Refixia 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Refixia 3000 IU
Liječenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom B (urođeni nedostatak faktora IX). Refixia se može primjenjivati u svim dobnim skupinama.
Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije. Praćenje liječenja
Rutinsko praćenje razina aktivnosti faktora IX radi prilagodbe doze nije potrebno. U programu kliničkog ispitivanja nije provođena prilagodba doze. Srednja vrijednost najniže koncentracije
faktora IX u stanju dinamičke ravnoteže ≥ 15% zabilježena je u svih dobnih skupina, vidjeti dio 5.2 za detalje.
Zbog interferencije polietilenglikola (PEG) u jednostupanjskom testu zgrušavanja krvi s različitim aPTT reagensima, preporučuje se primijeniti kromogeni test (npr. Rox faktor IX ili Biophen) kada je potrebno praćenje. Ako kromogeni test nije dostupan, preporučuje se primijeniti jednostupanjski test zgrušavanja krvi s aPTT reagensom (npr. Cephascreen) koji je kvalificiran za upotrebu s lijekom Refixia. Za lijekove s faktorom produljenog djelovanja poznato je da rezultati jednostupanjskog testa zgrušavanja krvi velikim dijelom ovise o primijenjenom aPTT reagensu i referentnom standardu. Kod lijeka Refixia neki reagensi uzrokuju podcjenjivanje (30–50%), a većina reagensa na bazi silicijevog dioksida uzrokovat će veliko precjenjivanje aktivnosti faktora IX (više od 400%). Zbog toga treba izbjegavati reagense na bazi silicijevog dioksida. Preporučuje se upotreba referentnog laboratorija kada kromogeni test ili kvalificirani jednostupanjski test zgrušavanja krvi nije dostupan lokalno.
Doziranje
Broj primijenjenih jedinica faktora IX izražava se u internacionalnim jedinicama (IU), koje su u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za lijekove koji sadrže faktor IX. Aktivnost faktora IX u plazmi izražava se ili postotkom (u odnosu na normalnu vrijednost u ljudskoj plazmi) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na međunarodni standard za faktor IX u plazmi).
Profilaksa
40 IU/kg tjelesne težine jednom tjedno.
Prilagodba doza i intervali primjene mogu se razmotriti na temelju postignutih razina faktora IX i individualne sklonosti krvarenju. Najniže koncentracije lijeka postignute uz režim doziranja od 40 IU/kg jednom tjedno prikazane su u dijelu 5.2.
Bolesnicima na profilaksi koji zaborave primijeniti dozu preporučuje se da je primijene čim to primijete te da se nakon toga vrate uobičajenom rasporedu doziranja jednom tjedno. Potrebno je izbjegavati dvostruku dozu.
Liječenje po potrebi
Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o mjestu i težini krvarenja, vidjeti Tablicu 1 za smjernice za doziranje kod epizoda krvarenja.
Tablica 1 Liječenje epizoda krvarenja lijekom Refixia| Stupanj krvarenja | Preporučena doza u IU/kg lijeka Refixia | Preporuke za doziranje |
| Rana hemartroza, krvarenje u mišiću ili krvarenje u usnoj šupljini.Jača hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom. | 40 | Preporučuje se samo jedna doza. |
| Teža krvarenja ili krvarenja opasna po život. | 80 | Mogu se dati dodatne doze od 40 IU/kg. |
Kirurški zahvat
Razina doze i intervali doziranja za kirurški zahvat ovise o postupku i lokalnoj praksi. Općenite preporuke navedene su u Tablici 2.
Tablica 2 Liječenje lijekom Refixia kod kirurških zahvata| Vrsta kirurškog zahvata | Preporučena doza u IU/kg tjelesne težine | Preporuke za doziranje |
| Manji kirurški zahvat uključujući vađenje zuba. | 40 | Prema potrebi mogu se dati dodatne doze. |
| Veći kirurški zahvat. | 80 | Prijeoperacijska doza. |
| 40 | Razmislite o dvije ponovljene doze od 40 IU/kg (u intervalima od 1 do 3 dana) tijekom prvog tjedna nakon kirurškog zahvata.Zbog dugog poluvijeka lijeka Refixia učestalost doziranja u razdoblju nakon kirurškog zahvata može se produljiti na primjenu jednom tjedno nakon prvog tjedna do zaustavljanja krvarenja i izlječenja. |
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza u djece jednaka je onoj u odraslih (za detaljnije informacije o pedijatrijskoj populaciji vidjeti dijelove 5.2).
