Ezotera 10 mg/10 mg tablete

Primarna hiperkolesterolemija

Ezotera je indicirana kao dodatak dijeti kod liječenja primarne hiperkolesterolemije kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika koji su odgovarajuće kontrolirani s istodobnom primjenom obje djelatne tvari u istim dozama kao u kombinaciji.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Ezotera je indicirana za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji su odgovarajuće kontrolirani s istodobnom primjenom obje djelatne tvari u istim dozama kao u kombinaciji.

Doziranje

Bolesnik mora provoditi prikladnu dijetu za sniženje lipida i ona se mora nastaviti tijekom liječenja

Ezoterom.

Preporučena dnevna doza je jedna tableta odgovarajuće jačine.

Ezotera nije prikladna za početno liječenje. Uvođenje i prilagodba doze, ukoliko je potrebno, moraju se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi potrebna doza oba jedno- komponentna lijeka, moguć je prijelaz na njihovu fiksnu kombinaciju iste jačine.

Ezotera se smije uzeti najmanje 2 sata prije ili najmanje 4 sata nakon primjene sekvestranta žučne kiseline.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene i djelotvornost Ezotere u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8., 5.1. i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji bolesnici

Preporučena početna doza kod bolesnika starijih od 70 godina je 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. Uvođenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Poremećaj funkcije bubrega

Prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebna. Preporučena početna doza rosuvastatina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) iznosi 5 mg. Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. Uvođenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Primjena rosuvastatina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Poremećaj funkcije jetre

Prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (5 do 6 prema Child Pugh klasifikaciji) nije potrebna. Terapija Ezoterom nije preporučena u bolesnika s umjerenom do teškom insuficijencijom jetre (> 9 prema Child Pugh klasifikaciji). Ezotera je kontraindicirana kod aktivne bolesti jetre (vidjeti dio 4.3.).

Rasa

Veća sistemska izloženost rosuvastatinu primijećena je u pripadnika mongoloidne rase (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.). Preporučena početna doza rosuvastatina u tih bolesnika iznosi 5 mg. Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. Uvođenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Genetski polimorfizam

Poznati su specifični tipovi genetskog polimorfizma koji mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (vidjeti dio 5.2.). U bolesnika za koje je poznato da imaju te specifične tipove polimorfizma preporučuje se niža dnevna doza.

Predisponirajući čimbenici za miopatiju

U bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju, preporučuje se početna doza od 5 mg rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Kombinacija nije prikladna za početno liječenje. Uvođenje ili prilagodba doze, ukoliko je potrebno, smije se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Istodobno primijenjeni lijekovi

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući rabdomiolizu) povećan je kada se rosuvastatin primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati njegovu koncentraciju u plazmi zbog interakcije s tim transportnim proteinima (npr. ciklosporin i neki inhibitori proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Kad god je to moguće, treba razmotriti primjenu alternativnih lijekova te po potrebi razmotriti i privremeni prekid liječenja Ezoterom. U situacijama neizbježne primjene navedenih lijekova s Ezoterom, potrebno je razmotriti koristi i rizike istodobne primjene, kao i prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti dio 4.5.).

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Tabletu treba progutati cijelu, uz čašu vode.

Ezotera se primjenjuje jednom dnevno, uvijek u isto vrijeme, neovisno o obroku.

Ezotera je kontraindicirana:

• kod preosjetljivosti na djelatne tvari (rosuvastatin, ezetimib) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• u bolesnika s aktivnom bolesti jetre, uključujući neobjašnjeno, trajno povećanje vrijednosti serumskih transaminaza ili bilo koje povećanje vrijednosti serumskih transaminaza koje je više od 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (vidjeti dio 4.4.)

• u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 5.2.)

• u bolesnika koji istodobno uzimaju kombinaciju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.)

• u bolesnika s miopatijom

• u bolesnika na istodobnoj terapiji ciklosporinom (vidjeti dio 4.5.).

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija i rijetko rabdomioliza, prijavljeni su u bolesnika koji su primali rosuvastatin u bilo kojoj dozi, osobito u dozi višoj od 20 mg.

