Eribulin EVER Pharma 0,44 mg/ml otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Eribulin 0,44 mg/ml
Eribulin EVER Pharma je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke u kojih je bolest napredovala nakon najmanje jednog kemoterapijskog režima za uznapredovalu bolest (vidjeti dio 5.1). Prethodna terapija morala je uključivati antraciklin i taksan kao adjuvantnu ili metastatsku terapiju, osim ako ti bolesnici nisu bili pogodni za ta liječenja.
Eribulin EVER Pharma je indiciran u liječenju odraslih bolesnika s neresektabilnim liposarkomom koji su prethodno primili terapiju koja sadrži antraciklin (osim ako nije bilo prikladno) zbog uznapredovale ili metastatske bolesti (vidjeti dio 5.1).
Eribulin EVER Pharma smije propisati samo kvalificirani liječnik s odgovarajućim iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova. Lijek smije primjenjivati samo odgovarajuće kvalificirani zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza eribulina u obliku gotove otopine iznosi 1,23 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa.
Napomena:
U Europskoj uniji preporučena doza odnosi se na djelatnu tvar u obliku baze (eribulin). Izračunavanje pojedinačne doze za primjenu bolesniku mora se temeljiti na jačini gotove otopine koja sadrži
0,44 mg/ml eribulina i preporučenoj dozi od 1,23 mg/ m2. Niže navedene preporuke za sniženje doze, prikazane su i u obliku doze eribulina koja će biti primijenjena na temelju jačine gotove otopine.
U ključnim ispitivanjima, radovima objavljenima na temelju tih ispitivanja i u nekim drugim zemljama, npr. Sjedinjenim Američkim Državama i Švicarskoj, preporučena doza temelji se na eribulinu u obliku soli (eribulinmesilat).
Bolesnici mogu osjećati mučninu ili povraćati. Potrebno je razmotriti primjenu antiemetičke profilakse uključujući kortikosteroide.
Odgoda primjene doze za vrijeme liječenja
Primjenu lijeka Eribulin EVER Pharma 1. i 8. dana treba odgoditi u sljedećim slučajevima:
-
ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1 x 109/l
-
ako je broj trombocita < 75 x 109/l
-
ako postoji nehematološka toksičnost 3. ili 4. stupnja.
Smanjenje doze za vrijeme liječenja
Preporučena smanjenja doze kod ponovnog liječenja prikazana su u sljedećoj tablici.
Preporučeno smanjenje doze
| Nuspojava nakon prethodne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma | Preporučena doza eribulina |
| Hematološka: | |
| ABN < 0,5 x 109/l traje dulje od 7 dana | 0,97 mg/m2 |
| ABN < 1 x 109/l neutropenija komplicirana vrućicom iliinfekcijom | |
| Broj trombocita < 25 x 109/l trombocitopenija | |
| Broj trombocita < 50 x 109/l trombocitopenija komplicirana krvarenjem ili zahtijeva transfuziju krvi ili trombocita | |
| Nehematološka: | |
| Svaka nuspojava 3. ili 4. stupnja u prethodnom ciklusu | |
| Ponovna pojava neke gore navedene hematološke ili nehematološke nuspojave | |
| Usprkos smanjenju na 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Usprkos smanjenju na 0,62 mg/m2 | Razmotriti prekid primjene |
Nakon što je doza eribulina bila smanjena, ne smije se ponovno povećavati.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Oštećenje funkcije jetre zbog metastaza:
Preporučena doza eribulina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) iznosi 0,97 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza eribulina u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) iznosi 0,62 mg/m2 i primjenjuje se intravenski u trajanju od 2 do 5 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa. Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) nije se ispitivala, ali smatra se da je dozu potrebno još više smanjiti ako se eribulin primjenjuje u ovih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre zbog ciroze:
Primjena nije ispitivana u ovoj skupini bolesnika. Gore navedene doze mogu se koristiti u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ali savjetuje se pomno praćenje bolesnika jer se može pokazati potreba za prilagodbom doze.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
Neki bolesnici s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) mogu imati povećanu izloženost eribulinu te im može biti potrebno smanjiti dozu. Savjetuje se oprez i pomno praćenje svih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Stariji bolesnici
Ne postoje posebne preporuke za prilagodbu doze na temelju dobi bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma u djece i adolescenata za indikaciju raka dojke.
Nema relevantne primjene lijeka Eribulin EVER Pharma u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju sarkoma mekog tkiva (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Eribulin EVER Pharma je za intravensku primjenu. Doza se može razrijediti u najviše 100 ml otopine za injekciju natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %). Ne smije se razrjeđivati pomoću 5 %-tne otopine glukoze za infuziju. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Prije primjene potrebno je osigurati dobar pristup perifernoj veni ili centralnoj liniji kod bolesnika. Nema dokaza da eribulinmesilat izaziva plikove ili nadraženost. U slučaju ekstravazacije lijeka, liječenje je simptomatsko. Za informacije o rukovanju citotoksičnim lijekovima, vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Dojenje
Hematologija
Mijelosupresija ovisi o dozi i primarno se očituje kao neutropenija (vidjeti dio 4.8). U svih je bolesnika svaki put prije primjene doze eribulina potrebno napraviti kompletnu krvnu sliku. Liječenje eribulinom smije se započeti samo u bolesnika s vrijednostima ABN ≥ 1,5 x 109/l i brojem trombocita
> 100 x 109/l.
Febrilna neutropenija razvila se u < 5 % bolesnika liječenih eribulinom. Bolesnike s febrilnom neutropenijom, teškom neutropenijom ili trombocitopenijom treba liječiti u skladu s preporukama u dijelu 4.2.
Kod bolesnika s vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST)
-
3 x iznad gornje granice normale (GGN) zabilježena je veća incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, i u bolesnika kod kojih je vrijednost bilirubina
-
1,5 x GGN incidencija neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja također je bila veća.
Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka.
Tešku neutropeniju može se kontrolirati primjenom čimbenika stimulacije rasta granulocita (G-CSF)
ili ekvivalentnog lijeka, ovisno o procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama (vidjeti dio 5.1). Periferna neuropatija
Bolesnike valja pomno pratiti zbog moguće pojave znakova periferne motoričke i senzoričke
neuropatije. U slučaju razvoja teške periferne neurotoksičnosti potrebno je odgoditi primjenu ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici koji su već imali neuropatiju iznad 2. stupnja bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Međutim, vjerojatnost da će se u bolesnika s postojećom neuropatijom 1. ili 2. stupnja razviti novi simptomi ili pogoršati postojeći, nije bila veća nego u onih koji nisu imali neuropatiju u trenutku uključivanja u ispitivanje.
Produljenje QT intervala
U nekontroliranom elektrokardiografskom (EKG) ispitivanju otvorenog tipa u 26 bolesnika, produljenje QT intervala primijećeno je 8. dana i nije ovisilo o koncentraciji eribulina, s time da
-
dana produljenje QT intervala nije bilo primijećeno. EKG praćenje preporučuje se ako se terapijom započinje u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama ili u onih koji istodobno uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike klase Ia i III i u onih s poremećajem elektrolita. Hipokalijemiju, hipokalcijemiju ili hipomagnezijemiju treba korigirati prije početka liječenja lijekom Eribulin EVER Pharma i te elektrolite povremeno određivati tijekom liječenja. Primjenu eribulina treba izbjegavati u bolesnika s urođenim sindromom produljenog QT intervala.
Informacije o pomoćnim tvarima s poznatim učinkom:
Eribulin EVER Pharma sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po ml, tj. zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži 39,5 mg etanola po ml.
Bočica od 2 ml
Jedna bočica ovog lijeka sadrži 79 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 2 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina.
Bočica od 3 ml
Jednabočica ovog lijeka sadrži 118,5 mg alkohola (etanola). Količina alkohola u 3 ml ovog lijeka jednaka je količini alkohola u manje od 3 ml piva ili 1 ml vina.
Mala količina alkohola u ovom lijeku nema primjetnih učinaka.
Eribulin se uglavnom (do 70 %) eliminira izlučivanjem putem žuči. Nije poznato koji prijenosni protein sudjeluje u tom procesu. Eribulin nije supstrat sljedećih prijenosnih proteina: proteina rezistencije raka dojke (BCRP), transportera organskih aniona (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteina multirezistencije na lijekove (MRP2, MRP4) i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP).
Ne očekuju se interakcije s lijekovima koji inhibiraju ili induciraju enzim CYP3A4. Ketokonazol, inhibitor enzima CYP3A4 i P-glikoproteina (Pgp) i rifampicin, induktor enzima CYP3A4, nisu utjecali na izloženost eribulinu (AUC i Cmax).
Učinci eribulina na farmakokinetiku drugih lijekova
Podaci in vitro pokazuju da je eribulin blagi inhibitor enzima CYP3A4 koji je važan za metaboliziranje lijekova. Podaci in vivo nisu dostupni. Oprez i praćenje zbog mogućih štetnih
događaja preporučuju se pri istodobnoj primjeni tvari uske terapijske širine te koje se eliminiraju uglavnom putem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 (npr. alfentanil, ciklosporin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus).
Eribulin ne inhibira CYP enzime CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1 u klinički značajnim koncentracijama.
U klinički značajnim koncentracijama, eribulin nije inhibirao aktivnost posredovanu prijenosnicima BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 i OATP1B3.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni eribulina u trudnica. Eribulin ima embriotoksično, fetotoksično i teratogeno djelovanje u štakora. Eribulin EVER Pharma se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno i tek nakon pažljivog razmatranja potrebe liječenja majke i rizika za fetus.
Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok one ili njihovi partneri primaju Eribulin EVER Pharma i napomenuti da moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca nakon liječenja.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se eribulin/metaboliti eribulina u majčino mlijeko u ljudi i mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče i dojenče pa se stoga Eribulin EVER Pharma ne smije primjenjivati tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
U štakora i pasa primijećena je testikularna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici muškog spola moraju potražiti savjet o pohrani sperme prije liječenja, jer Eribulin EVER Pharma može izazvati ireverzibilnu neplodnost.
Eribulin EVER Pharma može prouzročiti nuspojave kao što su umor i omaglica, zbog čega može imati mali do umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima valja savjetovati da ne voze i da ne upravljaju strojevima ako osjete umor ili omaglicu.
Sažetak profila sigurnosti
Najčešće prijavljene nuspojave povezane s lijekom Eribulin EVER Pharma jesu supresija koštane srži koja se očituje kao neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija s pridruženim infekcijama.
Također je zabilježen nastanak ili pogoršanje postojeće periferne neuropatije. Prijavljene nuspojave uključivale su i gastrointestinalne toksičnosti koje su se očitovale kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proljev, konstipacija i stomatitis. Ostale nuspojave uključuju umor, alopeciju, povišene jetrene enzime, sepsu i sindrom mišićno-koštanog bola.
Tablični prikaz nuspojava
Ako nije navedeno drugačije, u sljedećoj su tablici prikazane stope incidencije nuspojava primijećenih u bolesnika s rakom dojke i sarkomom mekog tkiva koji su primili preporučenu dozu u ispitivanjima faze II i faze III.
