Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje šećerne bolesti, lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključ. inzuline, ATK oznaka: A10BJ05

Mehanizam djelovanja

Dulaglutid je dugodjelujući agonist receptora glukagonu sličnog peptida 1 (engl. glucagon-like peptide 1, GLP-1). Molekula se sastoji od dvaju identičnih lanaca povezanih disulfidnom vezom, a

svaki od njih sadrži modificiran slijed analoga humanog GLP-1 koji je malenom peptidnom poveznicom kovalentno vezan s fragmentom teškog lanca (Fc) modificiranog humanog imunoglobulina G4 (IgG4). Dio dulaglutida koji čini analog GLP-1 je približno 90% homologan nativnom humanom GLP-1 (7-37). Nativni GLP-1 ima poluvijek od 1,5-2 minute zbog razgradnje enzimom DPP-4 i bubrežnog klirensa. Za razliku od nativnog GLP-1, dulaglutid je otporan na razgradnju enzimom DPP-4, a veća mu veličina usporava apsorpciju i smanjuje bubrežni klirens. Te preinačene značajke rezultiraju topljivom formulacijom i produljenim poluvijekom od 4,7 dana, koji čine lijek pogodnim za supkutanu primjenu jedanput na tjedan. Osim toga, molekula dulaglutida oblikovana je tako da spriječi imuni odgovor ovisan o Fcγ receptoru i smanjuje njegov imunogeni potencijal.

Dulaglutid iskazuje nekoliko antihiperglikemijskih učinaka karakterističnih za GLP-1. Kod povišenih koncentracija glukoze, dulaglutid povećava količinu unutarstaničnog cikličnog AMP-a (cAMP) u beta stanicama gušterače, što dovodi do otpuštanja inzulina. Dulaglutid potiskuje lučenje glukagona, čije su razine neprimjereno povišene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Niže koncentracije glukagona dovode do smanjena lučenja glukoze u jetri. Dulaglutid također usporava pražnjenje želuca.

Farmakodinamički učinci

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 dulaglutid poboljšava regulaciju glikemije dugotrajnim učincima na sniženje koncentracije glukoze natašte, prije obroka i nakon obroka, koji počinju nakon prve primjene dulaglutida, a održani su tijekom cijelog intervala doziranja jedanput na tjedan.

Farmakodinamičko ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 pokazalo je da uz dulaglutid dolazi do ponovne uspostave prve faze lučenja inzulina na razinu koja je nadmašivala razine primijećene u zdravih ispitanika koji su primali placebo, ali i do poboljšanja druge faze lučenja inzulina u odgovoru na intravensku bolusnu injekciju glukoze. U istom je ispitivanju jedna doza dulaglutida od 1,5 mg naizgled povećala maksimalno lučenje inzulina iz β-stanica i poboljšala funkciju β-stanica u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 u odnosu na placebo.

Sukladno farmakokinetičkom profilu, i farmakodinamički profil dulaglutida prikladan je za primjenu

jedanput na tjedan (vidjeti dio 5.2).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kontrola glikemije

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida ocijenjene su u deset randomiziranih, kontroliranih ispitivanja

faze 3 u kojima je sudjelovalo 8035 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Među tim je ispitanicima njih 1644 bilo u dobi od ≥ 65 godina, a 174 od njih u dobi od ≥ 75 godina. U navedena je ispitivanja bilo uključeno 5650 bolesnika liječenih dulaglutidom: 1558 bolesnika primalo je Trulicity u dozi od 0,75 mg jedanput na tjedan, 2862 bolesnika primala su Trulicity u dozi od 1,5 mg jedanput na tjedan, njih 616 primalo je Trulicity u dozi od 3 mg jedanput na tjedan, dok je njih 614 primalo Trulicity u dozi od

4,5 mg jedanput na tjedan. U svim je ispitivanjima dulaglutid doveo do klinički značajnih poboljšanja

regulacije glikemije, koja su se mjerila razinom glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c).

