Steglujan 5 mg/100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Steglujan 5 mg/100 mg
Steglujan je indiciran kao dopuna dijeti i tjelovježbi u odraslih osoba u dobi od 18 i više godina s
dijabetes melitusom tipa 2:
-
za poboljšanje regulacije glikemije kada se metforminom i/ili sulfonilurejom (SU) te jednom od sastavnica lijeka Steglujan ne postiže odgovarajuća regulacija glikemije
-
u bolesnika koji se već liječe kombinacijom ertugliflozina i sitagliptina u zasebnim tabletama.
(Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinacije i učinke na regulaciju glikemije vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).
Doziranje
Preporučena početna doza je 5 mg ertugliflozina/100 mg sitagliptina jedanput na dan. U bolesnika koji podnose početnu dozu, doza se može povećati na 15 mg ertugliflozina/100 mg sitagliptina jedanput na dan ako je potrebna dodatna regulacija glikemije.
U bolesnika liječenih ertugliflozinom koji prelaze na Steglujan, doza ertugliflozina može se održati.
Kada se Steglujan primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom, možda će biti potrebno smanjiti dozu inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.4 ,4.5 i 4.8).
U bolesnika s deplecijom volumena preporučuje se korigirati to stanje prije uvođenja lijeka Steglujan (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka, treba je uzeti čim se sjeti. Bolesnici ne smiju uzeti dvije doze
lijeka Steglujan u istom danu.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Preporučuje se ocijeniti funkciju bubrega prije uvođenja lijeka Steglujan i periodički nakon toga
(vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se uvođenje ovog lijeka u bolesnika kojima je procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 45 ml/min/1,73 m2 ili kojima je klirens kreatinina (CrCl) manji od 45 ml/min (vidjeti dio 4.4).
U bolesnika kojima je eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, liječenje lijekom Steglujan treba započeti s
dozom od 5 mg/100 mg i dalje prema potrebi povećavati do 15 mg/100 mg radi postizanja regulacije glikemije.
Budući da je djelotvornost etrugliflozina u snižavanju glikemijskih vrijednosti smanjena u bolesnika s
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega će
vjerojatno potpuno izostati, ukoliko je potrebna daljnja regulacija glikemije potrebno je razmotriti
uvođenje dodatnih antihiperglikemijskih lijekova (vidjeti dio 4.4).
Liječenje lijekom Steglujan treba prekinuti kada je eGFR trajno manji od 45 ml/min/1.73 m2 odnosno kada je CrCl trajno manji od 45 ml/min.
Fiksna kombinacija ertugliflozina i sitagliptina ne smije se primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti niti u bolesnika na dijalizi, jer nema kliničkih podataka koji bi poduprli učinkovitost u tih bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Steglujan u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Steglujan nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i ne preporučuje se za primjenu u tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Ne preporučuje se prilagođavati dozu lijeka Steglujan na temelju dobi. U starijih bolesnika veća je
vjerojatnost smanjene funkcije bubrega. Budući da nakon uvođenja ertugliflozina mogu nastupiti
poremećaji funkcije bubrega, a poznato je da se sitagliptin u značajnoj mjeri izlučuje putem bubrega, u starijih je bolesnika potrebno češće kontrolirati funkciju bubrega. Treba uzeti u obzir funkciju bubrega i rizik od deplecije volumena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Steglujan u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Steglujan treba uzimati peroralno jedanput na dan, ujutro, s hranom ili bez nje. U slučaju poteškoća s
gutanjem, tablete se mogu prelomiti ili zdrobiti jer radi se o formulaciji s trenutnim oslobađanjem.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Općenito
Steglujan se ne smije primjenjivati u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 1. Može povećati rizik od dijabetičke ketoacidoze (DKA) u tih bolesnika.
Akutni pankreatitis
Primjena inhibitora dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Bolesnike treba informirati o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa:
perzistirajućoj jakoj boli u abdomenu. Nakon prekida liječenja sitagliptinom opaženo je povlačenje pankreatitisa (uz potporno liječenje ili bez njega), no prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti. Posumnja li se na pankreatitis, mora se
prekinuti primjena lijeka Steglujan i drugih lijekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati; potvrdi li se akutni pankreatitis, liječenje lijekom Steglujan ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.
Hipotenzija/deplecija volumena
Ertugliflozin uzrokuje osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena. Stoga nakon uvođenja lijeka Steglujan može doći do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.8), osobito u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m2 ili CrCl manji od 60 ml/min), starijih bolesnika (≥ 65 godina), bolesnika koji uzimaju diuretike ili bolesnika liječenih antihipertenzivima koji imaju hipotenziju u anamnezi. Prije uvođenja lijeka Steglujan potrebno je
ocijeniti volumni status i po potrebi ga korigirati. Nakon uvođenja terapije bolesnike treba pratiti kako
bi se uočili mogući znakovi i simptomi.
Zbog svog mehanizma djelovanja, ertugliflozin inducira osmotsku diurezu, povisuje razine kreatinina
u serumu i smanjuje eGFR. Povišenja vrijednosti kreatinina u serumu i smanjenja eGFR-a bila su veća
u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.8).
U slučaju stanja koja bi mogla dovesti do gubitka tekućine (npr. gastrointestinalna bolest), preporučuje se pažljivo praćenje volumnog statusa (npr. liječnički pregled, mjerenje krvnog tlaka, laboratorijske pretrage, uključujući određivanje hematokrita) i elektrolita u bolesnika koji primaju lijek Steglujan.
Treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Steglujan dok se gubitak tekućine ne korigira. Dijabetička ketoacidoza
U bolesnika liječenih inhibitorima suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium glucose
co-transporter-2, SGLT2), uključujući ertugliflozin, u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet prijavljeni su rijetki slučajevi DKA, uključujući slučajeve opasne po život i one sa smrtnim ishodom. U brojnim se slučajevima stanje očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, niže od 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost nastupa DKA veća kod primjene viših doza ertugliflozina.
U slučaju nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti
rizik od DKA. Pojave li se ti simptomi, potrebno je odmah ocijeniti bolesnike kako bi se utvrdilo radi li se o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.
U bolesnika u kojih se posumnja na DKA ili se DKA dijagnosticira, liječenje lijekom Steglujan potrebno je odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog velikih kirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U tih bolesnika preporučuje se praćenje razina ketona. Prednost se daje mjerenju razine ketona u krvi u odnosu na mokraću. Liječenje lijekom Steglujan može se ponovno započeti kada se razine ketona vrate u normalu i stanje bolesnika stabilizira.
Prije uvođenja lijeka Steglujan potrebno je u bolesnikovoj anamnezi razmotriti čimbenike koji bi
mogli stvoriti predispoziciju za ketoacidozu.
Bolesnici koji bi mogli imati povećan rizik od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 i niskom vrijednošću C-peptida, ili s latentnim autoimunim dijabetesom u odraslih [engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA] ili bolesnici s
pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su smanjene doze inzulina te bolesnike s povećanom potrebom za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. Inhibitore SGLT2 u tih
bolesnika treba primjenjivati uz oprez.
Ne preporučuje se ponovno uvoditi liječenje inhibitorom SGLT2 u bolesnika koji su prethodno doživjeli DKA tijekom liječenja inhibitorom SGLT2, osim ako se ne utvrdi i ukloni neki drugi očiti precipitirajući faktor.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Steglujan u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene, pa se Steglujan ne smije primjenjivati za liječenje bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je učestalost DKA česta u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe inhibitorima SGLT2.
Amputacije donjih ekstremiteta
U ispitivanju dugoročnih kardiovaskularnih ishoda pod nazivom VERTIS CV (engl. eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular), provedenom u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću, prijavljena incidencija netraumatskih amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta) iznosila je
2% (0,57 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz ertugliflozin u dozi od 5 mg,
2,1% (0,60 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz ertugliflozin u dozi od 15 mg odnosno 1,6% (0,47 ispitanika s događajem na 100 bolesnik-godina) uz placebo. Stope događaja amputacija donjih ekstremiteta iznosile su 0,75 i 0,96 događaja na 100 bolesnik-godina uz ertugliflozin u dozi od 5 mg i ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 0,74 događaja na 100 bolesnik-godina uz placebo. U dugoročnim kliničkim ispitivanjima inhibitora SGLT2 u liječenju dijabetes melitusa tipa 2 opažen je porast broja slučajeva amputacije donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato radi li se o učinku skupine lijekova. Bolesnike s dijabetesom važno je savjetovati o rutinskoj preventivnoj
njezi stopala.
Oštećenje funkcije bubrega
Budući da djelotvornost ertugliflozina u regulaciji glikemije ovisi o funkciji bubrega, ona je smanjena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, dok u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega vjerojatno potpuno izostaje (vidjeti dio 4.2).
