Hympavzi 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Hympavzi 150 mg
Lijek Hympavzi je indiciran za rutinsku profilaksu epizoda krvarenja u bolesnika u dobi od 12 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 35 kg, s:
-
hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII):
-
bez inhibitora faktora VIII s teškom bolešću (FVIII < 1 %)
-
s inhibitorima faktora VIII
-
-
hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX):
-
bez inhibitora faktora IX s teškom bolešću (FIX < 1 %)
-
s inhibitorima faktora IX
-
Liječenje treba započeti pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u liječenju hemofilije. Liječenje treba započeti u stanju bez krvarenja.
Doziranje
Preporučena doza za bolesnike u dobi od 12 godina i starije, tjelesne težine najmanje 35 kg, je početna udarna doza od 300 mg primijenjena supkutanom injekcijom, nakon koje slijedi primjena 150 mg supkutanom injekcijom jednom tjedno, u bilo koje doba dana.
Trajanje liječenja
Lijek Hympavzi namijenjen je dugoročnom profilaktičkom liječenju.
Prilagodbe doze tijekom liječenja
Može se razmotriti prilagodba doze na 300 mg primijenjenih supkutanom injekcijom jednom tjedno u bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg kad zdravstveni radnik ocijeni da događaji krvarenja nisu odgovarajuće kontrolirani. Ne smije se premašiti maksimalna tjedna doza od 300 mg.
Smjernice za liječenje probojnih krvarenja
Ne smiju se koristiti dodatne doze lijeka Hympavzi za liječenje događaja probojnog krvarenja. Za smjernice za liječenje u slučaju probojnog krvarenja vidjeti dio 4.4.
Liječenje bolesnika s akutnom teškom bolešću
Kod akutnih teških bolesti s povećanom ekspresijom tkivnog faktora, kao što su ozbiljna infekcija, sepsa, trauma, ozljede zgnječenja i rak, potencijacija upalnog odgovora putem istodobne inhibicije inhibitora puta tkivnog faktora (engl. tissue factor pathway inhibitor, TFPI) mogla bi dovesti do rizika od nuspojava, osobito tromboze (vidjeti dio 4.4).
Liječenje akutne teške bolesti treba provoditi sukladno lokalnom standardnom liječenju te bi korist nastavka liječenja lijekom Hympavzi u ovoj situaciji trebalo usporediti s mogućim rizicima koje uključuje. Kod primjene marstacimaba u navedenih bolesnika može biti opravdano dodatno praćenje radi moguće pojave nuspojava i razvoja tromboembolije. Primjenu lijeka Hympavzi treba privremeno prekinuti ako se pojave klinički simptomi, nalazi oslikavanja i/ili laboratorijski nalazi koji odgovaraju trombotičkim događajima, jer se trebaju liječiti kako je klinički indicirano. Terapija lijekom Hympavzi se može nastaviti kada se bolesnik klinički oporavi, prema kliničkoj prosudbi zdravstvenog radnika (vidjeti dio „Propuštena doza“ u nastavku).
Propuštena doza
Za bolesnike koji primaju dozu održavanja od 150 mg
U slučaju propuštene doze, propuštenu je dozu potrebno primijeniti što je brže moguće prije dana primjene sljedeće planirane doze te nakon toga nastaviti s uobičajenim tjednim rasporedom doziranja 150 mg supkutano (raspored jednak onome prije propuštene doze ili nov raspored na temelju datuma primjene propuštene doze).
Ako je doza propuštena, a od zadnje primijenjene doze je prošlo više od 13 dana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 300 mg supkutanom injekcijom, nakon koje slijedi nastavak primjene 150 mg supkutanom injekcijom jednom tjedno.
Za bolesnike koji primaju dozu održavanja od 300 mg
U slučaju propuštanja jedne doze ili više njih, propuštenu dozu potrebno je primijeniti što je brže moguće, te nakon toga nastaviti s uobičajenim tjednim rasporedom doziranja 300 mg supkutano (raspored jednak onome prije propuštene doze ili nov raspored na temelju datuma primjene propuštene doze).
Prelazak na lijek Hympavzi
Prelazak s profilaktičke nadomjesne terapije faktorom ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije (engl. bypassing agents) na lijek Hympavzi: prije početka primjene lijeka Hympavzi bolesnici trebaju prekinuti liječenje koncentratima faktora koagulacije (koncentratima faktora VIII ili
faktora IX) ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije (npr. rekombinantni FVIIa [rFVIIa] ili aktiviranim koncentratom protrombinskog kompleksa [aPCC]). Bolesnici mogu započeti s primjenom lijeka Hympavzi u bilo kojem trenutku nakon prekida primjene koncentrata faktora koagulacije ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije.
Prelazak s lijekova za liječenje hemofilije koji se ne temelje na faktoru na lijek Hympavzi: nisu dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja koji bi uputili bolesnike koji prelaze s primjene drugih lijekova koji se ne temelje na faktoru na marstacimab. Iako razdoblje ispiranja lijeka iz organizma nije ispitano, jedan pristup je omogućiti odgovarajuće razdoblje ispiranja prethodnog lijeka iz organizma (najmanje 5 poluvjekova) na temelju navedenog poluvijeka prije početka liječenja lijekom Hympavzi. Možda će biti potrebna hemostatska podrška s koncentratima faktora koagulacije ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije tijekom prelaska s drugog lijeka za liječenje hemofilije koji se ne temelji na faktoru na lijek Hympavzi.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Marstacimab nije ispitan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Marstacimab nije ispitan u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Starije osobe
Ne preporučuju se prilagodbe doze u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Pedijatrijska populacija
Lijek Hympavzi se ne smije koristiti u djece mlađe od 1 godine zbog mogućih sigurnosnih problema. Sigurnost i djelotvornost marstacimaba u pedijatrijskih bolesnika u dobi < 12 godina nisu još ustanovljene. Sigurnost i djelotvornost marstacimaba u adolescenata tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Liječenje u perioperativnom okruženju
Sigurnost i djelotvornost marstacimaba nisu formalno procijenjene u kirurškim uvjetima. U kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili podvrgnuti manjim kirurškim postupcima bez prekida primjene profilakse lijekom Hympavzi.
Preporučuje se privremeni prekid primjene lijeka Hympavzi najmanje 7 dana prije velikog kirurškog zahvata i početak zbrinjavanja u skladu s lokalnim standardnim liječenjem koncentratom faktora koagulacije ili lijekom koji zaobilazi aktivnost faktora koagulacije i mjerama za zbrinjavanje rizika od venske tromboze koji može biti povećan u perioperativnom razdoblju. Potrebno je vidjeti informacije o lijeku za koncentrat faktora koagulacije ili lijeku koji zaobilazi aktivnost faktora koagulacije za smjernice o doziranju u bolesnika s hemofilijom podvrgnutih velikom kirurškom zahvatu. Kod nastavka terapije lijekom Hympavzi potrebno je uzeti u obzir ukupan klinički status bolesnika, uključujući postojanje faktora tromboembolijskog rizika nakon kirurškog zahvata, primjenu drugih hemostatskih lijekova i drugih istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio iznad „Propuštena doza“).
