Pravafenix 40 mg/160 mg tvrdekapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pravafenix 40 mg/160 mg
Pravafenix je indiciran kao dodatak dijeti i drugim nefarmakološkim mjerama liječenja (npr. tjelovježbi, smanjenju tjelesne težine), u liječenju mješovite hiperlipidemije u odraslih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom, s ciljem smanjenja razine triglicerida i povećanja razine kolesterola visoke gustoće (HDL-C) kada su razine kolesterola niske gustoće (LDL-C) odgovarajuće kontrolirane monoterapijom pravastatinom u dozi od 40 mg ili drugim režimom liječenja statinom umjerenog intenziteta.
Prije započinjanja liječenja lijekom Pravafenix potrebno je isključiti sekundarne uzroke kombinirane dislipidemije, a bolesnike treba staviti na standardnu dijetu za snižavanje kolesterola i triglicerida s kojom treba nastaviti tijekom liječenja.
Doziranje
Preporučena doza je jedna kapsula na dan. Dijetalne restrikcije započete prije terapije treba nastaviti.
Odgovor na terapiju mora se nadzirati određivanjem vrijednosti lipida u serumu. Nakon liječenja lijekom Pravafenix slijedi brzo smanjenje razina lipida u serumu, ali liječenje treba prekinuti ako se ne postigne odgovarajući odgovor unutar tri mjeseca.
Posebne populacije
Stariji bolesnici (≥ 65 godina)
Odluku o početku liječenja Pravafenix treba donijeti nakon što se procijeni funkcija bubrega (vidjeti dio 4.4 Poremećaji bubrega i mokraćnih puteva).
Oštećenje funkcije bubrega
Pravafenix je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (definirano kao klirens kreatinina < 60 ml/min) (vidjeti dio 4.3).
Promjena doziranja ne bi trebala biti potrebna u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Pravafenix se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, a kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doziranja.
Pedijatrijska populacija (< 18 godina)
Nema relevantne primjene lijeka Pravafenix u pedijatrijskoj populaciji (< 18 godina) za indikaciju
miješane dislipidemije (vidjeti dio 4.3).
Način primjene
Peroralna primjena.
Preporučena doza je jedna kapsula dnevno, uzeta uz večernji obrok. Obzirom da se lošije apsorbira na prazan želudac, lijek Pravafenix treba uvijek uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).
-
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije jetre, uključujući bilijarnu cirozu ili aktivnu bolest jetre uključujući nerazjašnjene stalno povišene vrijednosti na pretragama jetrene funkcije (uključujući povišenje transaminaza u serumu) čije vrijednosti 3 puta premašuju gornju granicu normale (GGN) (vidjeti dio 4.4).
-
Djeca i adolescenti (u dobi nižoj od 18 godina)
-
Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (definirano kao procijenjeni klirens kreatinina
< 60 ml/min).
-
Poznata fotoalergija ili fototoksična reakcija tijekom liječenja fibratima ili ketoprofenom.
-
Bolest žučnog mjehura (vidjeti dio 4.4).
-
Kronični ili akutni pankreatitis s izuzetkom akutnog pankreatitisa zbog teške hipertrigliceridemije
(vidjeti dio 4.4).
-
Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
-
Osobna anamneza miopatije i/ili rabdomiolize sa statinima i/ili fibratima, ili potvrđeno povišenje kreatin fosfokinaze (CK) u serumu 5 puta iznad GGN tijekom prethodnog liječenja statinom (vidjeti dio 4.4).
Farmakokinetička svojstva lijeka Pravafenix nisu potpuno identična svojstvima istodobno primjenjivanih postojećih monoterapija kada se uzimaju s masnim obrokom ili natašte. Bolesnici se ne bi smjeli prebacivati s istodobne primjene odvojenih lijekova fenofibrata i pravastatina na primjenu lijeka Pravafenix (vidjeti dio 5.2).
Poremećaji živčanog sustava
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Pravafenix potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Kao i ostali lijekovi koji snizuju lipide, pravastatin ili fenofibrat bili su povezani s nastupom mialgije, miopatije i vrlo rijetko rabdomiolizom, s ili bez sekundarne insuficijencije bubrega. Rabdomioliza je akutno stanje skeletnih mišića s mogućim smrtnim ishodom, koje se može razviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja, a karakteriziraju ga masivna destrukcija mišića povezana s velikim povišenjem CK (obično > 30 ili 40 puta GGN) koje dovodi do mioglobinurije.
Rizik mišićne toksičnosti povećan je kada se fibrat i inhibitor 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze primjenjuju zajedno. Miopatiju se mora uzeti u obzir kod bilo kojeg bolesnika
u kojeg su se pojavili neobjašnjivi mišićni simptomi poput boli ili osjetljivosti, mišićne slabosti ili mišićnih grčeva. U takvim slučajevima potrebno je mjeriti razine CK (vidjeti u nastavku).
Slijedom navedenog potrebno je pažljivo procijeniti omjer korist/rizik primjene Paravafenixa prije početka liječenja, a bolesnike treba nadzirati na bilo kakve znakove mišićne toksičnosti. Određeni predisponirajući faktori poput dobi > 70 godina, oštećenja funkcije bubrega, oštećenja funkcije jetre, hipotireoidizma, osobne anamneze mišićne toksičnosti sa statinom ili fibratom, nasljednih mišićnih poremećaja u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi ili alkoholizma mogu povećati rizik od mišićne toksičnosti, stoga je u ovih bolesnika indicirano mjerenje CK prije započinjanja kombinirane terapije (vidjeti u nastavku).