Tijekom postmarketinškog praćenja ezetimiba prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize, većinom u bolesnika koji su istodobno uzimali statine. Međutim, vrlo rijetko prijavljeni su slučajevi rabdomiolize u monoterapiji ezetimibom ili u terapijama gdje se ezetimib istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji povisuju rizik od rabdomiolize. Ukoliko se zbog mišićnih simptoma sumnja na miopatiju ili je ona potvrđena razinom kretinin kinaze, bolesniku je potrebno prekinuti terapiju ezetimibom, statinom te bilo kojom kombinacijom istodobno primjenjivanih lijekova za čiju je primjenu poznata povezanost s povišenim rizikom od rabdomiolize. Potrebno je uputiti bolesnike koji započinju terapiju da odmah prijave bol, slabost ili osjetljivost u mišićima (vidjeti dio 4.8.).

Određivanje kreatin kinaze

Kreatin kinaza (CK) ne smije se mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, budući da bi to moglo otežati interpretaciju rezultata. Ukoliko je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), mjerenje treba ponoviti za 5-7 dana. Ako ponovljeno testiranje potvrdi početne vrijednosti CK > 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, liječenje se ne smije započeti.

Prije početka terapije

Ezoteru, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze (3-hidroksi-3-metil-glutaril koenzim A reduktaza),

treba propisivati s oprezom bolesnicima s predisponirajućim čimbenicima za miopatiju/rabdomiolizu. Čimbenici su:

• narušena funkcija bubrega

• hipotireoza

• osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

• prethodna povijest mišićne toksičnosti povezana s nekim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratima

• zlouporaba alkohola

• dob viša od 70 godina

• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije u plazmi (vidjeti dio 5.2.)

• istodobna primjena fibrata.

U tih se bolesnika mora razmotriti rizik liječenja u odnosu na moguće koristi te se preporučuje klinički nadzor. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti), liječenje ne treba započinjati.

Za vrijeme liječenja

Bolesnike treba uputiti da odmah prijave neobjašnjive mišićne bolove, slabost ili grčeve, poglavito kad su povezani s malaksalošću ili temperaturom. U tih se bolesnika mora odrediti kreatin kinaza. Liječenje je potrebno obustaviti ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti) ili ako su mišićni simptomi ozbiljni i dnevno uzrokuju nelagodu (čak i onda kad je vrijednost kreatin kinaze povišena manje od 5 puta u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti). Rutinsko praćenje vrijednosti kreatin kinaze kod asimptomatskih bolesnika nije opravdano.

Vrlo rijetko prijavljeni su slučajevi imunološko posredovane nekrotizirajuće miopatije tijekom ili nakon liječenja statinima, uključujući rosuvastatin. Imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija je klinički karakterizirana slabošću proksimalnih mišića te povišenom serumskom razinom kreatin kinaze koja se ne povlači unatoč prekidu liječenja statinom.

U kliničkim ispitivanjima nije bilo dokaza povećanih učinaka na skeletne mišiće u malom broju bolesnika na istodobnoj terapiji rosuvastatinom i nekim drugim lijekom. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije primijećena je u bolesnika koji su primali neke druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno s derivatima fibrične kiseline kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kad se primjenjuje istodobno s nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze (vidjeti dio 4.5.). Stoga, kombinacija Ezotere i gemfibrozila se ne preporučuje. Potrebno je pažljivo ocijeniti korist od budućih promjena vrijednosti lipida pri kombiniranoj primjeni Ezotere i fibrata, u odnosu na potencijalne rizike tih kombinacija.

Ezoteru ne smiju uzimati bolesnici s akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili predispoziciju za razvoj zatajenja bubrega kao posljedice rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći kirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirane konvulzije).

Miastenija gravis, okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka Ezotera potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Učinci na funkciju jetre

U kontroliranim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina primijećeno je povećanje vrijednosti transaminaza u bolesnika (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]). Preporučeno je napraviti pretrage jetrenih funkcija 3 mjeseca nakon uvođenja terapije rosuvastatinom. Ukoliko su vrijednosti serumskih transaminaza tri ili više puta više od GGN, treba se ukinuti terapija rosuvastatinom.

U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena lijeka, s obzirom

da u tih bolesnika učinci povećane izloženosti ezetimibu nisu poznati.

U bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom izazvanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom potrebno je liječiti osnovnu bolest prije liječenja rosuvastatinom.

Učinci na funkciju bubrega

Uglavnom tubularna proteinurija, otkrivena indikatorskom trakom, primijećena je u bolesnika koji su primali visoke doze rosuvastatina, posebice 40 mg, bila je u većini slučajeva prolazna ili povremena. Proteinurija se nije pokazala kao prediktor akutne ili progresivne bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.8.).