Indukcija imunološke tolerancije (ITI)
Sigurnost i djelotvornost marstacimaba u bolesnika koji trenutno primaju liječenje za ITI nisu ustanovljene te nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Hympavzi je namijenjen samo za supkutanu primjenu.
Primjenu lijeka Hympavzi mora provoditi zdravstveni radnik. Nakon što su prošli odgovarajuću obuku za tehniku primjene supkutane injekcije, bolesnik ili njegovatelj mogu ubrizgati lijek ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno.
Prije supkutane primjene lijek Hympavzi se može izvaditi iz hladnjaka i ostaviti da se ugrije na sobnoj temperaturi u kutiji tijekom približno 15 do 30 minuta, dalje od izravne sunčeve svjetlosti (vidjeti dijelove 6.4 i 6.6). Lijek se ne smije zagrijavati korištenjem izvora topline, kao što je vruća voda ili mikrovalna pećnica.
Preporučena mjesta za primjenu injekcije su abdomen (najmanje 5 cm dalje od pupka) i bedro. Po potrebi su prihvatljive i druge lokacije. Samo njegovatelj ili zdravstveni radnik smiju primijeniti lijek Hympavzi u nadlakticu (samo napunjena štrcaljka) i stražnjicu (samo napunjena brizgalica). Lijek se ne smije primijeniti na područjima gdje su kosti blizu površine kože ili područjima gdje je koža prekrivena modricama, crvena, osjetljiva ili otvrdnula, odnosno na područjima koja su prekrivena ožiljcima ili strijama.
Kod udarne doze od 300 mg potrebno je primijeniti svaku od dvije injekcije lijeka Hympavzi od 150 mg na različitim mjestima za primjenu injekcije.
Preporučuje se mijenjanje mjesta za primjenu injekcije sa svakom injekcijom. Lijek Hympavzi se ne smije ubrizgati u venu ili mišić.
Tijekom liječenja lijekom Hympavzi potrebno je, po mogućnosti, ubrizgavati druge lijekove za supkutanu primjenu na različitim anatomskim mjestima.
Za detaljne upute za primjenu lijeka vidjeti dio 6.6 i „Upute za uporabu“ koje se nalaze na kraju upute o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Tromboembolijski događaji
Uklanjanje inhibicije inhibitora puta tkivnog faktora može povećati potencijal koagulacije krvi bolesnika i pridonijeti multifaktorijalnom riziku od pojave tromboembolijskih događaja u pojedinog bolesnika. U kliničkim ispitivanjima s marstacimabom prijavljeni su događaji arterijske i venske tromboze, uključujući emboliju (vidjeti dio 4.8). Ti su se događaji javili u osoba s višestrukim faktorima rizika za tromboemboliju. Sljedeći bolesnici mogu biti izloženi povećanom riziku od pojave tromboembolijskih događaja kod primjene ovog lijeka:
-
bolesnici s bolešću koronarne arterije, venskom ili arterijskom trombozom odnosno ishemijskom bolešću u anamnezi,
-
bolesnici s poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući, između ostaloga, genetska protrombotska stanja (npr. faktor V Leiden), bolesnici s dugotrajnom imobilizacijom, pretili bolesnici i pušači,
-
bolesnici koji trenutno boluju od akutne teške bolesti s povećanom ekspresijom tkivnog faktora (kao što su ozbiljna infekcija, sepsa, trauma, ozljede zgnječenja, rak),
-
bolesnici liječeni u perioperativnom okruženju i/ili oni u kojih je zahvat u tijeku (vidjeti dio 4.2). U perioperativnom okruženju istodobna primjena lijeka Hympavzi i drugih hemostatskih lijekova može potencijalno povećati rizik od tromboze.
Marstacimab nije ispitan u bolesnika s prethodnim tromboembolijskim događajima u anamnezi (vidjeti dio 5.1) te je ograničeno iskustvo s bolesnicima koji boluju od akutne teške bolesti.
Potrebno je uzeti u obzir koristi i rizike primjene lijeka Hympavzi u bolesnika s tromboembolijskim događajima u anamnezi, s poznatim faktorima rizika za tromboemboliju ili koji trenutno boluju od akutne teške bolesti. Potrebno je pratiti bolesnike izložene riziku radi moguće pojave ranih znakova tromboze te uvesti mjere profilakse protiv tromboembolije prema važećim preporukama i standardnom liječenju. Profilaksu lijekom Hympavzi treba prekinuti ako se pojave dijagnostički nalazi koji odgovaraju tromboemboliji i provesti liječenje bolesnika kako je klinički indicirano.
Primjena lijekova protiv inhibitora puta tkivnog faktora (anti-TFPI), uključujući marstacimab, bila je povezana s razvojem tromboembolijskih komplikacija u bolesnika izloženih dodatnim hemostatskim lijekovima (npr. lijekovi koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije [engl. bypassing agents]) u kratkom vremenskom razmaku. Lijekovi koji sadrže faktor VIII i faktor IX i lijekovi koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije su bili sigurno primijenjeni za liječenje probojnih krvarenja u bolesnika koji su primali marstacimab. Ako su lijekovi koji sadrže faktor VIII ili faktor IX ili lijekovi koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije indicirani u bolesnika koji primaju profilaksu lijekom Hympavzi, preporučuje se minimalna učinkovita doza prema tekstu na pakiranju lijeka. Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima tromboembolijskih događaja te ih nadzirati radi moguće pojave takvih znakova i simptoma. U slučaju sumnje na tromboembolijske događaje liječenje lijekom Hympavzi treba prekinuti te započeti prikladno liječenje.
Smjernice za liječenje probojnih krvarenja
Lijekovi koji sadrže faktor VIII i faktor IX ili lijekovi koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije (npr. rFVIIa ili aPCC) se mogu primijeniti za liječenje probojnih krvarenja u bolesnika koji primaju lijek Hympavzi. Ne smiju se koristiti dodatne doze lijeka Hympavzi za liječenje događaja probojnog krvarenja. Zdravstveni radnici trebaju po potrebi razgovarati sa svim bolesnicima i/ili njegovateljima o dozi i rasporedu primjene koncentrata faktora koagulacije ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije dok bolesnici primaju profilaksu lijekom Hympavzi.
Pri liječenju probojnih krvarenja lijekovima koji sadrže faktor VIII ili faktor IX ili lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije preporučuje se najniža učinkovita doza prema informacijama za propisivanje lijeka. Zdravstveni radnici trebaju pogledati informacije o lijeku za primijenjeni koncentrat faktora koagulacije ili lijek koji zaobilazi aktivnost faktora koagulacije. Za rFVIIa preporučuje se maksimalna doza od 90 μg/kg tjelesne težine po dozi i maksimalna učestalost primjene doza od svakih 2 sata. Za aPCC preporučuje se maksimalna doza od 100 jedinica/kg tjelesne težine u razdoblju od 24 sata.