Liječenje lijekom Steglujan ne treba započinjati u bolesnika kojima je eGFR manji od
45 ml/min/1,73 m2 ili kojima je CrCl manji od 45 ml/min. Zbog smanjenja djelotvornosti, primjenu lijeka Steglujan treba prekinuti kada je eGFR trajno manji od 45 ml/min/1,73 m2 ili je CrCl trajno manji od 45 ml/min.
Preporučuje se kontrolirati funkciju bubrega kako slijedi:
-
prije uvođenja lijeka Steglujan i periodički tijekom liječenja (vidjeti dio 4.2)
-
češće u bolesnika kojima je eGFR manji od 60 ml/min/1,73 m2 ili kojima je CrCl manji od 60 ml/min.
Hipoglikemija kod istodobne primjene inzulina i inzulinskih sekretagoga
Ertugliflozin može povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom i/ili inzulinskim sekretagogom, za koje je poznato da izazivaju hipoglikemiju (vidjeti dio 4.8). Opaženi su slučajevi hipoglikemije kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom. Stoga će kod primjene u kombinaciji s lijekom Steglujan možda biti potrebna manja doza inzulina ili
inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Genitalne gljivične infekcije
Ertugliflozin povećava rizik od genitalnih gljivičnih infekcija. U ispitivanjima inhibitora SGLT2, bolesnici s genitalnim gljivičnim infekcijama u anamnezi i neobrezani muškarci imali su veću vjerojatnost razvoja genitalnih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba pratiti i liječiti na odgovarajući način.
Infekcije mokraćnih puteva
Izlučivanje glukoze mokraćom može biti povezano s povećanim rizikom od infekcija mokraćnih
puteva (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene ertugliflozina tijekom
liječenja pijelonefritisa ili urosepse.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena). To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.
Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi
urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je
prekinuti uzimanje lijeka Steglujan te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški
debridman).
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih sitagliptinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8). Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove su reakcije nastupile unutar prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, a u nekim slučajevima prijavljene su nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju preosjetljivosti, liječenje lijekom Steglujan mora se prekinuti. Potrebno je ocijeniti druge moguće uzroke za događaj te započeti liječenje dijabetesa drugim lijekovima.
Bulozni pemfigoid
Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika koji su uzimali inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin, prijavljeni su slučajevi buloznog pemfigoida. Ako postoji sumnja na bulozni pemfigoid, liječenje
lijekom Steglujan mora se prekinuti.
Stariji bolesnici
Stariji bolesnici mogu imati povećan rizik od deplecije volumena i oštećenja funkcije bubrega. Bolesnici u dobi od 65 i više godina liječeni ertugliflozinom imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena u usporedbi s mlađim bolesnicima. U ispitivanju dugoročnih kardiovaskularnih ishoda, VERTIS CV, sigurnost i djelotvornost bile su slične u bolesnika u dobi od 65 i više godina u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Zatajenje srca
Nema iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka Steglujan u bolesnika sa zatajenjem srca NYHA (engl.
New York Heart Association) stupnja IV.
Laboratorijske pretrage mokraće
Zbog mehanizma djelovanja ertugliflozina, bolesnici koji uzimaju lijek Steglujan imat će pozitivan
nalaz testa na glukozu u mokraći. Za praćenje regulacije glikemije treba koristiti druge metode. Utjecaj na test za određivanje vrijednosti 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG)
Ne preporučuje se praćenje regulacije glikemije testom za određivanje vrijednosti 1,5-AG jer mjerenja nisu pouzdana za ocjenjivanje regulacije glikemije u bolesnika koji uzimaju inhibitore SGLT2. Za
praćenje regulacije glikemije treba koristiti druge metode.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija drugih lijekova s lijekom Steglujan; međutim, takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima lijeka Steglujan - ertugliflozinom i sitagliptinom.
Ertugliflozin
Farmakodinamičke interakcije
Diuretici
Ertugliflozin može pridonijeti diuretičkom učinku diuretika te povećati rizik od dehidracije i
hipotenzije (vidjeti dio 4.4).
Inzulin i inzulinski sekretagozi
Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureje, izazivaju hipoglikemiju. Ertugliflozin može povećati rizik od hipoglikemije kada se primjenjuje u kombinaciji s inzulinom i/ili inzulinskim sekretagogom. Stoga će kod primjene u kombinaciji s lijekom Steglujan možda biti potrebna manja
doza inzulina ili inzulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
Farmakokinetičke interakcije
Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku ertugliflozina
Primarni mehanizam klirensa ertugliflozina je metabolizam posredovan enzimima UGT1A9 i UGT2B7.
Ispitivanja interakcija provedena u zdravih ispitanika uz primjenu samo jedne doze ukazuju na to da sitagliptin, metformin, glimepirid ili simvastatin ne mijenjaju farmakokinetiku ertugliflozina.
Primjena višestrukih doza rifampicina (induktora uridin 5'-difosfoglukuronoziltransferaze [UGT] i enzima citokrom P450 [CYP]) smanjuje područje ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena (AUC) i vršne koncentracije u plazmi (Cmax) ertugliflozina za 39% odnosno 15%. Budući da se to smanjenje izloženosti ne smatra klinički značajnim, ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajan učinak kod primjene drugih induktora (npr. karbamazepina, fenitoina,
fenobarbitala).
Učinak inhibitora UGT-a na farmakokinetiku ertugliflozina nije klinički ispitan, ali se moguće povećanje izloženosti ertugliflozinu zbog inhibicije UGT-a ne smatra klinički značajnim.
Učinci ertugliflozina na farmakokinetiku drugih lijekova
Ispitivanja interakcija provedena u zdravih dobrovoljaca ukazuju na to da ertugliflozin nije imao
klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sitagliptina, metformina i glimepirida.
Istodobna primjena simvastatina i ertugliflozina povisila je AUC i Cmax simvastatina za 24% odnosno 19%, dok su se AUC i Cmax simvastatinske kiseline povećali za 30% odnosno 16%. Mehanizam tih
malih povećanja vrijednosti AUC-a i Cmax simvastatina i simvastatinske kiseline nije poznat i nije posljedica inhibicije polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptide, OATP) ertugliflozinom. Ta se povećanja ne smatraju klinički značajnima.
Sitagliptin
Farmakokinetičke interakcije
Učinci drugih lijekova na sitagliptin
Sitagliptin se primarno eliminira u neizmijenjenom obliku mokraćom, a tek manji dio se metabolizira. Ispitivanja in vitro ukazala su na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, a pridonosi mu i CYP2C8.
Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u terminalnoj fazi bubrežne bolesti. Stoga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku
sitagliptina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u terminalnoj fazi bubrežne
bolesti.
Ispitivanja interakcija provedena u bolesnika s dijabetesom tipa 2 ili zdravih dobrovoljaca ukazuju na
to da metformin i ciklosporin nisu imali klinički značajnog učinka na farmakokinetiku sitagliptina.
Učinci sitagliptina na druge lijekove
U ispitivanjima interakcija između lijekova sitagliptin nije imao klinički značajnih učinaka na
farmakokinetiku metformina, roziglitazona, gliburida, simvastatina, varfarina i oralnih kontraceptiva.
Digoksin:
Sitagliptin je imao malen učinak na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon istodobne primjene digoksina u dozi od 0,25 mg i sitagliptina u dozi od 100 mg na dan tijekom 10 dana, AUC digoksina u
plazmi povećao se za prosječno 11%, dok se Cmax u plazmi povećao za prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagodba doze digoksina. Međutim, bolesnike s rizikom od toksičnosti digoksina treba pratiti kada
se sitagliptin i digoksin primjenjuju istodobno.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka Steglujan u trudnica. Podaci o primjeni ertugliflozina u trudnica su
ograničeni. Prema rezultatima iz ispitivanja na životinjama, ertugliflozin može utjecati na razvoj i
sazrijevanje bubrega (vidjeti dio 5.3). Stoga se Steglujan ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.
Dojenje
Nema informacija o prisutnosti lijeka Steglujan ili njegovih pojedinačnih sastavnica u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ni učincima na proizvodnju mlijeka. Nisu provedena ispitivanja kombinirane primjene sastavnica lijeka Steglujan u životinja u laktaciji. Ertugliflozin i sitagliptin prisutni su u mlijeku ženki štakora u laktaciji. Ertugliflozin je utjecao na mladunčad ženki štakora u
laktaciji.