Način primjene
Intravenska primjena.
Nakon rekonstitucije praška za injekciju s otopinom histidina koja služi kao otapalo, rekonstituirani lijek Refixia primijeniti intravenskom bolus injekcijom tijekom nekoliko minuta. Brzinu primjene treba odrediti prema razini ugodnosti za bolesnika i ne smije biti veća od maksimalne brzine injekcije od 4 ml/min.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
U slučaju da bolesnik sam sebi daje lijek ili da mu ga daje njegovatelj, potrebna im je odgovarajuća obuka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Poznata alergijska reakcija na protein hrčka.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Kod primjene lijeka Refixia moguća je pojava reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa. Ovaj lijek sadrži proteine hrčka u tragovima. Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prestanu primjenjivati lijek i obrate se svom liječniku. Bolesnike treba upoznati s ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju.
U slučaju šoka potrebno je primijeniti standardno liječenje za šok. Inhibitori
Nakon ponovljenog liječenja lijekovima koji sadrže humani koagulacijski faktor IX, bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućeg razvoja neutralizirajućih protutijela (inhibitora), a čija se količina određuje u Bethesda jedinicama (engl. Bethesda Units, BU) korištenjem odgovarajućeg biološkog testiranja.
U literaturi su prijavljeni slučajevi koji pokazuju korelaciju između pojave inhibitora faktora IX i alergijskih reakcija. Stoga u bolesnika koji razviju alergijske reakcije treba provjeriti jesu li prisutni inhibitori. Potrebno je naglasiti da u bolesnika s inhibitorima faktora IX kod sljedeće primjene faktora IX može postojati povećan rizik od anafilaksije.
Zbog rizika od alergijskih reakcija na lijekove koji sadrže faktor IX, a sukladno procjeni nadležnog liječnika, početne primjene faktora IX treba provesti pod medicinskim nadzorom na mjestu gdje se može pružiti odgovarajuća medicinska skrb u slučaju alergijskih reakcija.
U slučaju rezidualne aktivnosti faktora IX, postoji rizik od interferencije prilikom provođenja Nijmegen modificiranog Bethesda testa za otkrivanje inhibitora. Zbog toga je preporučeno provesti fazu predgrijavanja ili ispiranja kako bi se osiguralo otkrivanje niskog titra inhibitora.
Tromboembolija
Zbog mogućeg rizika od trombotskih komplikacija, potrebno je započeti klinički nadzor uz odgovarajuće biološko testiranje kako bi se uočili rani znakovi trombotske i potrošne koagulopatije kad se ovaj lijek primjenjuje u bolesnika s bolešću jetre, bolesnika nakon kirurškog zahvata, novorođenčadi ili u bolesnika u kojih postoji rizik od trombotskih pojava ili diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). U takvim je situacijama potrebno procijeniti korist od liječenja lijekom Refixia u odnosu na rizik od tih komplikacija.
Kardiovaskularni događaji
U bolesnika s postojećim kardiovaskularnim čimbenicima rizika, nadomjesna terapija FIX-om može povećati kardiovaskularni rizik.
Komplikacije povezane s kateterom
Ako je potreban centralni venski kateter (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od mogućih komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom uključujući lokalne infekcije, bakterijemiju te trombozu na mjestu uvođenja katetera.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na djecu i na odrasle. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. U slučaju liječenja većim brojem bočica, potrebno je uzeti u obzir ukupni sadržaj natrija.
Nisu prijavljene interakcije lijekova koji sadrže humani koagulacijski faktor IX (rDNA) s drugim lijekovima.