Fusidatna kiselina

Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve s fatalnim ishodom) u bolesnika na istodobnoj terapiji fusidatnom kiselinom i statinima.

Statini, uključujući rosuvastatin, se ne smiju primjenjivati istodobno i do 7 dana nakon prekida liječenja sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline. Ukoliko se liječenje fusidatnom kiselinom smatra nužnim, potrebno je privremeno obustaviti terapiju statinima.

Liječenje statinom može se ponovno uvesti 7 dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline.

U posebnim slučajevima u kojima je potrebna produljena terapija fusidatnom kiselinom, npr. kod ozbiljnih infekcija, potreba za istodobnom primjenom statina i fusidatne kiseline treba se razmotriti u svakom pojedinom slučaju uz pomno medicinsko promatranje (vidjeti dio 4.5.).

Rasa

Farmakokinetičke studije rosuvastatina pokazale su povećanu izloženost pripadnika mongoloidne rase u usporedbi s pripadnicima kavkaske rase (vidjeti dijelove 4.2. i 5.2.).

Inhibitori proteaze

Primijećena je povećana izloženost rosuvastatinu u osoba koje su uz rosuvastatin koristile i različite inhibitore proteaze u kombinaciji s ritonavirom. U bolesnika zaraženih virusom HIV-a koji primaju inhibitore proteaze potrebno je razmotriti korist od snižavanja lipida primjenom rosuvastatina, odnosno moguće povišenje njegove plazmatske koncentracije kod uvođenja i povećanja doze. Istodobna primjena ovog lijeka s određenim inhibitorima proteaze se ne preporučuje ukoliko se doza ne prilagodi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.5.).

Intersticijska bolest pluća

Kod korištenja nekih statina prijavljeni su iznimni slučajevi pojave intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije. Bolest se može očitovati dispnejom, neproduktivnim kašljem i pogoršanjem općeg stanja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Terapiju statinima potrebno je prekinuti ukoliko se pojavi sumnja da se u bolesnika razvila intersticijska bolest pluća.

Diabetes mellitus

Postoje dokazi koji upućuju da lijekovi iz grupe statina mogu povisiti razinu glukoze u krvi, a u nekih bolesnika s rizikom od budućeg razvoja dijabetesa mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koju je potrebno liječiti kao dijabetes. Međutim, korist od smanjena vaskularnog rizika terapijom statinima nadmašuje rizik, stoga se rizik ne treba uzeti kao razlog prekida terapije statinima. Sukladno nacionalnim smjernicama, potrebno je biokemijski i klinički pratiti bolesnike s rizikom (vrijednosti glukoze na tašte između 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m², povišeni trigliceridi, hipertenzija).

U ispitivanju JUPITER ukupna učestalost prijave diabetes mellitusa iznosila je 2,8% u grupi na terapiji rosuvastatinom te 2,3% u placebo grupi, većinom u bolesnika s vrijednostima glukoze natašte između 5,6 i 6,9 mmol/L.

Teške kožne nuspojave

Teške kožne nuspojave, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i reakciju na lijek s eozinofilijom i

sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti po život opasne ili smrtonosne, zabilježene su kod primjene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, bolesnike treba savjetovati o znakovima i simptomima teških kožnih reakcija, te ih pomno pratiti. Ako se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje Ezoterom treba odmah prekinuti te razmotriti zamjensko liječenje.

Ako je prilikom primjene Ezotere bolesnik razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, liječenje Ezoterom u ovih bolesnika ne smije se ni u jednom trenutku ponovno započeti.

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost istodobne primjene ezetimiba i fibrata nisu utvrđene. Ukoliko se sumnja na pojavu kolelitijaze u bolesnika na terapiji ezetimibom i fenofibratom, neophodno je učiniti pretrage žučnog mjehura i prekinuti terapiju (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

Antikoagulansi

Ukoliko se Ezotera dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je prikladno nadzirati INR (International Normalised Ratio) (vidjeti dio 4.5.).

Bolesti jetre i konzumacija alkohola

Rosuvastatin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju velike količine alkoholnih pića i/ili imaju u anamnezi bolest jetre.

Pomoćne tvari lijeka

Ezotera tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena je kontraindicirana

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ciklosporina i rosuvastatina, vrijednosti AUC (engl. area under the curve, površina ispod krivulje) rosuvastatina bile su prosječno sedam puta veće nego u zdravih dobrovoljaca (vidjeti Tablicu 1). Rosuvastatin je kontraindiciran u bolesnika koji istodobno primaju ciklosporin (vidjeti dio 4.3.). Istodobna prijemna nije utjecala na plazmatske koncentracije ciklosporina.