U juvenilnih štakora liječenih ertugliflozinom primijećeni su farmakološki posredovani učinci (vidjeti
dio 5.3). Budući da ljudski bubrezi sazrijevaju in utero i tijekom prve dvije godine života, kada može doći do izlaganja lijeku dojenjem, ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Steglujan se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
Nisu ispitivani učinci lijeka Steglujan na plodnost ljudi. U ispitivanjima na životinjama nisu primijećeni učinci ertugliflozina ili sitagliptina na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Steglujan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Međutim, kod upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da su pri primjeni
sitagliptina prijavljene omaglica i somnolencija. Osim toga, bolesnike treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se Steglujan primjenjuje u kombinaciji s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom
te na povećan rizik od nuspojava povezanih s deplecijom volumena, kao što je posturalna omaglica
Sažetak sigurnosnog profila
Ertugliflozin i sitagliptin
Sigurnost istodobne primjene ertugliflozina i sitagliptina ocjenjivala se u 990 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 koji su liječeni tijekom 26 tjedana u tri ispitivanja: faktorijalnom ispitivanju ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan u usporedbi s pojedinačnim sastavnicama, placebom kontroliranom ispitivanju ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg kao dodatka terapiji sitagliptinom u dozi od 100 mg i metforminom jedanput na dan te placebom kontroliranom ispitivanju početnog liječenja ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg jedanput na dan u kombinaciji sa sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan (vidjeti
dio 5.1). Incidencija i vrsta nuspojava u ta tri ispitivanja bile su slične onima opaženima uz
individualne monoterapije ertugliflozinom i sitagliptinom kako je opisano u Tablici 1 u nastavku.
Ertugliflozin
Sigurnost i podnošljivost ertugliflozina ocijenjene su u 7 ispitivanja kontroliranih placebom ili aktivnim usporednim lijekom s ukupno 3409 bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg. Osim toga, sigurnost i podnošljivost ertugliflozina u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ocijenjene su u ispitivanju VERTIS CV (vidjeti dio 5.1), u kojem su ukupno 5493 bolesnika liječena ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg, uz srednje trajanje izloženosti od 2,9 godina.
Objedinjeni podaci iz placebom kontroliranih ispitivanja
Primarna ocjena sigurnosti provedena je na temelju objedinjenih podataka iz tri 26-tjedna placebom
kontrolirana ispitivanja. Ertugliflozin se u jednom ispitivanju primjenjivao kao monoterapija, a u dva kao dodatna terapija (vidjeti dio 5.1). Ti podaci odražavaju izloženost 1029 bolesnika ertugliflozinu,
uz srednju vrijednost trajanja izloženosti od približno 25 tjedana. Bolesnici su primali ertugliflozin u dozi od 5 mg (N=519), ertugliflozin u dozi od 15 mg (N=510) ili placebo (N=515) jedanput na dan.
Najčešće prijavljene nuspojave u cjelokupnom programu kliničkih ispitivanja bile su infekcije
mokraćnih puteva, vulvovaginalna gljivična infekcija i druge genitalne gljivične infekcije u žena.
Ozbiljna DKA javljala se rijetko (vidjeti dio 4.4).
Sitagliptin
Prijavljene su ozbiljne nuspojave, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Hipoglikemija je prijavljena kod primjene u kombinaciji sa sulfonilurejom (4,7%-13,8%) i inzulinom (9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave navedene u nastavku razvrstane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava, pri
čemu su nuspojave unutar svake skupine učestalosti prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se
procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 1: Nuspojave iz kliničkih ispitivanja kontroliranih placebom i aktivnim usporednim lijekom te iskustva nakon stavljanja lijeka u promet| Klasifikacija organskih sustavaUčestalost | Nuspojava |
| Infekcije i infestacije | |
| vrlo čestočestonepoznato | infekcije mokraćnih puteva†,1 vulvovaginalna gljivična infekcija i druge genitalne gljivične infekcije u žena*,†,1kandidni balanitis i druge genitalne gljivične infekcije u muškaraca*,†,1nekrotizirajući fasciitis perineuma(Fournierova gangrena)*,a |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| rijetko | trombocitopenija2 |
| Poremećaji imunološkog sustava | |
| nepoznato | reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaktičke odgovore*,a,2 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
| čestorijetko | hipoglikemija*,†,1,2DKA*,†,1 |
| Poremećaji živčanog sustava | |
| često manje često | glavobolja2 omaglica2 |
| Klasifikacija organskih sustavaUčestalost | Nuspojava |
| Krvožilni poremećaji | |
| često | Deplecija volumena*,†,1 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| nepoznato | intersticijska bolest plućaa,2 |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| manje čestonepoznatonepoznato nepoznato | konstipacija2hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa smrtnim ishodom ili bez njega*,a,2akutni pankreatitisa,*,b,2povraćanjea,2 |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| manje čestonepoznatonepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato | pruritusa,2eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindroma,*,2 angioedema,*,2bulozni pemfigoida,*,2kožni vaskulitisa,*,2osipa,*,1,2 urtikarijaa,*,2 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | |
| nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato | artropatijaa,2bol u leđimaa,2artralgijaa,2 mialgijaa,2 |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | |
| često manje čestonepoznato nepoznato | pojačano mokrenje‡,1dizurija1, povišene vrijednosti kreatinina ukrvi/smanjena brzina glomerularne filtracije†,1 akutno zatajenje bubregaa,2poremećaj funkcije bubregaa,2 |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | |
| često | vulvovaginalni pruritus1 |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| često | žeđ§,1 |
| Pretrage | |
| često | promijenjene vrijednosti lipida u serumu¶,1,povišene vrijednosti hemoglobina**,1, povišene vrijednosti urea nitrata u krvi¶¶,1 |
1 Nuspojava uz ertugliflozin
2 Nuspojava uz sitagliptin
* Vidjeti dio 4.4.
† Za dodatne informacije vidjeti odlomke u nastavku.
‡ Uključuje polakizuriju, hitnu potrebu za mokrenjem, poliuriju, povećan volumen mokraće i
nokturiju.
§ Uključuje žeđ i polidipsiju.
¶ Srednja vrijednost postotne promjene početne vrijednosti kolesterola iz lipoproteina niske gustoće (engl. low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) iznosila je 5,8% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 8,4% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 3,2% uz placebo, dok je za ukupni
kolesterol iznosila 2,8% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 5,7% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 1,1% uz placebo; međutim, za kolesterol iz lipoproteina visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) iznosila je 6,2% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno
7,6% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 1,9% uz placebo. Medijan postotne promjene početne vrijednosti triglicerida iznosio je -3,9% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno -1,7% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg naspram 4,5% uz placebo.
** Udio ispitanika koji su doživjeli najmanje 1 povećanje vrijednosti hemoglobina za > 2,0 g/dl bio je
veći u skupinama liječenima ertugliflozinom u dozi od 5 mg odnosno 15 mg (4,7% odnosno 4,1%) nego u onoj koja je primala placebo (0,6%).
¶¶ Udio ispitanika koji su u bilo kojem trenutku doživjeli povećanje vrijednosti urea nitrata u krvi za
≥ 50% i kojima je ta vrijednost iznosila > gornje granice normale (GGN) bio je brojčano veći u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 5 mg i veći u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od
15 mg (7,9% odnosno 9,8%) nego u skupini koja je primala placebo (5,1%).
a Nuspojave su utvrđene praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet.
b Vidjeti odlomak "Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti kod primjene sitagliptina (TECOS)" u nastavku.
Opis odabranih nuspojava
Ertugliflozin
Deplecija volumena
Ertugliflozin uzrokuje osmotsku diurezu, što može dovesti do smanjenja intravaskularnog volumena i nuspojava povezanih s deplecijom volumena. Prema objedinjenim podacima iz placebom
kontroliranih ispitivanja, incidencija štetnih događaja povezanih s deplecijom volumena (dehidracija,
posturalna omaglica, presinkopa, sinkopa, hipotenzija i ortostatska hipotenzija) bila je niska (< 2%) i
nije se značajno razlikovala između skupina liječenih ertugliflozinom i onih koje su primale placebo. Prema analizama podskupina u širem skupu objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, incidencija deplecije volumena među ispitanicima kojima je eGFR iznosio < 60 ml/min/1,73 m2, ispitanicima u
dobi od ≥ 65 godina i ispitanicima koji su uzimali diuretike bila je veća u skupinama liječenima ertugliflozinom nego u skupini liječenoj usporednim lijekom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Incidencija među ispitanicima kojima je eGFR bio < 60 ml/min/1,73m2 iznosila je 5,1% za skupinu liječenu ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 2,6% za skupinu liječenu ertugliflozinom u dozi od 15 mg i 0,5% za skupinu liječenu usporednim lijekom, dok je među onima kojima je eGFR bio od 45
do < 60 ml/min/1,73 m2 incidencija iznosila 6,4% u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 5 mg,
3,7% u skupini liječenoj ertugliflozinom u dozi od 15 mg i 0% u skupini liječenoj usporednim lijekom.
Hipoglikemija
Prema objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih ispitivanja, incidencija dokumentirane hipoglikemije bila je viša u bolesnika koji su primali ertugliflozin u dozi od 5 mg i 15 mg (5% odnosno 4,5%) u usporedbi s onima koji su primali placebo (2,9%). U toj je populaciji incidencija
teške hipoglikemije u svakoj skupini iznosila 0,4%. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao monoterapija, incidencija hipoglikemijskih događaja iznosila je 2,6% u obje skupine koje su primale
ertugliflozin, dok je u skupini koja je primala placebo iznosila 0,7%. Kada se primjenjivao kako dodatak metforminu, incidencija događaja hipoglikemije iznosila je 7,2% u skupini koja je primala ertugliflozin u dozi od 5 mg, 7,8% u skupini koja je primala ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,3% u
skupini koja je primala placebo.
Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak metforminu i uspoređivao sa sulfonilurejom, incidencija hipoglikemije bila je viša uz sulfonilureju (27%) nego uz ertugliflozin (5,6% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg odnosno 8,2% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg).
U podispitivanjima u sklopu ispitivanja VERTIS CV, kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak inzulinu, uz metformin ili bez njega, incidencija dokumentirane hipoglikemije iznosila je 39,4% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 38,9% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 37,5% uz placebo. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak sulfonilureji, incidencija hipoglikemije iznosila je 7,3% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 9,3% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,2% uz placebo. Kada se ertugliflozin primjenjivao kao dodatak metforminu i sulfonilureji, incidencija hipoglikemije iznosila je 20% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 26,5% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 14,5% uz placebo.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su primjenjivali inzulin, sulfonilureju ili
meglitinide kao osnovnu terapiju, stopa dokumentirane hipoglikemije iznosila je 36% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 27% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 36% uz placebo (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).
Dijabetička ketoacidoza
U ispitivanju VERTIS CV ketoacidoza je utvrđena u 19 (0,3%) bolesnika liječenih ertugliflozinom te
2 (0,1%) bolesnika koji su primali placebo. U ostalih 7 kliničkih ispitivanja faze 3 u sklopu razvojnog programa ertugliflozina ketoacidoza je utvrđena u 3 (0,1%) bolesnika liječena ertugliflozinom te 0 (0%) bolesnika koji su primali usporedni lijek (vidjeti dio 4.4).
Povišene vrijednosti kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije i događaji povezani s
bubrezima
Početna povišenja srednje vrijednosti kreatinina i smanjenja srednje vrijednosti eGFR-a u bolesnika liječenih ertugliflozinom obično su bila prolazna tijekom kontinuiranog liječenja. Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali umjereno oštećenje funkcije bubrega imali su veće srednje vrijednosti promjene, koje se nisu vratile na početnu vrijednost u 26. tjednu; te su se promjene povukle nakon prekida liječenja.
U ispitivanju VERTIS CV, liječenje ertugliflozinom bilo je povezano s početnim smanjenjem srednje
vrijednosti eGFR-a (koje je u 6. tjednu iznosilo -2,7, -3,8 odnosno -0,4 ml/min/1,73 m2 u skupinama koje su primale ertugliflozin u dozi od 5 mg, ertugliflozin u dozi od 15 mg odnosno placebo), nakon kojega je uslijedio oporavak prema početnim vrijednostima. Dugotrajni nastavak liječenja
ertugliflozinom bio je povezan sa sporijim smanjenjem eGFR-a u usporedbi s placebom (do 260. tjedna).
U ispitivanju VERTIS CV, incidencija nuspojava povezanih s bubrezima (npr. akutna ozljeda bubrega,
oštećenje funkcije bubrega, akutno prerenalno zatajenje) iznosila je 4,2% uz ertugliflozin u dozi od
5 mg, 4,3% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 4,7% uz placebo u ukupnoj populaciji, a 9,7% uz ertugliflozin u dozi od 5 mg, 10% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 10,2% uz placebo u bolesnika kojima je eGFR iznosio od 30 do manje od 60 ml/min/1,73 m2.
Genitalne gljivične infekcije
Prema objedinjenim podacima iz tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, genitalne gljivične infekcije u žena (npr. genitalna kandidijaza, genitalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, vulvitis, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis) javile su se u
9,1% žena liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 12% onih liječenih ertugliflozinom u dozi od
15 mg te 3% žena koje su uzimale placebo. Liječenje je zbog genitalnih gljivičnih infekcija prekinulo
0,6% žena liječenih ertugliflozinom te 0% onih koje su primale placebo (vidjeti dio 4.4).
U istom skupu objedinjenih podataka, genitalne gljivične infekcije u muškaraca (npr. kandidni balanitis, balanopostitis, genitalna infekcija, genitalna gljivična infekcija) javile su se u
3,7% muškaraca liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 4,2% onih liječenih ertugliflozinom u dozi od 15 mg te 0,4% muškaraca koji su uzimali placebo. Genitalne gljivične infekcije češće su se javljale u neobrezanih muškaraca. Liječenje je zbog genitalnih gljivičnih infekcija prekinulo 0,2% muškaraca
liječenih ertugliflozinom te 0% onih koji su primali placebo. U rijetkim je slučajevima prijavljena fimoza te je u nekim slučajevima provedeno obrezivanje (vidjeti dio 4.4).
Infekcije mokraćnih puteva
U ispitivanju VERTIS CV infekcije mokraćnih puteva nastupile su u 12,2% bolesnika liječenih ertugliflozinom u dozi od 5 mg, 12% bolesnika liječenih ertugliflozinom u dozi od 15 mg te 10,2% bolesnika koji su primali placebo. Incidencija ozbiljnih infekcija mokraćnih puteva iznosila je 0,9% uz
ertugliflozin u dozi od 5 mg, 0,4% uz ertugliflozin u dozi od 15 mg te 0,8% uz placebo.
U ostalih 7 kliničkih ispitivanja faze 3 u sklopu razvojnog programa ertugliflozina incidencija
infekcija mokraćnih puteva iznosila je 4% i 4,1% u skupinama liječenima ertugliflozinom u dozi od
5 mg i 15 mg, odnosno 3,9% u bolesnika koji su primali placebo. Većina događaja bila je blage ili
umjerene težine te nije prijavljen nijedan ozbiljan slučaj.
Sitagliptin
Osim nuspojava opisanih u prethodnoj tablici, nuspojave prijavljene bez obzira na uzročnu povezanost s lijekom koje su se javile u najmanje 5% bolesnika i bile češće u bolesnika liječenih sitagliptinom uključivale su infekciju gornjih dišnih puteva i nazofaringitis. Dodatne nuspojave prijavljene bez obzira na uzročnu povezanost s lijekom koje su se javljale češće u bolesnika liječenih sitagliptinom (nisu dosegle razinu od 5%, ali je njihova incidencija bila > 0,5% veća u bolesnika liječenih sitagliptinom nego u kontrolnoj skupini) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke su nuspojave primijećene češće u ispitivanjima kombinirane primjene sitagliptina i drugih lijekova za liječenje dijabetesa nego u ispitivanjima sitagliptina u monoterapiji. Te su nuspojave uključivale hipoglikemiju (učestalost vrlo česta s kombinacijom sulfonilureje i metformina), gripu (česta s inzulinom [u kombinaciji s metforminom ili bez njega]), mučninu i povraćanje (česte s metforminom), flatulenciju (česta s metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta s kombinacijom sulfonilureje i metformina), periferni edem (česta s pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i proljev (manje česte s metforminom) i suha usta (manje česta s inzulinom [u kombinaciji s metforminom ili bez njega]).
Ispitivanje TECOS (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin)
Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti kod primjene sitagliptina (TECOS) uključivalo je
7332 bolesnika liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 bolesnika koji su primali placebo u populaciji predviđenoj za liječenje. Obje su terapije bile dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne
vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c) i faktore kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidencija ozbiljnih nuspojava u bolesnika liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u bolesnika koji su primali placebo.
U populaciji predviđenoj za liječenje incidencija teške hipoglikemije među bolesnicima koji su na početku ispitivanja primjenjivali inzulin i/ili sulfonilureju iznosila je 2,7% u bolesnika liječenih sitagliptinom te 2,5% u onih koji su primali placebo; incidencija teške hipoglikemije među bolesnicima koji nisu primjenjivali inzulin i/ili sulfonilureju na početku ispitivanja iznosila je 1% u bolesnika liječenih sitagliptinom te 0,7% u onih koji su primali placebo. Incidencija neovisno potvrđenih slučajeva pankreatitisa iznosila je 0,3% u bolesnika liječenih sitagliptinom i 0,2% u onih
koji su primali placebo. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja lijekom Steglujan treba primijeniti uobičajene potporne mjere (npr. ukloniti neapsorbirani materijal iz probavnog sustava, uvesti kliničko praćenje, uključujući elektrokardiogram, i po potrebi započeti potpornu terapiju) u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom.
Ertugliflozin
Ertugliflozin nije imao toksičnih učinaka u zdravih ispitanika nakon primjene jednokratnih peroralnih doza do 300 mg i višestrukih doza do 100 mg na dan tijekom 2 tjedna. Nisu utvrđeni mogući akutni simptomi i znakovi predoziranja. Uklanjanje ertugliflozina hemodijalizom nije se ispitivalo.
Sitagliptin
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima zdravim su ispitanicima davane jednokratne doze do 800 mg sitagliptina. U jednom ispitivanju pri dozi od 800 mg sitagliptina opaženo je minimalno produljenje QTc-intervala koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava s dozama višima od 800 mg u
kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima višekratnih doza faze I nisu zamijećene o dozi ovisne klinički značajne nuspojave uz sitagliptin u dozama do 600 mg na dan tijekom najdulje 10 dana odnosno u dozi do 400 mg na dan tijekom najdulje 28 dana.
