Kuvan 500 mg prašak za oralnu otopinu
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kuvan 500 mg
Kuvan je indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s fenilketonurijom (PKU) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti
dio 4.2).
Kuvan je također indiciran za liječenje hiperfenilalaninemije (HPA) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika svih dobi s nedostatkom tetrahidrobiopterina (BH4) kod kojih se pokazalo da odgovaraju na ovakvo liječenje (vidjeti dio 4.2).
Liječenje Kuvanom mora započeti i nadzirati liječnik iskusan u liječenju PKU i nedostatka BH4.
Kako bi se tijekom uzimanja ovog lijeka osigurala odgovarajuća kontrola koncentracije fenilalanina u krvi i nutritivna ravnoteža, neophodna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.
Budući da je HPA, uzrokovana PKU ili nedostatkom BH4, kronično stanje, ovaj je lijek namijenjen dugoročnoj primjeni kod bolesnika koji pokažu pozitivan odgovor na Kuvan (vidjeti dio 5.1).
Doziranje
PKU
Početna doza lijeka Kuvan kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s PKU je 10 mg/kg tjelesne težine, jednom dnevno. Doza se po potrebi prilagođava, obično između 5 i 20 mg/kg/dnevno, kako bi se dostigle i održale odgovarajuće koncentracije fenilalanina u krvi koje odredi liječnik.
Nedostatak BH4
Početna doza lijeka Kuvan kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika s nedostatkom BH4 je 2 do 5 mg/kg
tjelesne težine kao ukupna dnevna doza. Doze se mogu prilagođavati do ukupno 20 mg/kg na dan.
Za bolesnike tjelesne težine veće od 20 kg dnevnu dozu izračunatu na temelju tjelesne težine treba zaokružiti na najbliži višekratnik broja 100.
Prilagodba doze
Liječenje sapropterinom može smanjiti koncentraciju fenilalanina u krvi ispod željene terapijske koncentracije. Kako bi se postiglo i održalo koncentraciju fenilalanina unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebno prilagođavanje doze Kuvana ili promjena količine fenilalanina koji se unosi hranom.
Koncentraciju fenilalanina i tirozina u krvi potrebno je kontrolirati, posebno kod djece, tjedan ili dva nakon svakog prilagođavanja doze te provoditi česte kontrole nakon toga, u skladu s uputama nadležnog liječnika.
Ako se tijekom liječenja lijekom Kuvan uoči neodgovarajuća kontrola koncentracija fenilalanina u krvi, prije razmatranja prilagodbe doze treba ispitati pridržava li se bolesnik propisane terapije i načina ishrane.
Prekid liječenja smije se učiniti samo pod nadzorom liječnika. Budući da koncentracija fenilalanina u krvi može porasti, mogu biti potrebne učestalije kontrole. Kako bi se koncentracija fenilalanina u krvi održala unutar željenog terapijskog raspona, može biti potrebna modifikacija prehrane.
Procjena odgovora
Od primarne je važnosti započeti liječenje što je ranije moguće kako bi se izbjegla pojava nereverzibilnih kliničkih manifestacija neuroloških poremećaja kod pedijatrijskih bolesnika te kognitivni nedostaci i psihijatrijski poremećaji kod odraslih, uzrokovani trajnim povećanjem koncentracije fenilalanina u krvi.
Odgovor na ovaj lijek određuje se smanjenjem koncentracije fenilalanina u krvi. Koncentracije fenilalanina u krvi moraju se provjeriti prije primjene lijeka Kuvan te nakon tjedan dana uporabe u preporučenoj početnoj dozi. Ako se koncentracija fenilalanina u krvi ne smanji u zadovoljavajućoj mjeri, doza lijeka može se u tjednim razmacima postupno povećati do maksimalno 20 mg/kg/na dan, uz nastavak praćenja koncentracije fenilalanina u krvi jednom tjedno tijekom mjesec dana. Tijekom tog razdoblja unos fenilalanina hranom mora se održavati na konstantnoj razini.