Statini uključujući pravastatin se ne smiju primjenjivati istodobno sa sistemskim formulacijama fusidatne kiseline ili unutar razdoblja od 7 dana nakon prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se primjena sistemske formulacije fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinom mora se prekinuti tijekom cijelog razdoblja liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom) (vidjeti dio 4.5). Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju bilo kakvih simptoma slabosti, boli ili osjetljivosti mišića odmah zatraže savjet liječnika.
Terapija statinom smije se ponovno započeti nakon što je od primjene posljednje doze fusidatne kiseline prošlo sedam dana.
U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produljena primjena sistemske formulacije fusidatne kiseline, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Pravafenix i fusidatne kiseline mora se razmotriti za svaki pojedini slučaj i samo pod strogim liječničkim nadzorom.
Prije početka liječenja
Prije početka terapije potrebno je izmjeriti razine CK. Početne razine CK mogu biti korisne kao referentne u slučaju kasnijeg povećanja tijekom kombinirane terapije. Izmjerene, razine CK treba tumačiti u kontekstu drugih mogućih faktora koji mogu uzrokovati prolazno oštećenje mišića, poput iscrpljujuće tjelovježbe ili mišićne traume, te po potrebi mjerenje ponoviti.
Ako su razine CK na početku liječenja značajno povišene > 5 puta GGN, rezultate treba kontrolirati
nakon 5-7 dana. Ako su vrijednosti i dalje povišene s liječenjem se ne smije započeti (vidjeti dio 4.3).
Tijekom liječenja
Rutinsko praćenje CK sistematski se preporučuje svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci kombinirane terapije, a nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti. Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave neobjašnjivu mišićnu bol, osjetljivost, slabost ili grčeve. U tim slučajevima potrebno je mjeriti razine CK.
Ako se utvrdi i mjerenjem potvrdi znatno povišena razina CK (> 5 puta GGN), terapija lijeka Pravafenix se mora prekinuti. Prekid liječenja treba također razmotriti kada su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu (bez obzira na razine CK). Ako se u ovih bolesnika sumnja na nasljednu mišićnu bolest ne preporučuje se ponovni početak terapije lijekom Pravafenix.
Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (engl. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu, koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.
Poremećaji jetre i žuči
Kao i s drugim lijekovima za snižavanje lipida u nekih bolesnika liječenih pravastatinom ili fenofibratom prijavljeno je blago povišenje razina transaminaza. U većini slučajeva razine jetrenih transaminaza vratile su se na početne vrijednosti bez potrebe prekidanja liječenja.
Preporučuje se praćenje razina transaminaza svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci liječenja, a
nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti.
Posebnu pažnju treba posvetiti bolesnicima kod kojih se razvije povišenje razina transaminaza, a terapiju treba prekinuti ako povišenja aspartat aminotransferaze (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) premaše 3 puta GGN i ostanu povišene.
Nužan je oprez kada se lijeka Pravafenix primjenjuje bolesnicima koji u anamnezi imaju bolest jetre ili obilno konzumiraju alkohol.
Pankreatitis
Pankreatitis je prijavljen u bolesnika koji su uzimali fenofibrat ili pravastatin (vidjeti dio 4.3). On može nastati kao posljedica neuspjeha djelotvornosti lijeka u bolesnika s teškom hipertrigliceridemijom, izravnog učinka lijeka ili kao sekundarni fenomen posredovan kroz opstrukciju bilijarnog trakta zbog kamenca ili mulja.
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Pravafenix je kontraindiciran kod umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (dio 4.3).
Na početku liječenja preporučuje se učiniti sustavnu procjenu klirensa kreatinina, te njegovu kontrolu svaka 3 mjeseca tijekom prvih 12 mjeseci kombinirane terapije, a nakon toga odluku o daljnjim kontrolama treba prepustiti liječniku specijalisti.
Liječenje treba prekinuti u slučaju procijenjenog klirensa kreatinina < 60 ml/min.
Intersticijska bolest pluća
Prijavljeni su iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća tijekom liječenja s nekim statinima, naročito s dugotrajnom terapijom (vidjeti dio 4.8). Osobitosti koje se javljaju mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg zdravlja (umor, gubitak na težini i vrućica). Ako se sumnja da se u bolesnika razvila intersticijska bolest pluća, terapija lijeka Pravafenix mora se prekinuti.
Kolelitijaza
Fenofibrat može povećati izlučivanje kolesterola u žuč, što može dovesti do kolelitijaze. Ako se sumnja na kolelitijazu indicirano je učiniti pretrage žučnog mjehura. Ako se nađu žučni kamenci treba prekinuti primjenu lijeka Pravafenix.
Venotromboembolijski događaji
U ispitivanju FIELD prijavljeno je statistički značajano povećanje incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini na fenofibratu; p=0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo 1,0% 48/4900 bolesnika) naspram fenofibrata 1,4% (67/4895); p=0,074. Povećan rizik od venskih trombotičkih događaja može biti povezan s povećanjem razine homocisteina, faktora rizika za trombozu i drugih neutvrđenih faktora. Klinički značaj navedenog još nije jasan. Stoga je nužan oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju plućnu emboliju.
