RIULVY 174 mg tvrde želučanootporne kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - RIULVY 174 mg
RIULVY je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS).
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju multiple skleroze. Doziranje
Početna doza je 174 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana, dozu je potrebno povisiti na preporučenu dozu održavanja od 348 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.4).
Ako bolesnik propusti dozu, ne smije uzeti dvostruku dozu. Bolesnik smije uzeti propuštenu dozu samo ako je između doza proteklo 4 sata. U suprotnom, bolesnik treba pričekati vrijeme kada prema rasporedu uzima sljedeću dozu.
Privremeno smanjenje doze na 174 mg dvaput na dan može smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom održavanja od 348 mg dvaput na dan.
Tegomilfumarat treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje tegomilfumarata s hranom može poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navale crvenila ili nuspojave probavnog sustava (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).
Posebne populacije
Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima tegomilfumarata, izloženost bolesnika u dobi od 55 i više godina bila je ograničena te nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja djelatne tvari nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Tegomilfumarat nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Doziranje je jednako u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 13 i više godina. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.
Sigurnost i djelotvornost u djece mlađe od 13 godina nisu ustanovljene. Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Kapsule se moraju progutati cijele. Kapsulu ili njezin sadržaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentna ovojnica mikrotableta sprječava iritirajući učinak na probavni sustav.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).
Tegomilfumarat i dimetilfumarat se metaboliziraju u monometilfumarat nakon peroralne primjene (vidjeti dio 5.2). Očekuje se da će rizici povezani s tegomilfumaratom biti slični onima prijavljenima za dimetilfumarat, iako nisu uočeni svi rizici navedeni u nastavku, posebno za tegomilfumarat.
Krvne/laboratorijske pretrage
Funkcija bubrega
U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih dimetilfumaratom primijećene su promjene u laboratorijskim pretragama bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci te kako je klinički indicirano.
Funkcija jetre
Liječenje dimetilfumaratom može za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje jetrenih enzima (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povišenje razina ukupnog bilirubina (≥ 2 × GGN). Te promjene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak nuspojava opažen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i razine ukupnog bilirubina kako je klinički indicirano.
Limfociti
Bolesnici liječeni tegomilfumaratom mogu razviti limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja mora se provesti kompletna krvna slika, uključujući limfocite.
Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja. Tegomilfumarat nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Liječenje tegomilfumaratom se ne smije počinjati u bolesnika s teškom limfopenijom (broj limfocita
< 0,5 × 109/l).
Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provesti svaka 3 mjeseca.
Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) u bolesnika s limfopenijom, preporučuju se sljedeće dodatne mjere opreza:
-
Liječenje je potrebno prekinuti u bolesnika s dugotrajnom teškom limfopenijom (broj limfocita
< 0,5 × 109/l) koja traje dulje od 6 mjeseci.
-
U bolesnika s trajnim umjerenim smanjenjima apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 × 10 9/l do
< 0,8 × 10 9/l dulje od šest mjeseci potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.
-
U bolesnika s brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrijednosti definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija preporučuje se redovito praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne čimbenike koji bi mogli dodatno povećati pojedinačni rizik od PML-a (vidjeti dio o PML-u u nastavku).
Broj limfocita treba pratiti do oporavka (vidjeti dio 5.1). Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li ponovno započeti liječenje tegomilfumaratom nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.
Snimanje magnetskom rezonancijom (MR)
Prije početka liječenja, treba biti na raspolaganju početni nalaz MR snimanja (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim snimanjima MR-om treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. Snimanje MR-om može se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah provesti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
U bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabilježen je PML (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV), koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu tešku onesposobljenost.
Do slučajeva PML-a došlo je kod primjene dimetilfumarata i drugih lijekova koji sadrže fumarate u prisutnosti limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrijednosti). Čini se da
dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz dimetilfumarat, ali rizik se ne može isključiti ni u bolesnika s blagom limfopenijom.
Dodatni čimbenici koji bi mogli pridonijeti povećanju rizika od PML-a u stanju limfopenije su:
-
trajanje terapije tegomilfumaratom. Slučajevi PML-a pojavili su se približno nakon 1 do 5 godina liječenja, iako točna poveznica s trajanjem liječenja nije poznata
-
značajna smanjenja broja T stanica CD4+ i posebice CD8+ koje su važne za imunološku obranu
(vidjeti dio 4.8)
-
prethodne imunosupresivne ili imunomodulatorne terapije (vidjeti dio u nastavku).
Liječnici moraju procijeniti stanje bolesnika da bi odredili upućuju li simptomi na neurološku disfunkciju i, ako upućuju, jesu li ti simptomi tipični za multiplu sklerozu ili možda upućuju na PML.
Na prvi znak ili simptom koji upućuje na PML potrebno je prekinuti liječenje tegomilfumaratom i izvesti odgovarajuće dijagnostičke procjene, uključujući utvrđivanje prisutnosti DNA-a JCV-a u cerebrospinalnoj tekućini metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML-a mogu biti slični relapsu MS-a. Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti. Liječnici moraju obratiti posebnu pozornost na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnik možda neće primijetiti. Također, bolesnicima je potrebno savjetovati da partnera ili njegovatelja informiraju o svom liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.
PML se može pojaviti samo u prisutnosti infekcije JCV-om. Potrebno je uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testiranja na anti-JCV antitijela u serumu nije ispitan u bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitijela (uz normalan broj limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om.
Ako se u bolesnika razvije PML, potrebno je trajno prekinuti liječenje tegomilfumaratom. Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije
Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti tegomilfumarata prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti. Prethodna imunosupresivna terapija može pridonijeti razvoju PML-a u bolesnika koji se liječe tegomilfumaratom.
Slučajevi PML-a pojavili su se u bolesnika koji su prethodno liječeni natalizumabom, za koji je PML utvrđeni rizik. Liječnici moraju imati na umu da slučajevi PML-a do kojih je došlo nakon nedavnog prekida liječenja natalizumabom možda ne uključuju limfopeniju.
