Vyndaqel 61 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za živčani sustav, ATK oznaka: N07XX08 Mehanizam djelovanja

Tafamidis je selektivan stabilizator TTR-a. Tafamidis se veže na TTR na mjestima za vezanje tiroksina, stabilizirajući tetramer i usporavajući njegovo razdvajanje u monomere, što je korak koji ograničava brzinu amiloidogenog procesa.

Farmakodinamički učinci

Transtiretinska amiloidoza je teško onesposobljavajuće stanje uzrokovano nakupljanjem raznih netopljivih fibrilarnih proteina ili amiloida u tkivima u količinama koje su dovoljne za poremećaj normalne funkcije. Razdvajanje transtiretinskog tetramera u monomere korak je koji ograničava brzinu patogeneze transtiretinske amiloidoze. Presavijeni monomeri djelomično se denaturiraju, čime nastaju drugačije presavijeni monomerni amiloidogeni međuspojevi. Ti se međuspojevi potom krivo spajaju u topljive oligomere, profilamente, filamente i amiloidne fibrile. Tafamidis se veže s negativnom kooperativnošću na dva mjesta za vezanje tiroksina na nativnom tetramernom obliku transtiretina i tako sprječava njegovo razdvajanje u monomere. Opravdanost primjene tafamidisa u bolesnika s ATTR-CM-om je inhibicija razdvajanja tetramera TTR-a.

Test stabilizacije TTR-a je primijenjen kao farmakodinamički marker i procijenio je stabilnost tetramera TTR-a.

Tafamidis je stabilizirao kako divlji tip tetramera TTR-a tako i tetramere 14 varijanti TTR-a klinički testiranih nakon doziranja tafamidisa jedanput na dan. Tafamidis je ujedno stabilizirao tetramer TTR-a za 25 varijanti testiranih ex vivo i tako dokazao stabilizaciju TTR-a za 40 amiloidogenih genotipova TTR-a.

U multicentričnom, međunarodnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju (vidjeti dio „Klinička djelotvornost i sigurnost”), stabilizacija TTR-a opažena je u

1. mjesecu i održala se do 30. mjeseca.

Biomarkeri povezani sa zatajenjem srca (NT-proBNP i Troponin I) išli su u prilog Vyndaqelu u odnosu na placebo.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost je dokazana u multicentričnom, međunarodnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom ispitivanju s 3 skupine na 441 bolesniku s divljim tipom ili nasljednim ATTR-CM-om.

Bolesnici su bili randomizirani kako bi primali bilo tafamidismeglumin u dozi od 20 mg (n = 88) ili 80 mg [primijenjen kao četiri kapsule tafamidismeglumina od 20 mg] (n = 176) ili odgovarajući placebo (n = 177) jedanput na dan, uz standardno liječenje (npr. diuretici) tijekom 30 mjeseci.

Raspodjela liječenja bila je stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti varijante genotipa TTR-a kao i prema početnoj težini bolesti (NYHA klasa). Tablica 1 opisuje demografske i početne značajke bolesnika.

Kratice: ATTRm = amiloid varijante transtiretina, ATTRwt = amiloid transtiretina divljeg tipa, NYHA = Njujorško kardiološko društvo (engl. New York Heart Association).

U primarnoj je analizi korištena hijerarhijska kombinacija primjenom metode Finkelstein-Schoenfeld (F-S) na smrtnost zbog bilo kojeg razloga i učestalost hospitalizacija povezanih s kardiovaskularnim razlozima koja se definira kao broj hospitalizacija ispitanika (tj. primanja u bolnicu) zbog pobolijevanja povezanih s kardiovaskularnim događajima. Metoda je međusobno usporedila svakog pojedinog bolesnika s drugim bolesnicima u svakom sloju pomoću raspodjele po parovima koja se nastavila hijerarhijski primjenom kriterija smrtnosti zbog bilo kojeg razloga nakon koje je uslijedila učestalost hospitalizacija povezanih s kardiovaskularnim razlozima kada se bolesnici nisu mogli razlikovati na temelju smrtnosti.