Kategorije po učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj učestalosti. Ako su se pojavile nuspojave 3. ili 4. stupnja, prikazana je njihova stvarna ukupna učestalost i učestalost nuspojava 3. ili 4. stupnja.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave – svi stupnjevi | |||
| Vrlo često (učestalost %) | Često (učestalost %) | Manje često (učestalost %) | Rijetko ili nepoznato | |
| Infekcije i infestacije | Infekcija mokraćnih | Sepsa (0,5 %) | ||
| puteva (8,5 %) | (G3/4: 0,5 %)a | |||
| (G3/4: 0,7 %)Pneumonija (1,6 %) | Neutropeničnasepsa (0,2 %) | |||
| (G3/4: 1,0 %) | (G3/4: 0,2 %)a | |||
| Oralna kandidijaza | Septični šok | |||
| Oralni herpes | (0,2 %) (G3/4: | |||
| Infekcija gornjih | 0,2 %)a | |||
| dišnih puteva | ||||
| Nazofaringitis | ||||
| Rinitis | ||||
| Herpes zoster | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Neutropenija (53,6 %)(G3/4: 46,0 %)Leukopenija (27,9 %)(G3/4: 17,0 %) | Limfopenija (5,7 %)(G3/4: 2,1 %)Febrilna neutropenija (4,5 %) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenija | *Diseminirana intravaskularna koagulacijab | |
| Anemija (21,8 %) | (4,2 %) (G3/4: 0,7 %) | |||
| (G3/4: 3,0 %) | ||||
| Poremećaji | Smanjen apetit | Hipokalijemija | ||
| metabolizma i | (22,5 %) | (6,8 %) (G3/4: 2,0 %) | ||
| prehrane | (G3/4: 0,7 %)d | Hipomagnezijemija | ||
| (2,8 %) (G3/4: 0,3 %) | ||||
| Dehidracija (2,8 %) | ||||
| (G3/4: 0,5 %)d | ||||
| Hiperglikemija | ||||
| Hipofosfatemija | ||||
| Hipokalcijemija | ||||
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica Depresija | |||
| Poremećaji živčanog | Periferna neuropatijac | Disgeuzija | ||
| sustava | (35,9 %) (G3/4: 7,3 % | Omaglica (9,0 %) | ||
| Glavobolja (17,5 %) | (G3/4: 0,4 %)d | |||
| (G3/4: 0,7 %) | Hipoestezija | |||
| Letargija | ||||
| Neurotoksičnost | ||||
| Poremećaji oka | Pojačano suzenje(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)dKonjunktivitis | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | Vrtoglavica Tinitus | |||
| Srčani poremećaji | Tahikardija | |||
| Krvožilni poremećaji | Navala vrućine Plućna embolija (1,3%) (G3/4: 1,1 %)a | Duboka venska tromboza | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Dispneja (15,2 %)a(G3/4: 3,5 %)aKašalj (15,0 %)(G3/4: 0,5 %)d | Orofaringealni bol Epistaksa Rinoreja | Intersticijska bolest pluća (0,2 %)(G3/4: 0,1 %) | ||
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina (35,7 %)(G3/4: 1,1 %)dKonstipacija (22,3 %)(G3/4: 0,7 %)dProljev (18,7 %)(G3/4: 0,8 %)Povraćanje (18,1 %)(G3/4: 1,0 %) | Bol u abdomenu Stomatitis (11,1 %)(G3/4: 1,0 %)dSuha usta Dispepsija (6,5 %)(G3/4: 0,3 %)dGastroezofagealnarefluksna bolest Distenzija abdomena | Ulceracije u ustima Pankreatitis | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Povišena aspartat aminotransferaza (7,7 %) (G3/4: 1,4%)d Povišena alanin aminotransferaza (7,6 %) (G3/4: 1,9%)d Povišena gama glutamiltransferaza(1,7 %) (G3/4: 0,9 | Hepatotoksičnost (0,8 %) (G3/4: 0,6%) | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | Osip (4,9 %)(G3/4: 0,1%)Pruritus (3,9 %)(G3/4: 0,1 %)dPoremećaji noktiju Noćno znojenje Suha kožaEritem | Angioedem | **Stevens-Johnsonov sindrom/toksičn a epidermalna nekrolizab | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Artralgija i mialgija (20,4 %) (G3/4: 1,0 %Bol u leđima (12,8 %)(G3/4: 1,5 %)Bol u udovima (10,0 %)(G3/4: 0,7 %)d | Bol u kostima (6,7 %) (G3/4: 1,2 %)Grčevi u mišićima (5,3 %) (G3/4: 0,1 %)dMišićno-koštani bol Mišićno-koštani bol prsištaMišićna slabost | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Dizurija | Hematurija Proteinurija Zatajenje bubrega | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Umor/astenija (53,2 %) (G3/4:7,7 %) Pireksija(21,8 %) (G3/4:0,7 %) | Upala sluznica(6,4 %) (G3/4: 0,9 %)dPeriferni edemi BolZimicaBol u prsištu Bolest nalik gripi | |||
| 8 | H A L M E D09 - 05 - 2024O D O B R E N O | ||||
| Pretrage | Smanjenje tjelesne težine (11,4 %)(G3/4: 0,4 %)d |
a Uključuje događaje 5. stupnja.
b Iz spontanih prijava.
c Uključuje preporučene izraze za perifernu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, polineuropatiju, paresteziju, perifernu senzoričku neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju i demijelinizirajuću polineuropatiju.
d Nema događaja 4. stupnja.
* Rijetko.
** Učestalost nepoznata.
Sveukupno, profili sigurnosti u populacije bolesnika s rakom dojke i populacije bolesnika sa sarkomom mekog tkiva su bili slični.
Opis odabranih nuspojava
Neutropenija
Primijećena neutropenija bila je reverzibilna i nije bila kumulativna; prosječno vrijeme smanjenja broja neutrofila na najniže vrijednosti iznosilo je 13 dana, a prosječno vrijeme do oporavka od teške neutropenije (< 0,5 x 109/l) iznosilo je 8 dana.