Reakcije preosjetljivosti
U bolesnika liječenih marstacimabom pojavile su se kožne reakcije osipa i svrbeža koje mogu odražavati preosjetljivost na lijekove (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika liječenih lijekom Hympavzi pojavi teška reakcija preosjetljivosti, potrebno je savjetovati bolesnike da prekinu s primjenom lijeka Hympavzi i potraže hitno liječenje.
Učinci marstacimaba na testove koagulacije krvi
Terapija marstacimabom ne dovodi do klinički značajnih promjena u standardnim mjerenjima koagulacije, uključujući aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT).
Pomoćne tvari
Sadržaj polisorbata
Ovaj lijek sadrži polisorbat 80. Polisorbat 80 može uzrokovati reakcije preosjetljivosti.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po 1 ml, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena klinička ispitivanja interakcija lijekova s marstacimabom.
Provedena su neklinička in vitro farmakodinamička ispitivanja interakcija lijekova koja podržavaju istodobnu primjenu marstacimaba i lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije (npr. rFVIIa ili aPCC) u liječenju probojnih krvarenja. Kombinacija marstacimaba s lijekovima koji sadrže rFVIIa ili aPCC (u plazmi bolesnika s hemofilijom A i B s inhibitorima) rezultirala je povećanim generiranjem trombina u usporedbi s marstacimabom u monoterapiji, ali bez prekoračenja vršnih razina trombina koje se postižu u plazmi osoba koje nemaju hemofiliju liječenih marstacimabom u monoterapiji; u nekim slučajevima razine trombina bile su unutar raspona prijavljenih za normalnu plazmu osoba koje nemaju hemofiliju.
Neklinička farmakodinamička ispitivanja interakcija lijekova in vivo provedena na štakorima s normalnim razinama FVIII i FIX također podržavaju istodobnu primjenu marstacimaba uz rFVIIa u maksimalnoj kliničkoj dozi od ≤ 90 μg/kg ili uz aPCC u maksimalnoj kliničkoj dozi od
100 jedinica/kg za liječenje probojnih krvarenja. Povećana incidencija i/ili težina akutnih trombova/embolusa u plućima i na mjestu ubrizgavanja uočena je u hemostatski normalnih štakora pri višim dozama rFVIIa (vidjeti dio 5.3).
Za smjernice o primjeni koncentrata koagulacijskih faktora ili lijekova koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije u liječenju probojnih krvarenja u bolesnika profilaktički liječenih marstacimabom vidjeti dio 4.4.
Budući da je monoklonsko protutijelo (engl. monoclonal antibody, mAb) očekuje se da će se marstacimab eliminirati kataboličkim putevima. Stoga je malo izgledan utjecaj na njegov klirens putem interakcije s istodobno primijenjenim lijekovima koji se ne eliminiraju kataboličkim putevima. Ne očekuje se ni neizravan učinak biološkog lijeka kao što je marstacimab na ekspresiju enzima citokroma P450.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi koje primaju lijek Hympavzi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i još najmanje 1 mjesec nakon prekida liječenja lijekom Hympavzi.
Trudnoća
Nisu provedena klinička ispitivanja primjene marstacimaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s marstacimabom. Nije poznato može li lijek Hympavzi naškoditi fetusu kada se primjenjuje u trudnice ili može li utjecati na kapacitet reprodukcije. Lijek Hympavzi se smije koristiti tijekom trudnoće samo ako moguća korist za majku nadmašuje rizik za fetus, uzimajući u
obzir da se tijekom trudnoće i nakon porođaja povećava rizik od tromboze te da je nekoliko komplikacija u trudnoći povezano s povećanim rizikom od diseminirane intravaskularne koagulacije.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se marstacimab u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja za procjenu utjecaja marstacimaba na stvaranje mlijeka ili njegove prisutnosti u majčinom mlijeku. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon rođenja te da se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije. Slijedom toga, ne može se isključiti rizik po dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Marstacimab bi se kasnije mogao koristiti tijekom dojenja, ako za tim postoji klinička potreba.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti
dio 5.3). Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. Stoga nije poznat učinak marstacimaba na plodnost muškaraca i žena.
Lijek Hympavzi ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Ukupni sigurnosni profil marstacimaba temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja. Najozbiljnija nuspojava lijeka prijavljena u kliničkim ispitivanjima s marstacimabom bila je tromboza (0,6 %) (vidjeti dio 4.4).
Najčešće prijavljivane nuspojave nakon liječenja marstacimabom bile su reakcije na mjestu injekcije (11,4 %).
Tablični popis nuspojava
Podaci o sigurnosti primjene u tablici 1 temelje se na objedinjenim podacima iz ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti faze 3 (BASIS) i bolesnika koji su prešli iz ispitivanja BASIS u otvoreni nastavak ispitivanja (OLE) (vidjeti dio 5.1). Prema podacima iz pivotalnog ispitivanja faze 3, 12-mjesečna faza aktivnog liječenja prikazuje izloženost 167 muških bolesnika s hemofilijom A ili B s inhibitorima (30,5 %) ili bez inhibitora (69,5 %) marstacimabu primijenjenom jednom tjedno. Od 167 bolesnika, 135 (80,8 %) bile su odrasle osobe (u dobi od 18 godina i starije), dok su 32 (19,2 %) njih bili adolescenti (u dobi od 12 godina do < 18 godina). Ukupno je 154 od 159 bolesnika koji su dovršili
12-mjesečno razdoblje liječenja potom bilo uključeno u otvoreni nastavak ispitivanja koji je u tijeku. Medijan ukupnog trajanja izloženosti bio je 1225 dana (raspon od 28 do 1659 dana).
Tablica 1 sažeto navodi nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali profilaksu marstacimabom. Nuspojave navedene u tablici u nastavku razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti, a definiraju se na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavoboljaa | Često |
| Krvožilni poremećaji | HipertenzijaTromboembolijski događaji (trombozab) | Često Manje često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | OsipcSvrbež | ČestoČesto |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Reakcije na mjestu primjene injekcijec | Vrlo često |
-
Glavobolja obuhvaća glavobolju i migrenu.
-
Nuspojava lijeka prijavljena u otvorenom nastavku ispitivanja.
-
vidjeti „Opis odabranih nuspojava“
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na mjestu primjene injekcije
Ukupno je 19 (11,4) % bolesnika liječenih marstacimabom prijavilo reakcije na mjestu primjene injekcije. Većina reakcija na mjestu primjene injekcije zabilježenih u kliničkim ispitivanjima marstacimaba bila je prolazna i blage do umjerene težine. Nijedna pojava reakcije na mjestu primjene injekcije nije dovela do prilagodbe doze ili prekida primjene lijeka. Reakcije na mjestu primjene injekcije obuhvaćaju: stvaranje modrica na mjestu primjene injekcije, eritem na mjestu primjene injekcije, hematom na mjestu primjene injekcije, krvarenje na mjestu primjene injekcije, induraciju na mjestu primjene injekcije, edem na mjestu primjene injekcije, bol na mjestu primjene injekcije, svrbež na mjestu primjene injekcije i oticanje na mjestu primjene injekcije.
