Mounjaro 7,5 mg/dozi KwikPen otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Mounjaro 7,5 mg/dozi
Šećerna bolest tipa 2
Mounjaro je indiciran za liječenje odraslih osoba s nedovoljno dobro kontroliranom šećernom bolešću
tipa 2, kao dodatak dijeti i tjelovježbi:
-
kao monoterapija kad se primjena metformina ne smatra prikladnom zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija;
-
kao dodatna terapija uz druge lijekove za liječenje šećerne bolesti.
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na primjenu u kombinaciji s drugim lijekovima, učinke na regulaciju glikemije i ispitivane populacije vidjeti dijelove 5.1.
Kontrola tjelesne težine
Mounjaro je kao dodatak dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti indiciran za kontrolu tjelesne težine, uključujući smanjenje i održavanje tjelesne težine, u odraslih osoba kojima je početni indeks tjelesne mase (ITM):
-
≥ 30 kg/m2 (pretilost) ili
-
≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2 (prekomjerna tjelesna težina) uz prisutnost najmanje jednog popratnog komorbiditeta povezanog s tjelesnom težinom (npr. hipertenzije, dislipidemije, opstruktivne apneje u snu, kardiovaskularne bolesti, predijabetesa ili šećerne bolesti tipa 2).
Za rezultate ispitivanja koji se odnose na opstruktivnu apneju u snu vidjeti dio 5.1.
Doziranje
Početna doza tirzepatida je 2,5 mg jedanput na tjedan. Nakon 4 tjedna dozu treba povećati na primjenu 5 mg jedanput na tjedan. Doza se po potrebi može povećavati u koracima od 2,5 mg nakon najmanje
4 tjedna primjene trenutne doze.
Preporučene doze održavanja su 5 mg, 10 mg i 15 mg. Maksimalna doza je 15 mg jedanput na tjedan.
Kad se tirzepatid dodaje postojećoj terapiji metforminom i/ili inhibitorom suprijenosnika natrija i glukoze 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2), može se nastaviti s primjenom dotadašnje doze metformina i/ili inhibitora SGLT2.
Kad se tirzepatid dodaje postojećoj terapiji sulfonilurejom i/ili inzulinom, može se razmotriti smanjenje doze sulfonilureje ili inzulina radi smanjenja rizika od hipoglikemije. Za prilagodbu doze sulfonilureje i inzulina potrebna je samokontrola razine glukoze u krvi. Prilikom smanjivanja doze inzulina preporučuje se pristup korak po korak (vidjeti dijelove 4.8).
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti dozu, treba je primijeniti što je prije moguće unutar 4 dana od propuštene doze. Ako je prošlo više od 4 dana, propuštenu dozu treba preskočiti, a sljedeću dozu primijeniti prema uobičajenom rasporedu. U oba slučaja bolesnici nakon toga mogu nastaviti s uobičajenom primjenom lijeka jedanput na tjedan.
Promjena rasporeda primjene
Ako je potrebno, dan tjedne primjene može se promijeniti, pod uvjetom da interval između dviju doza iznosi najmanje 3 dana.
Posebne populacije
Starije osobe, spol, rasa, etničko porijeklo ili tjelesna težina
Nije potrebna prilagodba doze na temelju dobi, spola, rase, etničkog porijekla ili tjelesne težine
(vidjeti dijelove 5.2). Dostupni su samo vrlo ograničeni podaci za bolesnike u dobi od ≥ 85 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, uključujući bolesnike u završnom stadiju bubrežne bolesti. Iskustvo s primjenom tirzepatida u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije i završnim stadijem bubrežne bolesti je ograničeno. Potreban je oprez kad se ti bolesnici liječe tirzepatidom (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Iskustvo s primjenom tirzepatida u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije je ograničeno. Potreban je oprez kad se ti bolesnici liječe tirzepatidom (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost tirzepatida u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Mounjaro se primjenjuje supkutanom injekcijom u abdomen, bedro ili nadlakticu. Doza se može primijeniti u bilo koje doba dana, neovisno o obrocima.
Mjesto injiciranja treba mijenjati pri svakoj dozi. Ako bolesnik injicira i inzulin, Mounjaro treba primijeniti u različito mjesto injiciranja.
Bolesnicima treba savjetovati da prije primjene lijeka pažljivo pročitaju upute za uporabu koje su priložene uz uputu o lijeku.
Bočica
Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti obučeni za pravilnu tehniku supkutane injekcije prije primjenelijeka Mounjaro.
Za dodatne informacije prije primjene vidjeti dio 6.6.
Akutni pankreatitis
Tirzepatid se nije ispitivao u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi pa se u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez.
U bolesnika liječenih tirzepatidom prijavljen je akutni pankreatitis.
Bolesnike treba upozoriti na simptome akutnog pankreatitisa. Posumnja li se na pankreatitis, potrebno je prekinuti liječenje tirzepatidom. Ako se dijagnoza pankreatitisa potvrdi, liječenje tirzepatidom ne smije se ponovno započeti. Ako nisu prisutni drugi znakovi i simptomi akutnog pankreatitisa,
povišene vrijednosti gušteračnih enzima nisu same po sebi pretkazatelj akutnog pankreatitisa (vidjeti
dio 4.8). Hipoglikemija
U bolesnika koji tirzepatid primjenjuju u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (primjerice sulfonilurejom) ili inzulinom može postojati povećan rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti snižavanjem doze inzulinskog sekretagoga ili inzulina (vidjeti dijelove 4.8).
Gastrointestinalni učinci
Tirzepatid se povezuje s gastrointestinalnim nuspojavama, koje uključuju mučninu, povraćanje i proljev (vidjeti dio 4.8). Te nuspojave mogu dovesti do dehidracije, koja može uzrokovati pogoršanje bubrežne funkcije, uključujući akutno zatajenje bubrega. Bolesnike liječene tirzepatidom treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije uslijed gastrointestinalnih nuspojava, te im savjetovati da poduzmu odgovarajuće mjere opreza kako ne bi došlo do deplecije tekućine i poremećaja elektrolita. Na ovo osobito treba obratiti pažnju kod starijih bolesnika koji su podložniji takvim komplikacijama.
Teška gastrointestinalna bolest
Tirzepatid se nije ispitivao u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, pa ga u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez.
Dijabetička retinopatija
Tirzepatid se nije ispitivao u bolesnika s neproliferativnom dijabetičkom retinopatijom koja zahtijeva akutnu terapiju, proliferativnom dijabetičkom retinopatijom ili dijabetičkim makularnim edemom te ga u tih bolesnika treba primjenjivati uz oprez uz odgovarajuće praćenje.
Aspiracija povezana s općom anestezijom ili dubokom sedacijom
U bolesnika liječenih agonistima GLP-1 receptora koji su podvrgnuti općoj anesteziji ili dubokoj sedaciji zabilježeni su slučajevi plućne aspiracije. Stoga bi prije provođenja postupaka pod općom anestezijom ili dubokom sedacijom trebalo razmotriti povećan rizik od rezidualnog želučanog sadržaja zbog odgođenog pražnjenja želuca (vidjeti dio 4.8).
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija. Benzilni alkohol
Ovaj lijek sadrži 5,4 mg benzilnog alkohola u jednoj dozi od 0,6 ml lijeka Mounjaro KwikPen.
Tirzepatid odgađa pražnjenje želuca te tako može utjecati na brzinu apsorpcije istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Taj učinak, koji dovodi do snižene maksimalne koncentracije (Cmax) i produljenog vremena do postizanja vršne koncentracije lijeka u plazmi (tmax), najizraženiji je u vrijeme uvođenja liječenja tirzepatidom.
Prema rezultatima jednog ispitivanja s paracetamolom, koji se koristio kao ogledni lijek za procjenu učinka tirzepatida na pražnjenje želuca, ne očekuje se da će biti potrebna prilagodba doze većine istodobno primijenjenih peroralnih lijekova. Međutim, preporučuje se pratiti bolesnike koji se liječe peroralnim lijekovima s uskim terapijskim indeksom (npr. varfarin, digoksin), osobito pri uvođenju liječenja tirzepatidom i nakon povećanja doze. Potrebno je razmotriti i rizik od odgođenog učinka kod peroralnih lijekova kod kojih je važan brz početak djelovanja.