Šećerna bolest
Neki dokazi govore u prilog da statini kao skupina lijekova podižu glukozu u krvi i u nekih bolesnika, kod kojih postoji visoki rizik za nastanak šećerne bolesti u budućnosti, mogu uzrokovati razinu hiperglikemije koja zahtijeva odgovarajuće liječenje šećerne bolesti. Budući da je korist statina u smanjenu vaskularnog rizika puno veća od rizika razvoja šećerne bolesti, ovo ne treba biti razlog za prekid liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i laboratorijski prema nacionalnim smjernicama.
Istodobna primjena s glekaprevirom/pibrentasvirom
Primjena lijeka Pravafenix ne preporuča se u bolesnika liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom. Istodobna primjena pravastatina i glekaprevira/pibrentasvira može povećati koncentraciju pravastatina u plazmi i dovesti do povećanja štetnih događaja povezanih s dozom, uključujući rizik od miopatije.
Bolesnici liječeni glekaprevirom/pibrentasvirom ne smiju uzimati pravastatin u dozi većoj od 20 mg
na dan.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži 33,3 mg natrija po kapsuli (pomoćne i djelatna tvar), što odgovara 1,7%
maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija za lijeka Pravafenix; ipak istodobna primjena djelatnih tvari u bolesnika tijekom kliničkih ispitivanja nije rezultiralo bilo kakvim neočekivanim interakcijama. Sljedeće tvrdnje odražavaju dostupne za svaku djelatnu tvar posebno (fenofibrat i pravastatin).
Interakcije značajne za pravastatin
Kolestiramin/kolestipol
Istodobna primjena rezultirala je približno 40 do 50%-tnim smanjenjem bioraspoloživosti pravastatina. Nije bilo klinički značajnog smanjenja bioraspoloživosti ili terapijskog učinka kada se pravastatin primijenio jedan sat prije ili četiri sata nakon kolestiramina ili jedan sat prije kolestipola.
Ciklosporin
Istodobna primjena pravastatina i ciklosporina dovodi do povećanja od približno 4 puta većoj sistemskoj izloženosti pravastatinu. Međutim u nekih bolesnika ovo povećanje izloženosti pravastatinu može biti veće. Preporučuje se kliničko i laboratorijsko praćenje bolesnika koji primaju ovu kombinaciju lijekova.
Lijekovi koji se metaboliziraju putem citokroma P450
Pravastatin se ne metabolizira u klinički značajnom opsegu putem sustava citokroma P450. To je razlog zbog kojeg se lijekovi koji se metaboliziraju putem ili inhibiraju sustav citokroma P450 mogu dodavati stabilnom režimu pravastatina bez da to uzrokuje značajne promjene razina pravastatina u plazmi, kao što je viđeno s drugim statinima. Odsustvo značajne farmakokinetičke interakcije s pravastatinom posebno je dokazana za nekoliko lijekova, posebice one koji su supstrati/inhibitori CYP3A4 npr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibitori proteaze, sok od grejpa i inhibitori CYP2C9 (npr. flukonazol).
U jednom od dva ispitivanja interakcija pravastatina i eritromicina primijećeno je statistički značajno povećanje površine ispod krivulje (AUC) (70%) i Cmax (121%) za pravastatin. U sličnom ispitivanju s klaritromicinom primijećeno je statistički značajno povećanje AUC (110%) i Cmax (127%). Iako su te promjene bile male nužan je oprez kada se pravastatin primjenjuje s eritromicinom ili klaritromicinom.
Fusidatna kiselina
Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom primjenom sistemskih formulacija fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička, farmakokinetička, ili oboje) još uvijek nije poznat. U bolesnika koji su primali tu kombinaciju lijekova prijavljena je rabdomioliza (uključujući nekoliko slučajeva sa smrtnim ishodom).
Ako je liječenje sistemskom formulacijom fusidatne kiselinom neophodno, liječenje pravastatinom mora se prekinuti tijekom cijelog razdoblja trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Također vidjeti dio 4.4.
Glekaprevir/pibrentasvir
Istodobna primjena pravastatina i glekaprevira/pibrentasvira može povećati koncentraciju pravastatina u plazmi i dovesti do povećanja štetnih događaja povezanih s dozom, uključujući rizik od miopatije.
Bolesnici liječeni glekaprevirom/pibrentasvirom ne smiju uzimati pravastatin u dozi većoj od 20 mg na dan. Stoga se primjena lijeka Pravafenix ne preporučuje u ovih bolesnika.
Drugi lijekovi
U ispitivanjima interakcija nisu primijećene statistički značajne razlike u bioraspoloživosti kada se pravastatin primjenjivao s acetilsalicilatnom kiselinom, antacidima (kada su dani jedan sat prije pravastatina), nikotinskom kiselinom ili probukolom.
Interakcije značajne za fenofibrat
Smole žučnih kiselina
Smole koje se vežu na žučne kiseline često smanjuju apsorpciju lijekova i kada se smole primjenjuju istodobno, fenofibrat treba uzeti 1 sat prije ili 4 do 6 sati nakon smole kako ne bi ometali apsorpciju fenofibrata.
Oralni antikoagulansi
Fenofibrat pojačava učinak oralnih antikoagulansa i može povećati rizik od krvarenja. Preporučuje se smanjivanje doze antikoagulansa za oko jednu trećinu na početku liječenja i zatim njena postupna prilagodba, ako je potrebna, prema INR-u (engl. International Normalised Ratio). Stoga se ova kombinacija ne preporučuje.