Osip
Ukupno je 6 (3,6 %) bolesnika liječenih marstacimabom prijavilo osip.
Jedan bolesnik s teškom hemofilijom B s inhibitorima i alergijskim reakcijama na egzogeni faktor IX u anamnezi doživio teški osip s početkom nakon približno 9 mjeseci. Bolesniku je za povlačenje osipa bilo potrebno produljeno liječenje peroralnim kortikosteroidima, a liječenje marstacimabom je bilo prekinuto.
Pedijatrijska populacija
Ispitivana pedijatrijska populacija obuhvatila je ukupno 32 adolescentna bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina). Ukupno gledano sigurnosni profil marstacimaba bio je dosljedan među adolescentima i odraslim osobama.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Iskustvo s predoziranjem marstacimabom je ograničeno.
Nisu se pojavili nikakvi ozbiljni štetni događaji u malog broja odraslih bolesnika tjelesne težine ≥ 50 kg koji su u trajanju do 3 mjeseca bili izloženi marstacimabu u dozi od 450 mg
primijenjenoj supkutano jednom tjedno tijekom ispitivanja u ranoj fazi. Međutim, to je bila mala skupina i nije poznat učinak dugoročnije velike izloženosti. Uzimanje većih doza od preporučenih može dovesti do hiperkoagulabilnosti.
Bolesnici koji se slučajno predoziraju trebaju odmah kontaktirati svog zdravstvenog radnika te ih je potrebno pomno nadzirati. U slučaju predoziranja preporučuje se nadziranje bolesnika radi moguće pojave bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava i/ili hiperkoagulabilnosti i odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Pedijatrijska populacija
Nisu ispitane doze koje premašuju 150 mg po tjednu za adolescente u dobi od 12 do 17 godina tjelesne težine < 50 kg. Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja u pedijatrijskoj populaciji. Načela opisana iznad odnose se na liječenje predoziranja u pedijatrijskoj populaciji.
Farmakološka svojstva - Hympavzi 150 mg
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, drugi sistemski hemostatici, ATK oznaka: B02BX11 Mehanizam djelovanja
Marstacimab je ljudsko monoklonsko protutijelo IgG1 usmjereno protiv Kunitz domene 2 (K2) inhibitora puta tkivnog faktora, primarnog inhibitora vanjskog puta kaskade koagulacije. TFPI se primarno veže na aktivno mjesto faktora Xa i inhibira ga putem svoje druge Kunitz domene (K2) inhibitora. Djelovanje marstacimaba u neutraliziranju inhibicijske aktivnosti TFPI-a može služiti za pojačavanje vanjskog puta i premoštenje nedostataka u unutarnjem putu koagulacije povećavanjem dostupnog slobodnog faktora Xa, kako bi se povećalo stvaranje trombina i potaknula hemostaza.
Farmakodinamički učinci
U skladu sa svojim anti-TFPI mehanizmom, primjena marstacimaba u bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili bez njih dovodi do povećanja ukupnog TFPI-a i nizvodnih biomarkera stvaranja trombina, kao što su protrombinski fragmenti 1+2, vršna koncentracija trombina i D-dimer. Te promjene su bile reverzibilne nakon prekida liječenja. U ispitivanju faze 3 prijavljena su povremena ili prolazna povišenja D-dimera i protrombinskih fragmenata 1+2 iznad fizioloških vrijednosti, bez povezanih sigurnosnih pitanja.
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakodinamičkim učincima između ispitanika s hemofilijom s inhibitorima i ispitanika s hemofilijom bez inhibitora nakon tjedne supkutane primjene marstacimaba.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička ispitivanja u odraslih i adolescentnih bolesnika s hemofilijom A bez inhibitora FVIII ili hemofilijom B bez inhibitora FIX
Bolesnici (u dobi ≥ 12 godina i ≥ 35 kg) s hemofilijom A bez inhibitora i hemofilijom B bez inhibitora (ispitivanje B7841005)
Pivotalno ispitivanje faze 3 bilo je jednosmjerno, otvoreno, multicentrično ispitivanje s omogućenim prelaskom iz jedne liječene skupine u drugu koje je obuhvaćalo kohortu bez inhibitora od 116 odraslih i adolescentnih bolesnika muškog spola (u dobi od 12 godina i starijih te ≥ 35 kg) s teškom hemofilijom A bez inhibitora faktora VIII ili teškom hemofilijom B bez inhibitora faktora IX, koji su prethodno primali FVIII ili FIX za liječenje prema potrebi (engl. on-demand) (N = 33) ili za profilaktičko liječenje (N = 83). Iz ispitivanja su bili isključeni oni bolesnici koji su prethodno primali ili trenutno primaju liječenje za bolest koronarne arterije, vensku ili arterijsku trombozu odnosno ishemijsku bolest ili su imali navedene bolesti u anamnezi.
Za populaciju u kohorti bez inhibitora je bio karakterističan fenotip teškog krvarenja. Srednja vrijednost godišnjih stopa krvarenja (engl. annualised bleeding rate, ABR) iznosila je 39,86 odnosno
7,90 u 6-mjesečnoj opservacijskoj fazi za kohortu liječenu prema potrebi odnosno kohortu liječenu profilaktički, prije prelaska na profilaksu marstacimabom jednom tjedno. Svi (100 %) bolesnici u kohorti liječenoj prema potrebi imali su jedan ili više ciljnih zglobova pri ulasku u ispitivanje, a 36,4 % imalo je 3 ili više ciljnih zglobova pri ulasku u ispitivanje. U kohorti na rutinskoj profilaksi 55,4 % bolesnika imalo je jedan ili više ciljnih zglobova pri ulasku u ispitivanje, a 15,7 % imalo je 3 ili više ciljnih zglobova pri ulasku u ispitivanje.
Nakon 6-mjesečne opservacijske faze, u kojoj su bolesnici primali bilo nadomjesnu terapiju „prema potrebi“ ili rutinsku profilaktičku nadomjesnu terapiju temeljenu na faktoru, bolesnici su primili početnu udarnu dozu od 300 mg marstacimaba, nakon čega su slijedile doze održavanja od 150 mg marstacimaba jednom tjedno tijekom 12 mjeseci. Nakon 6 mjeseci bilo je dozvoljeno postupno povećavanje doze do 300 mg marstacimaba jednom tjedno za bolesnike tjelesne težine ≥ 50 kg koji su imali 2 ili više probojnih krvarenja. Doza održavanja se postupno povećavala u četrnaest (12,1 %) od 116 bolesnika koji su primali marstacimab tijekom najmanje 6 mjeseci.
Srednja vrijednost dobi u svim ispitivanim skupinama bila je 32,4 godine (min. 13, maks. 66);
16,4 % bolesnika je imalo 12 do < 18 godina, a 83,6 % je imalo ≥ 18 godina, dok je 100 % bolesnika bilo muškog spola. U ovoj kohorti bez inhibitora je 48,3 % bolesnika bilo bijele rase, 50,0 % azijskog porijekla, 0,9 % je bilo crne rase ili su bili Afroamerikanci, dok su nedostajale informacije o rasi za 0,9 % bolesnika; 10,3 % bolesnika se deklariralo kao Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci. Svi bolesnici su bili bez inhibitora (78,4 % hemofilija A, 21,6 % hemofilija B).