Zadovoljavajući odgovor definira se kao smanjenje koncentracije fenilalanina u krvi za ≥ 30 posto ili postizanje terapijskih koncentracija fenilalanina u krvi, koje je za individualnog bolesnika odredio njegov liječnik. Smatra se da na lijek ne odgovaraju oni bolesnici koji tijekom opisanog jednomjesečnog pokusnog razdoblja liječenja ne uspiju postići ovu razinu odgovora te ove bolesnike ne treba liječiti Kuvanom i primjenu Kuvana treba prekinuti.
Kada se jednom ustanovi pozitivan odgovor na ovaj lijek, doza se može podesiti u rasponu od 5 do
20 mg/kg/na dan, ovisno o odgovoru na terapiju.
Preporučuje se da se koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi provjere jedan ili dva tjedna nakon svake prilagodbe doze te da se često prate i nakon toga prema nalogu nadležnog liječnika.
Bolesnici koji se liječe lijekom Kuvan moraju nastaviti s prehranom s ograničenim unosom fenilalanina i podvrgavati se redovitim kliničkim kontrolama (kao što su praćenje koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).
Posebna populacija Stariji bolesnici
Sigurnost i djelotvornost lijeka Kuvan u bolesnika u dobi iznad 65 godina nisu ustanovljene. Nužan je
oprez kod propisivanja lijeka Kuvan starijim bolesnicima.
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega i jetre
Sigurnost i djelotvornost lijeka Kuvan kod bolesnika s insuficijencijom bubrega ili jetre nisu ustanovljene. Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Kuvan takvim bolesnicima.
Pedijatrijska populacija
Doziranje u odraslih, djece i adolescenata je isto.
Način primjene
Lijek Kuvan uzima se za vrijeme jela kako bi se povećala apsorpcija.
Za bolesnike s PKU, Kuvan treba uzimati u jednoj dnevnoj dozi, svakog dana u isto vrijeme, poželjno
ujutro.
Za bolesnike s nedostatkom BH4, ukupnu dnevnu dozu podijelite na 2 ili 3 pojedinačne primjene raspoređene tijekom dana.
Otopinu je potrebno uzeti unutar 30 minuta od otapanja. Nakon primjene, neiskorištenu otopinu
potrebno je baciti.
Bolesnici tjelesne težine iznad 20 kg
Sadržaj vrećice(a) je potrebno istresti u 120 do 240 ml vode i promiješati dok se ne otopi.
Djeca tjelesne težine do 20 kg (upotrebljavajte samo vrećice praška od 100 mg)
Mjerni pribor potreban za doziranje u djece tjelesne težine do 20 kg (npr. čašica s mjernim oznakama za 20, 40, 60, 80 ml; oralne štrcaljke od 10 ml i 20 ml graduirane po 1 ml) nije uključen u pakiranje Kuvana. Taj pribor nabavljaju pedijatrijski centri specijalizirani za urođene poremećaje metabolizma te njime opskrbljuju njegovatelje ovih bolesnika.
Potrebno je otopiti odgovarajući broj vrećica od 100 mg u volumenu vode kako je prikazano u
tablicama 1–4 prema propisanoj ukupnoj dnevnoj dozi.
Ako treba primijeniti samo dio te otopine, oralnom štrcaljkom treba izvući volumen otopine koji će se primijeniti. Otopinu zatim treba prenijeti u drugu čašu za primjenu lijeka. Za malu dojenčad može se primijeniti oralna štrcaljka. Za primjenu volumena ≤10 ml treba koristiti oralnu štrcaljku od 10 ml, a za primjenu volumena >10 ml treba koristiti oralnu štrcaljku za doziranje od 20 ml.
Tablica 1: Tablica doziranja za dozu od 2 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza (mg/dan) | Broj vrećica koje treba otopiti(samo jačina od 100 mg) | Volumenotopine (ml) | Volumen otopinekoji će se primijeniti (ml)* |
| 2 | 4 | 1 | 80 | 3 |
| 3 | 6 | 1 | 80 | 5 |
| 4 | 8 | 1 | 80 | 6 |
| 5 | 10 | 1 | 80 | 8 |
| 6 | 12 | 1 | 80 | 10 |
| 7 | 14 | 1 | 80 | 11 |
| 8 | 16 | 1 | 80 | 13 |
| 9 | 18 | 1 | 80 | 14 |
| 10 | 20 | 1 | 80 | 16 |
| 11 | 22 | 1 | 80 | 18 |
| 12 | 24 | 1 | 80 | 19 |
| 13 | 26 | 1 | 80 | 21 |
| 14 | 28 | 1 | 80 | 22 |
| 15 | 30 | 1 | 80 | 24 |
| 16 | 32 | 1 | 80 | 26 |
| 17 | 34 | 1 | 80 | 27 |
| 18 | 36 | 1 | 80 | 29 |
| 19 | 38 | 1 | 80 | 30 |
| 20 | 40 | 1 | 80 | 32 |
*Odražava volumen ukupne dnevne doze.
Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.
Tablica 2: Tablica doziranja za dozu od 5 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza (mg/dan) | Broj vrećica koje treba otopiti(samo jačina od 100 mg) | Volumen otopine (ml) | Volumen otopine koji će se primijeniti (ml)* |
| 2 | 10 | 1 | 40 | 4 |
| 3 | 15 | 1 | 40 | 6 |
| 4 | 20 | 1 | 40 | 8 |
| 5 | 25 | 1 | 40 | 10 |
| 6 | 30 | 1 | 40 | 12 |
| 7 | 35 | 1 | 40 | 14 |
| 8 | 40 | 1 | 40 | 16 |
| 9 | 45 | 1 | 40 | 18 |
| 10 | 50 | 1 | 40 | 20 |
| 11 | 55 | 1 | 40 | 22 |
| 12 | 60 | 1 | 40 | 24 |
| 13 | 65 | 1 | 40 | 26 |
| 14 | 70 | 1 | 40 | 28 |
| 15 | 75 | 1 | 40 | 30 |
| 16 | 80 | 1 | 40 | 32 |
| 17 | 85 | 1 | 40 | 34 |
| 18 | 90 | 1 | 40 | 36 |
| 19 | 95 | 1 | 40 | 38 |
| 20 | 100 | 1 | 40 | 40 |
*Odražava volumen ukupne dnevne doze.
Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.
Tablica 3: Tablica doziranja za dozu od 10 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza (mg/dan) | Broj vrećica koje treba otopiti(samo jačina od 100 mg) | Volumenotopine (ml) | Volumen otopine kojiće se primijeniti (ml)* |
| 2 | 20 | 1 | 20 | 4 |
| 3 | 30 | 1 | 20 | 6 |
| 4 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 5 | 50 | 1 | 20 | 10 |
| 6 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 7 | 70 | 1 | 20 | 14 |
| 8 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 9 | 90 | 1 | 20 | 18 |
| 10 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 11 | 110 | 2 | 40 | 22 |
| 12 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 13 | 130 | 2 | 40 | 26 |
| 14 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 15 | 150 | 2 | 40 | 30 |
| 16 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 17 | 170 | 2 | 40 | 34 |
| 18 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 19 | 190 | 2 | 40 | 38 |
| 20 | 200 | 2 | 40 | 40 |
*Odražava volumen ukupne dnevne doze.
Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.
Tablica 4: Tablica doziranja za dozu od 20 mg/kg na dan za djecu tjelesne težine do 20 kg
| Tjelesna težina (kg) | Ukupna doza (mg/dan) | Broj vrećica koje treba otopiti(samo jačina od 100 mg) | Volumen otopine (ml) | Volumen otopine koji će se primijeniti (ml)* |
| 2 | 40 | 1 | 20 | 8 |
| 3 | 60 | 1 | 20 | 12 |
| 4 | 80 | 1 | 20 | 16 |
| 5 | 100 | 1 | 20 | 20 |
| 6 | 120 | 2 | 40 | 24 |
| 7 | 140 | 2 | 40 | 28 |
| 8 | 160 | 2 | 40 | 32 |
| 9 | 180 | 2 | 40 | 36 |
| 10 | 200 | 2 | 40 | 40 |
| 11 | 220 | 3 | 60 | 44 |
| 12 | 240 | 3 | 60 | 48 |
| 13 | 260 | 3 | 60 | 52 |
| 14 | 280 | 3 | 60 | 56 |
| 15 | 300 | 3 | 60 | 60 |
| 16 | 320 | 4 | 80 | 64 |
| 17 | 340 | 4 | 80 | 68 |
| 18 | 360 | 4 | 80 | 72 |
| 19 | 380 | 4 | 80 | 76 |
| 20 | 400 | 4 | 80 | 80 |
*Odražava volumen ukupne dnevne doze.