Za faktor IX nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama. Budući da se hemofilija B rijetko javlja u žena, iskustva s primjenom faktora IX tijekom trudnoće i dojenja nisu dostupna. Stoga se tijekom trudnoće i dojenja faktor IX smije primjenjivati samo ako je to jasno indicirano.
Refixia ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje i peckanje na mjestu infuzije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsištu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) primijećene su rijetko kod lijekova koji sadrže rekombinantni faktor IX, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok). U nekim slučajevima te su reakcije napredovale do teške anafilaksije i njihov je nastanak bio vremenski usko povezan s razvojem inhibitora faktora IX (vidjeti i dio 4.4). U bolesnika s hemofilijom B koji imaju inhibitore faktora IX i
alergijsku reakciju u anamnezi, nakon pokušaja indukcije imunološke tolerancije prijavljen je nefrotski sindrom.
Vrlo je rijetko primijećen razvoj protutijela na proteine hrčka i s time povezane reakcije preosjetljivosti.
U bolesnika s hemofilijom B mogu se razviti neutralizirajuća protutijela (inhibitori) na faktor IX. Ako se takvi inhibitori razviju, stanje se manifestira kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za liječenje hemofilije.
Nakon primjene lijekova koji sadrže faktor IX postoji rizik od tromboembolijskih epizoda, s time da je taj rizik viši kod pripravaka niske čistoće. Primjena lijekova koji sadrže faktor IX niske čistoće povezana je sa slučajevima infarkta miokarda, diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Primjena lijekova koji sadrže faktor IX visoke čistoće kao što je Refixia rijetko je povezana s takvim nuspojavama.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica u nastavku prikazuje nuspojave prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustav i preporučeni pojam).
Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
U završenim kliničkim ispitivanjima i kliničkim ispitivanjima u tijeku, ukupno 115 prethodno liječenih bolesnika (engl. previously treated patients, PTP) i 50 prethodno neliječenih bolesnika (engl. previously untreated patients, PUP) s umjerenom ili teškom hemofilijom B izloženo je lijeku Refixia ukupno 434 bolesnik-godina.
Tablica 3 Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | inhibicija faktora IX | često* |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost anafilaktička reakcija | često često* |
| Srčani poremećaji | palpitacije | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus** osip | često često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umornavale vrućine reakcije na mjestu injiciranja*** | čestomanje često često |
*Učestalost se temelji na pojavnosti u ispitivanju u PUP (N=50)
**Pruritus uključuje pojmove pruritus i pruritus uha.
***Reakcije na mjestu injiciranja uključuju bol na mjestu injiciranja, bol na mjestu infuzije, oticanje mjesta injiciranja, eritem na mjestu injiciranja i osip na mjestu injiciranja.
Opis odabranih nuspojava
Inhibicija faktora IX i anafilaktičke reakcije nisu primijećene u prethodno liječenih bolesnika, stoga su učestalosti temeljene na ispitivanju u tijeku, u 50 prethodno neliječenih bolesnika (PUP). U tom ispitivanju, inhibicija faktora IX pojavila se u 4/50 (8%), a anafilaktička reakcija u 1/50 (2%) bolesnika, što svrstava te događaje u česte. Slučaj anafilaktičke reakcije pojavio se u bolesnika koji je razvio i inhibiciju faktora IX.
Pedijatrijska populacija
Očekuje se da su učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece slične onima u odraslih. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Refixia 3000 IU
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktor IX, ATK oznaka: B02BD04. Mehanizam djelovanja
Refixia je pročišćeni rekombinantni humani faktor IX (rFIX) s polietilenglikolom (PEG) od 40 kDa konjugiranim na protein. Prosječna molekularna težina lijeka Refixia je približno 98 kDa, a molekularna težina samog proteinskog dijela je 56 kDa. Nakon aktivacije lijeka Refixia, cijepa se aktivacijski peptid uključujući i polietilenglikolnu skupinu od 40 kDA, ostavljajući nativnu aktiviranu molekulu faktora IX.