U ispitivanju EMBRACE, broj neutrofila < 0,5 x 109/l trajao je dulje od 7 dana u 13 % bolesnika s rakom dojke liječenih eribulinom.
Neutropenija je bila prijavljena kao štetan događaj nastao tijekom liječenja (engl. Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) u 151/404 (37,4 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika sa sarkomom u odnosu na 902/1559 (57,9 % za sve stupnjeve) u populaciji bolesnika s rakom dojke. Učestalost kombiniranih grupiranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja bila je 307/404 (76,0 %), a abnormalnih laboratorijskih nalaza neutrofila bila je 1314/1559 (84,3 %). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,0 tjedana u bolesnika sa sarkomom, a 15,9 tjedana u bolesnika s rakom dojke.
Prijavljeni su slučajevi smrtnog ishoda zbog febrilne neutropenije, neutropenične sepse, sepse i septičnog šoka. U 1963 bolesnika s rakom dojke ili sarkomom mekog tkiva koji su u kliničkim ispitivanjima primali preporučenu dozu eribulina, bio je jedan slučaj sa smrtnim ishodom zbog neutropenične sepse (0,1 %) i jedan zbog febrilne neutropenije (0,1 %). Osim toga, smrtni ishod imala su 3 slučaja sepse (0,2 %) i jedan septičnog šoka (0,1 %).
Teška neutropenija može se liječiti primjenom G-CSF ili ekvivalentnim lijekom, prema procjeni liječnika i u skladu s važećim smjernicama. G-CSF je primilo 18 % odnosno 13 % bolesnika liječenih eribulinom u dva ispitivanja raka dojke faze III (Ispitivanja 305 odnosno 301). U ispitivanju sarkoma faze III (Ispitivanje 309), G-CSF je primilo 26 % bolesnika liječenih eribulinom.
Neutropenija je bila razlog prekida primjene eribulina u < 1 % bolesnika.
Diseminirana intravaskularna koagulacija
Zabilježeni su slučajevi diseminirane intravaskularne koagulacije, obično povezani s neutropenijom i/ili sepsom.
Periferna neuropatija
Najčešća nuspojava u 1559 bolesnika s rakom dojke, zbog koje je bilo potrebno prekinuti liječenje eribulinom, bila je periferna neuropatija (3,4 %). Medijan vremena do nastanka periferne neuropatije
-
stupnja iznosio je 12,6 tjedana (nakon 4 ciklusa). Od 404 bolesnika sa sarkomom, 2 bolesnika prekinula su liječenje eribulinom zbog periferne neuropatije. Medijan vremena do periferne neuropatije 2. stupnja iznosio je 18,4 tjedana.
Periferna neuropatija 3. ili 4. stupnja razvila se u 7,4 % bolesnika s rakom dojke i 3,5 % bolesnika sa sarkomom. U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su već imali neuropatiju bili su jednako skloni razvoju novih ili pogoršanju postojećih simptoma kao i oni koji nisu imali neuropatiju u vrijeme uključivanja u ispitivanje.
U bolesnika s rakom dojke i postojećom perifernom neuropatijom 1. ili 2. stupnja, učestalost periferne neuropatije 3. stupnja koja se javila za vrijeme liječenja iznosila je 14 %.
Hepatotoksičnost
U nekih bolesnika s normalnim/poremećenim jetrenim enzimima prije liječenja eribulinom, povišene razine jetrenih enzima zabilježene su pri započinjanju liječenja eribulinom. Čini se da su ta povišenja kod većine takvih bolesnika nastupila rano u terapiji eribulinom u 1. do 2. ciklusu, pa iako se smatralo da je to u većine bolesnika vjerojatno fenomen prilagodbe jetre na liječenje eribulinom, a ne znak značajne toksičnosti za jetru, zabilježena je i hepatotoksičnost.
Posebne populacije
Starija populacija
Od 1559 bolesnika s rakom dojke liječenih preporučenom dozom eribulina, 283 bolesnika (18,2 %) bilo je u dobi od ≥ 65 godina. U populaciji od 404 bolesnika sa sarkomom, 90 bolesnika (22,3 %) liječenih eribulinom bilo je u dobi od ≥ 65 godina. Profil sigurnosti primjene eribulina u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bio je sličan onom u bolesnika u dobi od < 65 godina, osim za asteniju/umor gdje se pokazao trend porasta s dobi. Nema preporuka za prilagodbu doze u starije populacije.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 3 x GGN imali su veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja. Premda su podaci ograničeni, bolesnici s vrijednošću bilirubina > 1,5 x GGN također imaju veću incidenciju neutropenije i febrilne neutropenije 4. stupnja (vidjeti također dio 4.2 i dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Tri otvorena ispitivanja, ispitivanje 113, 213 i 223, provedena su u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali tumori središnjeg živčanog sustava (SŽS) nisu bili obuhvaćeni (vidjeti dio 5.1).
Sigurnost monoterapije eribulinom procjenjivana je u 43 pedijatrijska bolesnika koji su primali do
1,58 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanja 113 i 223). Sigurnost eribulina u kombinaciji s irinotekanom također je procjenjivana u 40 pedijatrijskih bolesnika koji su primali eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan te irinotekan u dozi od 20 ili 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa
ili 100, odnosno 125 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (ispitivanje 213).
U ispitivanju 113 (faza 1) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja bijelih krvnih stanica, smanjenje broja limfocita, anemija i smanjenje broja neutrofila.
U ispitivanju 213 (faza 1/2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su neutropenija (faza 1) te proljev i smanjenje broja neutrofila (faza 2).
U ispitivanju 223 (faza 2) najčešće prijavljivane nuspojave lijeka bile su smanjenje broja neutrofila, anemija i smanjenje broja bijelih krvnih stanica.