Baciti neiskorištenu otopinu praška u roku od 30 minuta.
Pri čišćenju treba izvaditi klip iz tijela oralne štrcaljke. Oba dijela oralne štrcaljke i čašicu treba isprati toplom vodom i ostaviti ih da se osuše na zraku. Kad oralna štrcaljka bude suha, klip treba vratiti u cilindar štrcaljke. Oralnu štrcaljku i čašicu treba spremiti za sljedeću uporabu.
Unos hranom
Bolesnici koji se liječe lijekom Kuvan moraju nastaviti s dijetom s ograničenom količinom fenilalanina i redovito se podvrgavati kliničkim kontrolama (npr. nadzoru koncentracija fenilalanina i tirozina u krvi, unosa nutrijenata i psihomotoričkog razvoja).
Niske koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi
Produljeni ili ponavljajući poremećaj u metaboličkom putu fenilalanin-tirozin-dihidroksi-L-fenilalanin (DOPA) može rezultirati nedostatnom sintezom tjelesnih proteina i neurotransmitera. Produljena izloženost niskim koncentracijama fenilalanina i tirozina u krvi u ranom djetinjstvu povezuje se s neurorazvojnim oštećenjima. Kako bi se tijekom uzimanja lijeka Kuvan osigurala adekvatna kontrola koncentracije fenilalanina i tirozina u krvi te nutritivna ravnoteža, potrebna je aktivna kontrola unosa fenilalanina i sveukupnog unosa proteina hranom.
Zdravstvene tegobe
Preporučuje se konzultirati liječnika ako ste bolesni, budući da se tada koncentracije fenilalanina u krvi mogu povećati.
Konvulzije
Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka Kuvan bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istovremene primjene levodope i sapropterina kod bolesnika s manjkom BH4 (vidjeti dio 4.5).
Prekid liječenja
Po prestanku liječenja može doći do povećanja (rebound) koncentracije fenilalanina u krvi na vrijednosti više od onih prije početka liječenja.
Sadržaj kalija
Kuvan 100 mg prašak za oralnu otopinu
Ovaj lijek sadrži 0,3 mmol (12,6 mg) kalija po vrećici. O tome treba voditi računa u bolesnika sa
smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.
Kuvan 500 mg prašak za oralnu otopinu
Ovaj lijek sadrži 1,6 mmol (62,7 mg) kalija po vrećici. O tome treba voditi računa u bolesnika sa
smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.
Premda istodobna primjena inhibitora dihidrofolat reduktaze (npr. metotreksata, trimetoprima) nije ispitivana, takvi lijekovi mogu interferirati s metabolizmom BH4. Preporučuje se oprez kod primjene ovakvih lijekova zajedno s Kuvanom.
BH4 je kofaktor sintetaze dušičnog oksida. Preporučuje se oprez tijekom istodobne primjene lijeka Kuvan i svih lijekova koji uzrokuju vazodilataciju, uključujući i one koji se primjenjuju topikalno, djelovanjem na metabolizam ili aktivnost dušičnog oksida (NO). Među tim lijekovima su klasični donori dušičnog oksida (npr. gliceriltrinitrat (GTN), izosorbiddinitrat (ISDN), natrijev nitroprusid (SNP), molsidomin), inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) i minoksidil.
Potreban je oprez prilikom propisivanja lijeka Kuvan bolesnicima koji se istodobno liječe levodopom. Slučajevi konvulzija, pogoršanja konvulzija, povećane podražljivosti i iritabilnosti zamijećeni su tijekom istovremene primjene levodope i sapropterina kod bolesnika s manjkom BH4.