Faktor IX jednolančani je glikoprotein. To je faktor zgrušavanja koji ovisi o vitaminu K i sintetizira se u jetri. Faktor IX aktiviraju faktor XIa i kompleks faktora VII i tkivnog faktora. Aktivirani faktor IX, u kombinaciji s aktiviranim faktorom VIII, aktivira faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i stvara se krvni ugrušak. Hemofilija B je spolno vezan nasljedni poremećaj koagulacije krvi uslijed smanjenih razina faktora IX, a uzrokuje obilno krvarenje u zglobove, mišiće ili unutarnje organe, koje može nastati spontano ili kao posljedica slučajne ili kirurške traume. Nadomjesnom terapijom povećavaju se razine faktora IX u plazmi, čime se omogućuje privremena korekcija nedostatka faktora te korekcija sklonosti krvarenju.
Klinička djelotvornost
Program kliničkog ispitivanja uključivao je jedno ispitivanje faze 1 i pet multicentričnih, nekontroliranih ispitivanja faze 3. Svi bolesnici imali su tešku (razina faktora IX < 1%) ili umjereno tešku (razina faktora IX≤ 2%) hemofiliju B.
Potrebno je napomenuti da godišnja stopa krvarenja (GSK) nije usporediva između različitih koncentrata faktora i različitih kliničkih ispitivanja.
Profilaksa
Sto jedan od prethodno liječenih i prethodno neliječenih bolesnika svih dobnih skupina liječen je dozom od 40 IU/kg jednom tjedno u svrhu profilakse, a 40 (40%) tih bolesnika nije imalo epizode krvarenja (vidjeti detalje dolje).
Pivotalno ispitivanje
Pivotalno ispitivanje obuhvaćalo je 74 adolescentna (13-17 godina) i odrasla (18-65 godina) prethodno liječena bolesnika (PTP). Ispitivanje je uključivalo otvorenu skupinu s liječenjem po potrebi u trajanju od približno 28 tjedana i dvije profilaktički liječene skupine s jednostruko slijepom randomizacijom koje su dobivale 10 IU/kg ili 40 IU/kg jednom tjedno tijekom približno 52 tjedna. Prilikom usporedbe bolesnika koji su primali 10 IU/kg i 40 IU/kg, stopa krvarenja na godišnjoj razini bolesnika koji su se nalazili u skupini na 40 IU/kg bila je za 49% niža od stope krvarenja (95%CI: 5%;73%) bolesnika u skupini na 10 IU/kg (p<0,05).
Medijan (interkvartilni raspon) GSK-a u bolesnika (13–65 godina) liječenih dozom od 40 IU/kg jednom tjedno u svrhu profilakse bio je 1,04 (0,00; 4,01) dok je traumatski GSK bio 0,00 (0,00; 2,05),
GSK za zglobove bio je 0,97 (0,00; 2,07) i spontani GSK 0,00 (0,00; 0,99).
U ovom pivotalnom ispitivanju u adolescenata i odraslih bolesnika bilo je 70 epizoda probojnog krvarenja kod 16 od 29 bolesnika u skupini profilakse s 40 IU/kg. Ukupna stopa uspjeha u liječenju probojnih krvarenja bila je 97,1% (67 od 69 ocijenjenih krvarenja). Ukupno je 69 (98,6%) od 70 epizoda krvarenja liječeno jednom injekcijom. Epizode krvarenja liječene lijekom Refixia u dozi od 40 IU/kg bile su blaga ili umjerena krvarenja.
U skupini od 29 odraslih i adolescentnih liječenih bolesnika, 13 bolesnika s 20 ciljnih zglobova liječeno je godinu dana tjednom dozom profilakse od 40 IU/kg. Na kraju ispitivanja osamnaest od tih 20 zglobova (90 %) nije se više smatralo ciljnim zglobovima.
Liječenje po potrebi
U pivotalnom ispitivanju sudjelovala je nerandomizirana skupina od 15 bolesnika liječenih po potrebi režimom od 40 IU/kg za blaga i umjerena krvarenja i 80 IU/kg za teška krvarenja. Ukupna stopa uspjeha (definirana kao izvrsna ili dobra) liječenja krvarenja bila je 95% s 98% krvarenja liječenih jednom ili dvjema injekcijama.