Također, do većine potvrđenih slučajeva PML-a povezanih s dimetilfumaratom došlo je u bolesnika koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.
Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na tegomilfumarat, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istodobno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a. Preporučuje se provesti kompletnu krvnu sliku prije početka primjene tegomilfumarata i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).
Teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Tegomilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Stoga je potreban oprez pri razmatranju liječenja ovih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Teška aktivna bolest probavnog sustava
Tegomilfumarat nije ispitivan u bolesnika s teškom aktivnom gastrointestinalnom bolešću. Potreban je oprez kod tih bolesnika.
Navala crvenila
U kliničkim ispitivanjima kod 34% bolesnika liječenih dimetilfumaratom pojavila se navala crvenila. U većine bolesnika kod kojih se pojavila navala crvenila, ona je bila blaga ili umjerena. Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. Kratka kura liječenja dozom od 75 mg acetilsalicilatne kiseline bez želučanootporne ovojnice može imati povoljan učinak u bolesnika s nepodnošljivim navalama crvenila (vidjeti dio 4.5). U dva ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima smanjila se pojava i težina navale crvenila u razdoblju doziranja.
U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih dimetilfumaratom imala su ozbiljne simptome navale crvenila, koje su vjerojatno bile reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Navedene nuspojave nisu bile opasne za život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija.
Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navala crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).
Anafilaktičke reakcije
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi anafilaksije/anafilaktoidne reakcije nakon primjene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksiju nije poznat.
Te reakcije uglavnom nastaju nakon prve doze, ali se također mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja te biti ozbiljne i opasne po život. Bolesnicima se mora savjetovati da prekinu uzimati tegomilfumarat i potraže hitnu medicinsku pomoć ako osjete znakove ili simptome anafilaksije. Ne smije se ponovno započeti s liječenjem (vidjeti dio 4.8).
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima dimetilfumarata faze 3 incidencija infekcija (60 % naspram 58 %) i ozbiljnih infekcija (2 % naspram 2 %) bila je slična u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom.
Međutim, ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja tegomilfumaratom i ponovno procijeniti omjer koristi i rizika prije ponovnog uvođenja terapije, zbog imunomodulatornih svojstava tegomilfumarata (vidjeti dio 5.1), Bolesnicima koji primaju tegomilfumarat treba savjetovati da simptome infekcije prijave liječniku. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje tegomilfumaratom sve dok infekcije ne budu izliječene.
Nije bilo povećane incidencije ozbiljnih infekcija opaženih u bolesnika s brojem limfocita < 0,8 x 109/l ili < 0,5 x 109/l (vidjeti dio 4.8). Ako se terapija nastavlja u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML (vidjeti dio 4.4, pododjeljak PML).
Infekcije virusom herpes zoster
Slučajevi herpes zostera pojavili su se pri liječenju dimetilfumaratom. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminirani oblik herpes zostera, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, herpes zoster infekciju neurološkog sustava, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom te meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi se događaji mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Bolesnike koji uzimaju dimetilfumarat potrebno je pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma herpes zostera, osobito ako je istodobno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave herpes zostera, potrebno je primijeniti odgovarajuće liječenje. U
bolesnika s ozbiljnim infekcijama herpes zosterom potrebno je razmotriti prekid liječenja dok se infekcija ne razriješi (vidjeti dio 4.8).
Početak liječenja
Liječenje treba započeti postupno kako bi se smanjila učestalost navale crvenila i gastrointestinalnih nuspojava (vidjeti dio 4.2).
Fanconijev sindrom
Zabilježeni su slučajevi Fanconijeva sindroma povezani s primjenom lijeka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji s drugim esterima fumaratne kiseline. Rano dijagnosticiranje Fanconijeva sindroma i prekid liječenja tegomilmaratom važni su za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, jer je ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće prisutna istodobno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima može se pojaviti hipofosfatemična osteomalacija s nelokaliziranim koštanim bolovima, povišenom razinom alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.
Pedijatrijska populacija
Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika kvalitativno je sličan u usporedbi s odraslima te se stoga upozorenja i mjere opreza odnose i na pedijatrijske bolesnike. Kvantitativne razlike u sigurnosnom profilu vidjeti u dijelu 4.8.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Antineoplastične, imunosupresivne ili kortikosteroidne terapije
Tegomilfumarat nije ispitivan u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.
Cjepiva
Tijekom terapije tegomilfumaratom mogu se razmotriti istodobna cijepljenja neživim cjepivima prema nacionalnom programu cijepljenja. U kliničkom ispitivanju koje se sastojalo od 71 slučaja relapsno-remitirajuće multiple skleroze, bolesnici koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput na dan najmanje 6 mjeseci (n=38) ili nepegilirani interferon najmanje 3 mjeseca (n=33) razvili su usporediv imunološki odgovor (definiran kao povećanje titra poslije cijepljenja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj prije cijepljenja) na toksoid tetanusa (anamnestički antigen) i polisaharidno konjugirano cjepivo protiv meningokoka grupe C (novi antigen), dok je imunološki odgovor na različite serotipove nekonjugiranog 23-valentnog polisaharidnog cjepiva protiv pneumokoka (antigen neovisan o T-stanicama) varirao u obje terapijske skupine. Pozitivan imunosni odgovor definiran kao povećanje titra protutijela za ≥ 4 puta na ta tri cjepiva postigao je manji broj bolesnika u obje terapijske skupine.
Zabilježen je nešto veći broj bolesnika s odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u skupini koja je primala nepegilirani interferon.
Nema kliničkih podataka o djelotvornosti i sigurnosti živih oslabljenih cjepiva u bolesnika koji uzimaju tegomilfumarat. Živa cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati bolesnicima liječenim tegomilfumaratom, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca ako ga se ne cijepi.