Trudnoća
Podaci o primjeni sapropterina u trudnica su ograničeni, uključujući podatke iz Kuvanovih registara KAMPER i PKUDOS. Podaci su previše ograničeni za donošenje zaključka o malformacijama ili feto/ neonatalnom toksičnom učinku. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Nekontrolirane razine fenilalanina u majki povezane su s visokom incidencijom intelektualnih oštećenja, mikrocefalije, srčanih anomalija, ograničenja rasta i dismorfije lica kod potomstva. Majčine koncentracije fenilalanina u krvi moraju se stoga strogo kontrolirati prije i tijekom trudnoće.
Ograničeni unos fenilalanina hranom, pod kontrolom liječnika, prije i tijekom trudnoće, prvi je izbor u liječenju ove skupine bolesnika.
Liječenje lijekom Kuvan dolazi u obzir samo ako se strogo određenom prehranom ne uspije koncentraciju fenilalanina u krvi sniziti do željenih granica. Nužan je oprez kod propisivanja sapropterina trudnicama.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se sapropterin/metaboliti u majčino mlijeko. Kuvan se ne bi trebao
primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U nekliničkim ispitivanjima nisu opaženi učinci sapropterina na mušku i žensku plodnost.
Kuvan ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Otprilike 35% bolesnika od njih 579 u dobi od 4 godine i više koji su liječeni sapropterindikloridom (5 do 20 mg/kg na dan) tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Kuvan imalo je nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su glavobolja i rinoreja.
U sljedećem kliničkom ispitivanju, od 27 djece u dobi ispod 4 godine koja su bila liječena sapropterindikloridom (10 ili 20 mg/kg na dan) približno je 30% imalo nuspojave. Najčešće prijavljene nuspojave bile su „snižena razina aminokiseline“ (hipofenilalaninemija), povraćanje i rinitis.
Tablični popis nuspojava
U ključnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet lijeka Kuvan uočene su sljedeće
nuspojave.
Za opis učestalosti koji se koristi u daljnjem tekstu primjenjuju se sljedeće definicije:
Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i
<1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane po redoslijedu opadanja ozbiljnosti.
Poremećaji imunološkog sustava
Nepoznato: reakcije preosjetljivosti (uključujući ozbiljne alergijske reakcije) i osip
Poremećaji metabolizma i prehrane
Često: hipofenilalaninemija
Poremećaji živčanog sustava
Vrlo često: glavobolja
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često: rinoreja
Često: bolovi u farinksu i larinksu, kongestija nosa, kašalj
Poremećaji probavnog sustava
Često: proljev, povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija, mučnina Nepoznato: gastritis, ezofagitis
Pedijatrijska populacija
Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su u biti slične onima u odraslih.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nakon primjene sapropterindiklorida u dozi većoj od preporučene maksimalne doze od 20 mg/kg/dan, zabilježene su pojave glavobolje i omaglica. Liječenje predoziranja treba biti simptomatsko.
Skraćivanje QT intervala (-8,32 msek.) opaženo je u studiji s jednom supraterapijskom dozom od 100 mg/kg (5 puta većom od maksimalne preporučene doze); to treba uzeti u obzir pri liječenju bolesnika koji imaju postojeći skraćeni QT interval (npr. bolesnici s prirođenim sindromom kratkog QT intervala).
Farmakološka svojstva - Kuvan 500 mg
Farmakoterapijska skupina: Drugi lijekovi koji djeluju na probavni sustav i metabolizam, različiti
lijekovi koji djeluju na probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX07
Mehanizam djelovanja
Hiperfenilalaninemija (HPA) se dijagnosticira kao abnormalno povećanje koncentracije fenilalanina u krvi, a obično je uzrokovana autosomno recesivnim mutacijama gena za kodiranje enzima fenilalanin hidroksilaze (u slučaju fenilketonurije PKU) ili za enzime uključene u biosintezu ili regeneraciju
6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (u slučaju nedostatka BH4). Nedostatak BH4 je skupina poremećaja uzrokovanih mutacijama ili delecijama gena koji kodiraju jedan od pet enzima uključenih u biosintezu ili recikliranje BH4. U oba slučaja fenilalanin se ne može učinkovito pretvoriti u aminokiselinu tirozin, što dovodi do povećanih koncentracija fenilalanina u krvi.
Sapropterin je sintetička verzija prirodnog 6R-BH4, koji je kofaktor hidroksilaza za fenilalanin, tirozin i triptofan.