Ta analiza je pokazala značajno smanjenje (p = 0,0006) u smrtnosti zbog bilo kojeg razloga i učestalosti hospitalizacija povezanih s kardiovaskularnim razlozima u objedinjenim skupinama liječenim tafamidisom u dozama od 20 mg i 80 mg u odnosu na placebo (tablica 2).

* Transplantacija srca i ugradnja uređaja za mehaničku potporu srcu smatraju se pokazateljima da se približava završni stadij. Kao takvi ti ispitanici se u analizi tretiraju kao jednaki smrti. Stoga takvi ispitanici nisu uključeni u zbroj „Broja živih ispitanika u 30. mjesecu” čak i ako su takvi ispitanici živi na temelju procjene praćenja vitalnog statusa tijekom 30 mjeseci.

† Opisna srednja vrijednost među onima koji su preživjeli 30 mjeseci.

Analiza pojedinih dijelova primarne analize (smrtnost zbog bilo kojeg razloga i hospitalizacija povezana s kardiovaskularnim razlozima) ujedno je pokazala značajna smanjenja za tafamidis naspram placeba.

Omjer hazarda dobiven pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda za smrtnost zbog bilo kojeg razloga za objedinjene skupine liječene tafamidisom iznosio je 0,698 (95% CI 0,508; 0,958), ukazujući na smanjenje rizika od smrti od 30,2 % u odnosu na skupinu koja je primala placebo

(p = 0,0259). Kaplan-Meierova krivulja vremena do događaja smrtnosti zbog bilo kojeg razloga prikazana je na slici 1.

Objedinjeni podaci za VYNDAQEL

Ispitanici koji su još pod rizikom (kumulativni događaji)

Vjerojatnost preživljenja

* Transplantacije srca i ugradnja uređaja za mehaničku potporu srcu tretiraju se kao smrt. Kao čimbenici koristili su se omjer hazarda iz Coxovog modela proporcionalnih hazarda s liječenjem, genotip TTR-a (varijanta i divlji tip) i početna klasifikacija (NYHA klase I i II zajedno te NYHA klasa III) prema njujorškom kardiološkom društvu (engl. New York Heart Association, NYHA).

Bilo je značajno manje hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga kod primjene tafamidisa u usporedbi s placebom uz smanjenje rizika od 32,4 % (tablica 3).

Kratica: NYHA = Njujorško kardiološko društvo.

* Ova analiza temeljila se na sljedećim čimbenicima: Poissonovom regresijskom modelu s liječenjem, genotipu TTR-a (varijanta i divlji tip), početnoj klasifikaciji (NYHA klase I i II zajedno te NYHA klasa III) prema njujorškom kardiološkom društvu (NYHA), interakciji liječenja prema genotipu TTR-a i uvjetima interakcije liječenja prema početnoj klasifikaciji NYHA-e.

Učinak liječenja tafamidisom na funkcionalnu sposobnost i zdravstveno stanje ocijenjen je testom hoda od 6 minuta (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) odnosno rezultatom ukupnog sažetka upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja (engl. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) (sastoji se od sljedećih područja: ukupni simptomi, fizičko ograničenje, kvaliteta života i

društveno ograničenje). Značajan učinak liječenja koji daje prednost tafamidisu bio je prvi put zabilježen u 6. mjesecu i ostao postojan do 30. mjeseca, kako kod udaljenosti izmjerene 6MWT-om, tako i kod rezultata KCCQ-OS-a (tablica 4).

* Veće vrijednosti ukazuju na bolji zdravstveni status.

Kratice: 6MWT = test hoda od 6 minuta; KCCQ-OS = ukupan sažetak upitnika za kardiomiopatiju Kansas Cityja; LS (engl. least squares) srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

Rezultati dobiveni F-S metodom prikazani omjerom uspjeha za kombiniranu mjeru ishoda i njezine komponente (smrtnost zbog bilo kojeg razloga i učestalost hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga) dosljedno su davali prednost tafamidisu naspram placebu prema dozi i u svim podskupinama (divlji tip, varijanta te NYHA klase I i II te III) osim u slučaju učestalosti hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga u NYHA klasi III (slika 2) koja je veća u skupini liječenoj tafamidisom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.2). Analize 6MWT-a i KCCQ-OS-a ujedno su dale prednost tafamidisu u odnosu na placebo unutar svake od podskupina.