Ostali derivati fumaratne kiseline
Tijekom liječenja treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku, npr. dimetilfumarat).
Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, a daljnji metabolizam odvija se kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit tegomilfumarata i dimetilfumarata) na proteine.
Učinci drugih lijekova na dimetilfumarat
Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.
Podaci iz ispitivanja sa zdravim dobrovoljcima ukazuju na to da je navala crvenila povezana s dimetilfumaratom najvjerojatnije posredovana prostaglandinima. U dvama ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez želučanootporne ovojnice, 30 minuta prije primjene dimetilfumarata, kroz 4 dana odnosno kroz 4 tjedna doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. U bolesnika s RRMS-om potrebno je razmotriti moguće rizike povezane s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije nego što se ona primijeni istodobno s tegomilfumaratom. Dugotrajna (> 4 tjedna) neprekidna upotreba acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Istodobna terapija s nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni protuupalni lijekovi ili litij) može povećati mogućnost bubrežnih nuspojava (npr. proteinurije, vidjeti dio 4.8) u bolesnika koji uzimaju tegomilfumarat (vidjeti dio 4.4 Krvni/laboratorijski testovi).
Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Potrebno je izbjegavati konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) manje od jednog sata od uzimanja dimetilfumarata, jer alkohol može dovesti do povećane učestalosti gastrointestinalnih nuspojava.
Učinci dimetilfumarata na druge lijekove
Premda in vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu provedena s tegomilfumaratom, nisu pokazala interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena dimetilfumarata s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, učinak tegomilfumarata na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija s dimetilfumaratom provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni tegomilfumarata u trudnica. Umjerena količina podataka o trudnicama dostupna je za drugu tvar dimetilfumarat (između 300-1000 ishoda trudnoća) iz registra trudnoća i spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet. Registar trudnoća za dimetilfumarat sadrži prospektivno prikupljene podatke o 289 ishoda trudnoća u bolesnica s MS-om koje su bile izložene dimetilfumaratu. Medijan trajanja izloženosti dimetilfumaratu iznosio je 4,6 tjedana gestacije uz ograničenu izloženost nakon šestog tjedna gestacije (44 ishoda trudnoća). Izloženost dimetilfumaratu tijekom tako rane trudnoće ukazuje da dimetilfumarat ne uzrokuje malformacije ili da nema feto/neonatalni toksični učinak u usporedbi s općom populacijom. Nije poznat rizik dugotrajnije izloženosti dimetilfumaratu ili izloženosti u kasnijim fazama trudnoće.
Ispitivanja dimetilfumarata na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka tegomilfumarata tijekom trudnoće.
Tegomilfumarat se smije primijeniti tijekom trudnoće samo ako za time postoji jasna potreba i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tegomilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje tegomilfumaratom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku tegomilfumarata na plodnost u ljudi. Neklinički podaci za drugu tvar, dimetilfumarat, ne ukazuju na povećani rizik od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).
Tegomilfumarat ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Nakon peroralne primjene, tegomilfumarat i dimetilfumarat se brzo metaboliziraju u monometilfumarat prije nego dospiju u sistemsku cirkulaciju, nuspojave su slične nakon što se metaboliziraju.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće su nuspojave navala crvenila (35%) i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev (14%), mučnina (12%), bol u abdomenu (10%), bol u gornjem dijelu abdomena (10%). Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a bolesnici kod kojih se pojave navala crvenila i gastrointestinalne smetnje mogu ih i dalje povremeno imati tijekom cijelog liječenja dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida terapije dimetilfumaratom (incidencija > 1%) su navala crvenila (3%) i gastrointestinalne smetnje (4%).
U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno je 2513 bolesnika uzimalo dimetilfumarat tijekom razdoblja do 12 godina, s ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna 11 318 bolesnik–godina. Ukupno je 1169 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 5 godina, dok je 426 bolesnika uzimalo dimetilfumarat najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave dobivene iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava navedene su u tablici u nastavku.
Nuspojave su prikazane kao preporučeni pojmovi prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava je izražena prema sljedećim kategorijama:
- Vrlo često (≥ 1/10)
- Često (≥ 1/100 i < 1/10)
- Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)
- Rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
-
Vrlo rijetko (< 1/10 000)
-
Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | gastroenteritis | često |
| progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) | nepoznato | |
| herpes zoster | nepoznato | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | limfopenija | često |
| leukopenija | često | |
| trombocitopenija | manje često | |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | manje često |
| anafilaksija | nepoznato | |
| dispneja | nepoznato | |
| hipoksija | nepoznato | |
| hipotenzija | nepoznato | |
| angioedem | nepoznato | |
| Poremećaji živčanog sustava | osjećaj žarenja | često |
| Krvožilni poremećaji | navala crvenila | vrlo često |
| navala vrućine | često | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | rinoreja | nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | |
| bol u gornjem dijelu abdomena | vrlo često | |
| bol u abdomenu | vrlo često | |
| povraćanje | često | |
| dispepsija | često | |
| gastritis | često | |
| poremećaj probavnog sustava | često | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišena aspartat aminotransferaza | često |
| povišena alanin aminotransferaza | često | |
| oštećenje jetre izazvano lijekom | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus | često |
| osip | često | |
| eritem | često | |
| alopecija | često | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | osjećaj vrućine | često |
| Pretrage | ketoni mjereni u mokraći | vrlo često |
| prisustvo albumina u mokraći | često |
| snižen broj bijelih krvnih stanica | često |
Opis odabranih nuspojava
Navala crvenila
U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% naspram 2%) bila je povećana u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u usporedbi s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali može uključiti druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbež i osjećaj žarenja). Navale crvenila uglavnom se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). U bolesnika kod kojih se javi navala crvenila, to se može isprekidano ponavljati tijekom liječenja dimetilfumaratom. U većine takvih bolesnika, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Sveukupno 3% bolesnika liječenih dimetilfumaratom je prekinulo liječenje zbog navale crvenila. Incidencija ozbiljne navale crvenila, koje se može karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, javila se u manje od 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Poremećaji probavnog sustava
Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu abdomena [10% u odnosu na 6%], bol u abdomenu [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) povećana je u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne nuspojave imaju tendenciju pojave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika s gastrointestinalnim smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja dimetilfumaratom. U većine bolesnika kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih dimetilfumaratom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih nuspojava, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je u 1% bolesnika liječenih dimetilfumaratom (vidjeti dio 4.2).