Sigurnosni profil eribulina kao monoterapije ili u kombinaciji s irinotekankloridom u ovoj je pedijatrijskoj populaciji bio u skladu s poznatim sigurnosnim profilom svakog od ispitivanih lijekova u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
U jednom slučaju predoziranja bolesniku je nehotično bio primijenjen eribulin u dozi od 7,6 mg (otprilike 4 puta više od planirane doze). Bolesnik je posljedično razvio reakciju preosjetljivosti (3. stupnja) 3. dana i neutropeniju (3. stupnja) 7. dana. Obje nuspojave riješene su s pomoću potpornih
mjera.
Nije poznat antidot kod predoziranja eribulinom. U slučaju predoziranja bolesnika valja pomno nadzirati. Liječenje predoziranja mora uključivati potporne medikamentozne mjere, kako bi se liječile prisutne kliničke manifestacije.
Farmakološka svojstva - Eribulin 0,44 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: drugi antineoplastični lijekovi, ATK oznaka: L01XX41
Eribulinmesilat je inhibitor mikrotubularne dinamike koji pripada halikondrinskoj klasi antineoplastičnih lijekova. On je strukturalno pojednostavljen sintetski analog halikondrina B, prirodne tvari izolirane iz morske spužve Halichondria okadai.
Eribulin inhibira mikrotubule u fazi rasta i pritom ne utječe na fazu skraćivanja te cijepa tubulin u neproduktivne agregate. Antimitotički mehanizam djelovanja eribulina zbog njegovih učinaka na tubulin dovodi do blokade staničnog ciklusa u G2/M fazi, cijepanja diobenog vretena i, na kraju, do apoptotičke smrti stanice nakon produljene i ireverzibilne blokade mitoze.
Klinička djelotvornost
Rak dojke
Djelotvornost eribulina u liječenju raka dojke prvenstveno je dokazana u dva randomizirana komparativna ispitivanja faze 3.
U ključnom ispitivanju faze 3, ispitivanju EMBRACE (Ispitivanje 305), 762 bolesnika s rakom dojke imala su lokalni povrat bolesti ili metastaze, i prethodno su primila najmanje dva a najviše pet kemoterapijskih režima koji su uključivali primjenu antraciklina i taksana (osim u slučaju kontraindikacije). U bolesnika je bolest morala napredovati u roku od 6 mjeseci nakon posljednjeg kemoterapijskog režima. Status HER2 bio je u tih bolesnika sljedeći: pozitivan u 16,1 % bolesnika, negativan u 74,2 %, nepoznat u 9,7 %, dok je u 18,9 % bolesnika bio trostruko negativan. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala eribulin ili u skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (engl. treatment of physician’s choice, TPC) i u kojoj je 97 % primalo kemoterapiju (26 % vinorelbin, 18 % gemcitabin, 18 % kapecitabin, 16 % taksan, 9 % antraciklin, 10 % drugu kemoterapiju) ili 3 % hormonalnu terapiju. Ispitivanjem je u 55 % događaja postignut primarni ishod uz statistički značajno bolje ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC).
Ovaj je rezultat potvrđen kasnijom analizom ukupnog preživljenja (OS) u 77 % događaja.
Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preživljenja (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)
0,9
0,7
0,6
Terapija po izboru liječnika (TPC) Parametar djelotvornosti Ukupno preživljenje (OS)Broj događaja
Medijan (mjeseci)
Omjer hazarda (95 % CI)a
Nominalna P-vrijednost (log-rang)
Eribulin (n = 508) TPC (n = 254)1,0
Eribulin386
13,2
203
10,5
0,8
0,805 (0,677; 0,958)
0,014b
0,5
0,4
aCoxov model proporcionalnog hazarda
bStratificirano prema geografskim regijama, statusu HER2/neu i
prethodnoj terapiji kapecitabinom
0,3
0,2
0,1
0,0
UDIO ŽIVIH BOLESNIKA VRIJEME (mjeseci) BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOM| Eribulin | 508 | 406 | 274 | 142 | 54 | 11 |
| 0TIL | 254 | 178 | 106 | 61 | 26 | 5 |
| 0 |
Prema neovisnoj procjeni, medijan preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) iznosio je 3,7 mjeseci za eribulin u usporedbi s 2,2 mjeseca za skupinu koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC) (HR 0,865; 95 % CI: 0,714; 1,048, p = 0,137). U bolesnika u kojih se mogao procijeniti odgovor na terapiju, objektivna stopa odgovora prema RECIST mjerilima bila je prema neovisnoj procjeni 12,2 % (95 % CI: 9,4 %, 15,5 %) u skupini koja je primala eribulin, u usporedbi s 4,7 % (95 % CI: 2,3 %, 8,4 %) u skupini liječenoj terapijom prema izboru liječnika (TPC).
Pozitivan učinak na ukupno preživljenje (OS) primijećen je i u skupini bolesnika čija je bolest bila refraktorna na liječenje taksanom i u skupini bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan. U kasnijoj analizi ukupnog preživljenja (OS), omjer hazarda (HR) za eribulin u odnosu na terapiju po izboru liječnika (TPC) bio je 0,90 (95 % CI: 0,71; 1,14) u korist eribulina kod bolesnika čija je bolest bila refraktorna na taksan i 0,73 (95 % CI: 0,56; 0,96) kod bolesnika čija bolest nije bila refraktorna na taksan.
Pozitivan učinak na ukupno preživljenje (OS) primijećen je i u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom, i u onih koji su bili liječeni kapecitabinom. Analiza kasnijih podataka o ukupnom preživljenju (OS) pokazala je bolje preživljenje u skupini koja je primala eribulin nego u skupini koja je primala terapiju po izboru liječnika (TPC) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,787 (95 % CI: 0,645; 0,961) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni kapecitabinom uz HR od 0,865 (95 % CI: 0,606; 1,233).