U ispitivanju osmorice bolesnika nakon presađivanja bubrega koji su bili na stabilnoj dozi ciklosporina i u kojih je klirens kreatinina bio >50 ml/min, jednokratna primjena ezetimiba od 10 mg povisila je srednji AUC ukupnoga ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom iz drugoga ispitivanja koja je dobivala samo ezetimib (n=17). U drugom je ispitivanju bolesnik s presađenim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji je primao ciklosporin i više drugih lijekova, imao čak 12 puta višu izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s ispitanicima iz kontrolne skupine koji su uzimali samo ezetimib. U ukriženom ispitivanju provedenom kroz dva razdoblja u 12 zdravih ispitanika, primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana s jednokratnom primjenom 100 mg ciklosporina sedmoga dana rezultirala je prosječnim 15% povišenjem AUC-a ciklosporina (raspon 10% sniženje do 51% povišenje) u usporedbi s jednokratnom primjenom samog ciklosporina u dozi od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobne primjene ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presađenim bubregom.

Istodobna primjena Ezotere sa ciklosporinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena se ne preporučuje

Inhibitori proteaze

Iako mehanizam interakcije nije poznat, istodobna primjena inhibitora proteaze i rosuvastatina može značajno povisiti izloženost rosuvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Primjerice, u farmakokinetičkom je ispitivanju istodobna primjena 10 mg rosuvastatina i kombiniranog lijeka koji sadrži dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavira/100 mg ritonavira) u zdravih dobrovoljaca dovela do približno trostrukog povećanja AUC-a te približno sedmerostrukog povećanja C^max rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i nekih inhibitora proteaze može se pažljivo razmotriti uz prilagodbu doze rosuvastatina zbog očekivanog porasta izloženosti (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 4.5. Tablicu 1.).

Inhibitori transportnih proteina

Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući transporter pohrane u jetru OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji su inhibitori tih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracija rosuvastatina u plazmi i povećati rizik od miopatije (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i tablicu u dijelu 4.5.).

Gemfibrozil i ostali lijekovi za snižavanje razine lipida

Istodobno uzimanje rosuvastatina i gemfibrozila rezultiralo je dvostrukim povećanjem C^max i AUC rosuvastatina (vidjeti dio 4.4.). Na temelju podataka iz specifičnih interakcijskih studija rosuvastatina, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija s fenofibratom, međutim moguća je farmakodinamička interakcija. Gemfibrozil, fenofibrat, ostali fibrati i doze niacina (nikotinska kiselina) koje smanjuju vrijednosti lipida (doza od 1 g/dan, ili više), povećavaju rizik od miopatije kada se uzimaju istodobno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, vjerojatno zbog njihove sposobnosti izazivanja miopatije i kad se primjenjuju samostalno.

U bolesnika koji uzimaju fenofibrat i ezetimib liječnici moraju imati na umu mogući rizik za razvoj kolelitijaze i bolesti žučnog mjehura (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Ako u bolesnika koji uzimaju ezetimib i fenofibrat postoji sumnja na kolelitijazu potrebno je napraviti pretrage žučnog mjehura i prekinuti terapiju (vidjeti dio 4.8.).

Istodobna primjena ezetimiba s fenofibratom ili gemfibrozilom umjereno je povisila koncentraciju ukupnog ezetimiba (približno 1,5 do 1,7 puta).

Fibrati mogu povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što vodi kolelitijazi. U ispitivanjima na životinjama, ezetimib je ponekad povisio koncentraciju kolesterola u žuči žučne vrećice, ali ne u svih ispitivanih vrsta (vidjeti dio 5.3.). Ne može se isključiti rizik za nastanak žučnih kamenaca pri primjeni terapijskih doza ezetimiba.

Fusidatna kiselina

Moguće je povećanje rizika za razvoj miopatije uključujući rabdomiolizu, u bolesnika na sistemskoj terapiji fusidatnom kiselinom i statinima. Mehanizam ove interakcije (farmakodinamski, farmakokinetski, kombinirani) nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući sa smrtnim ishodom) u bolesnika koju su primali ovu kombinaciju.

Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje rosuvastatinom se mora prekinuti za vrijeme trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti dio 4.4.