Monoterapija

Dulaglutid je ispitivan u aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem je monoterapija uspoređivana s metforminom u trajanju od 52 tjedna. Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg bio je superioran metforminu (1500-2000 mg/dan) s obzirom na smanjenje razine HbA1c, te je nakon 26 tjedana ciljne vrijednosti HbA1c od < 7,0% odnosno ≤ 6,5% postigao značajno veći udio bolesnika koji su primali

Trulicity 1,5 mg odnosno Trulicity 0,75 mg nego onih koji su primali metformin.

Tablica 2. Rezultati aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem se monoterapija dulaglutidom u dvije doze uspoređivala s metforminom u trajanju od 52 tjedna

† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost;

†† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu ^{na metformin, ocijenjena samo za HbA}1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s metforminom

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

DCCT = ispitivanje kontrole dijabetesa i komplikacija (engl. Diabetes Control and Complications Trial); IFCC = Međunarodna federacija kliničke kemije i laboratorijske medicine (engl. International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno metformin iznosila je 0,62, 0,15 odnosno 0,09 epizoda po bolesnik-godini. Nije zabilježen niti jedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinirana terapija s metforminom

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida ocijenjene su u placebom i aktivno (sitagliptin 100 mg na dan) kontroliranom ispitivanju u trajanju od 104 tjedna; svi su se primjenjivali u kombinaciji s metforminom. Liječenje lijekom Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg dovelo je do superiornog smanjenja HbA1c u 52. tjednu u usporedbi sa sitagliptinom, sa značajno većim udjelom bolesnika koji su postigli ciljne vrijednosti HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5%. Navedeni su se učinci održali do kraja ispitivanja (104 tjedna).

Tablica 3. Rezultati placebom i aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem su se dvije doze dulaglutida

uspoređivale sa sitagliptinom u trajanju od 104 tjedna

†† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u usporedbi sa sitagliptinom, ocijenjena samo za HbA1c u 52. i 104. tjednu

‡‡ jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u usporedbi ^{s placebom, ocijenjena samo za HbA}1c

** p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s placebom

## p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi sa sitagliptinom

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno sitagliptin iznosila je 0,19, 0,18 odnosno 0,17 epizoda po bolesnik-godini. Nije zabilježen niti jedan slučaj teške hipoglikemije uz dulaglutid.

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida ocijenjene su i u aktivno kontroliranom ispitivanju (liraglutid 1,8 mg na dan) u trajanju od 26 tjedana; oba su se lijeka primjenjivala u kombinaciji s metforminom. Liječenje lijekom Trulicity od 1,5 mg dovelo je do sličnog smanjenja vrijednosti HbA1c i udjela bolesnika koji su postigli ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u usporedbi s liraglutidom.

Tablica 4. Rezultati 26-tjednog aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem se jedna doza dulaglutida

uspoređivala s liraglutidom

^‡ jednostrana p-vrijednost p < 0,001, za neinferiornost dulaglutida u usporedbi s liraglutidom, ocijenjena samo za HbA1c.

# p < 0,05 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s liraglutidom

+ Bolesnici randomizirani za primanje liraglutida liječenje su započeli dozom od 0,6 mg/dan. Nakon

1. tjedna bolesnicima je doza titrirana do 1,2 mg/dan, a zatim u 2. tjednu do 1,8 mg/dan.

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg iznosila je

0,12 epizoda po bolesnik-godini, a uz liraglutid 0,29 epizoda po bolesnik-godini. Nije zabilježen niti jedan slučaj teške hipoglikemije.

Kombinirana terapija s metforminom i sulfonilurejom

U aktivno kontroliranom ispitivanju u trajanju od 78 tjedana, dulaglutid se uspoređivao s inzulinom

glarginom; oba su se lijeka primjenjivala uz osnovno liječenje metforminom i sulfonilurejom. U

52. tjednu, Trulicity u dozi od 1,5 mg pokazao se superiornim u odnosu na inzulin glargin u smanjenju razine HbA1c, koje se održalo do 78. tjedna; nasuprot tome, smanjenje razine HbA1c uz Trulicity u dozi od 0,75 mg bilo je neinferiorno u odnosu na inzulin glargin. Značajno veći postotak bolesnika postigao je ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 52. i 78. tjednu uz Trulicity 1,5 mg u usporedbi s inzulinom glarginom.