Funkcija jetre
Na temelju podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine < 3 puta GGN. Povećana incidencija povišenja razina jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze
≥ 3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno 2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% te 2% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je < 1% i sličan u bolesnika liječenih dimetilfumaratom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu opažena povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN s istodobno povišenim razinama ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.
Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvane lijekom (povišenja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istodobna povišenja ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene dimetilfumarata nakon stavljanja lijeka u promet, a nestali su s prestankom liječenja.
Limfopenija
Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (> 98%) imala normalan broj limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku, broj limfocita se smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost i medijan broja limfocita ostali su u granicama normalnih vrijednosti. Vrijednosti broja limfocita < 0,5 × 10 9/l opažene su u < 1% bolesnika koji su uzimali placebo i u 6% bolesnika liječenih dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 × 10 9/l opažen je kod 1 bolesnika liječenog dimetilfumaratom i kod niti jednog bolesnika koji je uzimao placebo.
U kliničkim ispitivanjima (kontroliranim i nekontroliranim) 41% bolesnika liječenih dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definiranu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 10 9/l). Blaga limfopenija (broj limfocita ≥ 0,8 × 10 9/l do < 0,91 × 10 9/l) zabilježena je kod 28% bolesnika; umjerena limfopenija (broj limfocita ≥ 0,5 × 10 9/l do < 0,8 × 10 9/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 11% bolesnika, a teška limfopenija (broj limfocita < 0,5 × 10 9/l) u trajanju od najmanje šest mjeseci zabilježena je kod 2% bolesnika. U skupini s teškom limfopenijom broj limfocita u većini je slučajeva ostao < 0,5 × 10 9/l uz nastavak liječenja.
Također, u prospektivnom nekontroliranom ispitivanju provedenom nakon stavljanja lijeka u promet, u 48. tjednu liječenja dimetilfumaratom (n=185), broj T stanica CD4+ smanjio se umjereno (broj stanica od ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 10 9/l) ili jako (< 0,2 × 10 9/l) u do 37%, odnosno 6% bolesnika, dok je broj T stanica CD8+ češće bio smanjen, u do 59% bolesnika s brojem stanica < 0,2 × 10 9/l i 25% bolesnika s brojem stanica < 0,1 × 10 9/l. U kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, bolesnike s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN), koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom pratilo se do povratka broja limfocita na DGN (vidjeti dio 5.1).
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Kod bolesnika koji se liječe dimetilfumaratom zabilježeni su slučajevi infekcije virusom John Cunningham (JCV) koja je uzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (vidjeti dio 4.4). PML može biti smrtonosan ili uzrokovati tešku onesposobljenost. U jednom od kliničkih ispitivanja, 1 bolesnik koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML uz postojanje dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/l tijekom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. Nakon stavljanja lijeka u promet također je došlo do pojave PML-a uz prisutnost umjerene i blage limfopenije (> 0,5 × 10 9/l do vrijednosti broja limfocita < DGN definirane referentnim rasponom lokalnog laboratorija).
U nekoliko slučajeva PML-a u kojima su podskupine T stanica provjerene u vrijeme dijagnoze PML-a, T stanice CD8+ bile su smanjene na < 0,1 × 10 9/l, dok je smanjenje broja T stanica CD4+ variralo (od < 0,05 do 0,5 × 10 9/l) i bilo u korelaciji sa sveukupnom težinom limfopenije (< 0,5 × 10 9/l do
< DGN). Slijedom toga, omjer stanica CD4+/CD8+ u tih je bolesnika povišen.
Čini se da dugotrajna umjerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a uz dimetilfumarat, a pojavljuje se i PML u bolesnika s blagom limfopenijom. Uz to, do većine slučajeva PML-a nakon stavljanja u promet došlo je kod bolesnika starijih od 50 godina.
Infekcije virusom herpes zoster
Uz primjenu dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi infekcija herpes zosterom. U dugotrajnom nastavku kliničkog ispitivanja koji je u tijeku, u kojemu je 1736 bolesnika s multiplom sklerozom liječeno dimetilfumaratom, u približno njih 5 % jedanput ili više puta došlo je do pojave herpes zostera, od čega je u 42 % bolesnika zoster bio blagog, u 55% umjerenog, a u 3% teškog oblika. Vrijeme do pojave herpes zostera nakon primjene prve doze dimetilfumarata bilo je u rasponu od približno 3 mjeseca do 10 godina. U četiri bolesnika događaji su bili ozbiljni, ali svi su se oporavili. U većine ispitanika, uključujući i one u kojih je nastupila ozbiljna herpes zoster infekcija, broj limfocita bio je iznad donje granice normale. Kod većine ispitanika s istodobnim brojem limfocita nižim od donje granice normalnih vrijednosti, limfopenija je ocijenjena kao umjerena ili teška. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna te se razriješila liječenjem. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) u bolesnika s herpes zoster infekcijom iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet su ograničeni. No, kada je limfopenija prijavljena, većina je bolesnika imala umjerenu (≥ 0,5 × 10 9L do < 0,8 × 10 9/l) ili tešku (< 0,5 × 10 9/l do 0,2 × 10 9/l) limfopeniju (vidjeti dio 4.4).