Ciklosporin
Prijavljeno je nekoliko teških slučajeva reverzibilnog oštećenja funkcije bubrega tijekom istodobne primjene fenofibrata i ciklosporina. Stoga se bubrežna funkcija ovih bolesnika mora pomno pratiti i prekinuti liječenje fenofibratom u slučaju teških promjena laboratorijskih parametara.
Glitazoni
Tijekom istodobne primjene fenofibrata i glitazona prijavljeno je nekoliko slučajeva reverzibilnog paradoksalnog smanjenja HDL-kolesterola. Stoga se preporučuje praćenje HDL-kolesterola ako se Pravafenix primjenjuje istodobno s glitazonom i prekid jedne od dviju terapija ako je HDL-kolesterol prenizak.
Interakcija s hranom
Pravafenix se mora uzimati s hranom, jer hrana pojačava bioraspoloživost fenofibrata (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
U svim kliničkim ispitivanjima bolesnici su dobili uputu da uzimaju lijeka Pravafenix svakodnevno tijekom večernjeg obroka i da nastave restriktivnu dijetu započetu prije početka terapije. Budući da se trenutni podaci o sigurnosti i djelotvornosti temelje na primjeni s hranom i uz pridržavanje restriktivne dijete, preporučuje se lijek Pravafenix uzimati s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Trudnoća
Pravafenix
Nema podataka o kombiniranoj primjeni pravastatina i fenofibrata u trudnica. Ova kombinacija nije ispitana u ispitivanjima reproduktivne toksičnosti. Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga, budući da je pravastatin kontraindiciran (vidjeti u nastavku), kontraindiciran je i lijek Pravafenix tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Pravastatinnatrij
Pravastatin je kontraindiciran tijekom trudnoće i treba ga primjenjivati ženama reproduktivne dobi samo kad za takve bolesnice nije vjerojatno da će zatrudnjeti i koje su upoznate s potencijalnim rizikom. Preporučuje se poseban oprez u žena reproduktivne dobi u smislu da su dobro shvatile potencijalni rizik koji je povezan s terapijom pravastatinom tijekom trudnoće. Ako bolesnica planira zatrudnjeti ili zatrudni mora o tome odmah obavijestiti liječnika, a liječenje pravastatinom mora se odmah prekinuti zbog potencijalnog rizika za fetus.
Fenofibrat
Nema podataka o primjeni fenofibrata u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala bilo kakve teratogene učinke. Embriotoksični učinci viđeni su pri dozama toksičnim za majku (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Pravafenix
Nisu provedena ispitivanja s lijekom Pravafenix na životinjama u laktaciji. Stoga, imajući u vidu kontraindikaciju za pravastatin tijekom laktacije, lijek Pravafenix je kontraindiciran za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3).
Pravastatinnatrij
Mala količina pravastatina izlučuje se u majčino mlijeko u ljudi; stoga je pravastatin kontraindiciran
tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Fenofibrat
Fenofibrat se izlučuje u mlijeko ženke štakora.
Nema podataka o izlučivanju fenofibrata i/ili njegovih metabolita u majčino mlijeko u ljudi.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti nije primijećen učinak fenofibrata niti pravastatina na
plodnost (vidjeti dio 5.3).
Nema podataka o učinku kombinirane primjene fenofibrata i pravastatina na plodnost.
Pravafenix ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, prilikom upravljanja vozilima ili rada sa strojevima treba uzeti u obzir da tijekom liječenja mogu nastupiti omaglica ili smetnje vida.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave tijekom terapije lijekom Pravafenix su povišene transaminaze i
gastrointestinalni poremećaji.
Tablični popis nuspojava
U kliničkim ispitivanjima više od 1566 bolesnika primilo je lijek Pravafenix. Nuspojave su obično bile
blage i prolazne.
Učestalosti nuspojava navedene su kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje
često (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti | Manje često |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | pogoršanje šećerne bolesti, pretilost | Manje često |
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaj spavanja uključujući nesanicu i noćne more | Manje često |
| Poremećaji živčanogsustava | omaglica, glavobolja, parestezija | Manje često |
| Srčani poremećaji | palpitacije | Manje često |
| Poremećaji probavnogsustava | distenzija abdomena, bol u abdomenu, bol u gornjem dijeluabdomena, konstipacija, proljev, suha usta, dispepsija, | Često |
| podrigivanje, vjetrovi, mučnina, nelagoda u abdomenu,povraćanje | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene transaminaze | Često |
| bol u jetri, povišena gama glutamil transferaza | Manje često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrbež, urtikarija | Manje često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | artralgija, bol u leđima, povišena kreatin fosfokinaza u krvi,mišićni spazmi, mišićno-koštana bol, mialgija, bol uekstremitetima | Manje često |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | povišen kreatinin u krvi, snižen bubrežni klirens kreatinina, povišen bubrežni klirens kreatinina, zatajenje bubrega | Manje često |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | astenija, umor, bolest nalik gripi | Manje često |
| Pretrage | povišen kolesterol u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišeni lipoproteini niske gustoće, povećana tjelesna težina | Manje često |
Opis odabranih nuspojava
Skeletni mišić: Znatna i stalna povišenja kreatin fosfokinaze (CK) prijavljena su sporadično. U kliničkim ispitivanjima incidencija značajnih povišenja kreatin fosfokinaze (CK ≥ 3 puta GGN, < 5 puta GGN) bila je kod 1,92% bolesnika liječenih lijekom Pravafenix. Klinički značajna povišenja kreatin fosfokinaze (CK ≥ 5 puta GGN, < 10 puta GGN bez mišićnih simptoma) viđena su kod 0,38% bolesnika liječenih lijekom Pravafenix. Klinički značajno povišenje kreatin fosfokinaze (CK ≥ 10 puta GGN bez mišićnih simptoma) viđeno je kod 0,06% bolesnika liječenih lijekom Pravafenix (vidjeti
dio 4.4).