Sitagliptin se može u maloj mjeri ukloniti hemodijalizom. U kliničkim je ispitivanjima hemodijalizom
u trajanju od 3 do 4 sata uklonjeno približno 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se razmotriti produljenje hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin ukloniti peritonejskom dijalizom.
Farmakološka svojstva - Steglujan 5 mg/100 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, kombinacije oralnih lijekova za
snižavanje glukoze u krvi, ATK oznaka: A10BD24 Mehanizam djelovanja
Steglujan je kombinacija dva antihiperglikemijska lijeka s komplementarnim mehanizmima djelovanja koji poboljšavaju regulaciju glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 2: ertugliflozina, koji je inhibitor SGLT2, i sitagliptinfosfata, koji je inhibitor DPP-4.
Ertugliflozin
SGLT2 je glavni prijenosnik odgovoran za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata natrag u cirkulaciju. Ertugliflozin je potentan, selektivan i reverzibilan inhibitor SGLT2. Inhibicijom SGLT2 ertugliflozin smanjuje reapsorpciju filtrirane glukoze u bubrezima i snižava bubrežni prag za glukozu
te tako povećava izlučivanje glukoze mokraćom.
Sitagliptin
Sitagliptin pripada skupini oralnih antihiperglikemijskih lijekova koji se zovu inhibitori DPP-4. Poboljšanje regulacije glikemije opaženo kod primjene ovog lijeka moglo bi biti posredovano povećanjem razina aktivnih inkretinskih hormona. Inkretinski hormoni, uključujući peptid-1 nalik
glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i inzulinotropni polipeptid ovisan o glukozi (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), oslobađaju se u crijevima tijekom cijelog dana, a njihove se razine povećavaju u odgovoru na obrok. Inkretini su dio endogenog sustava koji sudjeluje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kad su koncentracije glukoze u krvi normalne ili povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu inzulina i njegovo otpuštanje iz beta stanica gušterače, i to
unutarstaničnim signalnim putovima koji uključuju ciklički adenozin monofosfat (engl. adenosine monophosphate, AMP). Liječenje GLP-1 ili inhibitorima DPP-4 u životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 dokazano je poboljšalo odgovor beta stanica na glukozu i potaknulo biosintezu i otpuštanje inzulina. Pri višim razinama inzulina povećava se apsorpcija glukoze u tkiva. Nadalje, GLP-1 smanjuje lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače. Snižene koncentracije glukagona, zajedno s
povišenim razinama inzulina, uzrokuju smanjenje proizvodnje glukoze u jetri, što dovodi do sniženja
razine glukoze u krvi. Učinci GLP-1 i GIP-a ovisni su o glukozi, tako da se pri niskim
koncentracijama glukoze u krvi ne opaža da GLP-1 potiče oslobađanje inzulina i smanjuje lučenje
glukagona. I GLP-1 i GIP jače potiču otpuštanje inzulina kada se razina glukoze povisi iznad normalnih koncentracija. Nadalje, GLP-1 ne narušava normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4, koji uzrokuje brzu hidrolizu inkretinskih hormona i stvara neaktivne spojeve. Sitagliptin sprječava hidrolizu inkretinskih hormona koju uzrokuje DPP-4
te tako povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Povećavajući razine aktivnih inkretinskih hormona, sitagliptin pojačava otpuštanje inzulina i snizuje razine glukagona na način ovisan o glukozi. U bolesnika s dijabetesom tipa 2 i hiperglikemijom te promjene razina inzulina i
glukagona dovode do sniženja razina HbA1c te sniženja koncentracija glukoze natašte i nakon obroka. O glukozi ovisan mehanizam sitagliptina razlikuje se od mehanizma sulfonilureja, koje pojačavaju lučenje inzulina čak i kada su razine glukoze niske te mogu uzrokovati hipoglikemiju u bolesnika s
dijabetesom tipa 2 i zdravih ispitanika. Sitagliptin je potentan i visokoselektivan inhibitor enzima DPP-4, koji pri terapijskim koncentracijama ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.
U dvodnevnom ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika, sitagliptin primijenjen samostalno povisio je koncentraciju aktivnog GLP-1, dok je metformin primijenjen samostalno povisio
koncentraciju aktivnog i ukupnog GLP-1 u sličnoj mjeri. Istodobna primjena sitagliptina i metformina
imala je aditivan učinak na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je povisio koncentraciju aktivnog GIP-a, dok metformin nije.
Farmakodinamički učinci
Ertugliflozin
Izlučivanje glukoze mokraćom i volumen mokraće
U zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 nakon primjene jedne i višestrukih doza ertugliflozina primijećeno je o dozi ovisno povećanje količine glukoze izlučene u mokraću. Model
odgovora s obzirom na dozu ukazuje na to da ertugliflozin u dozi od 5 mg, odnosno 15 mg dovodi do gotovo maksimalnog izlučivanja glukoze mokraćom (engl. urinary glucose excretion,UGE) u bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2, uzrokujući maksimalnu inhibiciju od 87% odnosno 96%.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Regulacija glikemije
Djelotvornost i sigurnost ertugliflozina u regulaciji glikemije kod kombinacije sa sitagliptinom ispitivane su u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa placebom i aktivnim usporednim lijekom kontrolirana klinička ispitivanja faze 3, u kojima je sudjelovalo 1985 bolesnika s dijabetesom tipa 2. U ta je tri ispitivanja raspodjela ispitanika po rasama uključivala 72,9% do 90,4% bijelaca,
0% do 20,3% Azijaca, 1,9% do 4,5% crnaca i 4,8% do 5,4% pripadnika drugih rasa. Bolesnici hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla činili su 15,6% do 36,1% populacije. Srednja vrijednost dobi bolesnika u tim je trima ispitivanjima iznosila 55,1 do 59,1 godinu (raspon:
21 - 85 godina). U tim je trima ispitivanjima 16,2% do 29,9% bolesnika bilo u dobi od ≥ 65 godina, a 2,3% do 2,8% njih u dobi od ≥ 75 godina.
Faktorijalno ispitivanje ertugliflozina i sitagliptina kao dodataka metforminu u kombiniranoj terapiji
Ukupno su 1233 bolesnika s dijabetesom tipa 2 sudjelovala u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko
slijepom, multicentričnom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju provedenom radi ocjenjivanja
djelotvornosti i sigurnosti ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom u dozi od 100 mg u odnosu na pojedinačne sastavnice. Bolesnici s dijabetesom tipa 2 kojima glikemija nije
bila dovoljno dobro regulirana monoterapijom metforminom (≥ 1500 mg/dan) bili su randomizirani u
jednu od pet skupina liječenih aktivnom terapijom: ertugliflozin u dozi od 5 mg ili 15 mg, sitagliptin 100 mg ili sitagliptin 100 mg u kombinaciji s ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg jedanput na dan kao dodatak kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2: Rezultati u 26. tjednu faktorijalnog ispitivanja ertugliflozina i sitagliptina kao dodataka metforminu u kombiniranoj terapiji u odnosu na pojedinačne sastavnice zasebno*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Sitagliptin 100 mg | Ertugliflozin 5 mg +sitagliptin 100 mg | Ertugliflozin 15 mg +sitagliptin 100 mg | |
| HbA1c (%)Početna vrijednost (srednja)Promjena od početnevrijednosti (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata †)Razlika u odnosu na sitagliptin ertugliflozin 5 mgertugliflozin 15 mg(srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata †, 95% CI) | N = 250 | N = 248 | N = 247 | N = 243 | N = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3) | ||||
| -0,5‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| -0,4‡ (-0,6; -0,3) | |||||
| Bolesnici [N (%)] kojima je HbA1c bio < 7% | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3)§ | 120 (49,2)§ |
| Tjelesna težina (kg)Početna vrijednost (srednja) | N = 25088,6 | N = 24888,0 | N = 24789,8 | N = 24389,5 | N = 24487,5 |
| Promjena od početnevrijednosti (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata†)Razlika u odnosu na sitagliptin (srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata†,95% CI) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5-1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,9-2,3‡ (-2,9; -1,6) |
* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena
najmanje jednom.
† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, početni eGFR i interakciju vrijeme x liječenje.
‡ p < 0,001 u odnosu na kontrolnu skupinu.
§ p < 0,001 u odnosu na odgovarajuću dozu ertugliflozina ili sitagliptina (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).