Ostale interakcije

Antacidi

Istodobna primjena rosuvastatina i suspenzije antacida koja sadržava aluminij i magnezij hidroksid rezultirala je smanjenjem koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Taj je utjecaj bio ublažen kad se antacid uzimao 2 sata nakon rosuvastatina. Klinička važnost te interakcije do sada se nije ispitivala.

Iako je istodobna primjena antacida smanjila brzinu apsorpcije ezetimiba, to nije utjecalo na bioraspoloživost ezetimiba. Smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Eritromicin

Istodobno uzimanje rosuvastatina i eritromicina rezultira smanjivanjem AUC^0-t rosuvastatina za 20% i smanjivanjem C^max rosuvastatina za 30%. Moguć uzrok ove interakcije je povećanje motiliteta crijeva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citokroma P450

Rezultati in vitro i in vivo studija pokazali su da rosuvastatin nije niti inhibitor niti induktor izoenzima citokroma P450. Osim toga, rosuvastatin je slabi supstrat za te izoenzime. Stoga se ne očekuju interakcije između lijekova koje bi bile posljedica metabolizma posredovanog citokromom P450. Nisu primijećene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina i flukonazola (inhibitora CYP2C9 i CYP3A4), odnosno ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

U pretkliničkim ispitivanjima pokazano je kako ezetimib ne inducira enzime za metabolizam lijekova citokroma P450. Nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova za koje je poznato da se metaboliziraju putem citokroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4, ili N- acetiltransferaze.

Antagonisti vitamina K

Kao što je slučaj i s drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, početak liječenja ili titriranje rosuvastatina prema većim dozama u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može rezultirati povećanjem INR-a (engl. International Normalised Ratio). Prekid uzimanja ili smanjivanje doze može rezultirati smanjivanjem INR-a. U takvim situacijama poželjno je primjereno praćenje INR-a.

U ispitivanju na 12 zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajnog učinka na bioraspoloživost varfarina niti na protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijava povišenja vrijednosti internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika liječnih varfarinom ili fluindionom kojima je dodan. Ukoliko se ezetimib doda terapiji varfarinom, nekim drugim kumarinskim antikoagulansom ili fluindionom, potrebno je osigurati odgovarajuće praćenje INR-a (vidjeti dio 4.4.).

Oralni kontraceptivi/hormonsko nadomjesno liječenje (HNL)

Istodobna primjena rosuvastatina i hormonskog oralnog kontraceptiva rezultirala je povećanjem vrijednosti AUC etinilestradiola i norgestrela za 26%, odnosno 34%. To povećanje sistemske izloženosti treba uzeti u obzir kad se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnice koje su istodobno uzimale rosuvastatin i hormonsko nadomjesno liječenje, stoga se sličan učinak ne može isključiti. Međutim, u kliničkim ispitivanjima žene koje su primale ovu kombinaciju dobro su je podnosile.

U kliničkim ispitivanjima interakcija, ezetimib nije pokazao učinak na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).

Kolestiramin

Istodobna primjena sa kolestiraminom smanjila je srednju površinu ispod krivulje (AUC) ukupnog

ezetimiba (ezetimib + ezetimib glukuronid) za približno 55%. Dodavanjem ezetimiba kolestiraminu može umanjiti dodatno smanjenje LDL- kolesterola. Vidjeti dio 4.2.

Statini

Nisu uočene značajne farmakokinetičke interakcije kada je ezetimib dodan u terapiju s atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Tikagrelor

Tikagrelor može uzrokovati bubrežnu insuficijenciju te može utjecati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim je slučajevima istodobna primjena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povišene razine kreatin fosfokinaze te rabdomiolize. Preporučeno je kontrolirati bubrežnu funkciju i razinu kreatin fosfokinaze tijekom istodobne primjene tikagrelora i rosuvastatina.

Ostali lijekovi

Sukladno podacima dobivenim u specifičnim ispitivanjima interakcija, ne očekuju se klinički značajne interakcije između rosuvastatina i digoksina.

U kliničkim ispitivanjima interakcija istodobne primjene, ezetimib nije imao utjecaja na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ili midazolama. Istodobna primjena cimetidina i ezetimiba nije imala učinka na bioraspoloživost ezetimiba.