Smisao primjene Kuvana bolesnicima koji imaju PKU s pozitivnim odgovorom na BH4 je u poticanju aktivnosti defektne fenilalanin hidroksilaze čime se povećava ili ponovo uspostavlja oksidativni metabolizam fenilalanina, dovoljan da smanji ili održi koncentracije fenilalanina u krvi, spriječi ili smanji daljnje nakupljanje fenilalanina te poveća toleranciju na unos fenilalanina hranom. Smisao primjene Kuvana bolesnicima koji imaju nedostatak BH4 je u nadomještanju nedovoljnih koncentracija BH4 čime se ponovo uspostavlja aktivnost fenilalanin hidroksilaze.
Klinička djelotvornost
Faza III kliničkog razvojnog programa za Kuvan uključuje 2 randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s PKU. Rezultati tih ispitivanja pokazuju djelotvornost Kuvana u smanjivanju koncentracija fenilalanina u krvi i povećanju tolerancije unosa fenilalanina hranom.
Kod 88 ispitanika s loše kontroliranom PKU, koji su pri probiru imali povišenu koncentraciju fenilalanina, sapropterindiklorid u dozi od 10 mg/kg/dnevno značajno je smanjio koncentraciju fenilalanina u usporedbi s placebom. Početne koncentracije fenilalanina u krvi za skupinu liječenu Kuvanom i za placebo skupinu bile su slične, sa srednjom vrijednošću ± SD početnih koncentracija fenilalanina od 843 ± 300 μmol/l, odnosno 888 ± 323 μmol/l. Srednja vrijednost sniženja ± SD od početne koncentracije fenilalanina u krvi nakon 6 tjedana ispitivanja bilo je 236 ± 257 µmol/l za skupinu liječenu sapropterinom (n=41) u odnosu na povećanje od 2,9 ± 240 µmol/l u placebo skupini (n=47) (p<0,001). Među bolesnicima s početnim koncentracijama fenilalanina u krvi ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) od onih koji su liječeni sapropterinom i 13,2% (5/38) od onih kojima je davan placebo, imali su na kraju 6 tjedana ispitivanja koncentracije fenilalanina u krvi manje od 600 µmol/l (p=0,012).
U odvojenom, 10-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju, 45 PKU bolesnika s koncentracijama fenilalanina u krvi kontroliranima pri prehrani sa stalno jednakim ograničenjem unosa fenilalanina hranom (fenilalanin u krvi ≤480 µmol/l na početku istraživanja), randomizirano je u omjeru 3:1, za liječenje dozom od 20 mg/kg/dnevno sapropterindiklorida (n=33) ili placebom (n=12). Nakon 3 tjedna liječenja dozom od 20 mg/kg/dnevno sapropterindiklorida, koncentracije fenilalanina u krvi su se značajno smanjile; srednja vrijednost ± SD smanjenja od početne koncentracije fenilalanina u krvi za tu skupinu bilo je 149 ± 134 μmol/l (p<0,001). Nakon 3 tjedna, ispitanici iz obje skupine, oni koji su liječeni sapropterinom i oni koji su dobivali placebo, nastavili su s prehranom siromašnom fenilalaninom, a unos fenilalanina hranom je povećan ili smanjen pomoću standardnih obroka s poznatom količinom fenilalanina, s ciljem da se koncentracije fenilalanina u krvi održe ispod
360 μmol/l. U skupini liječenoj sapropterinom uočena je značajna razlika u toleranciji unosa fenilalanina hranom u odnosu na skupinu koja je dobivala placebo. Srednja vrijednost ± SD povećanja tolerancije fenilalanina u prehrani je bilo 17,5 ± 13,3 mg/kg/dnevno za skupinu liječenu dozom sapropterindiklorida od 20 mg/kg/dnevno, u odnosu na 3,3 ± 5,3 mg/kg/dnevno za placebo skupinu (p=0,006). Za skupinu liječenu sapropterinom srednja vrijednost ± SD ukupne tolerancije na fenilalanin u prehrani bila je 38,4 ± 21,6 mg/kg/dnevno tijekom liječenja dozom sapropterindiklorida od 20 mg/kg/dnevno, u usporedbi s 15,7 ± 7,2 mg/kg/dnevno prije liječenja.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost, djelotvornost i populacijska farmakokinetika Kuvana u pedijatrijskih bolesnika u dobi
<7 godina bile su ispitane u dva otvorena ispitivanja.