Drugo ispitivanje faze III u prethodno liječenih bolesnika s metastatskim rakom dojke, Ispitivanje 301, bilo je randomizirano ispitivanje otvorenog tipa u kojem se u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke (n = 1102) ispitivala djelotvornost monoterapije eribulinom u usporedbi s monoterapijom kapecitabinom, s obzirom na ukupno preživljenje (OS) i preživljenje bez progresije bolesti (PFS) kao koprimarnim ishodom. Bolesnici su prethodno primili do tri kemoterapijska režima, uključujući i antraciklin i taksan, a najviše dva za uznapredovalu bolest, s tim da je 0, 1 ili 2 prethodne kemoterapije primilo 20,0 %, odnosno 52,0 % ili 27,2 % bolesnika. Status HER2 bio je u
15,3 % bolesnika pozitivan, u 68,5 % negativan i 16,2 % nepoznat, dok je u 25,8 % bolesnika bio
trostruko negativan.
Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT)
Parametar djelotvornosti Ukupno preživljenje (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) EribulinBroj događaja
Kapecitabin Eribulin Kapecitabin (n = 554) (n = 548)446 459
Medijan (mjeseci) 15,9 14,5
Omjer hazarda (95 % CI)a 0,879 (0,770; 1,003)
P-vrijednost (log-rang) 0,056b
aCoxov model proporcionalnog hazarda
bStratificirano prema geografskim regijama, statusu
HER2/neu
1,0
0,9
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
VRIJEME (mjeseci) BROJ BOLESNIKA POD RIZIKOMEribulin 554 530 505 464 423 378 349 320 268 243 214 193 173 151 133 119 99 77 52 38 32 26 22 15 13 9 7 2 2 0
Kapecitabin 548 513 466 426 391 352 308 277 242 214 191 175 155 135 122 108 81 62 42 33 27 23 17 13 12 10 2 2 1 0
Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) na temelju neovisne procjene bilo je slično između eribulina i kapecitabina s medijanima od 4,1 mjeseca, odnosno 4,2 mjeseca (HR 1,08; [95 % CI: 0,932, 1,250]).
Objektivna stopa odgovora prema neovisnoj procjeni bila je također slična između eribulina i kapecitabina; 11,0
% (95 % CI: 8,5, 13,9) u skupini koja primala eribulin i 11,5 % (95 % CI: 8,9,14,5) u skupini koja je primala kapecitabin.
Ukupno preživljenje (OS) u bolesnika s HER2-negativnim i HER2-pozitivnim statusom u skupini koja je primala eribulin i kontrolnoj skupini u Ispitivanju 305 i Ispitivanju 301 prikazano je ispod:
| Parametar djelotvornosti | Ispitivanje 305 – kasnija analiza ukupnog preživljenja (OS) u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) | |||
| HER2 negativan | HER2 pozitivan | |||
| Eribulin (n = 373) | TPC (n = 192) | Eribulin (n = 83) | TPC (n = 40) | |
| Broj događaja | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Medijan (mjeseci) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| P-vrijednost (log rank) | 0,106 | 0,015 | ||
| Parametar djelotvornosti | Ispitivanje 301 – ukupno preživljenje u populaciji | |||
| HER2 negativan | HER2 pozitivan | |||
| Eribulin (n = 375) | Kapecitabin (n = 380) | Eribulin (n = 86) | Kapecitabin (n = 83) | |
| Broj događaja | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Medijan (mjeseci) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688, 1,355) | ||
| P-vrijednost (log rang) | 0,030 | 0,837 | ||
Napomena: Istodobna anti-HER2 terapija nije bila uključena u Ispitivanje 305 i Ispitivanje 301.
Liposarkom
Djelotvornost eribulina kod liposarkoma potkrijepljena je pivotalnim ispitivanjem sarkoma faze 3 (Ispitivanje 309). Bolesnici u tom ispitivanju (n = 452) imali su jedan od dva podtipa lokalno rekurentnog, inoperabilnog i/ili metastatskog sarkoma mekog tkiva – leiomiosarkom ili liposarkom. Bolesnici su prethodno primili najmanje dva kemoterapijska režima, od kojih je jedan morao sadržavati antraciklin (osim ako je bio kontraindiciran).
Bolesnici su morali imati progresiju bolesti unutar 6 mjeseci od zadnjeg kemoterapijskog režima. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa ili skupinu koja je primala dakarbazin u dozi od 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ili
1200 mg/m2 (dozu je određivao ispitivač prije randomizacije), svakih 21 dan.
U Ispitivanju 309, u bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala eribulin bilo je opaženo statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljenja (OS) u usporedbi s kontrolnom skupinom. To se očitovalo u poboljšanju medijana ukupnog preživljenja (OS) za 2 mjeseca (13,5 mjeseci za bolesnike liječene eribulinom naspram 11,5 mjeseci za bolesnike liječene dakarbazinom). Nije bilo značajne razlike u preživljenju bez progresije bolesti (PFS) ili ukupnoj stopi odgovora između te dvije terapijske skupine u cjelokupnoj populaciji.