Pedijatrijska populacija
Prethodno liječeni bolesnici (PTP)
Djelotvornost i sigurnost lijeka Refixia za profilaksu i liječenje krvarenja ocijenjene su u otvorenom, nekontroliranom ispitivanju faze 3 s jednom skupinom. U glavnoj fazi pedijatrijskog ispitivanja u prethodno liječenih bolesnika, 25 bolesnika, inicijalno uključenih u dobi od 0 do 12 godina, primalo je rutinsku profilaktičku dozu od 40 IU/kg lijeka Refixia jednom tjedno tijekom 52 tjedna. Bolesnici su bili stratificirani u dvije dobne skupine; 12 bolesnika bilo je u dobi od 0 do 6 godina i 13 bolesnika u dobi od 7 do 12 godina u trenutku potpisivanja informiranog pristanka. U fazi produžetka, 22 bolesnika nastavila su liječenje i 12 od njih imalo je do 8 godina rutinskog profilaktičkog liječenja.
Zbog dugog trajanja ispitivanja, nekoliko bolesnika prekoračilo je dobne skupine i 10 bolesnika koji su inicijalno uključeni u dobi od ≤ 6 godina je također doprinijelo dobnoj skupini od 7 do 12 godina. Glavni rezultati djelotvornosti u bolesnika ≤ 12 godina, s podjelom na glavnu fazu i fazu produžetka, prikazani su u Tablici 4.
Tablica 4: Godišnja stopa krvarenja (GSK) u pedijatrijskom ispitivanju prethodno liječenih bolesnika – glavna faza i faza produžetka – trenutne dobne skupine| Glavna faza | Faza produžetka | |||
| Dob bolesnika* | ≤ 6 godina N=12 | 7-12 godina N=14 | ≤ 6 godina N=10 | 7-12 godina N=20 |
| Prosječno razdoblje liječenja (godine) | 0,86 | 0,92 | 2,39 | 3,09 |
| Ukupna GSK | ||||
| Srednja vrijednost (Poissonova procjena) (95% CI) | 0,97 (0,50; 1,89) | 2,10 (1,34; 3,30) | 1,05 (0,65; 1,69) | 0,58 (0,21; 1,64) |
| Medijan (interkvartilni raspon) | 0,00 (0,00; 1,99) | 2,00 (0,00; 3,02) | 0,00 (0,00; 1,65) | 0,15 (0,00; 1,29) |
*Neki bolesnici su doprinijeli objema skupinama
Za glavnu fazu i fazu produžetka ispitivanja zajedno, ukupni medijan GSK-a/GSK po Poissonovoj procjeni iznosili su 0,55/1,02 (95% CI: 0,68; 1,54) u bolesnika u dobi od ≤ 6 godina i 0,52/0,84 (95% CI: 0,41; 1,75) u bolesnika u dobi od 7 do 12 godina. U bolesnika u dobi od ≤ 6 godina i 7-12 godina (tim redoslijedom), ukupni medijan GSK-a/GSK po Poissonovoj procjeni iznosili su 0/0,2 (95% CI: 0,09; 0,47) i 0/0,23 (95% CI: 0,05; 0,96) za spontana krvarenja te 0,53/0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) i 0,33/0,56 (95%CI: 0,25; 1,27) za traumatska krvarenja. Uspjeh liječenja (definiran kao izvrstan ili dobar odgovor) je zaključen u 88,6% epizoda krvarenja u bolesnika u dobi od ≤ 6 godina i u 93,7% epizoda krvarenja u bolesnika u dobi 7-12 godina. Pet od 25 bolesnika (20%) nije imalo nikakva krvarenja tijekom ispitivanja. Srednja vrijednost godišnje potrošnje za profilaksu iznosila je 2208,6 (SD: 78,8) IU/kg u bolesnika u dobi od ≤ 6 godina i 2324,8 (SD: 83,3) IU/kg u bolesnika u dobi 7- 12 godina. Dva bolesnika su imala ciljne zglobove na početku ispitivanja, za koje se smatralo da su riješeni u glavnoj fazi. Nijedan bolesnik nije razvio nove ciljne zglobove u ispitivanju.
