon indukcijskog razdoblja.
U primarnoj populaciji za ocjenu djelotvornosti 57,1% bolesnika prethodno nije primalo biološke lijekove ni tofacitinib, 41,2% bolesnika bilo je neuspješno liječeno biološkim lijekom ili tofacitinibom, 36,3% bolesnika bilo je neuspješno liječeno najmanje jednim antagonistom TNF-a, njih 18,8% bilo je neuspješno liječeno vedolizumabom, a njih 3,4% tofacitinibom, dok je 20,1% bolesnika bilo neuspješno liječeno više od jednim biološkim lijekom ili tofacitinibom. Dodatnih 1,7% bolesnika prethodno je primalo biološki lijek ili tofacitinib, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.
U ispitivanju LUCENT-1 udio bolesnika koji su u 12. tjednu bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u skupini liječenoj mirikizumabom nego u onoj koja je primala placebo (Tablica 2). Već u
2. tjednu bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su veće smanjenje podrezultata za rektalno krvarenje i smanjenje podrezultata za učestalost stolice.
Tablica 2: Sažetak ključnih ishoda za djelotvornost u ispitivanju LUCENT-1 (u 12. tjednu osim ako nije drugačije navedeno)
| Placebo n = 294 | Mirikizumab i.v. n = 868 | Razlika između liječenja i 99,875% CI | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinička remisija*1 | 39 | 13,3% | 210 | 24,2% | 11,1%(3,2%; 19,1%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 27/171 | 15,8% | 152/492 | 30,9% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 55/361 | 15,2% | - - - |
| Klinička remisija prema alternativnoj definiciji*2 | 43 | 14,6% | 222 | 25,6% | 11,1%(3,0%; 19,3%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 31/171 | 18,1% | 160/492 | 32,5% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkimlijekom ili JAK inhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 59/361 | 16,3% | - - - |
| Klinički odgovor*3 | 124 | 42,2% | 551 | 63,5% | 21,4%(10,8%; 32,0%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 86/171 | 50,3% | 345/492 | 70,1% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenibnajmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 35/118 | 29,7% | 197/361 | 54,6% | - - - |
| Endoskopsko poboljšanje*4 | 62 | 21,1% | 315 | 36,3% | 15,4%(6,3%; 24,5%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 48/171 | 28,1% | 226/492 | 45,9% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenibnajmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 12/118 | 10,2% | 85/361 | 23,5% | - - - |
| Simptomatska remisija(4. tjedan)*5 | 38 | 12,9% | 189 | 21,8% | 9,2%(1,4%; 16,9%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 26/171 | 15,2% | 120/492 | 24,4% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 10/118 | 8,5% | 67/361 | 18,6% | - - - |
| Simptomatska remisija*5 | 82 | 27,9% | 395 | 45,5% | 17,5%(7,5%; 27,6%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 57/171 | 33,3% | 248/492 | 50,4% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 22/118 | 18,6% | 139/361 | 38,5% | - - - |
| Histološko-endoskopsko poboljšanje stanja sluznice*6 | 41 | 13,9% | 235 | 27,1% | 13,4%(5,5%; 21,4%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 32/171 | 18,7% | 176/492 | 35,8% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 8/118 | 6,8% | 56/361 | 15,5% | - - - |
| Placebo n = 294 | Mirikizumab i.v. n = 868 | Razlika između liječenja i 99,875% CI | |||
| Srednja (LS)vrijednost | Standardna pogreška | Srednja (LS)vrijednost | Standardna pogreška | ||
| Težina fekalne urgencije*7 | -1,63 | 0,141 | -2,59 | 0,083 | -0,95(-1,47; -0,44) c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | -2,08 | 0,174 | -2,72 | 0,101 | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | -0,95 | 0,227 | -2,46 | 0,126 | - - - |
Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; i.v. = intravenski; LS (engl. least square) = metoda najmanjih kvadrata
*1Klinička remisija temelji se na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (MMS) i definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*2Klinička remisija prema alternativnoj definiciji temelji se na modificiranoj Mayo bodovnoj ljestvici (MMS) i definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1 te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*3Klinički odgovor temelji se na MMS-u i definira se kao: smanjenje MMS rezultata za ≥ 2 boda i
≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost te smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za
≥ 1 bod ili rezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.
*4Endoskopsko poboljšanje definira se kao: endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*5Simptomatska remisija definira se kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili podrezultat za učestalost stolice = 1 uz smanjenje početnog rezultata za ≥ 1 bod i podrezultat za rektalno krvarenje = 0.
*6Histološko-endoskopsko poboljšanje stanja sluznice definira se kao postizanje obaju sljedećih ishoda: 1. histološkog poboljšanja, koje se definira na temelju Geboesove ocjenske ljestvice, uz infiltraciju neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granuloma te 2. endoskopskog poboljšanja, koje se definira kao endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*7Promjena početnog rezultata na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije.
-
Dodatnih 5 bolesnika koji su primali placebo i 15 bolesnika liječenih mirikizumabom prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.
-
Gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije.
-
p < 0,001.