Paracetamol
Nakon jedne doze tirzepatida od 5 mg maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) paracetamola smanjila se za 50%, dok je medijan tmax nastupio 1 sat kasnije. Učinak tirzepatida na apsorpciju peroralno primijenjenog paracetamola ovisi o dozi i vremenu. Kod niskih doza (0,5 i 1,5 mg) došlo je samo do manje promjene izloženosti paracetamolu. Nakon četiri uzastopne tjedne doze tirzepatida (5/5/8/10 mg) nije opažen učinak na Cmax i tmax paracetamola. Nije bilo utjecaja na ukupnu izloženost (AUC). Nije potrebno prilagođavati dozu paracetamola kad se primjenjuje istodobno s tirzepatidom.
Oralni kontraceptivi
Primjena kombiniranog oralnog kontraceptiva (0,035 mg etinilestradiola i 0,25 mg norgestimata, prolijeka norelgestromina) u prisutnosti jedne doze tirzepatida (5 mg) dovela je do smanjenja Cmax i površine ispod krivulje (AUC) oralnog kontraceptiva. Vrijednosti Cmax i AUC etinilestradiola smanjene su za 59% odnosno 20%, uz odgodu tmax za 4 sata. Vrijednosti Cmax i AUC norelgestromina smanjene su za 55% odnosno 23%, uz odgodu tmax za 4,5 sati. Vrijednosti Cmax i AUC norgestimata smanjene su za 66% odnosno 20%, uz odgodu tmax za 2,5 sati. Ovo smanjenje izloženosti nakon jedne doze tirzepatida ne smatra se klinički značajnim. Nije potrebno prilagođavati dozu oralnih kontraceptiva.
Žene reproduktivne dobi
Preporučuje se da žene reproduktivne dobi koriste kontracepciju tijekom liječenja tirzepatidom. Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni tirzepatida u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena tirzepatida tijekom trudnoće te kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, potrebno je prekinuti liječenje tirzepatidom. Zbog dugog poluvijeka lijeka (vidjeti dio 5.2) primjenu tirzepatida treba prekinuti najmanje mjesec dana prije planirane trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tirzepatid u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tirzepatidom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nije poznat učinak tirzepatida na plodnost u ljudi.
Ispitivanja primjene tirzepatida na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Tirzepatid ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kad se tirzepatid primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje ili rada sa strojevima (vidjeti dio 4.4).
Sažetak sigurnosnog profila
U 12 završenih ispitivanja faze 3, 8158 bolesnika bilo je izloženo tirzepatidu u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje razine glukoze. Najčešće prijavljene nuspojave bile su poremećaji probavnog sustava, koji su najčešće bili blage ili umjerene težine. Incidencija mučnine, proljeva i povraćanja bila je viša tijekom razdoblja povećavanja doze, a s vremenom se smanjivala (vidjeti dijelove 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave povezane s primjenom lijeka zabilježene u kliničkim ispitivanjima prikazane su u nastavku
prema klasifikaciji organskih sustava i u padajućem nizu prema učestalosti (vrlo često: ≥ 1/10; često:
≥ 1/100 i < 1/10; manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100; rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000; vrlo rijetko:
< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacijaorganskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcijepreosjetljivosti | anafilaktična reakcija#, angioedem# | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipoglikemija1* kod primjene sa sulfonilurejom ili inzulinom | hipoglikemija1* kod primjene s metforminom i inhibitorom SGLT2, smanjenapetit1 | hipoglikemija1* kod primjene s metforminom, smanjenje tjelesne težine1 | |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica2 | disgeuzija, disestezija, | ||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija2 | |||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina, proljev, povraćanje3,bol u abdomenu3, konstipacija3 | dispepsija, distenzija abdomena, eruktacija, flatulencija, gastroezofagealnarefluksna bolest | kolelitijaza, kolecistitis, akutni pankreatitis, odgođeno pražnjenje želuca | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | gubitak kose2 | |||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | umor†, reakcije na mjestu injekcije | bol na mjestuinjekcije | ||
| Pretrage | ubrzani srčani ritam, povišene vrijednosti lipaze, povišenevrijednosti |
| amilaze, povišene vrijednosti kalcitonina u krvi4 |
# Iz prijava nakon stavljanja lijeka u promet
*Hipoglikemija je definirana u nastavku.
† Umor uključuje pojmove: umor, astenija, malaksalost i letargija.
1 Nuspojava koja se odnosi samo na bolesnike sa šećernom bolesti tipa 2.
2 Nuspojava koja se uglavnom odnosi na bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilošću, sa ili bez šećerne bolesti tipa 2.
3 Učestalost je bila vrlo česta u ispitivanjima primjene za kontrolu tjelesne težine i kod opstruktivne apneje u snu, a česta u ispitivanjima kod šećerne bolesti tipa 2.
4 Učestalost je bila česta u ispitivanjima primjene za kontrolu tjelesne težine, a manje česta u ispitivanjima kod šećerne bolesti tipa 2 i opstruktivne apneje u snu.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije preosjetljivosti
U objedinjenim placebom kontroliranim ispitivanjima tirzepatida kod šećerne bolesti tipa 2 prijavljene su reakcije preosjetljivosti, koje su u nekim slučajevima bile teške (npr. urtikarija i ekcem); reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 3,2% bolesnika liječenih tirzepatidom u odnosu na 1,7% bolesnika koji su primali placebo. Nakon stavljanja tirzepatida u promet rijetko su prijavljeni slučajevi anafilaktične reakcije i angioedema.
U objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolirana ispitivanja tirzepatida za kontrolu tjelesne težine i objedinjenim podacima iz 2 placebom kontrolirana ispitivanja tirzepatida kod opstruktivne apneje u snu prijavljene su reakcije preosjetljivosti, koje su u nekim slučajevima bile teške (npr. osip i dermatitis); reakcije preosjetljivosti prijavljene su u 3,0% – 5,0% bolesnika liječenih tirzepatidom u odnosu na 2,1% – 3,8% bolesnika koji su primali placebo.
Hipoglikemija u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2
Ispitivanja primjene kod šećerne bolesti tipa 2
Klinički značajna hipoglikemija (razina glukoze u krvi < 3,0 mmol/l [< 54 mg/dl]) ili teška hipoglikemija (koja zahtijeva pomoć druge osobe) javila se u 10% – 14% bolesnika
(0,14 – 0,16 događaja/bolesnik-godini) kad se tirzepatid primjenjivao kao dodatna terapija uz sulfonilureju, odnosno u 14% – 19% bolesnika (0,43 – 0,64 događaja/bolesnik-godini) kad se tirzepatid primjenjivao kao dodatna terapija uz bazalni inzulin.
Stopa klinički značajne hipoglikemije kod primjene tirzepatida u monoterapiji ili kao dodatne terapije
uz drugi oralni antidijabetik iznosila je do 0,04 događaja/bolesnik-godini (vidjeti Tablicu 1 i
dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).
U kliničkim ispitivanjima faze 3, 10 (0,2%) bolesnika prijavilo je 12 epizoda teške hipoglikemije. Od tih 10 bolesnika, njih 5 (0,1%), koji su kao osnovnu terapiju primali inzulin glargin ili sulfonilureju, prijavilo je po 1 epizodu.
Ispitivanja primjene za kontrolu tjelesne težine
U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 za kontrolu tjelesne težine provedenom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, hipoglikemija (razina glukoze u krvi < 3,0 mmol/l [< 54 mg/dl]) je prijavljena u 4,2% bolesnika liječenih tirzepatidom naspram 1,3% bolesnika koji su primali placebo. U tom je ispitivanju incidencija hipoglikemije u bolesnika koji su primjenjivali tirzepatid u kombinaciji s inzulinskim sekretagogom (npr. sulfonilurejom) bila veća (10,3%) nego u bolesnika liječenih tirzepatidom koji nisu uzimali sulfonilureju (2,1%). Nije prijavljena nijedna epizoda teške hipoglikemije.