Tablica 5. Rezultati aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem su se dvije doze dulaglutida uspoređivale

s inzulinom glarginom u trajanju od 78 tjedana

† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za neinferiornost;

†† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu ^{na inzulin glargin, ocijenjena samo za HbA}1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s inzulinom glarginom

+ Doze inzulina glargina prilagođavale su se na temelju algoritma s ciljnom vrijednošću glukoze u

plazmi natašte od < 5,6 mmol/l

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno inzulin glargin iznosila je 1,67, 1,67 odnosno 3,02 epizode po bolesnik-godini.

Zabilježena su dva slučaja teške hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg i dva slučaja teške

hipoglikemije uz inzulin glargin.

Kombinirana terapija sa sulfonilurejom

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida kao dodatka sulfonilureji ocjenjivale su se u placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna. Liječenje lijekom Trulicity 1,5 mg u kombinaciji s glimepiridom dovelo je do statistički značajnog smanjenja razine HbA1c u 24. tjednu u usporedbi s placebom u kombinaciji s glimepiridom. Ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% u 24. tjednu postigao je značajno veći postotak bolesnika liječenih lijekom Trulicity 1,5 mg nego onih koji su primali placebo.

Tablica 6. Rezultati 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja dulaglutida kao dodatka glimepiridu

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u usporedbi s placebom, uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I

** p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s onom koja je primala placebo

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije iznosila je 0,90 epizoda po bolesnik-godini uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg te 0,04 epizode po bolesnik-godini uz placebo. Nisu primijećeni slučajevi teške hipoglikemije ni uz dulaglutid ni uz placebo.

Kombinirana terapija inhibitorom SGLT2, uz metformin ili bez njega

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom suprijenosnika natrija i glukoze 2 (SGLT2i) (96% uz metformin, 4% bez metformina) ispitivale su se u placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna. Liječenje lijekom Trulicity 0,75 mg ili Trulicity 1,5 mg u kombinaciji s terapijom inhibitorom SGLT2 dovelo je do statistički značajnog smanjenja razine HbA1c u

24. tjednu u usporedbi s placebom u kombinaciji s terapijom inhibitorom SGLT2. Ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% te ≤ 6,5% u 24. tjednu postigao je značajno veći postotak bolesnika liječenih lijekom Trulicity i u dozi od 0,75 mg i u dozi od 1,5 mg nego onih koji su primali placebo.

Tablica 7. Rezultati 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja dulaglutida kao dodatka terapiji inhibitorom SGLT2

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u usporedbi s placebom, uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I

** p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s onom koja je primala placebo

^ Za bolesnike koji su isključeni iz randomiziranog liječenja prije 24. tjedna smatra se da nisu postigli

cilj

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 0,75 mg, dulaglutid u dozi od 1,5 mg i placebo iznosila je 0,15, 0,16 odnosno 0,12 epizoda po bolesnik-godini. Tešku hipoglikemiju prijavio je jedan bolesnik liječen dulaglutidom u dozi od 0,75 mg u kombinaciji s terapijom inhibitorom SGLT2, dok ni uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg ni uz placebo nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinirana terapija s metforminom i pioglitazonom

U placebom i aktivnim lijekom (eksenatid dvaput na dan) kontroliranom ispitivanju, u oba slučaja u kombinaciji s metforminom i pioglitazonom, Trulicity od 1,5 mg i 0,75 mg doveo je do superiornog smanjenja HbA1c u usporedbi s placebom i eksenatidom, sa značajno većim postotkom bolesnika koji su postigli ciljne vrijednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5%.

Tablica 8. Rezultati aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem su se dvije doze dulaglutida uspoređivale

s eksenatidom u trajanju od 52 tjedna

†† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu ^{na eksenatid, ocijenjena samo za HbA}1c

‡‡ jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,001, za superiornost dulaglutida u usporedbi ^{s placebom, ocijenjena samo za HbA}1c

* p < 0,05, **p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s placebom

# p < 0,05, ##p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s eksenatidom

+ Doza eksenatida iznosila je 5 µg dvaput na dan tijekom prva 4 tjedna, a nakon toga 10 µg dvaput na dan

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno eksenatid dvaput na dan iznosila je 0,19, 0,14 odnosno 0,75 epizoda po bolesnik- godini. Uz dulaglutid nije zabilježen nijedan slučaj teške hipoglikemije, dok su uz eksenatid dvaput na dan primijećena dva slučaja teške hipoglikemije.