Interakcije koje zahtijevaju prilagodbu doze rosuvastatina (vidjeti priloženu tablicu):

Potrebno je prilagoditi dozu rosuvastatina kada je nužno istodobno primijeniti rosuvastatin i druge lijekove za koje je poznato da povećavaju izloženost rosuvastatinu. Početna doza rosuvastatina kod očekivanog povećanja izloženosti (AUC) dva ili više puta iznosi 5 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza se mora prilagoditi na način da očekivana izloženost rosuvastatinu ne premašuje onu postignutu primjenom 40 mg rosuvastatina bez lijekova s kojima stupa u interakcije, primjerice, doza od 20 mg rosuvastatina s gemfibrozilom (povećanje izloženosti od 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina s kombinacijom atazanavira i ritonavira (povećanje izloženosti od 3,1 puta).

Tablica 1 Učinak istodobno primijenjenih lijekova na izloženost rosuvastatinu (AUC; u padajućem nizu po veličini učinka) iz objavljenih kliničkih ispitivanja

Sljedeći lijekovi/kombinacije nisu imali klinički značajan učinak na omjer AUC-a rosuvastatina u istodobnoj primjeni: Aleglitazar 0,3 mg doza kroz 7 dana; Fenofibrat 67 mg 7 dana TID doziranje; Flukonazol 200 mg 11 dana OD doziranje; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 dana BID doziranje;

Ketokonazol 200 mg 7 dana BID doziranje; Rifampin 450 mg 7 dana OD doziranje; Silimarin 140 mg 5 dana TID doziranje.Kombinacija nije prikladna za početnu terapiju. Uvođenje terapije i prilagodba doze, ukoliko potrebna, smiju se provoditi isključivo s pojedinačnim komponentama. Nakon što se utvrdi odgovarajuća doza, moguć je prijelaz na fiksnu kombinaciju odgovarajuće jačine.

Ezotera je kontraindicirana tijekom trudnoće i dojenja. Žene u fertilnoj dobi moraju koristiti primjerenu kontracepciju.

Trudnoća

Rosuvastatin:

Budući da su kolesterol i ostali produkti biosinteze kolesterola ključni za razvoj ploda, mogući rizik inhibicije HMG-CoA reduktaze ima u trudnoći veću težinu od prednosti koje bi donijelo liječenje rosuvastatinom. Ispitivanja na životinjama daju ograničene pokazatelje reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.). Ako bolesnica zatrudni tijekom terapije rosuvastatinom, liječenje je potrebno odmah prekinuti.

Ezetimib:

Nisu dostupni klinički podaci o uporabi ezetimiba u trudnoći. Ispitivanja primjene ezetimiba u monoterapiji kod životinja nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, porod ili razvoj nakon rođenja (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izlučuje u mlijeko štakora. Nema podataka o izlučivanju u mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3.).

Ezetimib:

Ispitivanja su pokazala da se ezetimib izlučuje u mlijeko štakora. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u mlijeko u ljudi.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o učinku primjene ezetimiba na plodnost u ljudi. Ezetimib nije pokazao utjecaj na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Ezotera nema nikakav ili ima zanemariv utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu provedena ispitivanja koja bi utvrdila učinak rosuvastatina i/ili ezetimiba na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, tijekom vožnje ili rada sa strojevima potrebno je obratiti pozornost na omaglicu koja se može javiti za vrijeme terapije.

Sažetak sigurnosnog profila

11

Nuspojave primijećene tijekom liječenja rosuvastatinom su u pravilu bile blage i prolazne. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika koji su primali rosuvastatin povuklo se iz ispitivanja zbog nuspojava.

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 tjedana, 2396 bolesnika uzimalo je ezetimib 10 mg jednom dnevno kao monoterapiju, 11 308 bolesnika uzimalo je ezetimib u kombinaciji sa statinom, a 185 u kombinaciji s fenofibratom. Ukupna učestalost nuspojava bila je slična između skupine koja je primala ezetimib i skupine koja je primala placebo. Također, učestalost nuspojavama uzrokovanog prekida terapije bio je sličan između skupine koja je primala ezetimib i skupine koja je primala placebo.

Sukladno postojećim podacima, 1200 bolesnika je u sklopu kliničkih ispitivanja istodobno koristilo rosuvastatin i ezetimib. Najčešće prijavljene nuspojave u publiciranoj literaturi koje se vežu uz kombiniranu terapiju rosuvastatina s ezetimibom u bolesnika s hiperkolesterolemijom su povišene jetrene transaminaze, gastrointestinalne tegobe i bol u mišićima. To su poznate nuspojave ovih djelatnih tvari. Ipak, ne može se isključiti potencijalna farmakodinamička interakcija između rosuvastatina i ezetimiba.