-
Rezultati za mirikizumab opaženi u podskupini bolesnika neuspješno liječenih više od jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitorom odgovarali su rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.
LUCENT-2
U ispitivanju LUCENT-2 ocjenjivala su se 544 od 551 bolesnika koji je postigao klinički odgovor na mirikizumab u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 (vidjeti Tablicu 2). Bolesnici su bili ponovno randomizirani u omjeru 2:1 za primanje terapije održavanja supkutanim injekcijama mirikizumaba u dozi od 200 mg ili placeba svaka 4 tjedna tijekom 40 tjedana (odnosno 52 tjedna od početka indukcijske terapije). Primarna mjera ishoda u tom ispitivanju terapije održavanja bio je udio ispitanika u kliničkoj remisiji (koja se definirala isto kao u ispitivanju LUCENT-1) u 40. tjednu.
Bolesnici koji su tijekom ispitivanja LUCENT-1 primali kortikosteroide morali su po uključivanju u ispitivanje LUCENT-2 postupno smanjivati njihovu dozu. Udio bolesnika koji su u 40. tjednu bili u kliničkoj remisiji bio je značajno veći u skupini liječenoj mirikizumabom nego u onoj koja je primala placebo (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3: Sažetak ključnih mjerila djelotvornosti u ispitivanju LUCENT-2 (u 40. tjednu, odnosno 52 tjedna od početka indukcijske terapije)
| Placebo n = 179 | Mirikizumab s.c. n = 365 | Razlika između liječenja i95% CI | |||
| n | % | n | % | ||
| Klinička remisija*1 | 45 | 25,1% | 182 | 49,9% | 23,2%(15,2%; 31,2%)c |
| Bolesnici prethodno neliječenibiološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 35/114 | 30,7% | 118/229 | 51,5% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 10/64 | 15,6% | 59/128 | 46,1% | - - - |
| Klinička remisija prema alternativnoj definiciji*2 | 47 | 26,3% | 189 | 51,8% | 24,1%(16,0%; 32,2%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 37/114 | 32,5% | 124/229 | 54,1% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkimlijekom ili JAK inhibitoromd | 10/64 | 15,6% | 60/128 | 46,9% | - - - |
| Održana klinička remisija tijekom 40 tjedana*3 | 24/65 | 36,9% | 91/143 | 63,6% | 24,8%(10,4%; 39,2%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 22/47 | 46,8% | 65/104 | 62,5% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkimlijekom ili JAK inhibitoromd | 2/18 | 11,1% | 24/36 | 66,7% | - - - |
| Remisija bez primjene kortikosteroida*4 | 39 | 21,8% | 164 | 44,9% | 21,3%(13,5%; 29,1%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 30/114 | 26,3% | 107/229 | 46,7% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenibnajmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 9/64 | 14,1% | 52/128 | 40,6% | - - - |
| Endoskopsko poboljšanje*5 | 52 | 29,1% | 214 | 58,6% | 28,5%(20,2%; 36,8%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 39/114 | 34,2% | 143/229 | 62,4% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenibnajmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 13/64 | 20,3% | 65/128 | 50,8% | - - - |
| Histološko-endoskopska remisija bolesti sluznice*6 | 39 | 21,8% | 158 | 43,3% | 19,9%(12,1%; 27,6%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 30/114 | 26,3% | 108/229 | 47,2% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 9/64 | 14,1% | 46/128 | 35,9% | - - - |
| Remisija fekalne urgencije*7 | 43/172 | 25,0% | 144/336 | 42,9% | 18,1%(9,8%; 26,4%)c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAK inhibitoroma | 31/108 | 28,7% | 96/206 | 46,6% | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | 12/63 | 19,0% | 43/122 | 35,2% | - - - |
| Placebo n = 179 | Mirikizumab s.c. n = 365 | Razlika između liječenja i 95% CI | |||
| Srednja (LS)vrijednost | Standardna pogreška | Srednja (LS)vrijednost | Standardna pogreška | ||
| Težina fekalne urgencije*8 | -2,74 | 0,202 | -3,80 | 0,139 | -1,06(-1,51; -0,61) c |
| Bolesnici prethodno neliječeni biološkim lijekom i JAKinhibitoroma | -2,69 | 0,233 | -3,82 | 0,153 | - - - |
| Bolesnici neuspješno liječenib najmanje jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitoromd | -2,66 | 0,346 | -3,60 | 0,228 | - - - |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; LS = metoda najmanjih kvadrata; s.c. = supkutano
*1,2Vidjeti bilješke ispod Tablice 2.
*3Udio bolesnika u kliničkoj remisiji u 40. tjednu među onima koji su bili u kliničkoj remisiji u
12. tjednu, pri čemu se klinička remisija definira kao: podrezultat za učestalost stolice = 0 ili 1, uz smanjenje za ≥ 1 bod u odnosu na početak indukcijske terapije, te podrezultat za rektalno krvarenje = 0 i endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*4Remisija bez primjene kortikosteroida i bez kirurškog zahvata, koja se definira kao: klinička remisija u 40. tjednu i simptomatska remisija u 28. tjednu bez primjene kortikosteroida tijekom
≥ 12 tjedana prije 40. tjedna.