Kombinirana terapija s titriranim bazalnim inzulinom, uz metformin ili bez njega

U 28-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju uspoređivali su se Trulicity 1,5 mg i placebo kao dodatak titriranom bazalnom inzulinu glarginu (88% uz metformin, 12% bez metformina) radi ocjene učinka na regulaciju glikemije i sigurnost. Radi optimiziranja doze inzulina glargina, u obje se skupine provodila titracija do ciljne vrijednosti glukoze u serumu natašte od < 5,6 mmol/l. Srednja vrijednost početne doze inzulina glargina bila je 37 jedinica/dan za bolesnike koji su primali placebo te

41 jedinica/dan za bolesnike koji su primali Trulicity 1,5 mg. Početne doze inzulina glargina u bolesnika kojima je HbA1c iznosio < 8,0% smanjene su za 20%. Na kraju 28-tjednog razdoblja liječenja, doza je bila 65 jedinica/dan za bolesnike koji su primali placebo te 51 jedinica/dan za bolesnike liječene lijekom Trulicity 1,5 mg. U 28. tjednu, liječenje lijekom Trulicity 1,5 mg jedanput na tjedan dovelo je do statistički značajnog smanjenja razine HbA1c u usporedbi s placebom te značajno većeg postotka bolesnika koji su postigli ciljnu vrijednost HbA1c od < 7,0% i ≤ 6,5% (Tablica 9).

Tablica 9. Rezultati 28-tjednog ispitivanja dulaglutida kao dodatka titriranom inzulinu glarginu u odnosu na placebo

‡‡ p < 0,001 za superiornost dulaglutida u usporedbi s placebom, uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I

** p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s onom koja je primala placebo

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije iznosila je 3,38 epizoda po bolesnik-godini uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg i inzulin glargin u odnosu na 4,38 epizoda po bolesnik-godini uz placebo i inzulin glargin. Jedan bolesnik liječen dulaglutidom u dozi od 1,5 mg u kombinaciji s inzulinom glarginom prijavio je tešku hipoglikemiju, dok uz placebo nije prijavljen nijedan takav slučaj.

Kombinirana terapija s prandijalnim inzulinom, uz metformin ili bez njega

U ovom su ispitivanju bolesnici koji su prije uključivanja u ispitivanje primjenjivali 1 ili 2 injekcije inzulina na dan prekinuli dotadašnji režim liječenja inzulinom te su randomizirani na primanje dulaglutid jedanput na tjedan ili inzulin glargin jedanput na dan, oba u kombinaciji s prandijalnim inzulinom lispro triput na dan, uz metformin ili bez njega. U 26. tjednu su i Trulicity 1,5 mg i

Trulicity 0,75 mg bili superiorni u odnosu na inzulin glargin s obzirom na smanjenje razine HbA1c, a taj

se učinak održao do 52. tjedna. Veći je postotak bolesnika postigao ciljne vrijednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 26. tjednu i < 7,0% u 52. tjednu uz Trulicity nego uz inzulin glargin.

Tablica 10. Rezultati aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem su se dvije doze dulaglutida

uspoređivale s inzulinom glarginom u trajanju od 52 tjedna

†† jednostrana p-vrijednost prilagođena za multiplicitet < 0,025, za superiornost dulaglutida u odnosu ^{na inzulin glargin, ocijenjena samo za HbA}1c

# p < 0,05, ## p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s inzulinom glarginom

+ Doze inzulina glargina prilagođavale su se na temelju algoritma s ciljnom vrijednošću glukoze u

plazmi natašte od < 5,6 mmol/l.