Gastrointestinalne nuspojave
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 kod šećerne bolesti tipa 2, stope poremećaja probavnog sustava povećavale su se na način ovisan od dozi kod primjene tirzepatida u dozi od 5 mg (37,1%),
10 mg (39,6%) i 15 mg (43,6%) u odnosu na placebo (20,4%). Mučnina se javila u 12,2%, 15,4% odnosno 18,3% bolesnika liječenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg, naspram 4,3% bolesnika koji su primali placebo, a proljev u 11,8%, 13,3% odnosno 16,2% bolesnika liječenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg, naspram 8,9% bolesnika koji su primali placebo. Gastrointestinalne nuspojave većinom su bile blage (74%) ili umjerene (23,3%) težine. Incidencija mučnine, povraćanja i proljeva bila je veća tijekom razdoblja povećavanja doze, a s vremenom se smanjivala.
Liječenje je zbog gastrointestinalnog događaja trajno prekinulo više bolesnika u skupinama liječenima tirzepatidom u dozi od 5 mg (3,0%), 10 mg (5,4%) i 15 mg (6,6%) nego u skupini koja je primala placebo (0,4%).
U placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 za kontrolu tjelesne težine provedenom u bolesnika bez šećerne bolesti tipa 2, stope poremećaja probavnog sustava povećavale su se kod primjene tirzepatida u dozi od 5 mg (55,6%), 10 mg (60,8%) i 15 mg (59,2%) u odnosu na placebo (30,3%). Mučnina se
javila u 24,6%, 33,3% odnosno 31,0% bolesnika liječenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg naspram 9,5% bolesnika koji su primali placebo, a proljev u 18,7%, 21,2% odnosno 23,0% bolesnika liječenih tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg naspram
7,3% bolesnika koji su primali placebo. Gastrointestinalne nuspojave većinom su bile blage (60,8%) ili umjerene (34,6%) težine. Incidencija mučnine, povraćanja i proljeva bila je veća tijekom razdoblja povećavanja doze, a s vremenom se smanjivala.
Ispitivano liječenje zbog gastrointestinalnog je događaja trajno prekinulo više bolesnika u skupinama liječenima tirzepatidom u dozi od 5 mg (1,9%), 10 mg (4,4%) i 15 mg (4,1%) nego u skupini koja je primala placebo (0,5%).
Događaji povezani sa žučnim mjehurom
U objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine ukupna incidencija kolecistitisa i akutnog kolecistitisa bila je 0,6% u bolesnika liječenih tirzepatidom, odnosno 0,2% u bolesnika koji su primali placebo.
U objedinjenim podacima iz 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine i objedinjenim podacima iz 2 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu, akutnu bolest žučnog mjehura prijavilo je do 2,0% bolesnika liječenih tirzepatidom i do 1,6% bolesnika koji su primali placebo.
U ispitivanjima faze 3 za kontrolu tjelesne težine akutni događaji poremećaja žučnog mjehura bili su pozitivno povezani sa smanjenjem tjelesne težine.
Imunogenost
Nije bilo dokaza izmijenjenog farmakokinetičkog profila ni utjecaja na djelotvornost tirzepatida povezanih s razvojem protutijela na lijek ili neutralizirajućih protutijela.
U kliničkim ispitivanjima faze 3 kod šećerne bolesti tipa 2 ocjenjivala se prisutnost protutijela na lijek u 5025 bolesnika liječenih tirzepatidom. Kod njih 51,1% razvila su se protutijela na lijek tijekom liječenja. Kod 38,3% ocijenjenih bolesnika protutijela na lijek nastala tijekom liječenja bila su perzistentna (tj. protutijela na lijek nastala tijekom liječenja bila su prisutna tijekom 16 tjedana ili dulje). Njih 1,9% i 2,1% imalo je protutijela koja su neutralizirala djelovanje tirzepatida na receptore inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi (engl. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) odnosno glukagonu sličnog peptida-1 (engl. Glucagon-like peptide-1, GLP-1), dok je njih
0,9% odnosno 0,4% imalo neutralizirajuća protutijela na nativni GIP odnosno nativni GLP-1.
Prisutnost protutijela na lijek ocjenjivala se u 3710 bolesnika liječenih tirzepatidom u 4 klinička ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine i 2 ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu. Kod njih 60,6% – 65,1% razvila su se protutijela na lijek nastala tijekom liječenja. Kod
46,5% – 51,3% ocijenjenih bolesnika protutijela na lijek nastala tijekom liječenja bila su perzistentna. Do 2,3% odnosno 2,3% bolesnika imalo je protutijela koja su neutralizirala djelovanje tirzepatida na receptore GIP-a odnosno GLP-1, dok je do 0,7% odnosno 0,1% njih imalo neutralizirajuća protutijela na nativni GIP odnosno nativni GLP-1.
Srčana frekvencija
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 kod šećerne bolesti tipa 2, liječenje tirzepatidom dovelo je do najveće srednje vrijednosti ubrzanja srčane frekvencije za 3 do 5 otkucaja u minuti. U bolesnika koji su primali placebo, najveća zabilježena srednja vrijednost ubrzanja srčane frekvencije iznosila je 1 otkucaj u minuti.
Postotak bolesnika s promjenom početne srčane frekvencije za > 20 otkucaja u minuti pri 2 ili više uzastopnih posjeta iznosila je 2,1%, 3,8% i 2,9% uz tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg, u odnosu na 2,1% uz placebo.
Mala povećanja srednje vrijednosti PR intervala primijećena su s tirzepatidom u usporedbi s placebom (srednja vrijednost povećanja od 1,4 do 3,2 ms odnosno srednja vrijednost smanjenja od 1,4 ms).
Između tirzepatida od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba nije primijećena razlika u događajima aritmije i poremećaja srčanog provođenja koji su nastali tijekom liječenja (3,8%, 2,1%, 3,7% odnosno 3%).
U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine liječenje tirzepatidom dovelo je do srednje vrijednosti ubrzanja srčane frekvencije za 3 otkucaja u minuti. U bolesnika koji su primali placebo nije zabilježena srednja vrijednost ubrzanja srčane frekvencije.
U placebom kontroliranom ispitivanju primjene za kontrolu tjelesne težine u bolesnika bez šećerne bolesti tipa 2, postotak bolesnika s promjenom početne srčane frekvencije za > 20 otkucaja u minuti pri 2 ili više uzastopnih posjeta iznosio je 2,4%, 4,9% odnosno 6,3% uz tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg, u usporedbi s 1,2% uz placebo. Uz tirzepatid i placebo opažena su mala povećanja srednje vrijednosti PR intervala (srednja vrijednost povećanja od 0,3 do 1,4 ms odnosno 0,5 ms). Između tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg, 15 mg i placeba nije primijećena razlika u događajima aritmije i poremećaja srčanog provođenja koji su nastali tijekom liječenja (3,7%, 3,3%, 3,3% odnosno 3,6%).
Reakcije na mjestu injekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 kod šećerne bolesti tipa 2, stope reakcija na mjestu
injekcije bile su veće kod primjene tirzepatida (3,2%) u odnosu na placebo (0,4%).
U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine i 2 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu stope reakcija na mjestu injekcije bile su veće uz tirzepatid (8,0% – 8,6%) nego uz placebo (1,8% – 2,6%).
Sveukupno su u ispitivanjima faze 3 najčešći znakovi i simptomi reakcija na mjestu injekcije bili eritem i pruritus. Za bolesnike je najveća težina reakcija na mjestu injekcije bila blaga (91%) ili umjerena (9%). Nijedna reakcija na mjestu injekcije nije bila teška.
Enzimi gušterače
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 kod šećerne bolesti tipa 2, liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg povećanja početne vrijednosti gušteračne amilaze za 33% do 38%, a lipaze za 31% do 42%. U bolesnika koji su primali placebo, došlo je do povećanja početne vrijednosti amilaze za 4%, dok nisu opažene promjene vrijednosti lipaze.