*5Endoskopsko poboljšanje definira se kao: endoskopski podrezultat = 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice).
*6Histološko-endoskopska remisija bolesti sluznice definira se kao postizanje obaju sljedećih ishoda:
1. histološke remisije, koja se definira kao podrezultat 0 na Geboesovoj ljestvici za sljedeće stadije bolesti: 2b (neutrofili u lamini propriji), 3 (netrofili u epitelu), 4 (oštećenje kripta) i 5 (erozija i ulceracija) te 2. Mayo endoskopskog podrezultata 0 ili 1 (izuzevši vulnerabilnost sluznice)
*7Rezultat 0 ili 1 na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije u bolesnika koji su na početku ispitivanja LUCENT-1 imali rezultat ≥ 3 na toj ljestvici.
*8Promjena početnog rezultata na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije.
-
Jedan dodatni bolesnik koji je primao placebo i 8 dodatnih bolesnika liječenih mirikizumabom prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, a da pritom nisu doživjeli terapijski neuspjeh.
-
Gubitak odgovora, nedovoljno dobar odgovor ili nepodnošenje terapije.
-
p < 0,001.
-
Rezultati za mirikizumab opaženi u podskupini bolesnika neuspješno liječenih više od jednim biološkim lijekom ili JAK inhibitorom odgovarali su rezultatima opaženima u cjelokupnoj populaciji.
Profil djelotvornosti i sigurnosti mirikizumaba bio je dosljedan u svim podskupinama, kao što su podskupine prema dobi, spolu, tjelesnoj težini, težini aktivnosti bolesti na početku ispitivanja i regiji. Razina učinka može se razlikovati.
Udio bolesnika koji su u 40. tjednu postigli klinički odgovor (koji se definirao kao smanjenje MMS rezultata za ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost te smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili rezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1) bio je veći među bolesnicima koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovnom su randomizacijom raspoređeni u skupinu koja je nastavila primati taj lijek (80%) nego među bolesnicima koji su odgovorili na mirikizumab, a ponovnom su randomizacijom raspoređeni u skupinu koja je primala placebo (49%).
Bolesnici koji su odgovorili na produljenu indukcijsku terapiju mirikizumabom u 24. tjednu (LUCENT-2)
Među bolesnicima liječenima mirikizumabom koji nisu odgovorili na liječenje do 12. tjedna ispitivanja LUCENT-1 i koji su primili dodatnu otvorenu terapiju trima intravenskim dozama od 300 mg mirikizumaba svaka 4 tjedna, 53,7% bolesnika postiglo je klinički govor u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-2, a 52,9% bolesnika liječenih mirikizumabom prešlo je na terapiju održavanja mirikizumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. Među tim je bolesnicima njih 72,2% postiglo klinički odgovor, a njih 36,1% kliničku remisiju u 40. tjednu.
Povrat djelotvornosti nakon gubitka odgovora na terapiju održavanja mirikizumabom (LUCENT-2)
Devetnaest (19) bolesnika koji su prvi gubitak odgovora na liječenje (5,2%) doživjeli između 12. i
28. tjedna ispitivanja LUCENT-2 primilo je otvorenu spasonosnu terapiju trima intravenskim dozama mirikizumaba od 300 mg svaka 4 tjedna, a 12 od tih 19 bolesnika (63,2%) postiglo je simptomatski odgovor, dok je njih 7 (36,8%) postiglo simptomatsku remisiju nakon 12 tjedana.
Endoskopska normalizacija u 40. tjednu
Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definirala se kao Mayo endoskopski podrezultat 0. U
40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 endoskopsku normalizaciju postiglo je 81/365 (22,2%) bolesnika liječenih mirikizumabom i 24/179 (13,4%) bolesnika koji su primali placebo.
Histološki ishodi
Udio bolesnika koji su u 12. tjednu postigli histološko poboljšanje bio je veći u skupini liječenoj mirikizumabom (39,2%) nego u onoj koja je primala placebo (20,7%). U 40. tjednu histološka remisija opažena je u većeg broja bolesnika liječenih mirikizumabom (48,5%) nego onih koji su primali placebo (24,6%).
Održana stabilna simptomatska remisija
Održana stabilna simptomatska remisija definirala se kao udio bolesnika koji su bili u simptomatskoj remisiji pri najmanje 7 od 9 posjeta od 4. do 36. tjedna te u 40. tjednu među bolesnicima koji su postigli simptomatsku remisiju i klinički odgovor u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1. Udio bolesnika koji su u 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 postigli održanu stabilnu simptomatsku remisiju bio je veći u skupini liječenoj mirikizumabom (69,7%) nego u onoj koja je primala placebo (38,4%).