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, dulaglutid u dozi od 0,75 mg odnosno inzulin glargin iznosila je 31,06, 35,66 odnosno 40,95 epizode po bolesnik-godini.

Deset bolesnika prijavilo je tešku hipoglikemiju uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, sedam uz dulaglutid u dozi od 0,75 mg i petnaest uz inzulin glargin.

Glukoza u krvi natašte

Liječenje dulaglutidom dovelo je do značajnih smanjenja glukoze u krvi natašte u odnosu na početne vrijednosti. Glavnina učinka na koncentracije glukoze u krvi natašte postignuta je do 2. tjedna.

Poboljšanja razine glukoze natašte održala su se tijekom najduljeg ispitivanja u trajanju od 104 tjedna.

Postprandijalna glukoza

Liječenje dulaglutidom dovelo je do značajnih smanjenja srednje vrijednosti postprandijalne glukoze u

odnosu na početne vrijednosti (promjena od početne vrijednosti do primarne vremenske

točke: -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).

Funkcija beta-stanica

Klinička ispitivanja dulaglutida ukazala su na poboljšanu funkciju beta-stanica, koja se mjeri procjenom modela homeostaze (HOMA2-%B). Dugotrajni učinci na funkciju beta-stanica održali su se tijekom najduljeg ispitivanja u trajanju od 104 tjedna.

Tjelesna težina

Trulicity od 1,5 mg povezivao se sa smanjenjem tjelesne težine koje se održalo tijekom trajanja ispitivanja (od početka ispitivanja do završne vremenske točke: -0,35 kg do -2,90 kg). Promjene tjelesne težine uz Trulicity od 0,75 mg kretale su se u rasponu od 0,86 kg do -2,63 kg. Smanjenje tjelesne težine primijećeno je u bolesnika liječenih dulaglutidom neovisno o mučnini, ali je ono bilo brojčano veće u skupini koja je patila od mučnine.

Ishodi koje su prijavljivali bolesnici

Dulaglutid je značajno povećao cjelokupno zadovoljstvo liječenjem u usporedbi s eksenatidom dvaput na dan. Osim toga, primijećena učestalost hiperglikemije i hipoglikemije bila je značajno manja nego uz eksenatid dvaput na dan.

Krvni tlak

Učinak dulaglutida na krvni tlak ocijenjen kontinuiranim mjerenjem krvnog tlaka procijenjen je u ispitivanju sa 755 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2. Liječenje dulaglutidom dovelo je do smanjenja sistoličkog krvnog tlaka (SKT) (razlika od -2,8 mmHg u usporedbi s placebom) u 16. tjednu. Nije primijećena razlika u dijastoličkom krvnom tlaku (DKT). Slični rezultati za SKT i DKT primijećeni su i u završnoj vremenskoj točki u 26. tjednu ispitivanja.

Kardiovaskularna procjena

Metaanaliza ispitivanja faze 2 i faze 3

U metaanalizi registracijskih ispitivanja faze 2 i 3, ukupno je 51 bolesnik (dulaglutid: 26 [N = 3885]; svi usporedni lijekovi: 25 [N = 2125]) doživio najmanje jedan kardiovaskularni događaj (smrt zbog kardiovaskularnih uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine). Rezultati su pokazali da se kardiovaskularni rizik nije povećao uz primjenu dulaglutida u usporedbi s kontrolnim terapijama (HR: 0,57; CI: [0,30; 1,10]).

Ispitivanje kardiovaskularnih ishoda

Dugoročno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda kod primjene lijeka Trulicity bilo je placebom kontrolirano, dvostruko slijepo kliničko ispitivanje. Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 bili su nasumično raspoređeni za primanje lijeka Trulicity u dozi od 1,5 mg (4949) ili placeba (4952), oba kao dodatak standardnom liječenju za šećernu bolest tipa 2 (doza od 0,75 mg nije se primjenjivala u ovom ispitivanju). Medijan praćenja u sklopu ispitivanja iznosio je 5,4 godine.