Reakcije jetre: Znatna i stalna povišenja transaminaza u serumu prijavljena su sporadično. U kliničkim ispitivanjima incidencija značajnih povišenja transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 3 puta GGN,
< 5 puta GGN) bila su kod 0,83% bolesnika liječenih Pravafenix. Klinički značajno povišenje transaminaza u serumu (ALT i/ili AST ≥ 5 puta GGN) viđen je kod 0,38% bolesnika liječenih Pravafenix (vidjeti dio 4.4).
Dodatne informacije o pojedinim djelatnim tvarima fiksne kombinirane doze
Pravafenix sadrži pravastatin i fenofibrat. Dodatne nuspojave povezane s primjenom lijekova koji sadrže pravastatin i fenofibrat uočene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, a koje se mogu pojaviti primjenom lijeka Pravafenix, navedene su u nastavku. Kategorije učestalosti temelje se na podacima dostupnim iz sažetaka opisa svojstava lijeka za pravastatin i fenofibrat dostupnih u EU.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava(fenofibrat) | Nuspojava(pravastatin) | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | snižen hemoglobin,smanjen broj leukocita | Rijetko | |
| Poremećaji živčanogsustava | umor i vrtoglavica | Rijetko | |
| periferna polineuropatija | Vrlo rijetko | ||
| miastenija gravis | Nepoznato | ||
| Poremećaji oka | smetnje vida (uključujući zamućen vid i diplopiju) | Manje često | |
| okularna miastenija | Nepoznato | ||
| Krvožilni poremećaji | tromboembolija (plućnaembolija, duboka venskatromboza)* | Manje često |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | intersticijskepneumopatije | Nepoznato | |
| Poremećaji jetre i žuči | kolelitijaza | Manje često | |
| žutica, fulminantna nekrozajetre, hepatitis | Vrlo rijetko | ||
| žutica, komplikacijekolelitijaze (npr. kolecistitis, kolangitis, žučne kolike itd.). | Nepoznato | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | kožni osip, poremećaji vlasišta (uključujući alopeciju) | Manje često | |
| dermatomiozitis | Vrlo rijetko | ||
| alopecija, reakcije fotoosjetljivosti | Rijetko | ||
| izbijanje lihenoidnih kožnihpromjena | Nepoznato | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva | poremećaji mišića (npr.miozitis, mišićna slabost) | Manje često | |
| ruptura mišića | Nepoznato | ||
| rabdomioliza, koja može bitipovezana sa zatajenjem bubrega uslijed mioglobinurije, miopatija (vidjeti dio 4.4); miozitis, polimiozitis. Izolirani slučajevi poremećaja tetiva, ponekad komplicirani rupturom. Sindromnalik eritemskom lupusu. | Vrlo rijetko | ||
| rabdomioliza | imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4). | Nepoznato | |
| Poremećaji bubrega imokraćnog sustava | poremećaj mokrenja(uključujući dizuriju, učestalost, noćno mokrenje) | Manje često | |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | seksualna disfunkcija | seksualna disfunkcija | Manje često |
| Opći poremećaji | umor | Manje često | |
| Pretrage | povišena ureja u krvi | Rijetko |
* U ispitivanju FIELD (ispitivanje fenofibrata), randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju provedenom na 9795 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primijećeno je statistički značajno povećanje broja slučajeva pankreatitisa u bolesnika koji su primali fenofibrat naspram bolesnika koji su primali placebo (0,8% naspram 0,5%; p = 0,031). U istom ispitivanju prijavljeno je statistički značajno povećanje incidencije plućne embolije (0,7% u placebo skupini naspram 1,1% u skupini na fenofibratu; p=0,022) i statistički neznačajno povećanje duboke venske tromboze (placebo: 1,0% [48/4900 bolesnika] naspram fenofibrata 1,4% [67/4895]; p=0,074).
Prijavljene su sljedeće nuspojave s nekim statinima:
-
noćne more
-
gubitak pamćenja
-
depresija
-
iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća naročito nakon dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4).
-
šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza u krvi
natašte ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja potrebno je poduzeti mjere simptomatskog i potpornog liječenja.
Pravastatin
Prijavljeni slučajevi predoziranja bili su asimptomatski i nisu uzrokovali abnormalne rezultate laboratorijskih testova. Nije poznat specifični antidot. Ako se sumnja na predoziranje, liječiti simptomatski i po potrebi započeti s odgovarajućim potpornim mjerama.
Fenofibrat
Nije poznat specifični antidot. Ako se sumnja na predoziranje, liječiti simptomatski i po potrebi
započeti s odgovarajućim potpornim mjerama. Fenofibrat se ne može eliminirati hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Pravafenix 40 mg/160 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi koji modificiraju lipide, inhibitori HMG-CoA reduktaze u kombinaciji s drugim lijekovima koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10BA03
Farmakodinamički učinci
Pravafenix sadrži fenofibrat i pravastatin koji imaju različite načine djelovanja i pokazuju dodatne učinke u smislu snižavanja lipida u serumu. Sljedeće tvrdnje odnose se na farmakodinamička/farmakokinetička svojstva pojedine djelatne tvari lijeka Pravafenix.