Produžetak ispitivanja
Bolesnici koji su odgovorili na indukcijsko liječenje mirikizumabom u ispitivanju LUCENT-1, a zatim su ponovno randomizirani na terapiju održavanja mirikizumabom tijekom ispitivanja LUCENT-2 te su završili 52 tjedna kontinuiranog liječenja mirikizumabom, uključeni su u dugoročni produžetak ispitivanja, LUCENT-3 (n=316). Od bolesnika u kliničkoj remisiji u 52. tjednu (n=179), 62,2 % održalo je kliničku remisiju, 65,5 % postiglo je endoskopsko poboljšanje (tj. endoskopsku remisiju), a 52,8 % histološko-endoskopsku remisiju bolesti sluznice (engl. histo-endoscopic mucosal remission, HEMR) u 212. tjednu.
Kvaliteta života vezana uz zdravlje
U 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajno veća klinički važna poboljšanja ukupnog rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (p ≤ 0,001) nego oni koji su primali placebo. Odgovor prema IBDQ rezultatu definirao se kao poboljšanje početnog IBDQ rezultata za najmanje 16 bodova, dok se remisija prema IBDQ rezultatu definirala kao rezultat od najmanje 170 bodova. U 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 remisiju prema IBDQ rezultatu postiglo je 57,5% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 39,8% onih koji su primali placebo (p < 0,001), dok je odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo 72,7% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 55,8% onih koji su primali placebo. U 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 održanu remisiju prema IBDQ rezultatu postiglo je 72,3% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram 43,0% onih koji su primali placebo, dok je odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo 79,2% bolesnika liječenih mirikizumabom naspram
49,2% onih koji su primali placebo.
Ishodi koje su prijavljivali bolesnici
Među bolesnicima koji su primali mirikizumab u sklopu ispitivanja LUCENT-1 već je u 2. tjednu opaženo smanjenje težine fekalne urgencije. Bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajnu stopu remisije fekalne urgencije u usporedbi s onima koji su primali placebo u 12. tjednu ispitivanja LUCENT-1 (22,1% naspram 12,3%) i u 40. tjednu ispitivanja LUCENT-2 (42,9% naspram 25%). Bolesnici liječeni mirikizumabom postigli su značajna poboljšanja razine umora već u 2. tjednu ispitivanja LUCENT-1, a ta su se poboljšanja održala sve do 40. tjedna ispitivanja LUCENT-2. Već u
4. tjednu opaženo je i značajno veće smanjenje boli u abdomenu.
Hospitalizacije i kirurški zahvati zbog ulceroznog kolitisa
Udio bolesnika koji su do 12. tjedna ispitivanja LUCENT-1 hospitalizirani zbog ulceroznog kolitisa iznosio je 0,3% (3/868) u skupini liječenoj mirikizumabom i 3,4% (10/294) u onoj koja je primala placebo. Kirurški zahvati zbog ulceroznog kolitisa prijavljeni su u 0,3% (3/868) bolesnika liječenih mirikizumabom i 0,7% (2/294) onih koji su primali placebo. U skupini koja je primala mirikizumab u sklopu ispitivanja LUCENT-2 nije zabilježen nijedan slučaj hospitalizacije ni kirurškog zahvata zbog ulceroznog kolitisa.
Crohnova bolest
Djelotvornost i sigurnost mirikizumaba ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom i aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju bez ponovne randomizacije nakon indukcijske faze pod nazivom VIVID-1, provedenom u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na kortikosteroide, imunomodulatore (npr. azatioprin, 6-merkaptopurin) ili biološku terapiju (npr. antagonist TNFα ili antagonist integrinskih receptora) odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju. Ovo je ispitivanje obuhvaćalo 12-tjedno razdoblje indukcijske terapije intravenskim infuzijama mirikizumaba, nakon kojega je uslijedilo 40-tjedno razdoblje terapije održavanja supkutanim injekcijama. Ispitivanje je uključivalo i skupinu bolesnika liječenu ustekinumabom kao usporednim lijekom u razdoblju indukcijske terapije i razdoblju terapije održavanja.
VIVID-1
U ispitivanju VIVID-1, djelotvornost se ocjenjivala u 1065 bolesnika randomiziranih u omjeru 6:3:2 za primanje: mirikizumaba u dozi od 900 mg intravenskom (i.v.) infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu nakon čega je slijedila doza održavanja od 300 mg supkutanom (s.c.) injekcijom u 12. tjednu i zatim svaka 4 tjedna tijekom 40 tjedana; ustekinumaba u dozi od približno 6 mg/kg primijenjenoj intravenski u
0. tjednu, a zatim u dozi od 90 mg primijenjenoj supkutano svakih 8 tjedana počevši od 8. tjedna; ili placeba. Bolesnici početno randomizirani za primanje placeba koji su u 12. tjednu ostvarili klinički odgovor prema ishodima koje prijavljuju bolesnici (engl. Patient Reported Outcomes, PRO) (koji se definirao kao smanjenje učestalosti stolice i/ili boli u abdomenu za najmanje 30%, pri čemu nijedan rezultat nije lošiji od početnog) nastavili su primati placebo. Bolesnici početno randomizirani za primanje placeba koji u 12. tjednu nisu ostvarili klinički odgovor prema PRO, primali su mirikizumab u dozi od 900 mg i.v. infuzijom u 12., 16. i 20. tjednu, a zatim dozu održavanja od 300 mg supkutano svaka 4 tjedna od 24. do 48. tjedna.