Prethodno neliječeni bolesnici (PUP)
Djelotvornost i sigurnost lijeka Refixia za profilaksu i liječenje krvarenja ocijenjene su u otvorenom, multicentričnom, nekontroliranom ispitivanju faze 3 s jednom skupinom. U glavnoj fazi pedijatrijskog ispitivanja prethodno neliječenih bolesnika, 47 od 50 bolesnika < 6 godina primalo je 40 IU/kg jednom tjedno, a 38 bolesnika nastavilo je liječenje u fazi produžetka. Glavni rezultati djelotvornosti, s podjelom na glavnu fazu i fazu produžetka, prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5: Godišnja stopa krvarenja (GSK) u pedijatrijskom ispitivanju prethodno neliječenih bolesnika – glavna faza i faza produžetka| Glavna faza N=47 | Faza produžetka N=38 | |
| Prosječno razdoblje liječenja (godine) | 0,75 | 2,23 |
| Ukupna GSK | ||
| Srednja vrijednost (Poissonova procjena) (95% CI) | 0,82 (0,34; 1,98) | 0,58 (0,35; 0,96) |
| Medijan (interkvartilni raspon) | 0,00 (0,00; 1,02) | 0,00 (0,00; 0,88) |
Ukupni medijan GSK-a iznosio je 0 za epizode spontanog, traumatskog krvarenja i krvarenja u zglobove. U prethodno neliječenih bolesnika na profilaksi, medijan GSK-a/ GSK po Poissonovoj procjeni iznosili su 0,25/0,65 (95% CI: 0,34; 1,25) u glavnoj fazi i fazi produžetka. Tijekom razdoblja ispitivanja, GSK po Poissonovoj procjeni iznosila je 0,14 (95% CI: 0,05; 0,43) za spontana krvarenja i 0,2 (95% CI: 0,05; 0,81) za traumatska krvarenja (medijan GSK iznosio je 0 za oba). 46,8% prethodno neliječenih bolesnika nije imalo nikakva krvarenja. Nijedan pedijatrijski bolesnik nije razvio ciljne zglobove u ispitivanju. Ukupna stopa uspjeha (definirana kao izvrsna ili dobra) u liječenju krvarenja u prethodno neliječenih bolesnika iznosila je 96% (135 od 140). Od 140 liječenih krvarenja opaženih u 34 (68%) od 50 bolesnika, 124 (89%) krvarenja riješena su 1 injekcijom, a 13 (9%) krvarenja riješeno je s 2 injekcije lijeka Refixia.
Ukupna hemostatska djelotvornost
Epizode krvarenja liječene su lijekom Refixia u dozi od 40 IU/kg za blaga ili umjerena krvarenja ili u dozi od 80 IU/kg za teška krvarenja, pri čemu je jedno krvarenje ocijenjeno kao teško. Ukupnu procjenu hemostatske djelotvornosti obavio je bolesnik ili njegovatelj (za liječenje kod kuće) ili ispitivač na mjestu ispitivanja (za liječenje pod nadzorom zdravstvenog radnika) koristeći 4-stupanjsku ljestvicu za izvrsno, dobro, umjereno ili slabo.
Ukupna stopa uspjeha (definirana kao izvrsna ili dobra) u liječenju krvarenja u prethodno liječenih bolesnika iznosila je 92% (626 od 683). Od 677 liječenih krvarenja opaženih u 84 (80%) od
105 bolesnika, 590 (86%) krvarenja riješeno je 1 injekcijom, a 70 (10%) krvarenja riješeno je s 2 injekcije lijeka Refixia.
Stopa uspjeha i doza potrebna za liječenje epizoda krvarenja nisu ovisile o mjestu krvarenja. Stopa uspjeha liječenja epizoda krvarenja nije ovisila ni o tome je li bila riječ o traumatskom ili spontanom krvarenju.