Srednja vrijednost dobi iznosila je 66,2 godine, srednja vrijednost indeksa tjelesne mase (ITM) bila je 32,3 kg/m², a 46,3% bolesnika bilo je ženskog spola. U ispitivanju je sudjelovalo 3114 (31,5%) bolesnika s utvrđenom kardiovaskularnom bolešću. Medijan HbA^1c na početku ispitivanja iznosio je 7,2%. Skupina liječena lijekom Trulicity uključivala je bolesnike u dobi od ≥ 65 godina (n = 2619) i one u dobi od ≥ 75 godina (n = 484) te bolesnike s blagim (n = 2435), umjerenim (n = 1031) ili teškim

(n = 50) oštećenjem bubrežne funkcije.

Primarna mjera ishoda bilo je vrijeme od randomizacije do prvog nastupa bilo kojeg velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE): smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Trulicity je bio superioran placebu u prevenciji MACE događaja (Slika 1). Smanjenju stope MACE događaja pridonijela je svaka pojedinačna sastavnica te objedinjene mjere ishoda, kao što je prikazano na Slici 2.

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog nastupa objedinjenog ishoda: smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda u dugoročnom ispitivanju kardiovaskularnih ishoda kod primjene dulaglutida

Slika 2. Grafikon raspona pouzdanosti za analize pojedinačnih vrsta kardiovaskularnih događaja, smrti zbog bilo kojeg uzroka te dosljednosti učinka u svim podskupinama za ocjenu primarne mjere ishoda

Kod primjene lijeka Trulicity kao dodatka standardnom liječenju opaženo je značajno i održano smanjenje vrijednosti HbA1c od početka ispitivanja do 60. mjeseca u odnosu na placebo (-0,29% naspram 0,22%; procijenjena razlika između liječenja: -0,51% [-0,57; -0,45]; p < 0,001). Broj bolesnika koji su primili dodatnu intervenciju radi regulacije glikemijskih vrijednosti bio je značajno manji u skupini liječenoj lijekom Trulicity nego u onoj koja je primala placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p < 0,001).

Kombinirana terapija dulaglutidom u dozi od 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg s metforminom

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida u dozama od 3 mg i 4,5 mg jedanput na tjedan u usporedbi s dulaglutidom u dozi od 1,5 mg jedanput na tjedan kao dodatka metforminu ispitivale su se u ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. U 36. tjednu su i Trulicity 3 mg i Trulicity 4,5 mg bili supreriorni lijeku Trulicity 1,5 mg u snižavanju vrijednosti HbA1c i smanjenju tjelesne težine. Veći udio bolesnika postigao je ciljne vrijednosti HbA1c od < 7,0% ili ≤ 6,5% u 36. tjednu uz Trulicity 3 mg i

Trulicity 4,5 mg. Udio bolesnika koji su ostvarili smanjenje početne tjelesne težine za ≥ 5% iznosio je 31%, 40% i 49% uz Trulicity 1,5 mg, Trulicity 3 mg odnosno Trulicity 4,5 mg. Ti su se učinci održali do 52. tjedna.

Tablica 11. Rezultati aktivno kontroliranog ispitivanja u kojem su se uspoređivale tri doze dulaglutida

# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiornost u usporedbi s dulaglutidom u dozi od 1,5 mg, prilagođene

p-vrijednosti uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 u usporedbi s dulaglutidom u dozi od 1,5 mg

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

Rezultati su usmjereni na učinak tijekom liječenja (analiza se temelji na modelima miješanih učinaka za ponovljena mjerenja ili longitudinalnoj logističkoj regresiji).

LS (engl. least squares), metoda najmanjih kvadrata

Slika 3. Srednja vrijednost promjene razine HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do

52. tjedna

Stope dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg iznosile su 0,07, 0,05 odnosno 0,07 epizoda/bolesnik/godina. Tešku hipoglikemiju prijavio je jedan bolesnik liječen dulaglutidom u dozi od 1,5 mg, nijedan koji je primao dulaglutid u dozi od 3 mg i jedan koji je primao dulaglutid u dozi od 4,5 mg.