Laboratorijska odstupanja
U placebom kontroliranim ispitivanjima mjerenje ketona u mokraći (1+ ili više) bilo je više u bolesnika liječenih dimetilfumaratom (45%) u usporedbi s placebom (10 %). U kliničkim ispitivanjima nisu opažene nepovoljne kliničke posljedice.
Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 25 % odnosno 15 %), a razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (medijan postotka povišenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29 % odnosno 15 %). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.
Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije. Pedijatrijska populacija
U 96-tjednom otvorenom, randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju, pedijatrijski bolesnici s RRMS-om (n = 7 u dobi od 10 godina do manje od 13 godina i n = 71 u dobi od 13 do manje od 18 godina) liječeni su primjenom 120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onome prethodno opaženom u odraslih bolesnika.
Ustroj pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih. Stoga se ne može isključiti utjecaj ustroja kliničkog ispitivanja na razlike u broju nuspojava između pedijatrijske i odrasle populacije.
Sljedeći štetni događaji bili su češće prijavljeni (≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:
-
Glavobolja je zabilježena u 28% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 36% bolesnika liječenih interferonom beta-1a.
-
Poremećaji probavnog sustava zabilježeni su u 74% bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 31% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće nuspojave zabilježene uz primjenu dimetilfumarata bile su bol u abdomenu i povraćanje.
-
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja zabilježeni su u 32 % bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 11% bolesnika liječenih interferonom beta-1a. Među njima, najčešće nuspojave zabilježene uz primjenu dimetilfumarata bile su orofaringealna bol i kašalj.
-
Dismenoreja je zabilježena u 17 % bolesnika liječenih dimetilfumaratom naspram 7 % bolesnika liječenih interferonom beta-1a.
U malom 24-tjednom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (120 mg dvaput na dan tijekom 7 dana, a zatim 240 mg dvaput na dan tijekom preostalog razdoblja liječenja; populacija za ocjenu sigurnosti, n = 22), nakon kojega je uslijedio produžetak ispitivanja u trajanju od 96 tjedana (240 mg dvaput na dan; populacija za ocjenu sigurnosti n = 20), sigurnosni profil bio je sličan onome opaženom u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U prijavljenim slučajevima predoziranja, opisani simptomi bili su u skladu s poznatim profilom nuspojava lijeka. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju dimetilfumarata,
niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporuča se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.
Farmakološka svojstva - RIULVY 174 mg
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX10 Mehanizam djelovanja
Mehanizam kojim tegomilfumarat pokazuje terapijsko djelovanje u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Tegomilfumarat djeluje putem glavnog aktivnog metabolita, monometilfumarata.
Neklinička ispitivanja pokazuju da monometilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat potiče ekspresiju o Nrf2 ovisnih antioksidativnih gena u bolesnika (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamički učinci
Učinci na imunološki sustav
U nekliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat (primarni metabolit dimetilfumarata i tegomilfumarata) značajno su smanjili aktivaciju imunosnih stanica i posljedično otpuštanje protupalnih citokina kao odgovor na upalni podražaj u nekliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila proupalnih citokina (TH1, TH17) te je bio pristran prema protuupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne ozljede. U ispitivanjima faze 3 u bolesnika s multiplom sklerozom (ispitivanja DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon liječenja dimetilfumaratom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato. U navedenim ispitivanjima, bolesnike koji su prekinuli liječenje dimetilfumaratom s brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN 910 stanica/mm3) pratilo se do povratka broja limfocita na DGN.
Na slici 1. prikazan je udio bolesnika bez produljene teške limfopenije procijenjenih da će dosegnuti DGN na temelju Kaplan-Meierove metode. Vrijednost na početku oporavka (engl. Recovery Baseline, RBL) definirana je kao zadnja vrijednost ABL-a prije prekida liječenja dimetilfumaratom. Procijenjeni udio bolesnika s blagom, umjerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u u kojih se broj limfocita oporavio do DGN (ABL ≥ 0,9 × 10 9/l) u 12. tjednu i 24. tjednu, prikazan je u tablicama 1., 2. i 3., uz 95%-tne intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meierovog procjenitelja funkcije preživljenja izračunata je pomoću Greenwoodove formule.
Slika 1: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika u kojih se broj limfocita oporavio do ≥ 910
stanica/mm3 DGN u odnosu na vrijednost na početku oporavka (RBL)
Tablica 1.: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, blaga limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s blagom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN=86 | 12. tjedanN= 12 | 24. tjedanN=4 |
| Udio koji je dostigao | 0,81 | 0,90 | |
| DGN (95 % CI) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Bolesnici s ABL < 910 i ≥ 800 stanica/mm3 na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Tablica 2.: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, umjerena limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s umjerenom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN=124 | 12. tjedanN=33 | 24. tjedanN=17 |
| Udio koji je dostigao | 0,57 | 0,70 | |
| DGN (95 % CI) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Bolesnici s ABL < 800 i ≥ 500 stanica/mm3 na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Tablica 3: Kaplan-Meierova metoda; udio bolesnika procijenjenih da će dosegnuti DGN, teška limfopenija prema vrijednosti na početku oporavka (RBL), izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom
| Broj bolesnika s teškom limfopenijoma koji su pod rizikom | PočetakN=18 | 12. tjedanN=6 | 24. tjedanN=4 |
| Udio koji je dostigao | 0,43 | 0,62 | |
| DGN (95 % CI) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Bolesnici s ABL < 500 stanica/mm3 na RBL-u, izuzev bolesnika s produljenom teškom limfopenijom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Tegomilfumarat i dimetilfumarat brzo se metaboliziraju esterazama prije nego što dospiju u sistemsku cirkulaciju u isti aktivni metabolit, monometilfumarat, nakon peroralne primjene. Dokazana je
farmakokinetička usporedivost tegomilfumarata s dimetilfumaratom kroz analizu izloženosti monometilfumaratu (vidjeti dio 5.2), stoga se očekuje da će profili djelotvornosti biti slični. Također, priroda, uzorak i učestalost štetnih događaja prijavljenih u oba ključna ispitivanja bioekvivalencije bili su slični za tegomilfumarat i dimetilfumarat.