Ertugliflozin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sitagliptinom
Ukupno su 463 bolesnika s dijabetesom tipa 2 kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana
metforminom (≥ 1500 mg/dan) i sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan sudjelovala u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom
ispitivanju provedenom kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost ertugliflozina. Bolesnici su bili randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg, ertugliflozina u dozi od 15 mg ili placeba jedanput na dan kao dodatka kontinuiranoj osnovnoj terapiji metforminom i sitagliptinom (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3: Rezultati u 26. tjednu ispitivanja ertugliflozina kao dodatka kombiniranom liječenju metforminom i sitagliptinom*| Ertugliflozin 5 mg | Ertugliflozin 15 mg | Placebo | |
| HbA1c (%)Početna vrijednost (srednja) | N = 1568,1 | N = 1538,0 | N = 1538,0 |
| Promjena od početne vrijednosti (srednjavrijednost prema metodi najmanjih kvadrata†)Razlika u odnosu na placebo (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata†, 95% CI) | -0,8-0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,9-0,8‡ (-0,9; -0,6) | -0,1 |
| Bolesnici [N (%)] kojima je HbA1c bio< 7% | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Tjelesna težina (kg) | N = 156 | N = 153 | N = 153 |
| Početna vrijednost (srednja) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Promjena od početne vrijednosti (srednjavrijednost prema metodi najmanjih kvadrata†)Razlika u odnosu na placebo (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata†, 95% CI) | -3,3-2,0‡ (-2,6; -1,4) | -3,0-1,7‡ (-2,3; -1,1) | -1,3 |
* N vrijednost uključuje sve randomizirane i liječene bolesnike kojima je varijabla ishoda izmjerena
najmanje jednom.
† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme, prethodne antihiperglikemike, početni eGFR te interakciju vrijeme x liječenje.
‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.
§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).
Kombinirana terapija ertugliflozinom i sitagliptinom
Ukupno je 291 bolesnik s dijabetesom tipa 2 i nedovoljno dobrom regulacijom glikemije uz dijetu i
tjelovježbu sudjelovao u 26-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom placebom
kontroliranom ispitivanju provedenom kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost ertugliflozina u kombinaciji sa sitagliptinom. Ti su bolesnici, koji nisu primali nikakvu osnovnu antihiperglikemijsku terapiju, bili randomizirani za primanje ertugliflozina u dozi od 5 mg ili ertugliflozina u dozi od 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom (100 mg) ili placeba jedanput na dan (vidjeti Tablicu 4).
Tablica 4: Rezultati u 26. tjednu ispitivanja kombinirane terapije ertugliflozinom i sitagliptinom*| Ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | Ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | Placebo | |
| HbA1c (%)Početna vrijednost (srednja) | N = 988,9 | N = 969,0 | N = 969,0 |
| Promjena od početne vrijednosti(srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata†)Razlika u odnosu na placebo (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata† i 95% CI) | -1,6-1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,7-1,2‡ (-1,6; -0,9) | -0,4 |
| Bolesnici [N (%)] kojima je HbA1c bio< 7% | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Tjelesna težina (kg) | N = 98 | N = 96 | N = 97 |
| Početna vrijednost (srednja) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Promjena od početne vrijednosti(srednja vrijednost prema metodi najmanjih kvadrata†)Razlika u odnosu na placebo (srednja vrijednost prema metodi najmanjihkvadrata†, 95% CI) | -2,9-2,0‡ (-3,0; -1,0) | -3,0-2,1‡ (-3,1; -1,1) | -0,9 |
* N vrijednost uključuje sve bolesnike koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka i kojima je varijabla ishoda izmjerena najmanje jednom.
† Srednje vrijednosti prema metodi najmanjih kvadrata prilagođene za vrijeme i interakciju vrijeme x
liječenje.
‡ p < 0,001 u odnosu na placebo.
§ p < 0,001 u odnosu na placebo (na temelju usporedbi prilagođenih omjera izgleda iz modela logističke regresije u kojima su se koristili višestruki unosi za vrijednosti podataka koji nedostaju).
Glukoza u plazmi natašte
U tri placebom kontrolirana ispitivanja ertugliflozin je doveo do statistički značajnih sniženja vrijednosti glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG). Sniženje FPG-a korigirano
za placebo uz ertugliflozin u dozi od 5 mg i 15 mg iznosilo je 1,92 odnosno 2,44 mmol/l kod primjene u monoterapiji, 1,48 odnosno 2,12 mmol/l kod primjene u kombinaciji s metforminom te 1,40 odnosno 1,74 mmol/l kod primjene u kombinaciji s metforminom i sitagliptinom.
Kombinacija ertugliflozina i sitagliptina dovela je do značajno većih sniženja FPG-a u usporedbi sa sitagliptinom ili ertugliflozinom primijenjenima samostalno, odnosno u usporedbi s placebom.
Kombinacija ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg i sitagliptina snizila je FPG za dodatnih 0,46 - 0,65 mmol/l u odnosu na ertugliflozin primijenjen samostalno, odnosno za dodatnih
1,02 - 1,28 mmol/l u odnosu na sitagliptin primijenjen samostalno. Sniženje korigirano za placebo uz
ertugliflozin u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom iznosilo je 2,16 odnosno 2,56 mmol/l.
Djelotvornost u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥10%
U ispitivanju provedenom u bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c 7,5 - 11% koji nisu odgovarajuće regulirani metforminom, u podskupini bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 10% liječenje ertugliflozinom u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom dovelo je do sniženja
HbA1c od 2,35% odnosno 2,66%, u usporedbi sa sniženjima od 2,10%, 1,30%, odnosno 1,82% postignutima uz samostalno primijenjen ertugliflozin u dozi od 5 mg, ertugliflozin u dozi od 15 mg odnosno sitagliptin.
Postprandijalna glukoza
Kada se primjenjivao u monoterapiji, ertugliflozin u dozi 5 mg i 15 mg ostvario je statistički značajno sniženje postprandijalnih vrijednosti glukoze (PPG) 2 sata nakon obroka korigirano za placebo od 3,83 mmol/l odnosno 3,74 mmol/l.
Primjena ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg u kombinaciji sa sitagliptinom dovela je do statistički značajnog sniženja PPG-a 2 sata nakon obroka korigiranog za placebo od 3,46 odnosno 3,87 mmol/l.
Krvni tlak
Nakon 26 tjedana liječenja, kombinacija ertugliflozina u dozi od 5 mg ili 15 mg sa sitagliptinom u dozi od 100 mg dovela je do statistički značajnih sniženja sistoličkog krvnog tlaka u usporedbi sa
sitagliptinom primijenjenim samostalno (-2,8 mmHg uz E5/S100 odnosno -3,0 mmHg uz E15/S100) ili placebom (-4,4 mmHg uz E5/S100 odnosno -6,4 mmHg uz E15/S100). Nadalje, kada se primjenjivao kao dodatak osnovnoj terapiji metforminom i sitagliptinom, ertugliflozin u dozi od 5 mg
i 15 mg doveo je do statistički značajnih sniženja sistoličkog krvnog tlaka umanjenih za placebo od
2,9 mmHg odnosno 3,9 mmHg.
Analiza podskupina
U bolesnika s dijabetesom tipa 2 liječenih ertugliflozinom u kombinaciji sa sitagliptinom, poboljšanje
vrijednosti HbA1c bilo je slično u svim podskupinama definiranima prema dobi, spolu, rasi i trajanju
dijabetes melitusa tipa 2.
Kardiovaskularni ishodi
Ispitivanje kardiovaskularne sigurnosti kod primjene ertugliflozina (VERTIS CV)
Učinak ertugliflozina na kardiovaskularni rizik u odraslih bolesnika s dijabetes melitusom tipa 2 i potvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ocjenjivao se u ispitivanju VERTIS CV, multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju vođenom događajima. U ispitivanju se uspoređivao rizik od nastupa velikog štetnog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) uz ertugliflozin u
odnosu na placebo kada se dodaju i primjenjuju istodobno sa standardnim terapijama za dijabetes i aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest.
Randomizirano je ukupno 8246 bolesnika (placebo N=2747, ertugliflozin 5 mg N=2752, ertugliflozin 15 mg N=2747) koji su praćeni tijekom medijana od 3 godine. Srednja vrijednost dobi bila je
64 godine, a približno 70% bolesnika bili su muškarci.
Svi bolesnici u ispitivanju na početku su imali nedovoljno dobro reguliran dijabetes melitus tipa 2 (HbA1c 7% ili veći). Srednje trajanje dijabetes melitusa tipa 2 iznosilo je 13 godina, srednja početna vrijednost HbA1c bila je 8,2%, a srednja vrijednost eGFR-a 76 ml/min/1,73 m2. Na početku ispitivanja
bolesnici su primali jedan (32%) ili više (67%) antidijabetika, uključujući metformin (76%), inzulin
(47%), sulfonilureje (41%), inhibitore DPP-4 (11%) i agoniste GLP-1 receptora (3%).
Gotovo su svi bolesnici (99%) na početku ispitivanja imali potvrđenu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest. Približno 24% bolesnika imalo je zatajenje srca u anamnezi. Primarna mjera ishoda u ispitivanju VERTIS CV bilo je vrijeme do prvog nastupa MACE događaja (smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog
ishoda).