Primarni cilj ispitivanja djelotvornosti bila je usporedba profilakse marstacimabom tijekom faze aktivnog liječenja s rutinskom profilaktičkom terapijom temeljenom na faktoru u opservacijskoj fazi, prema rezultatu ABR-a liječenih krvarenja. Drugi ključni ciljevi ispitivanja djelotvornosti obuhvaćali su procjenu profilakse marstacimabom u usporedbi s rutinskom profilaktičkom terapijom temeljenom na faktoru, prema incidencijama spontanih krvarenja, krvarenja u zglobovima, krvarenja u ciljnim zglobovima i ukupnih krvarenja, kao i ocjenu kvalitete života bolesnika povezane sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL).
Tablica 2 prikazuje rezultate djelotvornosti profilakse marstacimabom u usporedbi s rutinskom profilaktičkom terapijom temeljenom na faktoru. Marstacimab nije bio inferioran te je bio statistički superioran rutinskoj profilaktičkoj terapiji temeljenoj na faktoru, prema rezultatu ABR-a liječenih krvarenja.
Tablica 2. Usporedba ABR-a kod profilakse lijekom Hympavzi s prethodnom rutinskom profilaksom temeljenom na faktoru u bolesnika u dobi ≥ 12 godina bez inhibitora faktora VIII ili faktora IX
| Mjere ishoda redoslijedom prema hijerarhiji testiranja | Rutinska profilaksa temeljena na faktoru tijekom 6-mjesečnog OP-a(N = 83) | Profilaksa lijekom Hympavzi tijekom 12-mjesečnog ATP-a(N = 83) |
| Liječena krvarenja (primarna mjera ishoda) | ||
| ABR, temeljen na modelu(95 %-tni CI) | 7,90 (5,14; 10,66) | 5,09 (3,40; 6,78) |
| Razlika naspram RP-a (95 %-tni CI) | -2,81 (-5,42; -0,20)p-vrijednost = 0,0349* | |
| Bolesnici s 0 krvarenja, n (%) | 33 (39,8) | 29 (34,9) |
| Spontana krvarenja, liječena | ||
| ABR, temeljen na modelu (95 %-tni CI) | 5,89 (3,57; 8,22) | 3,78 (2,25; 5,31) |
| Razlika naspram RP-a (95 %-tni CI) | -2,11 (-4,26; 0,03)Neinferiornost* | |
| Krvarenja u zglobovima, liječena | ||
| ABR, temeljen na modelu(95 %-tni CI) | 5,69 (3,36; 8,02) | 4,13 (2,59; 5,67) |
| Razlika naspram RP-a (95 %-tni CI) | -1,55 (-3,73; 0,62)Neinferiornost* | |
| Ukupna krvarenja, liječena i neliječena | ||
| ABR, temeljen na modelu(95 %-tni CI) | 8,90 (6,02; 11,77) | 5,98 (4,14; 7,82) |
| Razlika naspram RP-a (95 %-tni CI) | -2,91 (-5,66; -0,17)Neinferiornost* | |
| Krvarenja u ciljnim zglobovima, liječena | ||
| ABR, temeljen na modelu (95 %-tni CI) | 3,37 (1,60; 5,15) | 2,51 (1,26; 3,76) |
| Razlika naspram RP-a (95 %-tni CI) | -0,87 (-2,42; 0,69)Neinferiornost* | |
*Ispunjeni kriterij (neinferiornost/p-vrijednost ako je ispunjena superiornost)
-
Kriterij neinferiornosti određen protokolom (gornja granica 95 %-tnog CI-a za razliku) bio je 2,5 za liječena krvarenja, spontana krvarenja, krvarenja u zglobovima; 1,2 za krvarenja u ciljnim zglobovima; 2,9 za ukupna krvarenja. Ako je bio ispunjen kriterij neinferiornosti, superiornost bi se naknadno testirala i ustanovila ako bi interval pouzdanosti isključio nulu.
-
p-vrijednost je za testiranje superiornosti.
-
Procijenjena srednja vrijednost, razlika i intervali pouzdanosti (CI) za ABR proizlaze iz negativnog binomskog regresijskog modela.
-
Definicije krvarenja prilagođene su prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
-
Liječena krvarenja = krvarenja liječena s FVIII ili FIX
-
Ukupna krvarenja = krvarenja liječena i neliječena s FVIII ili FIX
-
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval); OP = opservacijska faza (engl. Observational Phase); ATP = faza aktivnog liječenja (engl. Active Treatment Phase);
RP = rutinska profilaksa (engl. Routine Prophylaxis)
Interim analiza ispitivanja B7841007 (kohorta bez inhibitora)
U otvorenom nastavku pivotalnog ispitivanja faze 3, 107 bolesnika je primilo marstacimab u dozama određenim tijekom sudjelovanja u ispitivanju B7841005 (tj. 150 mg ili 300 mg primijenjeno supkutano jednom tjedno) tijekom najviše 43 dodatna mjeseca (srednja vrijednost 31 mjesec), pri čemu se pokazalo da marstacimab održava dugoročnu djelotvornost.
Provedene su deskriptivne analize za ocjenu profilakse marstacimabom tijekom vremena. Srednja vrijednost temeljena na modelu i drugi deskriptivni sažeci za ABR liječenih krvarenja prikazani su u tablici 3.
Tablica 3. ABR kod profilakse lijekom Hympavzi tijekom vremena u bolesnika u dobi
≥ 12 godina bez inhibitora faktora VIII ili faktora IX
Mjera ishoda Vremenski interval tijekom ispitivanja OLE B7841007* 1. godina(N = 107) 2. godina(N = 103) ≥ 3. godina(N = 96) Sveukupno(N = 107) Liječena krvarenja Srednja 3,17 2,53 1,81 2,95 vrijednost (2,32; 4,32) (1,87; 3,43) (1,31; 2,52) (2,21; 3,94) ABR-a (95 %-tni CI) Medijan 1,00 1,00 0,00 0,94 ABR-a (0,00; 5,00) (0,00; 3,00) (0,00; 2,66) (0,35; 4,40) (IQR) *Bolesnici su primali marstacimab tijekom najviše 43 dodatna mjeseca (srednja vrijednost 31 mjesec) tijekom ispitivanja B7841007.
1. godina: od 1. dana do 365. dana; 2. godina: od 366. dana do 730. dana; ≥ 3. godina: od 731. dana do prekida prikupljanja podataka nakon 43 mjeseca
-
Procijenjeni srednji intervali i intervali pouzdanosti za ABR proizlaze iz negativnog binomskog regresijskog modela.
-
Medijan i interkvartilni raspon (IQR), od 25. percentila do 75. percentila, za ABR proizlaze iz deskriptivnog sažetka.