Učinci liječenja eribulinom bili su ograničeni na bolesnike s liposarkomom (45 % dediferenciranih, 37 % miksoidnih/okruglih stanica i 18 % pleomorfnih u Ispitivanju 309) na temelju prethodno planiranih analiza podskupina u pogledu ukupnog preživljenja (OS) i preživljenja bez progresije bolesti (PFS). Nije bilo razlike u djelotvornosti između eribulina i dakarbazina u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim leiomiosarkomom.
| Ispitivanje 309 Podskupina s liposarkomom | Ispitivanje 309 Podskupina sleiomiosarkomom | Ispitivanje 309Populacija predviđena za liječenje (ITT) | ||||
| Eribulin(n = 71) | Dakarbazin(n = 72) | Eribulin(n = 157) | Dakarbazin(n = 152) | Eribulin(n = 228) | Dakarbazin(n = 224) | |
| Ukupno preživljenje (OS) | ||||||
| Broj događaja | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Medijan (mjeseci) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,511 (0,346; 0,753) | 0,927 (0,714; 1,203) | 0,768 (0,618; 0,954) | |||
| Nominalna p-vrijednost | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) | ||||||
| Broj događaja | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Medijan (mjeseci) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Omjer hazarda (95 % CI) | 0,521 (0,346; 0,784) | 1,072 (0,835; 1,375) | 0,877 (0,710; 1,085) | |||
| Nominalna p-vrijednost | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Ispitivanje 309 – Ukupno preživljenje (OS) u podskupini bolesnika s liposarkomom
Eribulin
Dakarbazin
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA Vrijeme (mjeseci)| Eribulin | 71 | 63 | 51 | 43 | 39 | 34 | 30 | 20 | 15 | 12 | 7 | 4 | 2 | 0 |
| Dakarbazin | 72 | 59 | 42 | 33 | 22 | 17 | 12 | 11 | 6 | 3 | 2 | 0 | 0 | 0 |
Ispitivanje 309 – Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u podskupini bolesnika s liposarkomom
Eribulin
Dakarbazin
VJEROJATNOST PREŽIVLJENJA Vrijeme (mjeseci)| Eribulin | 71 | 28 | 17 | 12 | 9 | 3 | 1 | 0 |
| Dakarbazin | 72 | 15 | 5 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 |
Pedijatrijska populacija
Rak dojke
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži eribulin u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju raka dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Sarkom mekog tkiva
Djelotvornost eribulina procjenjivana je, ali nije ustanovljena u tri otvorena ispitivanja:
Ispitivanje 113 bilo je ispitivanje faze 1, otvoreno, multicentrično ispitivanje s ciljem pronalaženja
doze koje je procjenjivalo eribulin u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŽS-a. Ukupno je 22 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 3 do 17 godina) uključeno u ispitivanje i liječeno. Bolesnici su primali eribulin intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa u tri razine doze (0,97; 1,23 i 1,58 mg/m2). Najveća podnošljiva doza (engl. maximum tolerated dose, MTD) / preporučena doza za fazu 2 (engl.
Recommended Phase 2 dose, RP2D) eribulina određena je kao 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa.
Ispitivanje 223 bilo je ispitivanje faze 2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i preliminarnu aktivnost eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim ili rekurentnim rabdomiosarkomom (RMS), sarkomom mekog tkiva (engl. soft tissue sarcoma, STS) koji nije rabdomiosarkom (engl.
non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) ili Ewingovim sarkomom (EWS). Dvadeset jedan pedijatrijski bolesnik (raspon dobi: od 2 do 17 godina) uključen je u ispitivanje i liječen eribulinom u dozi od 1,23 mg/m2 intravenski na 1. i 8. dan 21-dnevnog ciklusa (RP2D iz ispitivanja 113). Ni jedan bolesnik nije postigao potvrđen djelomičan odgovor (engl. partial response, PR) ni potpun odgovor (engl. complete response, CR).
Ispitivanje 213 bilo je ispitivanje faze 1/2, otvoreno, multicentrično ispitivanje koje je procjenjivalo sigurnost i djelotvornost eribulina u kombinaciji s irinotekankloridom u pedijatrijskih bolesnika s relapsnim/refraktornim solidnim tumorima i limfomima, ali nije obuhvaćalo tumore SŽS-a (faza 1), uz dodatnu procjenu djelotvornosti liječenja kombinacijom lijekova u pedijatrijskih bolesnika s relapsnim/refraktornim RMS-om, NRSTS-om i EWS-om (faza 2). Ukupno je 40 pedijatrijskih
bolesnika uključeno u ovo ispitivanje i liječeno u sklopu njega. U fazi 1, 13 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je i liječeno; RP2D je određen kao eribulin u dozi od 1,23 mg/m2 na 1. i 8. dan s irinotekankloridom u dozi od 40 mg/m2 od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa. U fazi 2, 27 pedijatrijskih bolesnika (raspon dobi: od 4 do 17 godina) uključeno je u
ispitivanje i liječeno dozom RP2D. U tri je bolesnika potvrđen PR (po 1 bolesnik iz histoloških kohorti RMS-a, NRSTS-a i EWS-a). Stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) bila je 11,1 %.
U tri pedijatrijska ispitivanja nisu primijećeni novi sigurnosni signali (vidjeti dio 4.8); zbog malenih populacija bolesnika ne mogu se, međutim, izvesti čvrsti zaključci.
Distribucija
Za farmakokinetiku eribulina svojstvena je faza brze distribucije nakon koje slijedi produljena faza eliminacije. Prosječni terminalni poluvijek iznosi otprilike 40 sati. Eribulin ima velik volumen distribucije (raspon prosječnih vrijednosti od 43 do 114 l/m2).
Eribulin se slabo veže za proteine plazme. Vezanje eribulina za proteine plazme (100 - 1000 ng/ml) u ljudi kretalo se u rasponu od 49 % do 65 %.
Biotransformacija
Nakon primjene 14C-eribulina, eribulin je najvećim dijelom cirkulirao u plazmi bolesnika u neizmijenjenom obliku. Koncentracije metabolita činile su < 0,6 % ishodišnog spoja, čime se potvrdilo da u ljudi ne nastaju neki važni metaboliti eribulina.
Eliminacija
Eribulin ima mali klirens (raspon prosječnih vrijednosti od 1,16 do 2,42 l/h/m2). Nije bilo primijećeno značajno nakupljanje eribulina kod tjedne primjene. Farmakokinetička svojstva ne ovise o dozi niti o vremenu primjene u rasponu doza eribulina od 0,22 do 3,53 mg/m2.