Tablični prikaz nuspojava

Učestalost nuspojava navedena je u tablici na sljedeći način: često (≥ 1/100 i <1/10); manje često (≥ 1/1,000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10,000 i < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10,000); nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

1 Učestalost ovisi o prisustvu ili odsustvu rizičnih faktora (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI ≥ 30 kg/m2, povišene vrijednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi) – za rosuvastatin.

2 Profil nuspojava za rosuvastatin, dobiven na temelju podataka iz kliničkih studija i opsežnim post-marketinškim iskustvom.

3 Ezetimib u monoterapiji. Nuspojave su uočene u bolesnika na terapiji ezetimibom (N=2396) u većoj učestalosti od ispitanika na terapiji placebom (N=1159).

4 Ezetimib u kombinaciji sa statinom. Nuspojave su uočene u bolesnika na istodobnoj terapiji ezetimibom i statinom (N=11308) i u većoj učestalosti od statina primijenjenog samog (N=9361).

5 Nuspojave kod primjene ezetimiba prijavljene nakon puštanja lijeka u promet. S obzirom da su ove nuspojave

prijavljene spontano nije poznata njihova točna učestalost, niti se ona može procijeniti.

Kao i kod drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze, učestalost nuspojava ovisna je o primijenjenoj dozi.

Učinci na funkciju bubrega

Proteinurija otkrivena indikatorskom trakicom i uglavnom tubularnog podrijetla, primijećena je u bolesnika koji su bili na terapiji rosuvastatinom. Promjene vrijednosti proteina u urinu od negativnog ili u tragovima do ++ ili više, primijećene su u < 1 % bolesnika tijekom liječenja s 10-20 mg te u približno 3% bolesnika koji su uzimali 40 mg. Manji porast vrijednosti proteina u urinu od negativnog do pozitivnog (+) zabilježen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tijekom daljnjeg liječenja. Obradom podataka iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon što je lijek stavljen u promet nije dokazana povezanost između proteinurije i akutne ili progresivne bubrežne bolesti.

Hematurija je opažena u bolesnika na rosuvastatinu i prema podacima iz kliničkih ispitivanja učestalost pojave je niska.

Učinci na skeletne mišiće

Učinci na skeletne mišiće, primjerice mialgija, miopatija (uključujući miozitis) te rijetko rabdomioliza sa ili bez akutne insuficijencije bubrega, zabilježeni su u bolesnika tijekom liječenja rosuvastatinom u svim dozama, a posebice u dozama > 20 mg.

Uočeno je o dozi ovisno povećanje kreatin kinaze (CK) u bolesnika na rosuvastatinu, u većini slučajeva blago, asimptomatsko i prolazno. Ako je razina CK porasla > 5 puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti, liječenje rosuvastatinom treba prekinuti (vidjeti dio 4.4.).

Utjecaj na funkciju jetre

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, povećanje transaminaza ovisno o dozi, zabilježeno je u manjeg broja bolesnika na rosuvastatinu. Većina slučajeva bila je blaga, asimptomatska i prolazna.

Sljedeće nuspojave povezuju se s nekim od statina

• Seksualna disfunkcija

• Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, pogotovo kod dugotrajne terapije (vidjeti do 4.4.)

Učestalost prijava rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih i jetrenih poremećaja (koji se većinom odnose na povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza) je viša pri primjeni doze rosuvastatina od 40 mg.

Laboratorijske vrijednosti

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima primjene ezetimiba kao monoterapije, učestalost klinički značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta iznad GGN) bila je podjednaka među skupinama koje su primale ezetimib (0,5%) i placebo (0,3%). U ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i statina, učestalost povišenja transaminaza u bolesnika koji su istodobno koristili i ezetimib i statin bila je 1,3%, a u bolesnika koji su koristili samo statin 0,4%. Ova povišenja su uglavnom bila asimptomatska i nisu bila povezana s kolestazom, a vrijednosti bi pale na početne vrijednosti nakon prekida terapije ili nastavkom liječenja (vidjeti dio 4.4.).

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su vrijednosti CPK > 10 puta veće od gornje granice normale u 4 od 1674 (0,2%) bolesnika na terapiji ezetimibom, u 1 od 786 (0.1%) bolesnika koji su primali placebo, u 1 od 917 (0,1%) bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i statin te u 4 od 929 (0,4%) bolesnika koji su primali samo statin. Nije zabilježen porast učestalosti miopatije ili rabdomiolize povezan s primjenom ezetimiba u usporedbi s odgovarajućom kontrolnom skupinom (placebo ili sam statin) (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena ezetimiba s fenofibratom:

Poremećaji probavnog sustava: bol u abdomenu (često).