Posebne populacije

Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega

U 52-tjednom su se ispitivanju Trulicity 1,5 mg i Trulicity 0,75 mg uspoređivali s titriranim inzulinom glarginom kao dodatkom prandijalnom inzulinu lispro radi ocjene učinka na regulaciju glikemije i sigurnosti u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom bubrežnom bolešću (eGFR [prema CKD-EPI]

< 60 i ≥ 15 ml/min/1,73 m²). Bolesnici su pri randomizaciji prestali primjenjivati dotadašnji inzulinski režim. Sveukupna srednja vrijednost eGFR-a na početku ispitivanja iznosila je 38 ml/min/1,73 m², a 30% bolesnika imalo je eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

U 26. tjednu su i Trulicity 1,5 mg i Trulicity 0,75 mg bili neinferiorni inzulinu glarginu s obzirom na smanjenje razine HbA1c, a taj je učinak bio održan i u 52. tjednu. Ciljnu vrijednost HbA1c od < 8,0% u

26. tjednu i 52. tjednu ostvario je sličan postotak bolesnika liječenih objema dozama dulaglutida kao i onih koji su primali inzulin glargin.

Tablica 12. Rezultati 52-tjednog ispitivanja kontroliranog lijekom; dvije doze dulaglutida u usporedbi s inzulinom glarginom (u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom bubrežnom bolešću)

† Jednostrana p-vrijednost < 0,025, za neinferiornost dulaglutida u odnosu na inzulin glargin

## p < 0,001 za skupinu liječenu dulaglutidom u usporedbi s inzulinom glarginom

+ Doze inzulina glargina prilagođavale su se na temelju algoritma s ciljnom vrijednošću glukoze u plazmi natašte od ≤ 8,3 mmol/l

a HbA1c vrijednost od 8,0 % (DCCT) odgovara 63,9 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 10,1 mmol/L)

Stopa dokumentirane simptomatske hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg i dulaglutid u dozi od 0,75 mg te inzulin glargin iznosila je 4,44, 4,34 odnosno 9,62 epizode po bolesnik-godini. Nije prijavljen nijedan slučaj teške hipoglikemije uz dulaglutid u dozi od 1,5 mg, ali ih je prijavljeno šest uz dulaglutid u dozi od 0,75 mg i sedamnaest uz inzulin glargin. Sigurnosni profil dulaglutida u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije bio je sličan onome opaženome u drugim ispitivanjima dulaglutida.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Sigurnost i djelotvornost dulaglutida u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg primijenjenim jedanput na tjedan kod djece i adolescenata u dobi od 10 godina i starijih uspoređivana je s placebom kada su se primjenjivali kao dodatak samo dijeti i tjelovježbi, sa ili bez primjene metformina i/ili bazalnog inzulina. Dvostruko slijepo placebom kontrolirano razdoblje trajalo je 26 tjedana, nakon čega su bolesnici koji su dobivali placebo započeli 26 tjedno otvoreno liječenje dulaglutidom u dozi od 0,75 mg jedanput na tjedan, a bolesnici koji su dobivali dulaglutid nastavili su otvoreno liječenje u njima propisanoj dozi. U 26. tjednu dulaglutid je bio superioran placebu u smanjenju razine HbA^1c.

Tablica 13. Rezultati glikemije kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina i starijih s dijabetesom tip 2, koji su imali neadekvatnu kontrolu glikemije unatoč dijeti i tjelovježbi (sa ili bez metformina i/ili bazalnog insulina)

# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiornost u usporedbi s placebom, prilagođene p-vrijednosti uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I.

‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 za superiornost u usporedbi s placebom.

a HbA1c vrijednost od 7,0 % (DCCT) odgovara 53,0 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 8,6 mmol/L)

b HbA1c vrijednost od 6,5 % (DCCT) odgovara 47,5 mmol/mol (IFCC) (prosječna razina glukoze u

krvi: 7,8 mmol/L)

^c Ukupni rezultati za Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Usporedba dvije doze zajedno i pojedinačno s

placebom bila je unaprijed određena uz kontroliranu ukupnu pojavnost pogreške tipa I.

d Procjene učinkovitosti primarne mjere ishoda (26 tjedana) bazirane su na procjeni režima liječenja

dok se procjene na kraju otvorenog produžetka liječenja (52 tjedna) temelje na procjeni učinkovitosti.

e Bolesnici u skupini koja je primala placebo prvih 26 tjedana dvostruko slijepog ispitivanja započeli su liječenje dulaglutidom u dozi od 0,75 mg jedanput na tjedan tijekom sljedećih 26 tjedana otvorenog produžetka liječenja.