-
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti; IQR = interkvartilni raspon (engl. Interquartile Range); N = broj bolesnika koji su dali podatke za analize u svakom od vremenskih intervala
Klinička ispitivanja u odraslih i adolescentskih bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima FVIII ili hemofilijom B s inhibitorima FIX
Bolesnici (u dobi od ≥ 12 godina i težine ≥ 35 kg) s hemofilijom A s inhibitorima i s hemofilijom B s inhibitorima (ispitivanje B7841005)
Pivotalno ispitivanje faze 3 bilo je jednosmjerno, otvoreno, multicentrično ispitivanje s omogućenim prelaskom iz jedne liječene skupine u drugu koje je obuhvaćalo kohortu s 51 odraslim ili adolescentnim muškim bolesnikom s inhibitorima (u dobi od 12 godina i starijih te težine ≥ 35 kg) s teškom hemofilijom A s inhibitorima FVIII ili s teškom hemofilijom B s inhibitorima FIX koji su prethodno bili liječeni prema potrebi (engl. on-demand) (N = 48) ili profilaktički (N = 3) lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije (rFVIIa ili aPCC). Bolesnici koji su prethodno liječeni od bolesti koronarnih arterija, venske ili arterijske tromboze ili ishemijske bolesti ili se trenutačno liječe od tih bolesti isključeni su iz ispitivanja.
Nakon 6-mjesečne faze promatranja bolesnici su primili početnu udarnu dozu od 300 mg marstacimaba, nakon čega su slijedile doze održavanja od 150 mg marstacimaba jednom tjedno tijekom 12 mjeseci. Povećanje doze na 300 mg marstacimaba jednom tjedno dopušteno je nakon
6 mjeseci za bolesnike tjelesne težine ≥ 50 kg koji su doživjeli 2 probojna krvarenja ili više njih. Četiri bolesnika (7,8 %) od njih 51 koji su primali marstacimab najmanje 6 mjeseci podvrgnuto je povećanju doze održavanja.
Primarni cilj djelotvornosti u ispitivanju bio je usporedba profilakse marstacimabom tijekom faze aktivnog liječenja nasuprot liječenju prema potrebi lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije u fazi promatranja mjereno ABR-om liječenih krvarenja. Drugi ključni ciljevi djelotvornosti u ispitivanju obuhvaćali su ocjenu profilakse marstacimabom u usporedbi s liječenjem prema potrebi lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije mjereno incidencijom spontanih krvarenja, krvarenja zglobova, krvarenja ciljnih zglobova i ukupnog broja krvarenja te ocjenu bolesnikove kvalitete života bolesnika povezane sa zdravljem (engl. health-related quality of life, HRQoL).
Među 51 bolesnikom liječenim marstacimabom (78,4% hemofilija A, 21,6% hemofilija B) srednja dob bila je 27,7 godina (min. 12, maks. 75); 25,5 % bolesnika bilo je u rasponu 12 do < 18 godina, 74,5 %
≥ 18 godina, 100 % muškog roda. U ovoj kohorti s bolesnicima s inhibitorima 29,4 % bolesnika bili su bijelci, 54,9 % azijskog porijekla, 15,7 % crne rase ili Afroamerikanci, a 2,0 % bolesnika izjasnilo se kao Hispanoamerikanci ili Latinoamerikanci.
Od 51 bolesnika koji je primio lijek, 48 bolesnika prethodno je primalo lijekove koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije prema potrebi prije prelaska na liječenje marstacimabom te su podaci tih 48 bolesnika upotrijebljeni u primarnoj analizi djelotvornosti. Za tu je populacija bio karakterističan fenotip teškog krvarenja. Srednji ABR za liječena krvarenja bio je 19,78 u fazi promatranja, prije prelaska na profilaksu tjednom primjenom marstacimaba. Od 48 bolesnika, 70,8 % bolesnika imalo je jedan ciljni zglob ili više njih pri ulasku u ispitivanje, a 25,0 % njih imalo je 3 ciljna zgloba ili više pri ulasku u ispitivanje.
Tablica 4 prikazuje rezultate djelotvornosti profilakse marstacimabom u usporedbi s liječenjem lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije prema potrebi. Profilaksa marstacimabom pokazala je superiornost naspram liječenja lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije prema potrebi u slučajevima liječenog krvarenja, spontanih krvarenja, krvarenja zglobova, ukupnog broja krvarenja i krvarenja ciljnih zglobova.
Tablica 4. Usporedba ABR-a u profilaksi lijekom Hympavzi naspram liječenja lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije prema potrebi u bolesnika u dobi
≥ 12 godina s inhibitorima faktora VIII ili faktora IX
| Mjere ishoda redoslijedom hijerarhije testiranja | Lijekovi koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije prema potrebi tijekom 6-mjesečne faze OP(N = 48) | Profilaksa lijekom Hympavzi tijekom12-mjesečne faze ATP (N = 48) |
| Liječena krvarenja (primarna) | ||
| ABR, na temelju modela (95 % CI) | 19,78 (16,12; 24,27) | 1,39 (0,85; 2,29) |
| Omjer naspram OD (95 % CI) | 0,070 (0,042; 0,118) | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Sudionici s 0 krvarenja, n (%) | 1 (2,1) | 26 (54,2) |
| Spontana krvarenja, liječena | ||
| ABR, na temelju modela (95 % CI) | 15,27 (12,07; 19,31) | 0,87 (0,53; 1,43) |
| Omjer naspram OD (95 % CI) | 0,057 (0,035; 0,092) | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Krvarenja zglobova, liječena | ||
| ABR, na temelju modela (95 % CI) | 15,15 (11,87; 19,34) | 1,10 (0,59; 2,04) |
| Omjer naspram OD (95 % CI) | 0,072 (0,038; 0,138) | |
| p-vrijednost | < 0;0001 | |
| Ukupno krvarenja, liječena i neliječena | ||
| ABR, na temelju modela (95 % CI) | 27,29 (22,54; 33,03) | 4,36 (2,65; 7,18) |
| Omjer naspram OD (95 % CI) | 0,160 (0,102; 0,249) | |
| p-vrijednost | < 0,0001 | |
| Krvarenja ciljnih zglobova, liječena | ||
| ABR, na temelju modela (95 % CI) | 6,30 (4,32; 9,20) | 0,79 (0,36; 1,74) |
| Omjer naspram OD (95 % CI) | 0,126 (0,062; 0,256) | |
| p-vrijednost | 0,0001 | |
-
2-strana p-vrijednost za nultu hipotezu da je omjer = 0,5.
-
Procijenjena srednja vrijednost, omjer i intervali pouzdanosti (CI) za ABR izračunani su na temelju modela negativne binomne regresije.
-
Definicije krvarenja dobivene prilagodbom kriterija Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).
-
Liječena krvarenja = krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije.
-
Ukupna krvarenja = krvarenja liječena lijekovima koji zaobilaze aktivnost faktora koagulacije i ona neliječena
-
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti; OD = prema potrebi; OP = faza promatranja; ATP = faza aktivnog liječenja
Interim analiza ispitivanja B7841007 (kohorta s inhibitorima)
U otvorenom nastavku pivotalnog ispitivanja faze 3, 47 bolesnika primilo je marstacimab u dozama ustanovljenim tijekom sudjelovanja u ispitivanju B7841005 (tj. 150 mg ili 300 mg supkutano jednom tjedno) u dodatnom trajanju do 41 mjesec (srednja vrijednost 19 mjeseci) pri čemu je marstacimab zadržao dugoročnu djelotvornost.