U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s miješanom hiperlipidemijom 625 bolesnika je bilo liječeno do 12 tjedana, a 576 bolesnika u razdoblju do 1 godine. U ovom su ispitivanju 172 bolesnika koja su uzimala ezetimib i fenofibrat završili 12-tjedno liječenje, a 230 bolesnika koji su primali ezetimib i fenofibrat (uključujući 109 bolesnika koji su prvih 12 tjedana primali samo ezetimib) su završili jednogodišnje liječenje. Ovo kliničko ispitivanje nije bilo dizajnirano za uspoređivanje manje čestih događaja između ispitivanih skupina. Učestalost (95% CI) klinički značajnog porasta vrijednosti transaminaza u serumu (>3 puta GGN, uzastopno) bila je 4,5% (1,9; 8,8) u bolesnika liječenih fenofibratom kao monoterapijom, te 2,7% (1,2; 5,4) u bolesnika liječenih lijekom ezetimibom u kombinaciji s fenofibratom, prilagođeno trajanju liječenja. Odgovarajući udjeli učestalosti kolecistektomije bili su 0,6% (0,0; 3,1) u bolesnika liječenih fenofibratom kao monoterapijom i 1,7% (0,6; 4,0) u bolesnika liječenih ezetimibom u kombinaciji s fenofibratom (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđene sigurnost primjene niti djelotvornost Ezotere u djece mlađe od 18 godina (vidjeti dio 4.2.).

Rosuvastatin

Porast kreatin kinaze na > 10 puta veće vrijednosti od gornje granice referentne vrijednosti i simptomi mišićnog podrijetla koji se javljaju za vrijeme vježbanja ili pojačanog fizičkog napora, češće su zabilježeni tijekom 52-tjednog kliničkog ispitivanja u djece i adolescenata u usporedbi s odraslima. U ostalim stavkama sigurnosni profil rosuvastatina u djece i adolescenata sličan je sigurnosnom profilu u odraslih bolesnika.

Ezetimib

Pedijatrijski bolesnici (6 do 17 godina)

U studiji u koju su bili uključeni pedijatrijski bolesnici (starosti od 6 do 10 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom ili hiperkolesterolemijom drugog uzroka (n=138) primijećen je porast ALT-a i/ili AST-a (više od tri puta veća vrijednost od gornje granice normale) u 1,1% bolesnika (1 bolesnik) iz skupine koja je bila na terapiji ezetimibom usporedno s 0% u placebo skupini. Nije bilo slučajeva povišenja CPK-a (≥ 10 puta veće od GGN). Slučajevi miopatije nisu prijavljeni.

U drugom ispitivanju koje je uključivalo adolescente (10 do 17 godina starosti) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=248), povišene vrijednosti ALT-a i/ili AST-a (≥ 3 puta veće vrijednosti od GGN) primijećene su u 3% ispitanika (4 bolesnika) u skupini na kombiniranoj terapiji ezetimiba i simvastatina, odnosno 2% (2 bolesnika) ispitanika u skupini monoterapije simvastatinom. Povećanje vrijednosti CPK (≥ 10 puta od GGN) primijećeno je u 2% ispitanika (2 bolesnika) u skupini na kombiniranoj terapiji, odnosno u 0% ispitanika na monoterapiji simvastatinom. Nije bilo prijavljenih slučajeva miopatije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema dostupnih podataka o predoziranju rosuvastatinom. Ne postoji specifična terapija u slučaju predoziranja rosuvastatinom, već se prema potrebi mogu uvesti potporne mjere. Potreban je nadzor funkcije jetre i vrijednosti kreatin kinaze.

Klinička ispitivanja primjene ezetimiba u dozi od 50 mg/dan u 15 zdravih ispitanika tokom 14 dana te u

dozi od 40 mg/dan u 18 bolesnika sa primarnom hiperkolesterolemijom tijekom 56 dana, pokazala su dobru podnošljivost ezetimiba. U životinja nije opažena toksičnost nakon primjene jedne peroralne doze ezetimiba od 5000 mg/kg u štakora i miševa odnosno doze od 3000 mg/kg u pasa.

Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom, no većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne.

U slučaju predoziranja po potrebi se poduzimaju simptomatske i suportivne mjere.