Klinička ispitivanja s dimetilfumaratom
Provedena su dva 2-godišnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s RRMS-om (DEFINE s 1234 bolesnika i CONFIRM s 1417 bolesnika). Bolesnici s progresivnim oblikom MS-a nisu bili uključeni u navedena ispitivanja.
Djelotvornost (vidjeti tablicu 4) i sigurnost pokazani su u bolesnika s proširenom ocjenskom ljestvicom onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Scale, EDSS) u rasponu od 0 do 5 bodova uključivo, koji su doživjeli barem 1 relaps tijekom godine prije randomizacije, ili im je 6 tjedana prije randomizacije provedeno snimanje mozga magnetskom rezonancijom koje je pokazalo barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje CONFIRM bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. liječnik/ispitivač koji ocjenjuje terapijski odgovor ne zna kojoj skupini bolesnik pripada) i uključivalo je za usporedbu referentni lijek glatirameracetat.
U ispitivanju DEFINE, bolesnici su imali sljedeće vrijednosti medijana za značajke na početku ispitivanja: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS rezultat 2,0. Osim toga, 16% bolesnika imalo je EDSS rezultat > 3,5, a 28% ih je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini i 42 % je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR kohorti, 36 % bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezije 1,4).
U ispitivanju CONFIRM, bolesnici su imali sljedeće vrijednosti medijana za značajke na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodovi 2,5. Osim toga, 17% bolesnika imalo je EDSS rezultat > 3,5, a 32% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR kohorti, 45% bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).
U usporedbi s placebom, bolesnici liječeni dimetilfumaratom su imali klinički i statistički značajno smanjenje primarne mjere ishoda ispitivanja DEFINE, udio bolesnika s relapsom unutar 2 godine, i primarne mjere ishoda ispitivanja CONFIRM, godišnja stopa relapsa (engl. annualized relaps rate, ARR) nakon 2 godine.
ARR za glatirameracetat i placebo bio je 0,286 odnosno 0,401 u ispitivanju CONFIRM, što odgovara smanjenju od 29% (p=0,013), koje je u skladu s odobrenim informacijama o propisivanju.
Tablica 4: Kliničke mjere ishoda i mjere ishoda MR snimanja u ispitivanjima DEFINE i
CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| placebo | dimetilfumarat 240 mg dva puta dnevno | placebo | dimetilfumarat 240 mg dva puta dnevno | glatirameracet at | |
| Kliničke mjere ishodaa | |||||
| Br. bolesnika | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Godišnja stopa relapsa | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Omjer stope (95 % CI) | 0,47(0,37; 0,61) | 0,56(0,42; 0,74) | 0,71(0,55; 0,93) | ||
| Udio u relapsu | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | ||
| Udio progresije onesposobljenosti potvrđeno nakon 12 tjedana | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | ||
| Udio progresije onesposobljenosti potvrđeno nakon 24 tjedna | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | ||
| Mjere ishoda MR b | |||||
| Br. bolesnika | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Srednja vrijednost (medijan) broja novih ili novoproširenih T2 lezija tijekom 2 godine | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** |
| Omjer srednje vrijednosti lezija (95 % CI) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | ||
| Srednja vrijednost (medijan)broja Gd lezija nakon 2 godine | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7(0,0)*** |
| Omjer izgleda (95 % CI) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | ||
| Srednja vrijednost (medijan) broja novih hipointenzivnih T1 lezija tijekom 2 godine | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** |
| Omjer srednje vrijednosti lezija (95 % CI) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | ||
aSve analize kliničkih ishoda su bile na populaciji s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat); bMR
analiza je koristila MR kohortu
*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nema statističke značajnosti
U otvoreni, nekontrolirani nastavak ispitivanja u trajanju od 8 godina (ENDORSE) uključeno je 1 736 prikladnih bolesnika s RRMS-om iz pivotalnih ispitivanja (DEFINE i CONFIRM). Primarni cilj ispitivanja bio je procjena dugoročne sigurnosti dimetilfumarata u bolesnika s RRMS-om. Od 1 736 bolesnika prosječno je polovica njih (909, 52%) bilo liječeno 6 godina ili dulje. 501 bolesnik je kontinuirano kroz sva 3 ispitivanja liječen dimetilfumaratom 240 mg dvaput na dan, dok je 249 bolesnika koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM primali placebo, u ispitivanju ENDORSE primalo liječenje s 240 mg dvaput na dan. Bolesnici koji su kontinuirano primali liječenje dvaput na dan liječeni su do 12 godina.
Tijekom ispitivanja ENDORSE, više od polovice bolesnika liječenih dimetilfumaratom 240 mg dvaput na dan nije imalo relaps. U bolesnika kontinuirano liječenih dvaput na dan kroz 3 ispitivanja, prilagođena godišnja stopa relapsa je bila 0,187 (95%-tni CI: 0,156; 0,244) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM te 0,141 (95% CI: 0,119, 0,167) u studiji ENDORSE. U bolesnika koji su prethodno primal placebo, prilagođena godišnja stopa relapsa je smanjena s 0,330 (95%-tni CI: 0,266; 0,408) u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM na 0,149 (95%-tni CI: 0,116; 0,190) u ispitivanju ENDORSE.
U ispitivanju ENDORSE, većina bolesnika (> 75%) nije imala potvrđenu progresiju onesposobljenosti (mjereno 6-mjesečnom održanošću progresije onesposobljenosti). Objedinjeni rezultati iz sva tri ispitivanja pokazuju da bolesnici liječeni dimetilfumaratom imaju dosljedne i niske stope potvrđene progresije onesposobljenosti uz blagi porast prosječnih EDSS bodova kroz cijelo ispitivanje ENDORSE. MR procjene do 6 godina, uključujući 752 bolesnika koji su prethodno u ispitivanjima DEFINE i CONFIRM bili uključeni u MR kohortu, pokazuju da većina bolesnika (otprilike 90 %) nema Gd-pozitivnih lezija. Tijekom razdoblja od 6 godina, godišnje prilagođen broj novih ili novoproširenih T2 i novih T1 lezija ostaje nizak.