Provedene su deskriptivne analize s ciljem procjene profilakse marstacimabom tijekom vremena. Srednja vrijednost na temelju modela i drugi opisni sažeci ABR-a liječenih krvarenja prikazani su u tablici 5.
Tablica 5. ABR uz profilaksu lijekom Hympavzi tijekom vremena u bolesnika u dobi
≥ 12 godina s inhibitorima faktora VIII ili faktora IX
Mjera ishoda Vremensko razdoblje tijekom otvorenog nastavka ispitivanja B7841007* 1. godina(N = 47) 2. godina(N = 32) ≥ 3. godina(N = 14) Sveukupno (N = 47) Liječena krvarenja Srednji ABR (95% CI) 1,20(0,72; 2,02) 1,16(0,49; 2,76) 0,42(0,16; 1,13) 1,19(0,72; 1,95) Medijan ABR-a (IQR) 0,00(0,00; 2,00) 0,00(0,00; 1,21) 0,00(0,00; 0,94) 0,00(0,00; 1,18) *Bolesnici su tijekom ispitivanja B7841007 primali marstacimab u dodatnom trajanju do 41 mjesec (srednja vrijednost 19 mjeseci).
1. godina: od 1. dana do 365. dana; 2. godina: od 366. dana do 730. dana; ≥ 3. godina: od 731. dana do prekida prikupljanja podataka nakon 41 mjeseca.
-
Procijenjena srednja vrijednost i intervali pouzdanosti (CI) za ABR izračunani su na temelju modela negativne binomne regresije.
-
Medijan i interkvartilni raspon (IQR), od 25. percentila do 75. percentila, za ABR proizlaze iz deskriptivnog sažetka.
-
ABR = godišnja stopa krvarenja; CI = interval pouzdanosti; IQR = interkvartilni raspon; N = broj bolesnika koji su dali podatke u sklopu pojedinog vremenskog intervala.
Imunogenost
Nakon najmanje jednogodišnje tjedne primjene marstacimaba u bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili bez njih u objedinjenim ispitivanjima B7841005 i B7841007, 39 od 167 (23,4 %) bolesnika liječenih marstacimabom kod kojih su se mogla ocijeniti protutijela na lijek (engl. anti-drug antibody, ADA), razvilo je ADA-e. Incidencije su bile 25,2 % (34/135) u odraslih, 15,6 % (5/32) u adolescenata, 23,5 % (12/51) u bolesnika s inhibitorima i 23,3 % (27/116) u bolesnika bez inhibitora. ADA-e su bile tranzitorne u 67 % (26/39), a perzistentne u 31 % (12/39) bolesnika pozitivnih na ADA-u. Titri ADA-a do kraja ispitivanja povukli su se u 38/39 (97 %) bolesnika. Neutralizirajuća protutijela (engl. neutralising antibody, NAb) tijekom ispitivanja razvila su se u 8/167 (4,8 %; 6/116 bolesnika bez inhibitora i u 2/51 bolesnika s inhibitorima) bolesnika liječenih marstacimabom kod kojih su se mogle ocijeniti ADA-e. NAb-ovi su bili prolazni u većine (87,5 %) bolesnika te nijedan od bolesnika nije bio pozitivan na NAb na kraju ispitivanja. Iako su prijavljene malo niže srednje vrijednosti koncentracija marstacimaba (približno 10 % – 36 % niže) u bolesnika pozitivnih na ADA-e, u usporedbi s bolesnicima negativnim na ADA-e, koncentracije su se uvelike preklapale između te 2 skupine i nije postojao utvrđen klinički značajan učinak ADA-a, uključujući NAb-ove, na sigurnost ili djelotvornost marstacimaba tijekom trajanja liječenja od 12 mjeseci. Ukupno gledano, sigurnosni profil marstacimaba je bio sličan među bolesnicima s ADA-ama (uključujući NAb-ove) i bolesnicima bez njih.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Hympavzi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju urođene hemofilije A i urođene hemofilije B.
Farmakokinetika marstacimaba utvrđena je pomoću analize bez odjeljaka u zdravih ispitanika i u bolesnika s hemofilijom A i B, s inhibitorima ili bez njih, kao i primjenom analize populacijske farmakokinetike na bazi podataka koja je obuhvatila 287 ispitanika (224 bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili bez njih i 63 zdrava ispitanika) koji su primali doze marstacimaba jednom tjedno supkutano (30 mg do 450 mg) ili intravenski (150 mg i 440 mg).
Marstacimab je pokazao nelinearnu farmakokinetiku pri čemu se sistemska izloženost marstacimabu, izmjerena vrijednostima AUC i Cmax, povećala više nego proporcionalno dozi. Navedeno nelinearno farmakokinetičko ponašanje je uzrokovano raspoloživošću lijeka ovisnoj o vezivanju za ciljno mjesto (engl. target-mediated drug disposition, TMDD) i nelinearnoj eliminaciji marstacimaba ovisnoj o koncentraciji, do koje dolazi kada se marstacimab veže na endotelni TFPI.
Nije bilo klinički značajnih razlika u izloženosti marstacimabu između ispitanika s hemofilijom s inhibitorima i onih s hemofilijom bez inhibitora.
Srednja vrijednost omjera akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže za marstacimab iznosila je približno 4 do 5, u odnosu na izloženost prvoj dozi nakon tjednog supkutanog doziranja od 150 mg i 300 mg. Očekuje se da će se koncentracije marstacimaba u stanju dinamičke ravnoteže postići za približno 60 dana, tj. do 8. ili 9. supkutane doze, kada se primjenjuje jednom tjedno. Za marstacimab u dozi od 150 mg primijenjen supkutano jednom tjedno, populacijske procjene srednjih vrijednosti Cmax,ss, Cmin,ss i Cavg,ss za odrasle osobe i adolescente prikazane su u tablici 6.
Tablica 6. Koncentracije marstacimaba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hemofilijom A i B, s inhibitorima i bez njih, nakon supkutane primjene doze
od 150 mg marstacimaba jednom tjedno (uz udarnu dozu od 300 mg primijenjenu supkutano)
| Parametar | Odrasle osobe bez inhibitora | Odrasle osobe s inhibitorima | Adolescenti bez inhibitora | Adolescenti s inhibitorima |
| Cmin,ss (ng/ml) | 13 200 (95,5 %) | 16 100 (77,9 %) | 30 100 (74,5 %) | 35 500 (69,0 %) |
| Cmax,ss (ng/ml) | 17 700 (79,6 %) | 21 900 (67,7 %) | 37 300 (65,9 %) | 44 700 (63,5 %) |
| Cavg,ss (ng/ml) | 16 100 (84,3 %) | 19 800 (70,3 %) | 34 800 (68,7 %) | 41 400 (65,2 %) |
-
Podaci su prikazani kao aritmetička sredina (% CV).