U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine i 2 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg povećanja početne vrijednosti gušteračne amilaze za 23% – 24,6%, a lipaze za 34% – 39%. U bolesnika koji su primali placebo došlo je do povećanja početne vrijednosti amilaze za 0,7% – 1,8%, a lipaze za
3,5% – 5,7%.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja potrebno je uvesti odgovarajuće potporno liječenje u skladu s bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima. U bolesnika može doći do gastrointestinalnih nuspojava, uključujući mučninu. Nema specifičnog protulijeka za predoziranje tirzepatidom. S obzirom na poluvijek tirzepatida (približno 5 dana), možda će biti potrebno dulje vrijeme nadzirati bolesnika tijekom određenog razdoblja i liječiti navedene simptome.
Farmakološka svojstva - Mounjaro 7,5 mg/dozi
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje šećerne bolesti, lijekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući inzuline, ATK oznaka: A10BX16
Mehanizam djelovanja
Tirzepatid je dugodjelujući agonist receptora za GIP i GLP-1 s visokom selektivnošću za ljudske GIP i GLP-1 receptore. Tirzepatid se s visokim afinitetom veže i za GIP i za GLP-1 receptor. Aktivnost tirzepatida na GIP receptoru slična je aktivnosti nativnog hormona GIP. Aktivnost tirzepatida na
GLP-1 receptoru manja je u odnosu na nativni hormon GLP-1. Oba receptora su prisutna u endokrinim α i β-stanicama gušterače, srcu, krvožilju, imunosnim stanicama (leukociti), crijevima i bubrezima.
Receptori GIP-a prisutni su i u adipocitima.
Osim toga, i receptori za GIP i receptori za GLP-1 eksprimiraju se u dijelovima mozga važnima za regulaciju apetita. Ispitivanja na životinjama pokazuju da se tirzepatid raspodjeljuje i aktivira neurone u moždanim regijama koje su uključene u regulaciju apetita i unosa hrane. Ispitivanja na životinjama pokazuju da tirzepatid putem GIP receptora može modulirati iskorištavanje masti. U in vitro kulturi ljudskih adipocita tirzepatid djeluje na GIP receptore kako bi regulirao pohranu glukoze te modulirao pohranu lipida i lipolizu.
Regulacija glikemije
Tirzepatid poboljšava regulaciju glikemije tako što putem nekoliko mehanizama snižava koncentracije
glukoze natašte i nakon obroka u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2.
Regulacija apetita i metabolizam energije
Tirzepatid smanjuje tjelesnu težinu i masu masnog tkiva. Smanjenje tjelesne težine uglavnom je posljedica smanjene mase masnog tkiva. Mehanizmi povezani sa smanjenjem tjelesne težine i mase masnog tkiva uključuju smanjenje unosa hrane regulacijom apetita. Klinička ispitivanja pokazuju da tirzepatid smanjuje kalorijski unos i apetit pojačavanjem osjećaja sitosti i punoće želuca te
smanjivanjem osjećaja gladi. Tirzepatid također smanjuje intenzitet žudnje za hranom i preferenciju za hranu s visokim udjelom šećera i masti. Tirzepatid modulira iskorištavanje masti.
Farmakodinamički učinci
Lučenje inzulina
Tirzepatid povećava osjetljivost β-stanica gušterače na glukozu. Pospješuje prvu i drugu fazu lučenja inzulina na način ovisan o glukozi.
U ispitivanju utemeljenom na hiperglikemijskoj sponi (engl. clamp) u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, uspoređivalo se lučenje inzulina uz tirzepatid u odnosu na placebo i semaglutid, selektivni agonist GLP-1 receptora, u dozi od 1 mg. Tirzepatid u dozi od 15 mg pospješio je prvu fazu lučenja inzulina za 466%, a drugu za 302% u odnosu na početne vrijednosti. Kod primjene placeba nije bilo promjena prve i druge faze lučenja inzulina.
Osjetljivost na inzulin
Tirzepatid poboljšava osjetljivost na inzulin.
Tirzepatid u dozi od 15 mg poboljšao je osjetljivost cijelog tijela na inzulin za 63%, što se mjerilo M-vrijednošću, mjerilom za unos glukoze u tkiva primjenom hiperinzulinemijske euglikemijske spone. Uz placebo je M-vrijednost bila nepromijenjena.
Tirzepatid smanjuje tjelesnu težinu bolesnika s pretilošću i prekomjernom tjelesnom težinom te onih sa šećernom bolešću tipa 2 (neovisno o tjelesnoj težini), što može pridonijeti poboljšanju osjetljivosti na inzulin.
Koncentracija glukagona
Tirzepatid je smanjio koncentracije glukagona natašte i nakon obroka na način ovisan o glukozi. Tirzepatid u dozi od 15 mg smanjio je koncentraciju glukagona natašte za 28%, a AUC glukagona nakon miješanog obroka za 43% u usporedbi s placebom, koji nije doveo do promjena.
Pražnjenje želuca
Tirzepatid odgađa pražnjenje želuca, što može usporiti apsorpciju glukoze nakon obroka i dovesti do povoljnog učinka na postprandijalnu glikemiju. Odgoda pražnjenja želuca inducirana tirzepatidom smanjuje se tijekom vremena.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Šećerna bolest tipa 2
Sigurnost i djelotvornost tirzepatida ocjenjivale su se u pet globalnih, randomiziranih, kontroliranih ispitivanja faze 3 (SURPASS-1-5) u kojima se kao primarni cilj ocjenjivala regulacija glikemije. U ispitivanja su bila uključena 6263 liječena bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 (4199 bolesnika liječeno je tirzepatidom). Sekundarni ciljevi uključivali su tjelesnu težinu, postotak bolesnika koji su postigli ciljno smanjenje tjelesne težine, razinu glukoze u serumu natašte (engl. Fasting serum glucose, FSG) i postotak bolesnika koji su postigli ciljni HbA1c. U svih pet ispitivanja faze 3 ocjenjivale su se doze tirzepatida od 5 mg, 10 mg i 15 mg. Svi bolesnici liječeni tirzepatidom započeli su liječenje dozom od 2,5 mg tijekom 4 tjedna. Zatim se doza tirzepatida povećavala za 2,5 mg svaka 4 tjedna do postizanja dodijeljene doze.
U svim je ispitivanjima liječenje tirzepatidom ostvarilo održana, statistički značajna i klinički važna smanjenja HbA1c u odnosu na početne vrijednosti (primarni cilj) u usporedbi s placebom ili aktivnim kontrolnim lijekom (semaglutid, inzulin degludek i inzulin glargin) u trajanju do 1 godine. U jednom
su se ispitivanju ti učinci održali do 2 godine. Ostvarena su i statistički značajna i klinički važna smanjenja tjelesne težine u odnosu na početne vrijednosti. Rezultati iz ispitivanja faze 3 prikazani su u nastavku na temelju podataka prikupljenih tijekom liječenja bez primjene terapije spasa (engl. rescue therapy) u modificiranoj populaciji predviđenoj za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT), koja je obuhvaćala sve randomizirane bolesnike izložene najmanje 1 dozi ispitivanog liječenja, izuzevši bolesnike koji su prekinuli ispitivano liječenje zbog nehotičnog uključivanja.
SURPASS-1 – monoterapija
U 40-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, 478 bolesnika kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana dijetom i tjelovježbom, bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 54 godine, a 52% njih bili su muškarci. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 5 godina, dok je srednja vrijednost ITM-a iznosila
32 kg/m2.