Fenofibrat
Fenofibrat je derivat fibratne kiseline čiji su modificirajući učinci na lipide prijavljenih u ljudi posredovani putem aktivacije peroksisom proliferator aktiviranog receptora tipa alfa (PPARα). Ispitivanja s fenofibratom na frakcije lipoproteina pokazuju snižavanje razina LDL i VLDL kolesterola. Razine HDL kolesterola često su povišene. LDL i VLDL trigliceridi su sniženi. Ukupni učinak je snižavanje omjera između lipoproteina niske i vrlo niske gustoće i lipoproteina visoke gustoće.
Svojstva fenofibrata da snižava lipide viđeno u kliničkoj praksi objašnjeno je in vivo na transgeničnim miševima i na kulturama ljudskih hepatocita aktivacijom peroksisom proliferator aktiviranog receptora tipa α (PPARα). Pomoću ovih mehanizama fenofibrat povećava lipolizu i eliminaciju trigliceridima bogatih čestica iz plazme tako da aktivira lipoprotein lipazu a smanjuje stvaranje apoproteina C-III. Aktivacijom PPARα također se inducira povećanje sinteze apoproteina A-I, A-II i HDL kolesterola.
Postoje dokazi da liječenje fibratima može smanjiti omjer koronarnih srčanih bolesti, ali nije dokazano da smanjuju smrtnost u primarnoj ili sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
Ispitivanje lipida pod nazivom Akcija za kontroliranje kardiovaskularnog rizika kod oboljelih od šećerne bolesti (engl. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) bila je randomizirana placebom kontrolirana studija koja je uključivala 5518 bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 koji su uz simvastatin dobijali i fenofibrat. Terapija fenofibratom uz simvastatin nije pokazala značajne razlike u odnosu na monoterapiju simvastatinom gdje je kompozitni primarni ishod bio infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda i kardiovaskularna smrt (omjer opasnosti [HR] 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; apsolutno smanjenje rizika: 0,74%). U
unaprijed određenoj podskupini oboljelih od dislipidemije, koji su definirani kao oni u najnižoj tercili HDL-C (≤34 mg/dl ili 0,88 mmol/l) i najvišoj tercili TG (≥204 mg/dl ili 2,3 mmol/l) na početku liječenja, terapija fenofibratom uz simvastatin pokazala je relativno smanjenje od 31% u odnosu na monoterapiju simvastatinom za kompozitni primarni ishod (omjer hazarda [HR] 0,69, 95% CI 0,49- 0,97, p = 0,03; apsolutno smanjenje rizika: 4,95%). Još jednom analizom unaprijed određene podskupine identificirana je statistički značajna interakcija liječenja ovisno o spolu (p = 0,01) što ukazuje na moguće koristi liječenja kombiniranom terapijom kod muškaraca (p = 0,037), ali potencijalno veći rizik za primarni ishod kod žena liječenih kombiniranom terapijom u usporedbi sa monoterapijom simvastatinom (p = 0,069). Ovo nije zabilježeno u spomenutoj podskupini oboljelih od dislipidemije, ali također nema jasnih dokaza o koristi kod žena oboljelih od dislipidemije liječenih fenofibratom uz simvastatin, i mogući štetni učinak u ovoj podskupini ne može se isključiti.
Razine mokraćne kiseline u plazmi povišene su u približno 20% bolesnika s hiperlipidemijom, osobito u onih s bolešću tipa IV. Fenofibrat ima urikozurični učinak i stoga dodatno koristi ovim bolesnicima.
Pravastatin
Pravastatin je kompetitivni inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze, enzima koji katalizira ranu sporu fazu biosinteze kolesterola, i time djeluje na snižavanje razine lipida na dva načina. Prvo, reverzibilnom i specifičnom kompetitivnom inhibicijom HMG-CoA reduktaze izaziva malo smanjenje sinteze intracelularnog kolesterola. Ovo rezultira povećanjem broja LDL- receptora na površini stanica i pojačanim katabolizmom i klirensom LDL kolesterola posredovanim aktivacijom receptora.
Drugo, pravastatin inhibira stvaranje LDL-a inhibicijom sinteze VLDL kolesterola u jetri, prekursora LDL kolesterola.
I u zdravih ispitanika i bolesnika s hiperkolesterolemijom pravastatin snižava sljedeće vrijednosti lipida: ukupni kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B, VLDL kolesterol i trigliceridi; dok su HDL kolesterol i apolipoprotein A povišeni.
Pravafenix
Učinci pravastatina i fenofibrata su komplementarni. Pravastatin je djelotvorniji u snižavanju LDL-C i ukupnog kolesterola ali ima samo male učinke na TG i HDL-C, dok je fenofibrat vrlo djelotvoran na snižavanje TG i povišenje HDL-C, ali s nekim učincima na LDL-C.
Dodatno, fenofibrati imaju svojstva modificiranja veličine i gustoće čestica LDL-C, čineći ih tako
manje aterogenim.