Aktivnost bolesti na početku ispitivanja procjenjivala se na temelju: (1) neponderirane dnevne prosječne učestalosti stolice [engl. stool frequency, SF], (2) neponderirane dnevne prosječne vrijednosti za bol u abdomenu (u rasponu od 0 do 3) te (3) jednostavnog endoskopskog rezultata za Crohnovu bolest (engl. Simple Endoscopic Score for Crohn’s disease, SES-CD) (u rasponu
od 0 do 56).
Umjerena do teška aktivna Crohnova bolest definirala se kao SF rezultat ≥ 4 i/ili rezultat za bol u abdomenu ≥ 2 i SES-CD rezultat ≥ 7 (prema centralnoj ocjeni) u bolesnika s bolešću ileokolona i izoliranom bolešću kolona, odnosno ≥ 4 u bolesnika s izoliranom bolešću ileuma. Na početku ispitivanja kod bolesnika je medijan SF rezultata iznosio 6, medijan rezultata za bol u abdomenu 2, a medijan SES-CD rezultata 12.
Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 36 godina (raspon: 18 do 76 godina); 45% bilo je ženskog spola; 72% identificirali su se kao bijelci, 25% kao Azijati, 2% kao crnci, a 1% kao pripadnici druge rasne skupine. Bolesnici su smjeli primjenjivati stabilne doze kortikosteroida, imunomodulatora (npr. 6-merkaptopurin, azatioprin ili metotreksat) i/ili aminosalicilata. Na početku ispitivanja 31% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, 27% imunomodulatore, a njih 44% aminosalicilate.
Na početku ispitivanja 49% bolesnika imalo je gubitak odgovora ili nedovoljno dobar odgovor ili nije
podnosilo jedan ili više bioloških lijekova (prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekom); 46% bolesnika neuspješno je liječeno inhibitorima TNFα, a njih 11% neuspješno je liječeno vedolizumabom.
Dvije koprimarne mjere ishoda u ispitivanju VIVID-1 bile su: (1) klinički odgovor prema PRO u
12. tjednu i endoskopski odgovor u 52. tjednu u odnosu na placebo, te (2) klinički odgovor prema PRO u 12. tjednu i klinička remisija prema indeksu aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) u 52. tjednu. Rezultati za koprimarne mjere ishoda i glavne sekundarne mjere ishoda u 52. tjednu u odnosu na placebo prikazani su u Tablici 4.
Rezultati za glavne sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu u odnosu na placebo prikazane su u Tablici 5.
Tablica 4. Udio bolesnika s Crohnovom bolešću koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju VIVID-1 u 52. tjednu
| Placebo n=199 | Mirikizumab 300 mg s.c. injekcijaan=579 | Razlika između liječenja u odnosu na placebob(99,5% CI) | |||
| n | % | n | % | ||
| Koprimarne mjere ishoda | |||||
| Klinički odgovor prema PROc u 12. tjednui endoskopski odgovord u 52. tjednu | 18/199 | 9% | 220/579 | 38% | 29%e (21%; 37%) |
| Bez prethodnog neuspješnog liječenjabiološkim lijekom | 12/102 | 12% | 117/298 | 39% | |
| Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekomf | 6/97 | 6% | 103/281 | 37% | |
| Klinički odgovor prema PROc u 12. tjednu i klinička remisija prema CDAIg rezultatuu 52. tjednu | 39/199 | 20% | 263/579 | 45% | 26%e (16%; 36%) |
| Bez prethodnog neuspješnog liječenjabiološkim lijekom | 27/102 | 27% | 141/298 | 47% | |
| Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekomf | 12/97 | 12% | 122/281 | 43% | |
| Dodatne mjere ishoda | |||||
| Endoskopski odgovord u 52. tjednu | 18/199h | 9% | 280/579 | 48% | 39%e (31%; 47%) |
| Bez prethodnog neuspješnog liječenjabiološkim lijekom | 12/102h | 12% | 154/298 | 52% | |
| Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekomf | 6/97h | 6% | 126/281 | 45% | |
| Klinička remisija prema CDAIh rezultatu u52. tjednu | 39/199h | 20% | 313/579 | 54% | 35%e (25%; 44%) |
| Bez prethodnog neuspješnog liječenjabiološkim lijekom | 27/102h | 27% | 169/298 | 57% | |
| Prethodno neuspješno liječeni biološkimlijekomf | 12/97h | 12% | 144/281 | 51% | |
| Klinički odgovor prema PROc u 12. tjednui klinička remisija prema PROi u 52. tjednu | 39/199 | 20% | 263/579 | 45% | 26%e (16%; 36%) |
| Klinički odgovor prema PROc u 12. tjednu i endoskopska remisijaj u 52. tjednu | 8/199 | 4% | 136/579 | 24% | 19%e (13%; 26%) |
| Klinički odgovor prema PROc u 12. tjednu i klinička remisija bez primjene kortikosteroida prema CDAIg, k rezultatu u52. tjednu | 37/199 | 19% | 253/579 | 44% | 25%e (15%; 35%) |
Kratice: CDAI = indeks aktivnosti Crohnove bolesti; CI = interval pouzdanosti; PRO (engl. Patient Reported Outcomes) = 2 elementa CDAI indeksa koja prijavljuju bolesnici (SF i bol u abdomenu); SES-CD = jednostavni endoskopski rezultat za Crohnovu bolest; SF = učestalost stolice.