Tablica 2. SURPASS-1: Rezultati u 40. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | placebo | ||
| mITT populacija (n) | 121 | 121 | 120 | 113 | |
| HbA1c (%) | Početna vrijednost(srednja) | 7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Promjena od početnevrijednosti | -1,87## | -1,89## | -2,07## | +0,04 | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,91**[-2,18; -1,63] | -1,93**[-2,21; -1,65] | -2,11**[-2,39; -1,83] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Početna vrijednost(srednja) | 63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 |
| Promjena od početnevrijednosti | -20,4## | -20,7## | -22,7## | +0,4 | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -20,8**[-23,9; -17,8] | -21,1**[-24,1; -18,0] | -23,1**[-26,2; -20,0] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | < 7% | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤ 6,5% | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| < 5,7% | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | Početna vrijednost(srednja) | 8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,4## | -2,6## | -2,7## | +0,7# | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -3,13**[-3,71; -2,56] | -3,26**[-3,84; -2,69] | -3,45**[-4,04; -2,86] | - | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | Početna vrijednost(srednja) | 153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 |
| Promjena od početnevrijednosti | -43,6## | -45,9## | -49,3## | +12,9# | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -56,5**[-66,8; -46,1] | -58,8**[-69,2; -48,4] | -62,1**[-72,7; -51,5] | - | |
| Tjelesna težina (kg) | Početna vrijednost(srednja) | 87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 |
| Promjena od početnevrijednosti | -7,0## | -7,8## | -9,5## | -0,7 | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -6,3**[-7,8; -4,7] | -7,1**[-8,6; -5,5] | -8,8**[-10,3; -7,2] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenjetjelesne težine | ≥ 5% | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| ≥ 10% | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 | |
| ≥ 15% | 13,2† | 17,0† | 26,7† | 0,0 | |
* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.
† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.
Srednja vrijednost HbA1c (%) Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) Vrijeme (tjedni) Vrijeme (tjedni) MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placeboSlika 1. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna
SURPASS-2 – Kombinirana terapija s metforminom
U 40-tjednom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju (dvostruko slijepo s obzirom na
dodijeljenu dozu tirzepatida), 1879 bolesnika bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili semaglutida u dozi od 1 mg jedanput na tjedan, sve u
kombinaciji s metforminom. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 57 godina, a 47% njih bili su muškarci. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 9 godina, dok je srednja vrijednost ITM-a iznosila 34 kg/m2.
Tablica 3. SURPASS-2: Rezultati u 40. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | Semaglutid1 mg | ||
| mITT populacija (n) | 470 | 469 | 469 | 468 | |
| HbA1c (%) | Početna vrijednost(srednja) | 8,33 | 8,31 | 8,25 | 8,24 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,09## | -2,37## | -2,46## | -1,86## | |
| Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] | -0,23**[-0,36; -0,10] | -0,51**[-0,64; -0,38] | -0,60**[-0,73; -0,47] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Početna vrijednost(srednja) | 67,5 | 67,3 | 66,7 | 66,6 |
| Promjena od početnevrijednosti | -22,8## | -25,9## | -26,9## | -20,3## | |
| Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] | -2,5**[-3,9; -1,1] | -5,6**[-7,0; -4,1] | -6,6**[-8,0; -5,1] | N/P | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | < 7% | 85,5* | 88,9** | 92,2** | 81,1 |
| ≤ 6,5% | 74,0† | 82,1†† | 87,1†† | 66,2 | |
| < 5,7% | 29,3†† | 44,7** | 50,9** | 19,7 | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | Početna vrijednost(srednja) | 9,67 | 9,69 | 9,56 | 9,49 |
| Promjena od početnevrijednosti | -3,11## | -3,42## | -3,52## | -2,70## | |
| Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] | -0,41†[-0,65; -0,16] | -0,72††[-0,97; -0,48] | -0,82††[-1,06; -0,57] | - | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | Početna vrijednost(srednja) | 174,2 | 174,6 | 172,3 | 170,9 |
| Promjena od početnevrijednosti | -56,0## | -61,6## | -63,4## | -48,6## | |
| Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] | -7,3†[-11,7; -3,0] | -13,0††[-17,4; -8,6] | -14,7††[-19,1; -10,3] | - | |
| Tjelesna težina (kg) | Početna vrijednost(srednja) | 92,6 | 94,9 | 93,9 | 93,8 |
| Promjena od početnevrijednosti | -7,8## | -10,3## | -12,4## | -6,2## | |
| Razlika u odnosu na semaglutid [95% CI] | -1,7**[-2,6; -0,7] | -4,1**[-5,0; -3,2] | -6,2**[-7,1; -5,3] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenjetjelesne težine | ≥ 5% | 68,6† | 82,4†† | 86,2†† | 58,4 |
| ≥ 10% | 35,8†† | 52,9†† | 64,9†† | 25,3 | |
| ≥ 15% | 15,2† | 27,7†† | 39,9†† | 8,7 | |
* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.
† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na semaglutid u dozi od 1 mg, nije prilagođeno za multiplicitet.
# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.
Srednja vrijednost HbA1c (%) Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) Vrijeme (tjedni) Vrijeme (tjedni)MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Semaglutid 1 mg
Slika 2. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna
SURPASS-3 – Kombinirana terapija s metforminom, uz inhibitor SGLT2 ili bez njega
U 52-tjednom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju, 1444 bolesnika bila su randomizirana za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili inzulina degludek, sve u kombinaciji s metforminom uz inhibitor SGLT2 ili bez njega. Na početku ispitivanja 32% bolesnika primjenjivalo je inhibitor SGLT2. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 8 godina, srednju vrijednost ITM-a od 34 kg/m2, srednju vrijednost dobi od 57 godina, a 56% njih bili su muškarci.
Bolesnici koji su primali inzulin degludek započeli su terapiju dozom od 10 jedinica/dan koja se prilagođavala korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte < 5 mmol/l. Srednja doza inzulina degludek u 52. tjednu iznosila je 49 jedinica/dan.
Tablica 4. SURPASS-3: Rezultati u 52. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | Titriraniinzulin degludek | ||
| mITT populacija (n) | 358 | 360 | 358 | 359 | |
| HbA1c (%) | Početna vrijednost(srednja) | 8,17 | 8,19 | 8,21 | 8,13 |
| Promjena od početnevrijednosti | -1,93## | -2,20## | -2,37## | -1,34## | |
| Razlika u odnosu na inzulin degludek[95% CI] | -0,59**[-0,73; -0,45] | -0,86**[-1,00; 0,72] | -1,04**[-1,17; -0,90] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Početna vrijednost(srednja) | 65,8 | 66,0 | 66,3 | 65,4 |
| Promjena od početnevrijednosti | -21,1## | -24,0## | -26,0## | -14,6## | |
| Razlika u odnosu na inzulin degludek[95% CI] | -6,4**[-7,9; -4,9] | -9,4**[-10,9; -7,9] | -11,3**[-12,8; -9,8] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | < 7% | 82,4** | 89,7** | 92,6** | 61,3 |
| ≤ 6,5% | 71,4†† | 80,3†† | 85,3†† | 44,4 | |
| < 5,7% | 25,8†† | 38,6†† | 48,4†† | 5,4 | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | Početna vrijednost(srednja) | 9,54 | 9,48 | 9,35 | 9,24 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,68## | -3,04## | -3,29## | -3,09## | |
| Razlika u odnosu na inzulin degludek[95% CI] | 0,41† [0,14; 0,69] | 0,05[-0,24; 0,33] | -0,20[-0,48; 0,08] | - | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | Početna vrijednost(srednja) | 171,8 | 170,7 | 168,4 | 166,4 |
| Promjena od početnevrijednosti | -48,2## | -54,8## | -59,2## | -55,7## | |
| Razlika u odnosu na inzulin degludek[95% CI] | 7,5† [2,4; 12,5] | 0,8[-4,3; 5,9] | -3,6[-8,7; 1,5] | - | |
| Tjelesna težina (kg) | Početna vrijednost(srednja) | 94,5 | 94,3 | 94,9 | 94,2 |
| Promjena od početnevrijednosti | -7,5## | -10,7## | -12,9## | +2,3## | |
| Razlika u odnosu na inzulin degludek[95% CI] | -9,8**[-10,8; -8,8] | -13,0**[-14,0; -11,9] | -15,2**[-16,2; -14,2] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenjetjelesne težine | ≥ 5% | 66,0†† | 83,7†† | 87,8†† | 6,3 |
| ≥ 10% | 37,4†† | 55,7†† | 69,4†† | 2,9 | |
| ≥ 15% | 12,5†† | 28,3†† | 42,5†† | 0,0 | |
* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.
† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na inzulin degludek, nije prilagođeno za multiplicitet.
# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.
Srednja vrijednost HbA1c (%) Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) Vrijeme (tjedni) Vrijeme (tjedni)MOUNJARO 5 mgMOUNJARO 10 mgMOUNJARO 15 mgInzulin degludek MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin degludek
Slika 3. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 52. tjedna
Kontinuirano mjerenje razina glukoze
Podskupina bolesnika (N = 243) sudjelovala je u ocjeni profila 24-satnih vrijednosti glukoze utvrđenih zaslijepljenim kontinuiranim mjerenjem razina glukoze. U 52. tjednu bolesnici liječeni tirzepatidom (objedinjeni podaci za doze od 10 mg i 15 mg) proveli su značajno više vremena unutar euglikemijskog raspona vrijednosti glukoze, definiranog kao vrijednosti od 71 do 140 mg/dl (3,9 do 7,8 mmol/l), u usporedbi s bolesnicima liječenima inzulinom degludek, uz 73% odnosno 48% vremena unutar raspona tijekom 24 sata.
SURPASS-4 – Kombinirana terapija s 1 – 3 oralna antidijabetika: metforminom, sulfonilurejom ili
inhibitorom SGLT2
U aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 104 tjedna (primarna mjera ishoda u 52. tjednu), 2002 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim rizikom bila su randomizirana za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili inzulina glargina jedanput na dan uz osnovno liječenje metforminom (95%) i/ili sulfonilurejama (54%) i/ili inhibitorom SGLT2 (25%). Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 12 godina, srednju vrijednost ITM-a od 33 kg/m2, srednju vrijednost dobi od 64 godine, a 63% njih bili su muškarci. Bolesnici liječeni inzulinom glarginom započeli su liječenje dozom od 10 jedinica/dan koja se prilagođavala korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Srednja doza inzulina glargina u
52. tjednu iznosila je 44 jedinice/dan.
Tablica 5. SURPASS-4: Rezultati u 52. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | Titriraniinzulin glargin | ||
| mITT populacija (n) | 328 | 326 | 337 | 998 | |
| 52 tjedna | |||||
| HbA1c (%) | Početna vrijednost(srednja) | 8,52 | 8,60 | 8,52 | 8,51 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,24## | -2,43## | -2,58## | -1,44## | |
| Razlika u odnosu na inzulin glargin[95% CI] | -0,80**[-0,92; -0,68] | -0,99**[-1,11; -0,87] | -1,14**[-1,26; -1,02] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Početna vrijednost(srednja) | 69,6 | 70,5 | 69,6 | 69,5 |
| Promjena od početnevrijednosti | -24,5## | -26,6## | -28,2## | -15,7## | |
| Razlika u odnosu na inzulin glargin[95% CI] | -8,8**[-10,1; -7,4] | -10,9**[-12,3; -9,6] | -12,5**[-13,8; -11,2] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | < 7% | 81,0** | 88,2** | 90,7** | 50,7 |
| ≤ 6,5% | 66,0†† | 76,0†† | 81,1†† | 31,7 | |
| < 5,7% | 23,0†† | 32,7†† | 43,1†† | 3,4 | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | Početna vrijednost(srednja) | 9,57 | 9,75 | 9,67 | 9,37 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,80## | -3,06## | -3,29## | -2,84## | |
| Razlika u odnosu na inzulin glargin[95% CI] | 0,04[-0,22; 0,30] | -0,21[-0,48; 0,05] | -0,44††[-0,71; -0,18] | - | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | Početna vrijednost(srednja) | 172,3 | 175,7 | 174,2 | 168,7 |
| Promjena od početnevrijednosti | -50,4## | -54,9## | -59,3## | -51,4## | |
| Razlika u odnosu na inzulin glargin[95% CI] | 1,0[-3,7; 5,7] | -3,6[-8,2; 1,1] | -8,0††[-12,6; -3,4] | - | |
| Tjelesna težina (kg) | Početna vrijednost(srednja) | 90,3 | 90,7 | 90,0 | 90,3 |
| Promjena od početnevrijednosti | -7,1## | -9,5## | -11,7## | +1,9## | |
| Razlika u odnosu na inzulin glargin[95% CI] | -9,0**[-9,8; -8,3] | -11,4**[-12,1; -10,6] | -13,5**[-14,3; -12,8] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenjetjelesne težine | ≥ 5% | 62,9†† | 77,6†† | 85,3†† | 8,0 |
| ≥ 10% | 35,9†† | 53,0†† | 65,6†† | 1,5 | |
| ≥ 15% | 13,8†† | 24,0†† | 36,5†† | 0,5 | |
* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.
† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na inzulin glargin, nije prilagođeno za multiplicitet.
# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.
Vrijeme (tjedni) Vrijeme (tjedni) Srednja vrijednost HbA1c (%) Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin glargin MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg Inzulin glargin
Slika 4. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 52. tjedna
SURPASS-5 – Kombinirana terapija s titriranim bazalnim inzulinom, uz metformin ili bez njega
U 40-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, 475 bolesnika kojima glikemija nije bila dovoljno dobro regulirana inzulinom glarginom uz metformin ili bez njega bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Doze inzulina glargina prilagođavale su se korištenjem algoritma za postizanje ciljne vrijednosti glukoze u krvi natašte od < 5,6 mmol/l. Na početku ispitivanja bolesnici su imali šećernu bolest u srednjem trajanju od 13 godina, srednju vrijednost ITM-a od 33 kg/m2, srednju vrijednost dobi od
61 godine, a 56% njih bili su muškarci. Ukupni procijenjeni medijan doze inzulina glargina na početku ispitivanja iznosio je 34 jedinice/dan. Medijan doze inzulina glargina u 40. tjednu iznosio je
38 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 5 mg, 36 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 10 mg, 29 jedinica/dan uz tirzepatid u dozi od 15 mg odnosno 59 jedinica/dan uz placebo.
Tablica 6. SURPASS-5: Rezultati u 40. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | placebo | ||
| mITT populacija (n) | 116 | 118 | 118 | 119 | |
| HbA1c (%) | Početna vrijednost(srednja) | 8,29 | 8,34 | 8,22 | 8,39 |
| Promjena od početnevrijednosti | -2,23## | -2,59## | -2,59## | -0,93## | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,30**[-1,52; -1,07] | -1,66**[-1,88; -1,43] | -1,65**[-1,88; -1,43] | - | |
| HbA1c (mmol/mol) | Početna vrijednost(srednja) | 67,1 | 67,7 | 66,4 | 68,2 |
| Promjena od početnevrijednosti | -24,4## | -28,3## | -28,3## | -10,2## | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -14,2**[-16,6; -11,7] | -18,1**[-20,6; -15,7] | -18,1**[-20,5; -15,6] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | < 7% | 93,0** | 97,4** | 94,0** | 33,9 |
| ≤ 6,5% | 80,0†† | 94,7†† | 92,3†† | 17,0 | |
| < 5,7% | 26,1†† | 47,8†† | 62,4†† | 2,5 | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | Početna vrijednost(srednja) | 9,00 | 9,04 | 8,91 | 9,13 |
| Promjena od početnevrijednosti | -3,41## | -3,77## | -3,76## | -2,16## | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -1,25**[-1,64; -0,86] | -1,61**[-2,00; -1,22] | -1,60**[-1,99; -1,20] | - | |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | Početna vrijednost(srednja) | 162,2 | 162,9 | 160,4 | 164,4 |
| Promjena od početnevrijednosti | -61,4## | -67,9## | -67,7## | -38,9## | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -22,5**[-29,5; -15,4] | -29,0**[-36,0; -22,0] | -28,8**[-35,9; -21,6] | - | |
| Tjelesna težina (kg) | Početna vrijednost(srednja) | 95,5 | 95,4 | 96,2 | 94,1 |
| Promjena od početnevrijednosti | -6,2## | -8,2## | -10,9## | +1,7# | |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -7,8**[-9,4; -6,3] | -9,9**[-11,5; -8,3] | -12,6**[-14,2; -11,0] | - | |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenjetjelesne težine | ≥ 5% | 53,9†† | 64,6†† | 84,6†† | 5,9 |
| ≥ 10% | 22,6†† | 46,9†† | 51,3†† | 0,9 | |
| ≥ 15% | 7,0† | 26,6† | 31,6†† | 0,0 | |
* p < 0,05; ** p < 0,001 za superiornost, prilagođeno za multiplicitet.