Pokazalo se također da fibrati i statini u kombinaciji sinergistički povećavaju transkripcijske aktivnosti
PPARα receptora.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su četiri multicentrična ispitivanja s lijekom Pravafenix 40 mg/160 mg ili pravastatinom 40 mg ili simvastatinom 20 mg: 3 ispitivanja uključivala su razdoblje od 12-tjedanog randomiziranog, dvostruko slijepog, aktivno kontroliranog razdoblja, s fazom produženog otvorenog ispitivanja, a jedno je bilo otvoreno ispitivanje u trajanju od 24 tjedna.
Sveukupno je bilo uključeno 1637 bolesnika u Europi i SAD-u koji nisu imali odgovarajući odgovor na liječenje monoterapijom pravastatinom u dozi od 40 mg ili simvastatinom u dozi od 20 mg.
U ključnom europskom multicentričnom 64-tjednom kliničkom ispitivanju, uključujući 12-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, dvostrukim placebom kontrolirano, paralelno ispitivanje dviju ispitivanih skupina, 248 bolesnika s visokim vaskularnim rizikom s miješanom dislipidemijom bilo je randomizirano u jednu ili dvije skupine liječenja: skupinu koja je primala lijek Pravafenix
40 mg/160 mg ili skupinu koja je primala pravastatin 40 mg. Randomizirani su samo bolesnici koji
nakon 8 tjedana liječenja pravastatinom 40 mg (1 tableta jedanput dnevno) nisu postigli ciljne vrijednosti LDL-C i triglicerida prema smjernicama NCEP ATP III (engl. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) (LDL >100 mg/dl i TG >150 mg/dl). Bolesnici koji su
primali lijek Pravafenix 40 mg/160 mg uspoređivani su s onima koji su primali pravastatin 40 mg: lijek Pravafenix značajno je snizio ne-HDL-C, LDL-C, TG i značajno povisio HDL-C u većoj mjeri nego pravastatin 40 mg (tablica).
Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti do 12. tjedna za bolesnike liječene Pravafenixom 40 mg/160 mg ili Pravastatinom 40 mg jedanput dnevno
Pravafenix 40 mg/160 mg na = 120
Srednja vrijednost (%)± SEb
PRAVASTATIN 40 mg
na = 119 Srednja vrijednost (%)±
SEb
Pravafenix naspram
PRAVASTATINA
p-vrijednostc
| Non-HDL-C(mg/dl) | -14,1 ± 1,78 | -6,1 ± 1,79 | 0,0018 |
| LDL-C (mg/dl) | -11,7 ± 1,75 | -5,9 ± 1,76 | 0,019 |
| HDL-C (mg/dl) | +6,5 ± 1,12 | +2,3 ± 1,13 | 0,0089 |
| TG (mg/dl) | -22,6 ± 4,37 | -2,0 ± 4,39 | 0,0010 |
| TG (mg/dl) | -9,9 ± 1,37 | -4,4 ± 1,38 | 0,006 |
| Apo A1 (g/l) | +5,5 ± 0,99 | +2,8 ± 0,97 | 0,058 |
| Apo B (g/l) | -12,6 ± 1,57 | -3,8 ± 1,53 | <0,0001 |
| Apo B/Apo A1 | -16,3 ± 1,66 | -6,0 ± 1,61 | <0,0001 |
| Fibrinogen (g/l) | -8,8 ± 1,80 | +1,4 ± 1,75 | <0,0001 |
| Hs-CRP (mg/l) | -1,1 ± 0,61 | +0,6 ± 0,70 | 0,003 |
a Broj bolesnika
b Srednja vrijednost postotka promjene (metodom najmanjih kvadrata ± standardna pogreška) između početnih vrijednosti izmjerenih nakon 8 tjedana na Pravastatinu 40 mg i 12 dodatnih tjedana primjene lijeka Pravafenix 40 mg/160 mg ili Pravastatina 40 mg
c p-vrijednost parnog testa je značajna ako je <0,05
Učinci lijeka Pravafenix 40 mg/160 mg potvrđeni su u sličnom multicentričnom, 64-tjednom ispitivanju uključujući 12 tjedana randomizirane, dvostruko slijepe faze ispitivanja u SAD-u, u kojem se uspoređivao Pravafenix 40 mg/160 mg s monoterapijom fenofibratom 160 mg i monoterapijom pravastatinom 40 mg u bolesnika s miješanom dislipidemijom. Također je utvrđena povećana korist od lijeka Pravafenix 40 mg/160 mg na glavne parametre lipida naspram pravastatina 40 mg i fenofibrata 160 mg.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pravafenix u svim podskupinama pedijatrijske populacije s poremećajima metabolizma lipoproteina i drugih hiperlipidemija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nisu opažene značajne farmakokinetičke interakcije kada se fenofibrat primjenjivao istodobno s
pravastatinom. Apsorpcija
U ispitivanju jednokratne doze lijeka Pravafenix je bio bioekvivalentan istodobno primijenjenom
fenofibratu i pravastatinu. Međutim, rezultati ispitivanja višekratnog doziranja pokazuju da lijek nije bioekvivalentan, budući da je njegova bioraspoloživost nakon višekratnog doziranja 20% niža za komponentu fenofibrata ove kombinacije. Razlog tome je sadržaj masti u obroku.
Stoga se kombinacija fiksne doze (Pravafenix) ne može smatrati zamjenjivim s istodobnom primjenom odvojenih monokomponentnih lijekova fenofibrata i pravastatina.