Djelotvornost u bolesnika s visokom aktivnošću bolesti:
U ispitivanjima DEFINE i CONFIRM zabilježen je dosljedan učinak liječenja relapsa u podskupini bolesnika s visokom aktivnošću bolesti, dok učinak u vremenu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest s visokom aktivnošću je definirana kako slijedi:
-
Bolesnici s 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,
-
Bolesnici koji nisu imali odgovor na potpuno i odgovarajuće liječenje (barem godinu dana liječenja) beta-interferonom, nakon što su imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1 Gd-pozitivnu leziju, ili bolesnici s nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u usporedbi s prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).
Pedijatrijska populacija
Djelotvornost tegomilfumarata u pedijatrijskih bolesnika nije utvrđena. Međutim, kako je bioekvivalencija tegomilfumarata i dimetilfumarata dokazana u odraslih, očekuje se, na temelju ovih rezultata, da će ekvimolarne doze tegomilfumarata rezultirati sličnim razinama izloženosti monometilfumaratu u adolescentnih RRMS ispitanika u dobi od 13 do 17 godina kao što je primijećeno u ovoj populaciji s dimetilfumaratom.
Sigurnost i učinkovitost dimetilfumarata u pedijatrijskih bolesnika s RRMS-om procijenjene su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju kontroliranom usporednim lijekom (interferon beta-1a) na usporednim skupinama bolesnika s RRMS-om u dobi od 10 godina do manje od 18 godina. Stotinu i pedeset bolesnika bilo je randomizirano tako da su primali dimetilfumarat (240 mg dvaput na dan, oralno) ili interferon beta-1a (30 μg intramuskularno jednom tjedno) tijekom 96 tjedana. Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika bez novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimkama u 96. tjednu. Glavna mjera sekundarnog ishoda bio je broj novih ili novoproširenih hiperintenzivnih lezija T2 na MR snimkama mozga u 96. tjednu. Podaci su obrađeni deskriptivnom statistikom, jer za primarnu mjeru ishoda nije bilo unaprijed planirane potvrdne hipoteze.
Udio bolesnika u ITT populaciji bez novih ili novoproširenih T2 lezija na MR snimkama u 96. tjednu u odnosu na početni broj iznosio je 12,8 % u skupini koja je primala dimetilfumarat naspram 2,8 % u skupini koja je primala interferon beta-1a. Srednja vrijednost broja novih ili novoproširenih T2 lezija u
96. tjednu u odnosu na početni broj, prilagođeno za broj T2 lezija na početku i dob (ITT populacija, ali bez bolesnika kojima nije provedena MR pretraga) bila je 12,4 za dimetilfumarat i 32,6 za interferon beta-1a.
Do kraja 96-tjednog otvorenog ispitivanja, vjerojatnost kliničkog relapsa bila je 34 % u skupini koja je primala dimetilfumarat i 48 % u skupini koja je primala interferon beta-1a.
Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 13 godina do manje od 18 godina) koji su liječeni dimetilfumaratom kvalitativno je usporediv s onim prethodno opaženim u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Klinička ispitivanja s tegomilfumaratom
Program kliničkog razvoja tvrdih kapsula tegomilfumarata sastoji se od četiri farmakokinetička ispitivanja na zdravim odraslim ispitanicima.
Početno ispitivanje omogućilo je određivanje raspona sigurnih doza tegomilfumarata, opis metabolizma u ljudi i odabir konačnog farmaceutskog oblika za sljedeća ključna ispitivanja bioekvivalentnosti.
Tri ključna ispitivanja bioekvivalentnosti provedena su u različitim uvjetima uzimanja hrane. Sva tri ispitivanja bila su sličnog dizajna i provedena su u sličnim populacijama zdravih ispitanika muškog i ženskog spola.
Peroralno primijenjeni tegomilfumarat prolazi brzu predsistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni aktivni metabolit, monometilfumarat, i neaktivne metabolite.
Tegomilfumarat se ne može kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene. Stoga su sve procjene bioekvivalentnosti s tegomilfumaratom provedene s koncentracijama monometilfumarata u plazmi.
Farmakokinetička procjena procijenila je izloženost monometilfumaratu nakon peroralne primjene 348 mg tegomilfumarata i 240 mg dimetilfumarata. Ispitivanja bioekvivalentnosti s tegomilfumaratom provedena su u uvjetima natašte, uvjetima s niskim udjelom masti i niskim udjelom kalorija (što odgovara laganom obroku ili međuobroku) te u uvjetima s visokim udjelom masti i visokim udjelom kalorija. Očekuje se da će tegomilfumarat imati sličan ukupni profil djelotvornosti i sigurnosti kao dimetilfumarat.
Apsorpcija
Budući da želučanootporne tvrde kapsule tegomilfumarata sadrže minitablete koje su zaštićene želučanootpornom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (općenito manje od 1 sata). Medijan Tmax monometilfumarata nakon primjene tvrdih kapsula tegomilfumarata je 2,0 sata (raspon od 0,75 do 5,0 sati), ako se tegomilfumarat uzima natašte, i 4,67 sati (raspon od 0,67 do 9,0 sati), ako se tegomilfumarat uzima nakon obroka. Nakon jednokratne doze od 348 mg primijenjene natašte, odnosno nakon obroka, srednja vrijednost vršne koncentracije monometilfumarata (Cmax) bila je 2846,12 ng/ml i 1443,49 ng/ml. Ukupna izloženost monometilfumaratu (tj. AUC0-inf) natašte ili nakon obroka bila je 3693,05 ng/ml*h i 3086,56 ng/ml*h kod zdravih ispitanika. Općenito, Cmax i AUC monometilfumarata povećali su se približno proporcionalno dozi u rasponu doza koji je ispitan (jednokratne doze tegomilfumarata od 174,2 mg do 348,4 mg).