Ertugliflozin je pokazao neinferiornost u odnosu na placebo u pogledu MACE događaja (vidjeti Tablicu 5). Zasebni rezultati za doze od 5 mg i 15 mg bili su u skladu s rezultatima za objedinjene dozne skupine.
U bolesnika liječenih ertugliflozinom stopa hospitalizacija zbog zatajenja srca bila je niža nego u
bolesnika koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 5 i Sliku 1).
Tablica 5: Analiza MACE događaja i njegovih sastavnica te hospitalizacija zbog zatajenja srca iz ispitivanja VERTIS CV*| Mjera ishoda† | Placebo (N=2747) | Ertugliflozin (N=5499) | Omjer hazarda u odnosu na placebo(CI)‡ | ||
| N (%) | Stopadogađaja (na 100 bolesnik-godina) | N (%) | Stopadogađaja (na 100 bolesnik-godina) | ||
| MACE (smrt zbog KV | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| uzroka, IM bez smrtnogishoda, moždani udar | (0,85; 1,11) | ||||
| bez smrtnog ishoda) | |||||
| IM bez smrtnog ishoda | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Moždani udar bez | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| smrtnog ishoda | (0,76; 1,32) | ||||
| Smrt zbog KV uzroka | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Hospitalizacija zbog | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| zatajenja srca# | (0,54; 0,90) | ||||
N=broj bolesnika, CI=interval pouzdanosti, KV=kardiovaskularni, IM=infarkt miokarda.
* Skup podataka za analizu obuhvaća bolesnike predviđene za liječenje.
† MACE događaji ocjenjivali su se u ispitanika koji su uzeli najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka, a za ispitanike koji su prekinuli primjenu ispitivanog lijeka prije završetka ispitivanja cenzurirali su se događaji koji su nastupili više od 365 dana nakon uzimanja posljednje doze ispitivanog lijeka. Ostale mjere ishoda ocjenjivale su se obuhvaćajući sve randomizirane ispitanike i događaje koji su nastupili
u bilo kojem trenutku nakon uzimanja prve doze ispitivanog lijeka do datuma posljednjeg kontakta.
Za svaku mjeru ishoda analizirao se ukupan broj prvih događaja.
‡ Za MACE događaje naveden je CI od 95,6%, dok je za ostale mjere ishoda naveden CI od 95%.
# Nije se ocjenjivala statistička značajnost jer to nije bio dio unaprijed specificiranog postupka
sekvencijskog testiranja
Slika 1: Vrijeme do prvog nastupa hospitalizacije zbog zatajenja srcaIspitivanje kardiovaskularne sigurnosti kod primjene sitagliptina (TECOS)
Ispitivanje TECOS bilo je randomizirano ispitivanje provedeno u 14 671 bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje, s vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolešću, koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg na dan (ili 50 mg na dan ako je početni eGFR bio
≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnom liječenju usmjerenom na regionalne standardne vrijednosti HbA1c i faktore KVrizika. U ispitivanje se nisu smjeli uključiti bolesnici čiji je eGFR iznosio < 30 ml/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je
2004 bolesnika u dobi od ≥ 75 godina te 3324 bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Tijekom ispitivanja ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike u vrijednosti HbA1c između
skupine liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI
(-0,32; -0,27); p < 0,001. Primarna kardiovaskularna mjera ishoda bila je sastavljena od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarne kardiovaskularne mjere ishoda
uključivale su prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda; prvu pojavu pojedinih elemenata primarne mjere ishoda; smrt zbog bilo kojeg uzroka; te hospitalizaciju zbog kongestivnog zatajenja srca.
Nakon medijana praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao
rizik od velikih kardiovaskularnih štetnih događaja, kao ni rizik od hospitalizacije zbog zatajenja srca u bolesnika s dijabetesom tipa 2 u usporedbi sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (vidjeti Tablicu 6).
Tablica 6: Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda| Sitagliptin 100 mg | Placebo | Omjer hazarda (95% CI) | p-vrije-dnost † | |||
| N (%) | Stopa inciden-cije na 100bolesnik-godina * | N (%) | Stopa inciden-cije na 100bolesnik-godina * | |||
| Analiza u populaciji predviđenoj za liječenje | ||||||
| Broj bolesnika | 7332 | 7339 | 0,98 (0,89–1,08) | <0,001 | ||
| Primarna objedinjena mjera ishoda(smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bezsmrtnog ishoda, moždani udarbez smrtnog ishoda ili hospitalizacija zbog nestabilne angine) | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | ||
| Sekundarna objedinjena mjera ishoda(smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bezsmrtnog ishoda ili moždani udarbez smrtnog ishoda) | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89–1,10) | <0,001 |
| Sekundarni ishod | ||||||
| Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89-1,19) | 0,711 |
| Svi slučajevi infarkta miokarda(sa smrtnim ishodom i bez njega) | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81–1,11) | 0,487 |
| Svi slučajevi moždanog udara (sasmrtnim ishodom i bez njega) | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79–1,19) | 0,760 |
| Hospitalizacija zbog nestabilne angine | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70–1,16) | 0,419 |
| Smrt zbog bilo kojeg uzroka | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90–1,14) | 0,875 |
| Hospitalizacija zbog zatajenja srca ‡ | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83–1,20) | 0,983 |
* Stopa incidencije na 100 bolesnik-godina izračunava se kao 100 × (ukupan broj bolesnika s ≥ 1
događajem tijekom primjenjivog razdoblja izloženosti po ukupnom broju bolesnik-godina praćenja).
† Na temelju Coxova modela stratificiranog prema regijama. Za objedinjene mjere ishoda,
p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju neinferiornosti kojim se želi dokazati da je omjer hazarda manji
od 1,3. Za sve ostale mjere ishoda p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u omjerima hazarda.
‡ Analiza hospitalizacije zbog zatajenja srca prilagođena je za zatajenje srca u anamnezi na početku
ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Steglujan u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju dijabetesa tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Steglujan
Steglujan se pokazao bioekvivalentnim istodobnoj primjeni tableta ertugliflozina i sitagliptina u
odgovarajućim dozama.
Učinci punomasnog obroka na farmakokinetiku ertugliflozina i sitagliptina kada se primjenjuju u obliku Steglujan tableta usporedivi su s onima opaženima kod njihove primjene u zasebnim tabletama.
Primjena lijeka Steglujan s hranom snizila je Cmax ertugliflozina za 29%, no nije značajno utjecala na AUCinf ertugliflozina, kao ni na AUCinf i Cmax sitagliptina.
Ertugliflozin
Opći uvod
Farmakokinetika ertugliflozina slična je u zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Srednja vrijednost AUC-a i Cmax u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 398 ng∙h/ml odnosno
81 ng/mg uz ertugliflozin u dozi od 5 mg jedanput na dan, te 1193 ng∙h/ml odnosno 268 ng/ml uz ertugliflozin u dozi od 15 mg jedanput na dan. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4 do
6 dana primjene ertugliflozina jedanput na dan. Farmakokinetika ertugliflozina nije ovisna o vremenu,
a njegova akumulacija u plazmi nakon višestruke primjene iznosi 10 - 40%.
Apsorpcija
Vršne koncentracije ertugliflozina u plazmi (medijan vremena do postizanja vršne koncentracije u
plazmi [Tmax]) nakon primjene jednokratne peroralne doze od 5 mg i 15 mg nastupaju 1 sat nakon primjene natašte. Cmax i AUC ertugliflozina u plazmi povećavaju se proporcionalno dozi nakon primjene pojedinačnih doza od 0,5 mg do 300 mg i nakon višestrukih doza od 1 mg do 100 mg. Apsolutna bioraspoloživost ertugliflozina nakon peroralne primjene doze od 15 mg iznosi približno
100%.
Primjena ertugliflozina uz punomastan i visokokaloričan obrok snižava Cmax ertugliflozina za 29% i produljuje Tmax za približno 1 sat, ali ne mijenja AUC u usporedbi s primjenom natašte. Opaženi učinak hrane na farmakokinetiku ertugliflozina ne smatra se klinički značajnim pa se ertugliflozin
može primjenjivati s hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima faze 3 ertugliflozin se primjenjivao neovisno o obrocima.
Ertugliflozin je supstrat prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl.
breast cancer resistance protein, BCRP).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije ertugliflozina u stanju dinamičke ravnoteže nakon
intravenske primjene iznosi 86 l. Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi iznosi 93,6% i neovisno je o koncentracijama ertugliflozina u plazmi. Vezivanje za proteine u plazmi nije značajno izmijenjeno u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Omjer koncentracije ertugliflozina u
krvi i plazmi iznosi 0,66.
In vitro, ertugliflozin nije supstrat prijenosnika organskih aniona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1, OAT3), prijenosnika organskih kationa 1 i 2 (engl. organic cation transporters, OCT1, OCT2) ni polipeptidnih prijenosnika organskih aniona 1B1 i 1B3 (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP1B1, OATP1B3).