† p < 0,05; †† p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
# p < 0,05; ## p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost, nije prilagođeno za multiplicitet.
Srednja vrijednost HbA1c (%) Srednja vrijednost tjelesne težine (kg) Vrijeme (tjedni) Vrijeme (tjedni)MOUNJARO 5 mg MOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo MOUNJARO 5 mgMOUNJARO 10 mg MOUNJARO 15 mg placebo
Slika 5. Srednje vrijednosti HbA1c (%) i tjelesne težine (kg) od početka ispitivanja do 40. tjedna
Kontrola tjelesne težine
Djelotvornost i sigurnost tirzepatida u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i pojačanom tjelesnom aktivnošću za kontrolu tjelesne težine u bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom (kao što su liječena ili neliječena dislipidemija, hipertenzija, opstruktivna apneja u snu ili kardiovaskularna bolest) te s predijabetesom ili normalnim glikemijskim vrijednostima, ali bez šećerne bolesti tipa 2, ocjenjivale su se u trima randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3 i SURMOUNT-4). U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 3900 odraslih bolesnika (njih 2518 bilo je randomizirano za primanje tirzepatida).
Liječenje tirzepatidom omogućilo je klinički važno i održano smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo. Nadalje, veći postotak bolesnika postigao je smanjenje tjelesne težine za ≥ 5%, ≥ 10%,
≥ 15% odnosno ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo.
Djelotvornost i sigurnost tirzepatida za kontrolu tjelesne težine u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 (SURMOUNT-2) i u potpopulaciji bolesnika iz 5 randomiziranih ispitivanja faze 3 (SURPASS-1
do -5) kojima je ITM iznosio ≥ 27 kg/m2. U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 6330 bolesnika s ITM-om ≥ 27 kg/m2 (njih 4249 bilo je randomizirano za liječenje tirzepatidom). U ispitivanju SURMOUNT-2 liječenje tirzepatidom omogućilo je klinički važno i održano smanjenje tjelesne težine u odnosu na placebo. Nadalje, veći postotak bolesnika postigao je smanjenje tjelesne težine za ≥ 5%,
≥ 10%, ≥ 15% odnosno ≥ 20% uz tirzepatid nego uz placebo. Analize podskupina koje su obuhvatile bolesnike s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom iz ispitivanja SURPASS (86% cjelokupne populacije iz ispitivanja SURPASS-1 do -5) ukazale su na održano smanjenje tjelesne težine i veći postotak bolesnika koji su postigli ciljno smanjenje tjelesne težine u odnosu na aktivan usporedni lijek/placebo.
U svim ispitivanjima SURMOUNT korištena je ista shema povećanja doze tirzepatida kao i u programu SURPASS (počevši od 2,5 mg tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi povećanje u koracima od 2,5 mg svaka 4 tjedna do postizanja dodijeljene doze).
SURMOUNT-1
U 72-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 2539 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 5 mg, 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Svi su bolesnici tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Na početku ispitivanja srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 45 godina, njih
67,5% bile su žene, a 40,6% bolesnika imalo je predijabetes. Srednja vrijednost ITM-a iznosila
je 38 kg/m2.
Tablica 7. SURMOUNT-1: Rezultati u 72. tjednu
| Tirzepatid5 mg | Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | placebo | |
| mITT populacija (n) | 630 | 636 | 630 | 643 |
| Tjelesna težina | ||||
| Početna vrijednost (kg) | 102,9 | 105,9 | 105,5 | 104,8 |
| Promjena (%) od početne vrijednosti | -16,0†† | -21,4†† | -22,5†† | -2,4 |
| Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI] | -13,5**[-14,6; -12,5] | -18,9**[-20,0; -17,8] | -20,1**[-21,2; -19,0] | - |
| Promjena (kg) od početne vrijednosti | -16,1†† | -22,2†† | -23,6†† | -2,4†† |
| Razlika (kg) u odnosu na placebo[95% CI] | -13,8##[-15,0; -12,6] | -19,8##[-21,0; -18,6] | -21,2##[-22,4; -20,0] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenje tjelesne težine | ||||
| ≥ 5% | 89,4** | 96,2** | 96,3** | 27,9 |
| ≥ 10% | 73,4## | 85,9** | 90,1** | 13,5 |
| ≥ 15% | 50,2## | 73,6** | 78,2** | 6,0 |
| ≥ 20% | 31,6## | 55,5** | 62,9** | 1,3 |
| Opseg struka (cm) | ||||
| Početna vrijednost | 113,2 | 114,9 | 114,4 | 114,0 |
| Promjena od početne vrijednosti | -14,6†† | -19,4†† | -19,9†† | -3,4†† |
| Razlika u odnosu na placebo[95% CI] | -11,2##[-12,3; -10,0] | -16,0**[-17,2; -14,9] | -16,5**[-17,7; -15,4] | - |
††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.
**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
Slika 6. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 72. tjedna
Prema objedinjenim podacima za doze od 5 mg, 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-1 značajno poboljšao sistolički krvni tlak (-8,1 mmHg naspram -1,3 mmHg) te vrijednosti triglicerida (-27,6% naspram -6,3%), ne-HDL-kolesterola (-11,3% naspram -1,8%),
HDL-kolesterola (7,9% naspram 0,3%) i inzulina natašte (-46,9% naspram -9,7%).
Bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes nastavili su liječenje do 176. tjedna kako bi se procijenili dugoročni učinci na tjelesnu težinu i pojavu neovisno potvrđene šećerne bolesti tipa 2.
Tablica 8. SURMOUNT-1: Rezultati u 176. tjednu (bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes)
| tirzepatid5 mg | tirzepatid10 mg | tirzepatid15 mg | placebo | |
| mITT populacija (n) | 247 | 262 | 253 | 270 |
| Tjelesna težina | ||||
| Početna vrijednost (kg) | 104,6 | 108,9 | 108,5 | 107,4 |
| Promjena (%) od početne vrijednosti | -15,4†† | -19,9†† | -22,9†† | -2,1† |
| Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI] | -13,2##[-15,3; -11,1] | -17,7**[-19,8; -15,7] | -20,7**[-22,8; -18,6] | - |
| Promjena (kg) od početne vrijednosti | -15,7†† | -21,4†† | -24,6†† | -2,3† |
| Razlika (kg) u odnosu na placebo [95% CI] | -13,4##[-15,9; -11,0] | -19,1##[-21,5; -16,7] | -22,3##[-24,7; -19,9] | - |
†p < 0,05; ††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.
**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
Slika 7. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 176. tjedna (bolesnici koji su na početku ispitivanja imali predijabetes)
Među bolesnicima u ispitivanju SURMOUNT-1 koji su na početku ispitivanja imali predijabetes
(N = 1032), 95,3% onih liječenih tirzepatidom ponovno je postiglo normalne glikemijske vrijednosti u
72. tjednu, u usporedbi sa 61,9% onih koji su primali placebo. Na kraju 176. tjedna, 94,5% bolesnika liječenih tirzepatidom ponovno je postiglo normalne glikemijske vrijednosti, u usporedbi sa 60,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo, a 1,2% bolesnika liječenih tirzepatidom napredovalo je do šećerne bolesti tipa 2, u usporedbi s 12,6% bolesnika u skupini koja je primala placebo.
SURMOUNT-2
U 72-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju 938 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2) i šećernom bolešću tipa 2 bilo je randomizirano za primanje tirzepatida u dozi od 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba. Bolesnici uključeni u ispitivanje imali su vrijednost HbA1c od 7 - 10%, a liječeni su ili samo dijetom i tjelovježbom ili dijetom i tjelovježbom uz dodatak jednog ili više oralnih antihiperglikemika. Svi su bolesnici tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je
54 godine, a njih 51% bile su žene. Srednja vrijednost ITM-a na početku ispitivanja iznosila je
36,1 kg/m2.