Genotip TTR-a ATTRm (24%)

ATTRwt (76%)

Kratice: ATTRm = amiloid varijante transtiretina, ATTRwt = amiloid transtiretina divljeg tipa, F-S metoda = metoda Finkelstein-Schoenfeld, CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.

* Rezultati F-S metode prikazani su primjenom omjera uspjeha (na temelju smrtnosti zbog bilo kojeg razloga i učestalosti hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga). Omjer uspjeha je broj parova „uspjeha” liječenih bolesnika podijeljen s brojem parova „uspjeha” bolesnika liječenih placebom.

Transplantacije srca i proizvodi za mehaničku potporu srcu tretiraju se kao smrt.

Primjenom F-S metode u svakoj doznoj skupini, tafamidis je smanjio kombinaciju smrtnosti bilo kojeg uzroka i učestalost hospitalizacija povezanih s kardiovaskularnim razlozima za doze od 80 mg i 20 mg u usporedbi sa placebom (p = 0,0030 odnosno p = 0,0048). Rezultati primarne analize za 6MWT i KCCQ-OS u 30. mjesecu su bili statistički značajni za obje doze tafamidismeglumina, 80 mg i 20 mg, u odnosu na placebo, sa sličnim rezultatima za obje doze.

Rezultati djelotvornosti doze od 61 mg tafamidisa nisu raspoloživi jer ova formulacija nije ocijenjena u dvostruko slijepom, placebo kontroliranom randomiziranom ispitivanju faze 3. Relativna bioraspoloživost tafamidisa u dozi od 61 mg je slična tafamidismegluminu od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.2). Relativna bioraspoloživost tablete od 61 mg slična je onoj kod kapsule od 61 mg.

Jednokratna peroralna doza od 400 mg otopine tafamidismeglumina, koja je veća od terapijske doze, u zdravih dobrovoljaca nije pokazala produljenje QTc-intervala.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tafamidisa u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji transtiretinske amiloidoze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene filmom obložene tablete jedanput na dan, najviša vršna koncentracija (Cmax) postiže se do medijana vremena (tmax) od 4 sata za tafamidis u dozi od 61 mg nakon primjene doze natašte. Istodobna primjena visokokaloričnog jela s visokim sadržajem masti izmijenila je brzinu apsorpcije, ali ne i veličinu apsorpcije. Ovi rezultati podupiru primjenu tafamidisa s hranom ili bez nje.

Distribucija

Tafamidis je u visokom postotku (> 99 %) vezan za proteine u plazmi. Prividni volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže je 18,5 litara.

Mjera u kojoj se tafamidis veže na proteine plazme procijenjena je korištenjem životinjske i ljudske plazme. Afinitet vezanja tafamidisa na TTR je veći od afiniteta vezanja na albumin. Stoga je vjerojatno da će se u plazmi tafamidis radije vezati na TTR unatoč značajno većoj koncentraciji albumina (600 μM) u odnosu na TTR (3,6 μM).

Biotransformacija i eliminacija

Nema jasnog dokaza da se tafamidis u ljudi izlučuje putem žuči. Na temelju nekliničkih podataka, smatra se da se tafamidis metabolizira glukuronidacijom i izlučuje putem žuči. Ovo je vjerojatno put biotransformacije u ljudi, jer se približno 59 % ukupne primijenjene doze otkrije u stolici, a približno 22 % u mokraći. Na temelju rezultata populacijske farmakokinetike prividni peroralni klirens tafamidisa iznosi 0,263 l/h, a srednja vrijednost poluvijeka u populaciji iznosi približno 49 sati.