-
Nakon i.v. infuzije mirikizumaba u dozi od 900 mg u 0., 4. i 8. tjednu bolesnici su primali mirikizumab u dozi od 300 mg s.c. injekcijom u 12. tjednu i zatim svaka 4 tjedna tijekom dodatnih do 40 tjedana.
-
Za binarne mjere ishoda prilagođena razlika između liječenja temeljila se na Cochran-Mantel-Haenszelovoj metodi prilagođenoj za početne kovarijate.
-
Klinički odgovor prema PRO definira se kao smanjenje učestalosti stolice i/ili rezultata za bol u abdomenu za najmanje 30%, pri čemu nijedan rezultat ne smije biti lošiji od početnog.
-
Endoskopski odgovor definira se kao smanjenje početnog ukupnog SES-CD rezultata za ≥ 50% na
temelju centralne ocjene.
-
p < 0,000001.
-
Prethodno neuspješno liječenje biološkim lijekom uključuje gubitak odgovora ili nedovoljno dobar odgovor na jedan ili više bioloških lijekova odnosno nepodnošenje takvih lijekova (npr. antagonist TNFα ili antagonist integrinskih receptora).
-
Klinička remisija prema CDAI rezultatu definira se kao ukupan CDAI rezultat < 150.
-
Uzorak bolesnika koji su primali placebo uključuje sve bolesnike randomizirane za primanje placeba na početku ispitivanja. Bolesnici koji su primali placebo i koji u 12. tjednu nisu postigli klinički odgovor prema PRO smatrali su se bolesnicima bez odgovora u 52. tjednu.
-
Klinička remisija prema PRO definira se kao SF rezultat ≤ 3 i koji nije lošiji od početnog (prema kategoriji 6 ili 7 Bristolske ljestvice stolice) te rezultat za bol u abdomenu ≤ 1 i koji nije lošiji od početnog.
-
Endoskopska remisija definira se kao ukupan SES-CD rezultat ≤ 4 uz smanjenje za najmanje 2 boda od početne vrijednosti i nijedan podrezultat > 1 za bilo koju pojedinačnu varijablu, na temelju centralne ocjene.
-
Bolesnici bez primjene kortikosteroida definiraju se kao oni koji nisu primjenjivali kortikosteroide
od 40. do 52. tjedna.
Remisija fekalne urgencije
Remisija fekalne urgencije (engl. bowel urgency, BU) procjenjivala se tijekom ispitivanja VIVID-1 na temelju brojčane ljestvice za ocjenu urgencije u rasponu od 0 do 10. Veći udio bolesnika s početnim prosječnim tjednim rezultatom na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije ≥ 3 liječenih mirikizumabom u odnosu na one koji su primali placebo postigao je klinički odgovor prema PRO u 12. tjednu te prosječan tjedni rezultat na brojčanoj ljestvici za ocjenu urgencije ≤ 2 u 52. tjednu (33% naspram 11%).
Tablica 5. Udio bolesnika s Crohnovom bolešću koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju VIVID-1 u 12. tjednu
| Mjera ishoda | Placebo n=199 | Mirikizumab 900 mgi.v. infuzijaa n=579 | Razlika između liječenja u odnosu na placebob (99,5% CI) | ||
| n | % | n | % | ||
| Klinički odgovor prema PROc | 103/199 | 52% | 409/579 | 71% | 19%e (8%; 30%) |
| Klinička remisija prema CDAIg rezultatu | 50/199 | 25% | 218/579 | 38% | 12%f (2%; 23%) |
| Endoskopski odgovord | 25/199 | 13% | 188/579 | 32% | 20%e (11%; 28%) |
| Endoskopska remisijaj | 14/199 | 7% | 102/579 | 18% | 11%f (4%; 17%) |
| Promjena početnog rezultata za umor prema upitniku FACITh | Srednja(LS)vrijednost | SE | Srednja(LS)vrijednost | SE | |
| 2,6 | 0,61 | 5,9 | 0,36 | 3,2f (1,2; 5,2) | |
Kratice: FACIT = Upitnik za funkcionalnu ocjenu terapije za kroničnu bolest; LS = metoda najmanjih
kvadrata; SE = standardna pogreška; za ostale vidjeti Tablicu 4.
a 0., 4., 8. tjedan.
b Vidjeti Tablicu 4. Također vidjeti bilješku h ispod. c, d, e, g, j Vidjeti Tablicu 4.
f p-vrijednost < 0,005.
h Za promjenu početnog FACIT rezultata za umor, srednje (LS) vrijednosti i razlika između liječenja temeljile su se na ANCOVA modelu prilagođenom za početni FACIT rezultat za umor i druge kovarijate. Na početku ispitivanja srednje vrijednosti FACIT rezultata za umor bile su slične u svim liječenim skupinama, a kretale su se u rasponu od 32,3 do 31,5.