Kirurški zahvat
Od ukupno tri ispitivanja, jedno je bilo posvećeno ispitivanju primjene kod kirurških zahvata, u koje je uključeno ukupno 15 većih i 26 manjih kirurških zahvata (bolesnici u dobi od 13 do 56 godina).
Hemostatski učinak lijeka Refixia potvrđen je tijekom kirurških zahvata sa stopom uspjeha od 100% u 15 većih kirurških zahvata uključenih u ispitivanje. Svi procijenjeni manji kirurški zahvati uspješno su obavljeni.
U ispitivanju posvećenom primjeni kod kirurških zahvata, analiza djelotvornosti uključivala je 13 većih kirurških zahvata obavljenih na 13 prethodno liječenih odraslih i adolescentnih bolesnika. Zahvati su uključivali 9 ortopedskih, 1 gastrointestinalnu i 3 operacije u usnoj šupljini. Bolesnici su primili 1 prijeoperacijsku injekciju od 80 IU/kg na dan operacije i, nakon operacije, injekcije od
40 IU/kg. Prijeoperacijska doza od 80 IU/kg lijeka Refixia bila je učinkovita i nijednom bolesniku nije bila potrebna dodatna doza na dan operacije. U razdoblju nakon operacije, od 1. do 6. dana i od 7. do
13. dana, medijan dodatno primijenjenih doza od 40 IU/kg bio je 2,0 odnosno 1,5. Srednja vrijednost ukupne potrošnje lijeka Refixia tijekom i nakon kirurškog zahvata bila je 241 IU/kg (raspon:
81-460 IU/kg).
Lijek Refixia ima produljeni poluvijek u usporedbi s neizmijenjenim faktorom IX. Sva farmakokinetička ispitivanja lijeka Refixia provedena su u prethodno liječenih bolesnika s hemofilijom B (faktor IX ≤2%). Analiza uzoraka plazme provedena je primjenom jednostupanjskog testa koagulacije.
Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata i odraslih prikazani su u Tablici 6.
Tablica 6 Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže za lijek Refixia (40 IU/kg) u adolescentnih i odraslih prethodno liječenih bolesnika (geometrijska srednja vrijednost (CV%))| Farmakokinetički parametar | 13–17 godina N=3 | ≥18 godina N=6 |
| Poluvijek (t1/2) (sati) | 103 (14) | 115 (10) |
| Prirast po jedinici doze (IR) (IU/ml po IU/kg) | 0,018 (28) | 0,019 (20) |
| Farmakokinetički parametar | 13–17 godina N=3 | ≥18 godina N=6 |
| Površina ispod krivulje(AUC)0-168h (IU*sati/ml) | 91 (22) | 93 (15) |
| Klirens (CL) (ml/sat/kg) | 0,4 (17) | 0,4 (11) |
| Srednja vrijednost vremena zadržavanja (MRT) (sati) | 144 (15) | 158 (10) |
| Volumen distribucije (Vss) (ml/kg) | 61 (31) | 66 (12) |
| Aktivnost faktora IX 168 h nakon doziranja (IU/ml) | 0,29 (19) | 0,32 (17) |
Klirens = klirens prilagođen prema tjelesnoj težini. Prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery, IR) = prirast po jedinici doze 30 min nakon doziranja. Volumen distribucije = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen prema tjelesnoj težini. CV (engl. coefficient of variation) = koeficijent varijacije. MRT (engl. Mean residence time) = srednja vrijednost vremena zadržavanja.
Svi bolesnici procijenjeni u farmakokinetičkoj sesiji u stanju dinamičke ravnoteže imali su razine aktivnosti faktora IX iznad 0,24 IU/ml 168 sati nakon doziranja 40 IU/kg jednom tjedno.
Farmakokinetički parametri jednokratne doze lijeka Refixia navedeni su po dobnim skupinama u Tablici 7.