Farmakokinetičko ispitivanje nakon primjene jednokratne doze lijeka Pravafenix provedena su u stanjima nakon uzimanja hrane i natašte. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da hrana ima učinak na stopu i opseg apsorpcije kombinacije fiksne doze. Bioraspoloživost fenofibratne kiseline niža je nakon primjene jednokratne doze kombinacije fenofibrat-pravastatin 160/40 mg natašte. Smanjenje AUCt, AUC∞ i Cmax za fenofibratnu kiselinu (točka procjene) je 30,94%, 10,9% odnosno 68,71%.
Bioraspoloživost pravastatina je viša nakon primjene jednokratne doze ispitivanog lijeka fenofibrat/pravastatin 160/40 mg natašte nego li je to nakon primjene jednokratne doze lijeka s hranom. Povećanje AUC∞, AUCt, i Cmax iznosi 111,88%, 114,06%, odnosno 115,28%. Jednako kao i kod nekih drugih formulacija fenofibrata, fiksnu se kombinaciju savjetuje uzimati s hranom jer se bioraspoloživost fenofibrata povećava kada se primjenjuje s hranom, a djelotvornost pravastatina na snižavanje lipida nije promijenjena.
Pravastatin
Pravastatin se primjenjuje peroralno u aktivnom obliku. Apsorbira se brzo; vršne razine u serumu postižu se 1 do 1,5 sati nakon uzimanja. U prosjeku 34% peroralno primijenjene doze se apsorbira s apsolutnom bioraspoloživosti od 17%.
Prisutnost hrane u gastrointestinalnom traktu dovodi do smanjenja bioraspoloživosti, ali je učinak na snižavanje kolesterola pravastatina jednak onome kada se uzima s hranom ili bez nje.
Nakon apsorpcije 66% pravastatina prolazi ekstrakciju prvim prolaskom kroz jetru, koja je i primarno
mjesto njegovog djelovanja i primarno mjesto sinteze kolesterola i klirensa LDL kolesterola. Ispitivanja in vitro pokazala su da se pravastatin transportira u hepatocite s bitno manjim unosom u druge stanice. Obzirom na ovaj znatan prvi prolaz kroz jetru, koncentracije pravastatina u plazmi imaju samo ograničenu vrijednost za predviđanje njegovog učinka na snižavanje lipida.
Koncentracije u plazmi proporcionalne su primijenjenim dozama.
Fenofibrat
Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nastupaju unutar 4 do 5 sati nakon peroralne primjene. Koncentracije u plazmi su stabilne tijekom kontinuirane primjene kod svakog pojedinca.
Apsorpcija fenofibrata je povećana kada se primjenjuje s hranom. Učinak hrane se pojačava sa sadržajem masti: što je veći udio lipida to je veća bioraspoloživost fenofibrata.
Distribucija
Pravastatin
Oko 50% cirkulirajućeg pravastatina veže se na proteine plazme. Volumen distribucije je oko 0,5 l/kg.
Mala količina pravastatina prelazi u majčino mlijeko.
Fenofibrat
Fenofibratna kiselina snažno se veže na albumine plazme (više od 99%).
Biotransformacija i eliminacija
Pravastatin
Pravastatin se ne metabolizira značajno putem citokroma P450 niti se čini da je supstrat ili inhibitor P- glikoproteina, već da je supstrat drugih transportnih proteina.
Nakon peroralne primjene 20% inicijalne doze eliminira u mokraći a 70% stolicom. Poluvijek
eliminacije peroralno uzetog pravastatina je 1,5 do 2 sata.
Nakon intravenske primjene 47% doze eliminira se izlučivanjem putem bubrega, a 53% izlučivanjem putem žuči i biotransformacijom. Glavni produkt razgradnje pravastatina je 3-α-hidroksi izomerni metabolit. Ovaj metabolit ima jednu desetinu do jednu četrdesetinu inhibitorne aktivnosti osnovnog lijeka za HMG-CoA reduktazu.
Sistemski klirens pravastatina je 0,81 l/h/kg a bubrežni klirens je 0,38 l/h/kg što ukazuje na tubularno izlučivanje.
Fenofibrat
Nepromijenjeni fenofibrat ne može se utvrditi u plazmi, gdje mu je glavni metabolit fenofibratna kiselina. Lijek se uglavnom izlučuje mokraćom. Praktički sav lijek se eliminira unutar 6 dana.
Fenofibrat se uglavnom izlučuje u obliku fenofibratne kiseline i njegovog glukuronidnog konjugata. U starijih bolesnika ukupni prividni plazmatski klirens fenofibratne kiseline nije promijenjen. Poluvijek eliminacije fenofibratne kiseline iz plazme je približno 20 sati.
Kinetička ispitivanja nakon primjene jednokratne doze i kontinuiranog liječenja nisu pokazala da se
lijek akumulira. Fenofibratna kiselina ne eliminira se hemodijalizom.
Farmaceutski podaci - Pravafenix 40 mg/160 mg
Sadržaj kapsule
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična
askorbilpalmitat povidon K29-32 natrijev škroboglikolat
magnezijev stearat talk
triacetin
natrijev hidrogenkarbonat makrogolglicerollaurat tipa 1500 hidroksipropilceluloza
makrogol 20 000
Ovojnica kapsule:
želatina
indigo karmin crni željezov oksid titanijev dioksid žuti željezov oksid
Poliamid-aluminij-PVC/aluminij blister pakiranja koja sadrže 30, 60 i 90 tvrdih kapsula. Neprozirne bijele HDPE boce koje sadrže 14, 30, 60 i 90 tvrdih kapsula.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.