Prvo ispitivanje bilo je multicentrično, otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje u djece u
dobi <4 godine s potvrđenom dijagnozom PKU.
56 pedijatrijskih bolesnika s PKU u dobi <4 godine bilo je randomizirano u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala Kuvan u dozi od 10 mg/kg na dan uz prehranu siromašnu fenilalaninom (n=27) ili skupinu koja je bila samo na prehrani siromašnoj fenilalaninom (n=29) tijekom 26 tjedana ispitivanja.
Namjera je bila da se u svih bolesnika koncentracija fenilalanina u krvi održava unutar raspona od 120–360 µmol/l (definiranog kao raspon ≥120 do <360 µmol/l) tijekom 26 tjedana ispitivanja nadzorom unosa putem hrane. Ako se nakon približno 4 tjedna bolesnikova tolerancija na fenilalanin nije poboljšala za >20% u odnosu na početnu, doza Kuvana povisila se u jednom koraku na
20 mg/kg/dan.
Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je svakodnevno davanje Kuvana u dozi od 10 ili 20 mg/kg na dan uz prehranu siromašnu fenilalaninom dovelo do statistički značajnog poboljšanja u toleranciji na fenilalanin unesen hranom u usporedbi sa samo prehranom siromašnom fenilalaninom, pri čemu je koncentracija fenilalanina u krvi bila održana unutar ciljnog raspona (od ≥120 do <360 µmol/l).
Prilagođena srednja vrijednost tolerancije na fenilalanin u prehrani u skupini koja je primala Kuvan uz prehranu siromašnu fenilalaninom iznosila je 80,6 mg/kg na dan i bila je statistički značajno veća (p<0,001) od prilagođene srednje vrijednosti tolerancije na fenilalanin u prehrani u skupini čija je terapija bila samo prehrana siromašna fenilalaninom (50,1 mg/kg/dan). U razdoblju produženja kliničkog ispitivanja, bolesnici su održavali toleranciju unosa fenilalanina hranom tijekom liječenja Kuvanom uz prehranu siromašnu fenilalaninom, pokazujući kontinuiranu korist tijekom 3,5 godina.
Drugo ispitivanje bilo je multicentrično, nekontrolirano, otvoreno ispitivanje osmišljeno za procjenu sigurnosti i učinka na očuvanje neurokognitivne funkcije 20 mg/kg/dnevno lijeka Kuvan u kombinaciji s prehranom siromašnom fenilalaninom u djece s PKU mlađom od 7 godina na početku ispitivanja.
Prvi dio ispitivanja (4 tjedna) procjenjivao je odgovor bolesnika na lijek Kuvan; drugi dio ispitivanja (do 7 godina praćenja) procjenjivao je neurokognitivnu funkciju s mjerama primjerenim dobi i nadzirao dugoročnu sigurnost u bolesnika koji odgovaraju na lijek Kuvan. Bolesnici s već postojećim neurokognitivnim poremećajem (IQ < 80) isključeni su iz ovog ispitivanja. U prvi dio ispitivanja uključena su 93 bolesnika dok je u drugi dio ispitivanja uključeno 65 bolesnika, od kojih je 49
(75%) bolesnika završilo ispitivanje, a 27 (42%) bolesnika pružilo je podatke o ukupnim IQ vrijednostima (FSIQ) u 7. godini.
Srednja vrijednost indeksa kontrole prehrane održavana je između 133 μmol/l i 375 μmol/l fenilalanina u krvi za sve starosne dobi u svim vremenskim točkama. Na početku liječenja, srednja vrijednost rezultata Bayley-III testa (102, SD=9,1, n=27), WPPSI-III testa (101, SD=11, n=34) i WISC-IV testa (113, SD=9,8, n=4) bila je unutar prosječnog raspona za normativnu populaciju.