Tegomilfumarat treba uzeti uz obrok, jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navalu crvenila ili gastrointestinalne štetne događaje (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Prividni volumen distribucije monometilfumarata nakon peroralne primjene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 l i 90 l. Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme bilo je manje od 25 % i nije ovisilo o koncentraciji.
Biotransformacija
Tegomilfumarat se kod ljudi opsežno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima, prije nego uđe u sistemsku cirkulaciju. Metabolizam tegomilfumarata esterazom proizvodi monometilfumarat, aktivni metabolit, i tetraetilenglikol kao glavni neaktivni metabolit. Srednja vrijednost izloženosti tetraetilenglikolu (TTEG; mjereno prema AUC0-t) umjereno premašuje srednju vrijednost izloženosti monometilfumaratu za oko 22%. Kod ljudi su monometilfumariltetraetilenglikol ester fumaratne kiseline (FA-TTEG-MMF) i fumariltetraetilenglikol (FA-TTEG) identificirani kao prolazni manji metaboliti u plazmi u redu veličine ng/ml. In vitro podaci dobiveni iz frakcija S9 ljudske jetre ukazuju na brzi metabolizam u fumaratnu kiselinu, tetraetilenglikol i monometilfumarat.
Nakon toga, monometilfumarat se metabolizira pomoću esteraza u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja citokrom P450 (CYP) sustava. Dobiveni metaboliti monometilfumarata u plazmi su fumaratna i citratna kiselina te glukoza.
Eliminacija
Monometilfumarat se uglavnom eliminira kao ugljikov dioksid u izdahnutom zraku, a samo tragovi se pronalaze u urinu. Terminalno poluvrijeme monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine osoba nema cirkulirajućeg monometilfumarata.
Ne očekuje se nakupljanje matičnog lijeka ili monometilfumarata pri primjeni višestrukih doza tegomilfumarata u terapijskom režimu.
Tetraetilenglikol (TTEG) se eliminira iz plazme sa srednjom vrijednosti ± SD terminalnog poluvijeka od 1,18 ± 0,12 sati. Tetraetilenglikol se uglavnom eliminira urinom.
Linearnost
Izloženost monometilfumaratu povećava se na približno dozi proporcionalan način s pojedinačnim dozama tegomilfumarata u rasponu doza od 174,2 mg do 348,4 mg, što odgovara rasponu doza dimetilfumarata od 120 mg do 240 mg.
Linearnost doze s oralnim formulacijama dimetilfumarata pokazala je da se povezana izloženost monometilfumaratu povećava na približno dozi proporcionalan način s pojedinačnim i višestrukim dozama u rasponu doza od 49 mg do 980 mg.
Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika
Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijata izloženosti monometilfumaratu (prema Cmax i AUC-u) u ispitanika s RRMS-om, ali ne utječe na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.
Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku monometilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika starih 65 i više godina nije ispitivana.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički profil monometilfumarata nakon primjene tegomilfumarata nije ispitivan. Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primjenjivanog dvaput na dan bio je procijenjen u malom otvorenom nekontroliranom ispitivanju u bolesnika s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina (n = 21). Farmakokinetika dimetilfumarata u ovih adolescentnih bolesnika bila je sukladna onoj prethodno opaženoj u odraslih bolesnika (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/l, što odgovara ukupnom dnevnom AUC-u od 7,24 h.mg/l).
Budući da je bioekvivalentnost tegomilfumarata i dimetilfumarata dokazana u odraslih, na temelju ovih se rezultata očekuje da će ekvimolarne doze tegomilfumarata rezultirati sličnim razinama izloženosti monometilfumaratu u adolescenata s RRMS-om u dobi od 13 do 17 godina kao što je opaženo u ovoj populaciji s dimetilfumaratom.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije provedena procjena farmakokinetike u osoba s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Budući da esteraze metaboliziraju tegomilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u osoba s oštećenjem funkcije jetre nije provedena (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - RIULVY 174 mg
Sadržaj kapsule (želučanootporne minitablete)
celuloza, mikrokristalična (E460i) karmelozanatrij, umrežena (E466) talk
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat (E470b) hipromeloza (E464) hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171)
trietilcitrat (E1505)
metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1) 30% disperzija poli(vinilni alkohol) (E1203)
makrogol
željezov oksid, žuti (E172) Ovojnica kapsule
želatina (E428) titanijev dioksid (E171)
brilliant blue FCF (E133) Otisak na kapsuli (bijela tinta)
šelak
kalijev hidroksid titanijev dioksid (E171) propilenglikol (E1520)
HDPE bočice
30 mjeseci.
oPA/aluminij/PVC-aluminij blisteri
2 godine.
Posebne mjere opreza pri čuvanju
HDPE boce
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne mjere čuvanja. oPA/aluminij/PVC-aluminij blisteri
Čuvati na temperaturi manjoj od 30 ºC.
HDPE boce
Bočice s polipropilenskim čepom sigurnim za djecu i spremnikom sa sredstvom za sušenje (jedan spremnik za 174 mg i dva spremnika za 348 mg).
Tvrde želučanootporne kapsule od 174 mg: bočica od 14 tvrdih želučanootpornih kapsula Tvrde želučanootporne kapsule od 348 mg: bočice od 56 ili 168 (3x56) tvrdih želučanootpornih kapsula
Nemojte gutati spremnike sredstva za sušenje. oPA/aluminij/PVC-aluminij blisteri
Želučanootporne kapsule od 174 mg: pakiranja 14 tvrdih želučanootpornih kapsula Želučanootporne kapsule od 348 mg: pakiranja od 56 tvrdih želučanootpornih kapsula
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.