Biotransformacija
Primarni mehanizam klirensa ertugliflozina je metabolizam. Glavni put metabolizma ertugliflozina je O-glukuronidacija posredovana enzimima UGT1A9 i UGT2B7, kojom nastaju dva glukuronida koja
su farmakološki inaktivna pri klinički značajnim koncentracijama. Metabolizam ertugliflozina
posredovan CYP enzimima (oksidacijski metabolizam) je minimalan (12%).
Eliminacija
Srednja vrijednost sistemskog klirensa iz plazme nakon intravenske doze od 100 µg iznosila je 11 l/h. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjena srednja vrijednost poluvremena eliminacije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i normalnom funkcijom bubrega iznosila je 17 sati. Nakon primjene oralne otopine [14C]-ertugliflozina u zdravih ispitanika, približno 41% radioaktivnosti
povezane s lijekom eliminiralo se stolicom, a približno 50% mokraćom. Svega 1,5% primijenjene
doze izlučilo se u obliku neizmijenjenog ertugliflozina u mokraću, a 34% u obliku neizmijenjenog ertugliflozina u stolicu, što je vjerojatno posljedica izlučivanja glukuronidnih metabolita u žuč i njihove kasnije hidrolize u ishodišni spoj.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U kliničkom farmakološkom ispitivanju faze 1 provedenom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 te blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (utvrđenim na temelju eGFR-a), srednja vrijednost povećanja AUC-a ertugliflozina nakon primjene jednokratne doze ertugliflozina od 15 mg bila je ≤ 1,7 puta veća nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega. Ta se povećanja AUC-a ertugliflozina ne smatraju klinički značajnima. Nije bilo klinički značajnih razlika u vrijednostima Cmax ertugliflozina između skupina s različitim stupnjevima funkcije bubrega. Izlučivanje glukoze u mokraću tijekom 24 sata smanjivalo se s povećanjem težine oštećenja funkcije bubrega (vidjeti
dio 4.4). Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi nije bilo izmijenjeno u bolesnika s oštećenjem
funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Umjereno oštećenje funkcije jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji) nije povećalo izloženost ertugliflozinu. AUC ertugliflozina smanjio se za približno 13%, a Cmax za približno 21% u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre. To smanjenje izloženosti ertugliflozinu ne smatra se klinički značajnim. Nema kliničkog iskustva s primjenom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji (teško oštećenje). Vezivanje ertugliflozina za proteine u plazmi nije bilo izmijenjeno u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja ertugliflozina u pedijatrijskih bolesnika.
Učinci dobi, tjelesne težine, spola i rase
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, tjelesna težina, spol i rasa nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku ertugliflozina.
Sitagliptin
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene doze od 100 mg u zdravih ispitanika, sitagliptin se brzo apsorbirao, a medijan Tmax nastupio je 1 – 4 sata nakon primjene doze. Srednja vrijednost AUC-a sitagliptina u plazmi iznosila je 8,52 µM•h, a Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi približno 87%. Budući da istodobna primjena sitagliptina s punomasnim obrokom nije imala učinka na farmakokinetiku, Steglujan se može uzimati s hranom ili bez nje.
AUC sitagliptina u plazmi povećavao se proporcionalno dozi. Proporcionalnost dozi nije utvrđena za
Cmax i C24h (povećanje Cmax je bilo veće, a C24h manje od povećanja proporcionalnog dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije sitagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon jedne intravenske doze od 100 mg u zdravih ispitanika iznosi približno 198 l. Udio sitagliptina reverzibilno vezanog za proteine u plazmi je nizak (38%).
Biotransformacija
Sitagliptin se primarno eliminira u neizmijenjenom obliku mokraćom, a tek manji dio se metabolizira.
Približno se 79% sitagliptina izluči mokraćom u neizmijenjenom obliku.
Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina približno 16% radioaktivnosti izlučilo se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da će oni pridonijeti
inhibicijskom djelovanju sitagliptina na DPP-4 u plazmi. Ispitivanja in vitro ukazuju na to da je za
ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran enzim CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.
In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 te da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina zdravim ispitanicima, približno 100% primijenjene radioaktivnosti eliminiralo se stolicom (13%) ili mokraćom (87%) unutar jednog tjedna od primjene doze. Prividni terminalni t1/2 sitagliptina nakon peroralne doze od 100mg iznosio je približno
12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon višekratnih doza. Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina primarno se odvija izlučivanjem putem bubrega i uključuje aktivnu tubularnu
sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anionskog prijenosnika-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen u bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u prijenosu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat P-gp-a, koji bi također mogao biti uključen u posredovanje u bubrežnoj eliminaciji sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor P-gp-a, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat prijenosnika OCT2, OAT1 ili peptidnog
prijenosnika 1/2 (PEPT1/2). In vitro sitagliptin nije inhibirao prijenos posredovan OAT3
(IC50=160 µM) ili p-glikoproteinom (do 250 µM) pri terapijski značajnim koncentracijama u plazmi. U kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao malen učinak na koncentracije digoksina u plazmi, što
ukazuje na to da bi sitagliptin mogao biti blagi inhibitor P-gp-a. Interakcije s drugim lijekovima
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Steglujan s drugim lijekovima; međutim, takva su ispitivanja provedena s pojedinačnim djelatnim tvarima.
Ocjena ertugliflozina in vitro
U ispitivanjima in vitro ertugliflozin i glukuronidi ertugliflozina nisu inhibirali niti inaktivirali CYP enzime 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ni 3A4 te nisu inducirali CYP enzime 1A2, 2B6 ni 3A4.
Ertugliflozin i glukuronidi ertugliflozina nisu inhibirali aktivnost UGT enzima 1A6, 1A9 ni 2B7
in vitro. Ertugliflozin je bio slab inhibitor UGT enzima 1A1 i 1A4 in vitro pri višim koncentracijama koje nisu klinički relevantne. Glukuronidi ertugliflozina nisu utjecali na te izooblike. Sveukupno nije vjerojatno da će ertugliflozin utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji se eliminiraju uz pomoć navedenih enzima.
Ertugliflozin ili glukuronidi ertugliflozina ne inhibiraju značajno prijenosnike P-gp, OCT2, OAT1 ili
OAT3, kao ni polipeptidne prijenosnike OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički relevantnim koncentracijama in vitro. Sveukupno nije vjerojatno da će ertugliflozin utjecati na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova koji su supstrati navedenih prijenosnika.
Ocjena sitagliptina in vitro
Podaci iz ispitivanja in vitro ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti inducira izoenzime CYP450.
U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida,
simvastatina, roziglitazona, varfarina ni oralnih kontraceptiva, što pruža in vivo dokaz o maloj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa supstratima enzima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i OCT-a. Sitagliptin može biti blagi inhibitor P-gp-a in vivo.
Ispitivanja prijenosa in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat P-gp-a i prijenosnika OAT3. Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina posredovan OAT3, premda se rizik od klinički značajnih interakcija smatra malim. Nije ispitana istodobna primjena sitagliptina s inhibitorima OAT3
in vivo.
Osobitosti u bolesnika
Farmakokinetika sitagliptina u načelu je bila slična u zdravih ispitanika i u bolesnika s dijabetesom
tipa 2.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega metabolizam, uključujući i onaj putem CYP3A4, ima malu ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u uvjetima teškog oštećenja funkcije bubrega ili terminalne faze bubrežne bolesti.
U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima, AUC sitagliptina u plazmi blago se povećao u bolesnika kojima je GFR bio ≥ 45 i < 90 ml/min. Budući da povećanja ovog razmjera nisu klinički relevantna, u tih bolesnika nije potrebna prilagodba doze.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze sitagliptina za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤ 9). Nema kliničkog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminira putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre utjecati na farmakokinetiku sitagliptina.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Prema analizi podataka populacijske farmakokinetike iz ispitivanja faze 1 i 2, dob nije imala klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji ispitanici (65 – 80 godina) imali su približno 19% više koncentracije sitagliptina u plazmi u usporedbi s mlađim ispitanicima.
Pedijatrijska populacija
Nisu provedena ispitivanja primjene sitagliptina u pedijatrijskih bolesnika.
Druge osobitosti bolesnika
Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na spol, rasu ili indeks tjelesne mase (ITM). Prema analizi objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze 1, kao i podataka o populacijskoj farmakokinetici iz ispitivanja faze 1 i 2, ove značajke nisu imale klinički značajnog učinka na
farmakokinetiku sitagliptina.
Farmaceutski podaci - Steglujan 5 mg/100 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460)
kalcijev hidrogenfosfat (bezvodni)
karmelozanatrij, umrežena
natrijev stearilfumarat (E487) magnezijev stearat (E470b) propil galat
Film ovojnica
hipromeloza (E464) hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, crveni (E172)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172) karnauba vosak (E903)
Al/PVC/PA/Al blisteri.
Pakiranja od 14, 28, 30, 84, 90 i 98 filmom obloženih tableta u neperforiranim blisterima.
Pakiranja od 30 x 1 filmom obložene tablete u perforiranim blisterima s jediničnim dozama.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.