Već u 4. tjednu zapaženo je povećanje udjela bolesnika koji postižu kliničku remisiju prema CDAI rezultatu u skupini bolesnika liječenih mirikizumabom u odnosu na one koji su primali placebo.
Smanjenje boli u abdomenu opaženo je već u 4. tjednu, a smanjenje učestalosti stolice već u 6. tjednu u bolesnika liječenih mirikizumabom u odnosu na one koji su primali placebo.
Profil djelotvornosti i sigurnosti mirikizumaba bio je dosljedan u svim podskupinama, kao što su podskupine prema dobi, spolu, tjelesnoj težini, težini aktivnosti bolesti na početku ispitivanja i regiji. Veličina učinka može se razlikovati.
Skupina liječena aktivnim usporednim lijekom
U 52. tjednu mirikizumab je pokazao neinferiornost (unaprijed specificirana granična vrijednost od -10%) u odnosu na ustekinumab s obzirom na kliničku remisiju prema CDAI rezultatu (mirikizumab: 54%; ustekinumab: 48%). Nije postignuta superiornost u odnosu na ustekinumab s obzirom na endoskopski odgovor u 52. tjednu (mirikizumab: 48%, ustekinumab: 46%).
Histološki ishod
U svih pet segmenata crijeva 44% bolesnika liječenih mirikizumabom postiglo je objedinjenu mjeru ishoda koja je uključivala klinički odgovor prema PRO u 12. tjednu i histološki odgovor u 52. tjednu, u odnosu na 16% bolesnika koji su primali placebo. Histološki odgovor u 52. tjednu postiglo je
58% bolesnika liječenih mirikizumabom u odnosu na 49% onih koji su primali ustekinumab.
Produžetak ispitivanja
Bolesnici koji su završili ispitivanje VIVID-1 do 52. tjedna bili su podobni za nastavak liječenja u dugoročnom produžetku ispitivanja VIVID-2. Među ispitanicima iz ispitivanja VIVID-1 koji su postigli endoskopski odgovor te istodobno kliničku remisiju prema CDAI-u u 52. tjednu i uključeni su u studiju VIVID-2 (n = 191), njih 78,1 % održalo je kombinirani endoskopski odgovor i kliničku remisiju prema CDAI-u u 104. tjednu uz nastavak liječenja mirikizumabom.
Kvaliteta života vezana uz zdravlje
U 12. tjednu promjena rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ) iznosila je 36,9 uz mirikizumab odnosno 17,4 uz placebo; među bolesnicima liječenima mirikizumabom odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo je njih 69%, a remisiju prema IBDQ rezultatu njih 52%, dok je među bolesnicima koji su primali placebo, odgovor prema IBDQ rezultatu postiglo njih 45%, a remisiju prema IBDQ rezultatu njih 28%. Ta su se poboljšanja održala u 52. tjednu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Omvoh u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kad se mirikizumab primjenjivao supkutano svaka 4 tjedna, nije opaženo njegovo nakupljanje u serumu tijekom vremena.
Izloženost
Ulcerozni kolitis
Srednja vrijednost (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV] u %) Cmax i površine ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) nakon primjene indukcijskih doza (300 mg svaka 4 tjedna intravenskom infuzijom) u bolesnika s ulceroznim kolitisom iznosila je 99,7 µg/ml (22,7%) odnosno 538 µg*dan/ml (34,4%) . Srednja vrijednost (CV %) Cmax i AUC-a nakon primjene doza održavanja (200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijom) iznosila je 10,1 µg/ml (52,1%) odnosno
160 µg*dan/ml (57,6%).
Crohnova bolest
Srednja vrijednost (koeficijent varijacije u %) Cmax i površine ispod krivulje (AUC) nakon primjene indukcijskih doza (900 mg svaka 4 tjedna intravenskom infuzijom) u bolesnika s Crohnovom bolešću iznosila je 332 µg/ml (20,6%) odnosno 1820 µg*dan/ml (38,1%). Srednja vrijednost (CV %) Cmax i
AUC-a nakon primjene doza održavanja (300 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijom) iznosila je 13,6 µg/ml (48,1%) odnosno 220 µg*dan/ml (55,9%).
Apsorpcija
Kod supkutane primjene mirikizumaba za ulcerozni kolitis, medijan (raspon) Tmax iznosio je
5 (3,08 – 6,75) dana nakon primjene doze, a geometrijska srednja vrijednost (CV %) apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 44% (34%).
Kod supkutane primjene mirikizumaba za Crohnovu bolest, medijan (raspon) za Tmax iznosio je 5 (3 – 6,83) dana nakon primjene doze, a geometrijska srednja vrijednost (CV %) apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 36,3% (31%).