Apsorpcija

Nakon supkutane primjene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, dulaglutid postiže vršne koncentracije u plazmi za 48 sati. Nakon višestrukih supkutanih doza dulaglutida od 1,5 mg u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, srednja vršna izloženost (Cmax) iznosila je približno 114 ng/ml, a srednja ukupna izloženost (AUC) približno 14 000 mgh/ml. Stanje dinamičke ravnoteže plazmatskih koncentracija postignuto je između 2. i 4. tjedna primjene dulaglutida (1,5 mg) jedanput na tjedan.

Razine izloženosti nakon supkutane primjene jedne doze dulaglutida (1,5 mg) u abdomen, bedro ili nadlakticu bile su usporedive. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti dulaglutida nakon jednokratne supkutane primjene jedne doze od 1,5 mg odnosno 0,75 mg iznosila je 47% odnosno 65%. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost doza od 3 mg i 4,5 mg slična onoj doze od 1,5 mg premda se to nije posebno ispitivalo. Porast koncentracija dulaglutida približno je proporcionalan u rasponu doza od 0,75 mg do 4,5 mg.

Distribucija

Populacijska srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u središnjem odjeljku iznosila je 3,09 l, a srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u perifernom odjeljku 5,98 l.

Biotransformacija

Pretpostavlja se da se dulaglutid razgrađuje na sastavne aminokiseline općenitim putovima katabolizma

proteina. Eliminacija

Populacijska srednja vrijednost prividnog klirensa dulaglutida iznosila je 0,142 l/h, a poluvijek eliminacije približno 5 dana.

Posebne populacije

Starije osobe

Dob nije imala klinički značajnog učinka na farmakokinetička ni farmakodinamička svojstva

dulaglutida.

Spol i rasa

Spol i rasa nisu imali klinički značajnog učinka na farmakokinetiku dulaglutida.

Tjelesna težina ili indeks tjelesne mase

Farmakokinetičke analize ukazale su na statistički značajan inverzan odnos između tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase (ITM) i izloženosti dulaglutidu, iako ni tjelesna težina ni ITM nisu klinički značajno utjecali na kontrolu glikemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika dulaglutida ocijenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju, a načelno je bila slična u zdravih ispitanika i bolesnika s blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl < 30 ml/min), uključujući bolesnike u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (kojima je potrebna dijaliza). Osim toga, u 52-tjednom kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR [prema CKD-EPI] < 60 i

≥ 15 ml/min/1,73 m²) farmakokinetički profil lijeka Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg jedanput na tjedan bio je sličan onome viđenome u prethodnim kliničkim ispitivanjima. U tom kliničkom ispitivanju nisu sudjelovali bolesnici u terminalnoj fazi bubrežne bolesti.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika dulaglutida ocijenjena je u kliničkom farmakološkom ispitivanju u kojem su u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije zabilježena statistički značajna smanjenja izloženosti dulaglutidu, od čak 30% za srednji Cmax i do 33% za srednji AUC, u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. S povećanjem oštećenja jetrene funkcije u načelu se povećavao i tmax dulaglutida. Međutim, nije primijećen nikakav trend u izloženosti dulaglutidu koji bi bio povezan sa stupnjem oštećenja jetrene funkcije. Navedeni se učinci nisu smatrali klinički značajnima.

Pedijatrijska populacija

Provedena je populacijska farmakokinetička analiza za dulaglutid od 0,75 mg i 1,5 mg korištenjem podataka od 128 pedijatrijskih bolesnika (od 10 do < 18 godina) sa šećernom bolešću tipa 2. AUC u pedijatrijskih bolesnika bio je približno 37% niži nego u odraslih bolesnika. Međutim, nije utvrđeno da je ova razlika klinički značajna.