Eribulin se primarno eliminira izlučivanjem putem žuči. Trenutno nije poznato koji je prijenosni protein uključen u izlučivanje. Neklinička ispitivanja in vitro pokazuju da eribulin prenosi P-
glikoprotein (Pgp). Međutim, pokazalo se da u klinički značajnim koncentracijama eribulin nije inhibitor Pgp-a in vitro. Osim toga, in vivo, istodobna primjena ketokonazola, inhibitora Pgp-a, nema utjecaja na izloženost eribulinu (AUC i Cmax). Ispitivanja in vitro pokazala su također da eribulin nije supstrat za OCT1.
Nakon davanja 14C-eribulina bolesnicima, otprilike 82 % doze eliminiralo se stolicom, a 9 % urinom, što pokazuje da bubrežni klirens nije značajan put eliminacije eribulina.
Eribulin u neizmijenjenom obliku bio je odgovoran za veći dio ukupne radioaktivnosti u stolici i urinu.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetika eribulina ispitala se u bolesnika s blagim (Child-Pugh A; n = 7) i umjerenim (Child- Pugh B; n = 4) oštećenjem funkcije jetre zbog jetrenih metastaza. U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre (n = 6), izloženost eribulinu povećala se 1,8 puta u onih s blagim oštećenjem funkcije jetre i 3 puta u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Primjena eribulina u dozi od 0,97 mg/m2 u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i u dozi od 0,62 mg/m2 u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre izazvala je nešto veću izloženost nego primjena doze od 1,23 mg/m2 u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Eribulin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C). Nisu provedena ispitivanja u bolesnika kojima je funkcija jetre oštećena zbog ciroze. Vidjeti dio 4.2 za preporuke o dozama.
Oštećenje funkcije bubrega
U nekih bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je opažena povećana izloženost eribulinu, uz visoku varijabilnost između ispitanika. Farmakokinetika eribulina ocijenjena je u ispitivanju faze 1 u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina: ≥ 80 ml/min; n=6), umjerenim (30-50 ml/min; n=7) ili teškim (15-<30 ml/min; n=6) oštećenjem funkcije bubrega. Klirens kreatinina procijenjen je pomoću Cockcroft-Gaultove formule. U bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega opažen je 1,5 puta viši AUC(0-inf) (90 % CI: 0,9-2,5) normaliziran za dozu. Vidjeti dio 4.2 za preporuke za liječenje.
Pedijatrijska populacija
Koncentracije eribulina u plazmi prikupljene su od 83 pedijatrijska bolesnika (raspon dobi: od 2 do 17 godina), s refraktornim/relapsnim i rekurentnim solidnim tumorima i limfomima koji su primali eribulin u ispitivanjima 113, 213 i 223. Farmakokinetika eribulina u pedijatrijskih bolesnika bila je usporediva s onom u odraslih bolesnika sa STS-om i u bolesnika s drugim vrstama tumora. Izloženost eribulinu u pedijatrijskih bolesnika bila je slična izloženosti u odraslih bolesnika. Istodobna primjena irinotekana nije imala utjecaj na farmakokinetiku eribulina u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim/relapsnim i rekurentnim solidnim tumorima.
Farmaceutski podaci - Eribulin 0,44 mg/ml
etanol, bezvodni voda za injekcije
kloridna kiselina (za podešavanje pH)
natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorene bočice 3 godine
Rok valjanosti nakon otvaranja
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni nerazrijeđene otopine u štrcaljki do 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C i pri sobnom svjetlu, ili do 32 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C.
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni razrijeđene otopine (od 0,012 mg/ml do 0,18 mg/ml eribulina u otopini natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %)za injekcije) tijekom 8 sati na temperaturi od 15 °C do 25 °C pri sobnom svjetlu i do 48 sati na temperaturi od 2 °C do 8 °C ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika te obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata
pri 2 °C – 8 °C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Uvjete čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
-
ml otopine u bočici od bezbojnog stakla tipa I od 5 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume obloženim fluoropolimerom i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s plastičnim flip-off diskom, u kutiji.
-
ml otopine u bočici od bezbojnog stakla tipa I od 5 ml, zatvorena čepom od bromobutilne gume obloženim fluoropolimerom i aluminijskim sigurnosnim zatvaračem s plastičnim flip-off diskom, u kutiji.
Veličine pakiranja: 1 ili 6 bočica u kartonskoj kutiji. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Eribulin EVER Pharma je citotoksični antitumorski lijek i njime se, kao i s drugim toksičnim spojevima, mora rukovati s oprezom. Preporučuje se uporaba rukavica, zaštitnih naočala i zaštitne odjeće. Ako otopina dođe u dodir s kožom, kožu treba odmah temeljito isprati vodom i sapunom. U
slučaju dodira otopine sa sluznicama, sluznice treba temeljito isprati vodom. Eribulin EVER Pharma smiju pripremati i primjenjivati samo zdravstveni djelatnici odgovarajuće osposobljeni za rukovanje citotoksičnim lijekovima. Zdravstvene djelatnice koje su trudne ne smiju rukovati lijekom Eribulin EVER Pharma.
Primjenom aseptičke tehnike Eribulin EVER Pharma se može razrijediti u najviše 100 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije. Nakon primjene, preporučuje se isprati intravensku liniju otopinom natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekciju kako bi se osigurala primjena cijele doze. Ne smije se miješati s drugim lijekovima i ne smije se razrjeđivati u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju.
U slučaju da se pri primjeni lijeka koristi šiljak, proučite upute proizvođača medicinskog proizvoda koji se koristi za primjenu. Bočice lijeka Eribulin EVER Pharma opremljene su čepom od 13 mm. Odabrani medicinski proizvod trebao bi biti kompatibilan s čepovima malih bočica.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.