-
Cmin,ss = minimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax,ss = maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže; Cavg,ss = prosječna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže
Apsorpcija
Nakon višekratnih supkutanih primjena marstacimaba u bolesnika s hemofilijom, medijan Tmax kretao se u rasponu od 23 do 59 sati. Procjenjuje se da je bioraspoloživost marstacimaba nakon supkutane primjene bila oko 71 % prema modeliranju populacijske farmakokinetike. Nisu zabilježene klinički značajne razlike u bioraspoloživosti marstacimaba između ruke, bedra i abdomena.
Distribucija
Volumen distribucije marstacimaba u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s hemofilijom iznosio je 6,0 l na temelju analize populacijske farmakokinetike. Ova ograničena ekstravaskularna distribucija ukazuje na to da je marstacimab ograničen na intravaskularni prostor.
Biotransformacija
Nisu provedena ispitivanja metabolizma s marstacimabom. Slično kao i kod drugih terapijskih proteina s molekularnim težinama iznad graničnih vrijednosti glomerularne filtracije, očekuje se da će marstacimab biti podvrgnut proteolitičkom katabolizmu i receptorima posredovanom klirensu. Osim toga, na temelju TMDD-a, očekuje se da će se marstacimab također ukloniti klirensom posredovanim ciljnim mjestom u obliku kompleksa marstacimab / inhibitor puta tkivnog faktora.
Eliminacija
Nisu provedena ispitivanja izlučivanja s marstacimabom. Na temelju molekularne težine, očekuje se da će marstacimab biti podvrgnut kataboličkoj razgradnji i ne očekuje se da će se ukloniti putem bubrega. Marstacimab se uklanja putem linearnih i nelinearnih mehanizama. Nakon višekratnih supkutanih doza i na temelju analize populacijske farmakokinetike, linearni klirens marstacimaba iznosio je približno 0,017 l/h. Na temelju analize populacijske farmakokinetike očekuje se eliminacija 90 % marstacimaba do isteka 1 mjeseca nakon posljednje doze (medijan vremena za eliminaciju 50 % lijeka koji se eliminira približno je 7 do 11 dana).
Posebne populacije
Tjelesna težina, dobna skupina, rasa i tip hemofilije
Iako je težina bila važna kovarijata za opis farmakokinetike marstacimaba, nije potrebna promjena u doziranju na temelju tjelesne težine u bolesnika tjelesne težine ≥ 35 kg. Izloženosti marstacimabu (geometrijska srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže, Cmax i Cmin) bile su 2,6 do 3,2 puta više u adolescenata u usporedbi s odraslim bolesnicima s hemofilijom; ipak, tjelesna težina objašnjava većinu tih razlika u izloženosti. Navedene razlike u farmakokinetici nisu se preslikale na klinički značajnu razliku u razinama nizvodnog farmakodinamičkog markera vršne koncentracije trombina između te 2 skupine.
Utvrđeno je da utjecaj tipa hemofilije na farmakokinetiku marstacimaba nije klinički značajan u populaciji bolesnika.
Rasa (azijska i neazijska rasa) nije utvrđena kao kovarijata koja utječe na farmakokinetiku marstacimaba nakon prilagodbe za tjelesnu težinu. Linearni klirens marstacimaba prilagođen tjelesnoj težini bio je 26 % veći u ispitanika azijske rase, u usporedbi s ispitanicima neazijske rase. Ta razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnih razlika u izloženosti marstacimabu kod drugih rasa ili narodnosti.
Klinička ispitivanja marstacimaba nisu obuhvatila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i starijih kako bi se odredilo postoje li razlike u izloženosti u usporedbi s mlađim bolesnicima.
Oštećenje funkcije bubrega
Bubrežni klirens se ne smatra važnim za eliminaciju monoklonskih protutijela zbog njihove velike veličine i neučinkovite filtracije kroz glomerul. Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu učinka oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku marstacimaba.
U analizi populacijske farmakokinetike svi bolesnici s hemofilijom A i B imali su normalnu funkciju bubrega (N = 198; eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) ili blago oštećenje funkcije bubrega (N = 25; eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m2). Blago oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na farmakokinetiku marstacimaba. Nisu dostupni podaci o primjeni marstacimaba u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Marstacimab je monoklonsko protutijelo i uklanja se katabolizmom, umjesto izlučivanjem putem bubrega, te se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena klinička ispitivanja za procjenu učinka oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku marstacimaba, jer se uglavnom ne smatra klinički značajnim za monoklonska protutijela.
U kliničkim ispitivanjima su svi bolesnici s hemofilijom A i B imali normalnu funkciju jetre (N = 204; ukupni bilirubin i AST ≤ GGN) ili blago oštećenje funkcije jetre (N = 20; ukupni bilirubin > 1 × do
≤ 1,5 × GGN). Blago oštećenje funkcije jetre nije utjecalo na farmakokinetiku marstacimaba. Nisu dostupni podaci o primjeni marstacimaba u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.
Marstacimab je monoklonsko protutijelo i uklanja se katabolizmom, umjesto jetrenim metabolizmom, te se ne očekuje da će biti potrebna promjena doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - Hympavzi 150 mg
dinatrijev edetat L-histidin
L-histidinklorid polisorbat 80 (E 433) saharoza
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Lijek se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati u originalnoj kutiji tijekom jednokratnog razdoblja od najviše 7 dana na sobnoj temperaturi (do 30 °C). Lijek se ne smije vratiti u hladnjak. Lijek se mora iskoristiti ili baciti prije isteka vremena pohrane na sobnoj temperaturi.
Hympavzi 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Jedna kutija sadrži jednu jednodoznu napunjenu štrcaljku (staklo tipa I) s čepom klipa (klorobutilni elastomer) i pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G, ½ inča (13 mm) sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).
Jedna napunjena štrcaljka sadrži 1 ml otopine za injekciju. Hympavzi 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Hympavzi 150 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici dostupna je u pakiranju koje sadrži jednu napunjenu brizgalicu s pojedinačnom dozom i u višestrukom pakiranju od 4 (4 jedinična pakiranja) napunjene brizgalice s pojedinačnim dozama.
Štrcaljka unutar brizgalice je napravljena od stakla tipa I s čepom klipa (klorobutilni elastomer) i pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika veličine 27 G, ½ inča (13 mm) sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).
Jedna napunjena brizgalica sadrži 1 ml otopine za injekciju. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Ovaj lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Ne tresti.
Za ugodnije ubrizgavanje ostavite lijek da se zagrije na sobnu temperaturu u kutiji, zaštićen od izravne sunčeve svjetlosti, oko 15 do 30 minuta.
Otopinu treba vizualno pregledati prije korištenja. Lijek Hympavzi je bistra i bezbojna do svjetložuta otopina. Ne koristite lijek ako je zamućen, tamnožut odnosno sadrži pahuljice ili čestice.
Za detaljne upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti uputu o lijeku i „Upute za uporabu“. Lijek Hympavzi ne sadrži konzervanse te se stoga neiskorišteni dio lijeka mora baciti.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.