Linearnost doze i vremena

Izloženost tafamidisu tijekom doziranja tafamidismeglumina jedanput na dan povećala se povećanjem doze do jednokratne doze od 480 mg i višekratnih doza do 80 mg/dan. Općenito su povećanja bila proporcionalna ili gotovo proporcionalna dozi, a klirens tafamidisa bio je nepromjenjiv tijekom vremena.

Relativna bioraspoloživost tafamidisa od 61 mg slična je bioraspoloživosti tafamidismeglumina od 80 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Tafamidis i tafamidismeglumin nisu zamjenjivi na temelju odnosa miligram za miligram.

Farmakokinetički parametri bili su slični nakon jednokratne i ponovljene primjene doze od 20 mg tafamidismeglumina, što ukazuje na nedostatak indukcije ili inhibicije metabolizma tafamidisa.

Rezultati doziranja 15 mg do 60 mg peroralne otopine tafamidismeglumina jedanput na dan tijekom 14 dana pokazali su da se stanje dinamičke ravnoteže postiglo do 14. dana.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci pokazali su smanjenu sistemsku izloženost (približno 40 %) i povećan ukupni klirens (0,52 l/h naspram 0,31 l/h) tafamidismeglumina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat od 7 do uključujući 9) u usporedbi sa zdravim ispitanicima zbog više nevezane frakcije tafamidisa. Kako bolesnici s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imaju niže razine TTR-a od zdravih ispitanika, prilagodba doze nije potrebna jer bi stehiometrija tafamidisa s njegovim ciljnim proteinom TTR-om bila dovoljna za stabilizaciju tetramera TTR-a. Nije poznata izloženost tafamidisu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Tafamidis se nije posebno procjenjivao u posebnom ispitivanju u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Utjecaj klirensa kreatinina na farmakokinetiku tafamidisa procijenjen je analizom populacijske farmakokinetike u bolesnika s klirensom kreatinina većim od 18 ml/min.

Farmakokinetičke procjene nisu pokazale nikakvu razliku u prividnom peroralnom klirensu tafamidisa u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 80 ml/min u usporedbi s bolesnicima s klirensom kreatinina većim od ili jednakim 80 ml/min. Smatra se da nije potrebno prilagođavati doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Stariji bolesnici

Na temelju rezultata populacijske farmakokinetike, ispitanici u dobi od ≥ 65 godina imali su prosječno 15 % niži približni prividni peroralni klirens u stanju dinamičke ravnoteže od ispitanika mlađih od

65 godina. Međutim, razlika u klirensu dovodi do povećanja od < 20 % u srednjoj vrijednosti Cmax i AUC-a u usporedbi s mlađim ispitanicima i nije klinički značajna.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

In vitro podaci su pokazali da tafamidis ne inhibira značajno enzime CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 citokroma P450. Ne očekuje se da tafamidis dovede do klinički značajne interakcije lijekova zbog indukcije enzima CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4.

In vitro ispitivanja ukazuju da nije vjerojatno da će tafamidis dovesti do interakcije lijekova pri klinički značajnim koncentracijama sa supstratima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (engl. uridine-diphosphate glucuronosyltransferase, UGT) sistemski. Tafamidis može inhibirati aktivnost UGT1A1 u crijevima.

Tafamidis je pokazao nizak potencijal za inhibiciju proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (engl. Multi-Drug Resistant Protein, MDR1) (poznat i kao P-glikoprotein; P-gp) sistemski i u gastrointestinalnom traktu, transportera organskih kationa 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2), transportera za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) MATE1 i MATE2K, polipeptida koji prenosi organske anione (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E 460) laktoza hidrat (E 24)

krospovidon (E 1202) magnezijev stearat (E 470b)

Film ovojnica (Opadry TF white)

kalcijev karbonat izomalt hipromeloza

trigliceridi, srednje duljine lanca voda, voda,

Nije primjenjivo.

2 godine

Nema posebnih mjera čuvanja.

OPA/AI/PVC-Al blisteri

Veličine pakiranja: pakiranje od 3 x 10 filmom obloženih tableta i pakiranje od 9 x 10 filmom obloženih tableta .

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.