Među 62 bolesnika s najmanje dvije FSIQ procjene, donja granica 95% intervala pouzdanosti srednje vrijednosti promjene tijekom prosječnog razdoblja od 2 godine bila je -1,6 bodova, unutar klinički očekivane varijacije od ±5 bodova. Nisu zabilježene dodatne nuspojave povezane s dugoročnom primjenom lijeka Kuvan sa srednjom vrijednosti trajanja od 6,5 godina u djece mlađe od 7 godina na početku ispitivanja.
Ograničen broj ispitivanja proveden je kod bolesnika s nedostatkom BH4 mlađih od 4 godine drugačijom formulacijom iste djelatne tvari (sapropterin) ili nekim drugim neregistriranim pripravkom BH4.
Apsorpcija
Sapropterin se apsorbira nakon oralne primjene otopljene tablete, a maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) postiže se 3 do 4 sata nakon uzimanja natašte. Hrana ima utjecaj na brzinu i stupanj apsorpcije sapropterina. Apsorpcija sapropterina je veća nakon jako masnog, visoko kaloričnog obroka nego nakon gladovanja, što u prosjeku rezultira s 40-85% većom maksimalnom koncentracijom u krvi, postignutom 4 do 5 sati nakon uzimanja lijeka.
Apsolutna bioraspoloživost ili bioraspoloživost kod ljudi nakon oralne primjene nije poznata.
Distribucija
U nekliničkim ispitivanjima sapropterin se primarno distribuirao u bubrege, nadbubrežne žlijezde i jetru, što je procijenjeno mjerenjem koncentracija ukupnog i reduciranog biopterina. Kod štakora, nakon intravenskog davanja radioaktivno označenog sapropterina, pokazalo se da se radioaktivnost distribuira u fetusima. Izlučivanje ukupnog biopterina u mlijeko pokazano je kod štakora intravenskim putem. Nakon peroralne primjene 10 mg/kg sapropterindiklorida kod štakora, nije zamijećeno povećanje koncentracije ukupnog biopterina niti kod fetusa, niti u mlijeku.
Biotransformacija
Sapropterindiklorid se primarno metabolizira u jetri u dihidrobiopterin i biopterin. Budući da je sapropterindiklorid sintetička verzija prirodnog 6R-BH4, razumno je očekivati da će imati isti metabolizam, uključujući i regeneraciju 6R-BH4.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene kod štakora sapropterindiklorid uglavnom se izlučuje u urin. Nakon peroralne primjene uglavnom se eliminira fecesom, a u manjem udjelu urinom.
Populacijska farmakokinetika
Analiza populacijske farmakokinetike sapropterina u bolesnika u dobi od rođenja do 49 godina pokazala je da je tjelesna težina jedina kovarijanca koja znatno utječe na njegov klirens ili volumen distribucije.
Interakcije lijeka
In vitro ispitivanja
In vitro, sapropterin nije inhibirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4/5, niti inducirao CYP1A2, 2B6 ili 3A4/5.
Na temelju in vitro ispitivanja, postoji potencijal da sapropterindiklorid inhibira p-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (BCRP) u crijevima pri terapijskim dozama. Viša koncentracija lijeka Kuvan u crijevima potrebna je za inhibiciju BCRP-a nego za P-gp jer je potencija inhibicije u crijevima za BCRP (IC50=267 µM) niža nego za P-gp (IC50=158 µM).
In vivo ispitivanja
U zdravih ispitanika primjena jedne doze lijeka Kuvan pri maksimalnoj terapijskoj dozi od 20 mg/kg nije imala nikakvog učinka na farmakokinetiku jedne doze digoksina (P-gp supstrat) istodobno primijenjenog. Na temelju in vitro i in vivo rezultata, istodobna primjena lijeka Kuvan vjerojatno neće povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su supstrati za BCRP.
Farmaceutski podaci - Kuvan 500 mg
manitol (E421) kalijev citrat (E332) sukraloza (E955)
askorbatna kiselina (E300)
Višeslojna vrećica od poli(etilentereftalata), aluminija i polietilena, toplinski zalijepljena sa sve četiri strane. Unutarnji urez smješten je u kutu vrećice radi lakšeg otvaranja vrećice.
Jedna kutija sadrži 30 vrećica.