Tablica 7 Farmakokinetički parametri jednokratne doze lijeka Refixia (40 IU/kg) u prethodno liječenih bolesnika po dobnim skupinama (geometrijska srednja vrijednost (CV%))| Farmakokinetički parametar | 0–6 godina N=12 | 7–12 godina N=13 | 13–17 godina N=3 | ≥18 godina N=6 |
| Poluvijek (t1/2) (sati) | 70 (16) | 76 (26) | 89 (24) | 83 (23) |
| Prirast po jedinici doze (IR) (IU/ml po IU/kg) | 0,015 (7) | 0,016 (16) | 0,020 (15) | 0,023 (11) |
| Površina ispod krivulje (AUC)inf (IU*sati/ml) | 46 (14) | 56 (19) | 80 (35) | 91 (16) |
| Klirens CL (ml/sat/kg) | 0,8 (13) | 0,6 (22) | 0,5 (30) | 0,4 (15) |
| Srednja vrijednost vremena zadržavanja (MRT) (sati) | 95 (15) | 105 (24) | 124 (24) | 116 (22) |
| Volumen distribucije (Vss) (ml/kg) | 72 (15) | 68 (22) | 59 (8) | 47 (16) |
| Farmakokinetički parametar | 0–6 godina N=12 | 7–12 godina N=13 | 13–17 godina N=3 | ≥18 godina N=6 |
| Aktivnost faktora IX 168 h nakon doziranja (IU/ml) | 0,08 (16) | 0,11 (19) | 0,15 (60) | 0,17 (31) |
Klirens = klirens prilagođen prema tjelesnoj težini. Prirast po jedinici doze (engl. incremental recovery, IR) = prirast po jedinici doze 30 min nakon doziranja. Volumen distribucije = volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen prema tjelesnoj težini. CV (engl. coefficient of variation) = koeficijent varijacije. MRT (engl. Mean residence time) = srednja vrijednost vremena zadržavanja.
Kako je i očekivano, klirens prilagođen prema tjelesnoj težini veći je u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika u usporedbi s odraslima. Nije bilo potrebno prilagođavanje doze u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata u kliničkim ispitivanjima.
Srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže navedene su u Tablici 8; na temelju svih mjerenja koja su provođena svakih 8 tjedana, a prije primjene doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kod svih bolesnika s doziranjem 40 IU/kg jednom tjedno.
Tablica 8 Srednje vrijednosti najnižih koncentracija* lijeka Refixia (40 IU/kg) u stanju dinamičke ravnoteže| 0–6 godina N=12 | 7–12 godina N=13 | 13–17 godina N=9 | 18–65 godina N=20 | |
| Procijenjena | 0,15 | 0,19 | 0,24 | 0,29 |
| srednja | (0,13; 0,18) | (0,16; 0,22) | (0,20; 0,28) | (0,26; 0,33) |
| vrijednost | ||||
| najnižih | ||||
| koncentracija | ||||
| faktora IX IU/ml | ||||
| (95% CI) |
* Najniže koncentracije faktora IX = aktivnost faktora IX izmjerena prije sljedeće tjedne doze (5 do 10 dana nakon doziranja) u stanju dinamičke ravnoteže.
Farmakokinetika je ispitivana u 16 odraslih i adolescentnih bolesnika, od kojih je 6 bilo normalne tjelesne težine (ITM 18,5–24,9 kg/m2), a 10 ih je imalo prekomjernu tjelesnu težinu (ITM 25–
29,9 kg/m2). Nije bilo vidljivih razlika u farmakokinetičkim profilima između bolesnika normalne i prekomjerne težine.
U pedijatrijskom ispitivanju prethodno liječenih bolesnika, procijenjene srednje vrijednosti najnižih koncentracija faktora IX u stanju dinamičke ravnoteže bile su unutar raspona blage hemofilije (tj.
0,05–0,4 IU/ml), bez obzira na dob.
U pedijatrijskom ispitivanju prethodno neliječenih bolesnika, procijenjene srednje vrijednosti najnižih koncentracija faktora IX u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 0,15 IU/ml u bolesnika <6 godina, tj. unutar raspona blage hemofilije.