Mjesto injiciranja nije u značajnoj mjeri utjecalo na apsorpciju mirikizumaba. Distribucija
Geometrijska srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije iznosila je 4,83 l (21%) u bolesnika s ulceroznim kolitisom odnosno 4,40 l (14%) u bolesnika s Crohnovom bolešću.
Biotransformacija
Budući da je mirikizumab humanizirano IgG4 monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putevima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, geometrijska srednja vrijednost (CV %) klirensa lijeka iznosila je 0,0229 l/h (34%), a geometrijska srednja vrijednost poluvijeka približno 9,3 dana (40%) u bolesnika s ulceroznim kolitisom. Geometrijska srednja vrijednost (CV %) klirensa iznosila je
0,0202 l/h (38%), a geometrijska srednja vrijednost (CV%) poluvijeka također približno 9,3 dana
(26%) u bolesnika s Crohnovom bolešću. Klirens ne ovisi o dozi. Proporcionalnost doze
Mirikizumab je pokazao linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi u rasponu doza od 5 do 2400 mg kod primjene intravenskom infuzijom odnosno od 120 do 400 mg kod primjene supkutanom injekcijom u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću ili zdravih dobrovoljaca.
Posebne populacije
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da dob, spol, tjelesna težina i rasa/etničko porijeklo nisu imali klinički važnog utjecaja na farmakokinetiku mirikizumaba (vidjeti i odlomak
„Imunogenost“ u dijelu 4.8). Među 1362 ispitanika s ulceroznim kolitisom izložena mirikizumabu u ispitivanjima faze 2 i faze 3, 99 (7,3%) bolesnika imalo je 65 ili više godina, a njih 11 (0,8%) imalo je 75 ili više godina.
Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije
Nisu provedena posebna klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci oštećenja bubrežne i jetrene funkcije na farmakokinetiku mirikizumaba.
U bolesnika s ulceroznim kolitisom, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina (u rasponu od 36,2 do 291 ml/min) i ukupni bilirubin (u rasponu od 1,5 do 29 µmol/l) nisu utjecali na farmakokinetiku mirikizumaba.
U bolesnika s Crohnovom bolešću, populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina (u rasponu od 26,5 do 269 ml/min) i ukupni bilirubin (u rasponu od 1,5 do 36 µmol/l) nisu utjecali na farmakokinetiku mirikizumaba.
Farmaceutski podaci - Omvoh 100 mg
histidin histidinklorid natrijev klorid manitol (E 421)
polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Čuvati u hladnjaku (2 ºC – 8 ºC). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Omvoh se može čuvati izvan hladnjaka najviše 2 tjedna na temperaturi do 30 ºC. Ako ti uvjeti nisu ispunjeni, Omvoh se mora baciti.
Pakiranja za liječenje ulceroznog kolitisa
Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).
Jednodozna štrcaljka s klipom od bromobutilne gume namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 2 napunjene štrcaljke
-
višestruka pakiranja koja sadrže 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih štrcaljki.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).
Štrcaljka je uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 2 napunjene brizgalice
-
višestruka pakiranja koja sadrže 4 (2 pakiranja od 2) napunjene brizgalice
-
višestruka pakiranja koja sadrže 6 (3 pakiranja od 2) napunjenih brizgalica.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).
Jednodozna štrcaljka s klipom od bromobutilne gume namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 1 napunjene štrcaljke
-
višestruka pakiranja koja sadrže 3 (3 pakiranja od 1) napunjene štrcaljke.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I).
Štrcaljka je uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 1 napunjene brizgalice
-
višestruka pakiranja koja sadrže 3 (3 pakiranja od 1) napunjene brizgalice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Pakiranja za liječenje Crohnove bolesti:
Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i Omvoh 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Napunjene prozirne staklene štrcaljke (staklo tipa I) s 1 ml odnosno 2 ml otopine.
Svaki je uložak uložen u jednodoznu štrcaljku s klipom od bromobutilne gume, koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 2 napunjene štrcaljke (1 napunjena štrcaljka od 100 mg i 1 napunjena štrcaljka od
200 mg)
-
višestruka pakiranja koja sadrže 6 napunjenih štrcaljki (3 pakiranja od 1 napunjene štrcaljke od
100 mg i 1 napunjene štrcaljke od 200 mg).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Omvoh 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici i 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Napunjene brizgalice s 1 ml i 2 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Svaka je štrcaljka uložena u jednodoznu brizgalicu s klipom od bromobutilne gume, koja je namijenjena za jednokratnu uporabu.
Veličine pakiranja:
-
pakiranja od 2 napunjene brizgalice (1 napunjena brizgalica od 100 mg i 1 napunjena brizgalica
od 200 mg)
-
višestruka pakiranja koja sadrže 6 napunjenih brizgalica (3 pakiranja od 1 napunjene brizgalice
od 100 mg i 1 napunjene brizgalice od 200 mg). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Samo za jednokratnu uporabu. Omvoh se ne smije upotrijebiti ako sadrži vidljive čestice ili ako je otopina mutna i/ili izrazito smeđe boje.
Omvoh se ne smije upotrijebiti ako je bio zamrznut.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.