Tablica 9. SURMOUNT-2: Rezultati u 72. tjednu
| Tirzepatid10 mg | Tirzepatid15 mg | Placebo | |
| mITT populacija (n) | 312 | 311 | 315 |
| Tjelesna težina | |||
| Početna vrijednost (kg) | 101,1 | 99,5 | 101,7 |
| Promjena (%) od početne vrijednosti | -13,4†† | -15,7†† | -3,3†† |
| Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI] | -10,1**[-11,5; -8,8] | -12,4**[-13,7; -11,0] | - |
| Promjena (kg) od početne vrijednosti | -13,5†† | -15,6†† | -3,2 |
| Razlika (kg) u odnosu na placebo [95% CI] | -10,3##[-11,7; -8,8] | -12,4##[-13,8; -11,0] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenje tjelesne težine | |||
| ≥ 5% | 81,6** | 86,4** | 30,5 |
| ≥ 10% | 63,4** | 69,6** | 8,7 |
| ≥ 15% | 41,4** | 51,8** | 2,6 |
| ≥ 20% | 23,0** | 34,0** | 1,0 |
| Opseg struka (cm) | |||
| Početna vrijednost | 114,3 | 114,6 | 116,1 |
| Promjena od početne vrijednosti | -11,2†† | -13,8†† | -3,4†† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -7,8**[-9,2; -6,4] | -10,4**[-11,8; -8,9] | - |
| HbA1c (mmol/mol) | |||
| Početna vrijednost | 64,1 | 64,7 | 63,4 |
| Promjena od početne vrijednosti | -23,4†† | -24,3†† | -1,8† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -21,6**[-23,5; -19,6] | -22,5**[-24,4; -20,6] | - |
| HbA1c (%) | |||
| Početna vrijednost | 8,0 | 8,1 | 8,0 |
| Promjena od početne vrijednosti | -2,1†† | -2,2†† | -0,2† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -2,0**[-2,2; -1,8] | -2,1**[-2,2; -1,9] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli HbA1c | |||
| < 7 % | 90,0** | 90,7** | 29,3 |
| ≤ 6,5 % | 84,1** | 86,7** | 15,5 |
| < 5,7 % | 50,2** | 55,3** | 2,8 |
| Razina glukoze u serumu natašte (mmol/l) | |||
| Početna vrijednost | 8,8 | 9,0 | 8,7 |
| Promjena od početne vrijednosti | -2,7†† | -2,9†† | -0,1 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -2,6**[-2,9; -2,3] | -2,7**[-3,1; -2,4] | - |
| Razina glukoze u serumu natašte (mg/dl) | |||
| Početna vrijednost | 157,8 | 161,5 | 156,7 |
| Promjena od početne vrijednosti | -49,2†† | -51,7†† | -2,4 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -46,8**[-52,7; -40,9] | -49,3**[-55,2; -43,3] | - |
†p < 0,05 u odnosu na početnu vrijednost.
††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.
**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
Slika 8. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početka ispitivanja do 72. tjedna
Prema objedinjenim podacima za doze od 10 mg i 15 mg, tirzepatid je u odnosu na placebo u ispitivanju SURMOUNT-2 značajno poboljšao sistolički krvni tlak (-7,2 mmHg naspram -1,0 mmHg) te vrijednosti triglicerida (-28,6% naspram -5,8%), ne-HDL-kolesterola (-6,6% naspram 2,3%) i
HDL-kolesterola (8,2% naspram 1,1%).
SURMOUNT-3
U 84-tjednom je ispitivanju 806 odraslih bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom uključeno u 12-tjedno uvodno razdoblje intenzivnih promjena životnih navika, koje su obuhvaćale dijetu s malim unosom kalorija (1200 – 1500 kcal na dan), pojačanu tjelesnu aktivnost i učestalo bihevioralno savjetovanje. Na kraju 12-tjednog uvodnog razdoblja 579 bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine za ≥ 5,0% randomizirano je za primanje tirzepatida u maksimalnoj
podnošljivoj dozi od 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba tijekom 72 tjedna (dvostruko slijepo razdoblje). Bolesnici su održavali dijetu sa smanjenim unosom kalorija i pojačanu tjelesnu aktivnost tijekom cijelog dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja. U trenutku randomizacije srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 46 godina, a njih 63% bile su žene. Srednja vrijednost ITM-a pri randomizaciji iznosila je 35,9 kg/m2.
Tablica 10. SURMOUNT-3: Rezultati u 72. tjednu
| Tirzepatid (maksimalnapodnošljiva doza) | Placebo | |
| mITT populacija (n) | 287 | 292 |
| Tjelesna težina | ||
| Početna vrijednost1 (kg) | 102,3 | 101,3 |
| Promjena (%) od početne vrijednosti1 | -21,1†† | 3,3†† |
| Razlika (%) u odnosu na placebo [95% CI] | -24,5**[-26,1; -22,8] | - |
| Promjena (kg) od početne vrijednosti1 | -21,5†† | 3,5†† |
| Razlika (kg) u odnosu na placebo [95% CI] | -25,0##[-26,9; -23,2] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenje tjelesne težine | ||
| ≥ 5% | 94,4** | 10,7 |
| ≥ 10% | 88,0** | 4,8 |
| ≥ 15% | 73,9** | 2,1 |
| ≥ 20% | 54,9** | 1,0 |
| Bolesnici (%) koji su održali ≥ 80% smanjenja tjelesne težine ostvarenog tijekom 12-tjednoguvodnog razdoblja | 98,6** | 37,8 |
| Opseg struka (cm) | ||
| Početna vrijednost1 | 109,2 | 109,6 |
| Promjena od početne vrijednosti1 | -16,8†† | 1,1 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -17,9**[-19,5; -16,3] | - |
1 Randomizacija (0. tjedan)
††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost1.
**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
Slika 9. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od 12. do 72. tjedna
SURMOUNT-4
U 88-tjednom su ispitivanju 783 odrasla bolesnika s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom uključena u 36-tjedno uvodno razdoblje otvorenog liječenja tirzepatidom. Na početku uvodnog razdoblja srednja vrijednost tjelesne težine uključenih bolesnika iznosila je 107,0 kg, a srednja vrijednost ITM-a 38,3 kg/m2. Na kraju uvodnog razdoblja 670 bolesnika koji su postigli maksimalnu podnošljivu dozu tirzepatida od 10 mg ili 15 mg randomizirano je za nastavak liječenja tirzepatidom jedanput na tjedan ili prebacivanje na primanje placeba tijekom 52 tjedna (dvostruko slijepo razdoblje). Bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. U trenutku randomizacije (u 36. tjednu) srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 49 godina, a njih 71% bile su žene. Srednja vrijednost tjelesne težine bolesnika pri randomizaciji iznosila je 85,2 kg, a srednja vrijednost ITM-a 30,5 kg/m2.
Bolesnici koji su nastavili liječenje tirzepatidom tijekom dodatna 52 tjedna (do ukupno 88 tjedana) održali su i dodatno povećali gubitak tjelesne težine nakon inicijalnog smanjenja težine ostvarenog tijekom 36-tjednog uvodnog razdoblja. Smanjenje tjelesne težine bilo je superiorno i klinički važno u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo, a u kojoj je opažen znatan povrat težine izgubljene tijekom uvodnog razdoblja (vidjeti Tablicu 11 i Sliku 10). Ipak, opažena srednja vrijednost tjelesne težine u bolesnika koji su primali placebo bila je manja u 88. tjednu nego na početku uvodnog razdoblja (vidjeti Sliku 10).
Tablica 11. SURMOUNT-4: Rezultati u 88. tjednu
| Tirzepatid(maksimalna podnošljiva doza) | Placebo | |
| mITT populacija (n); samo bolesnici u 36. tjednu | 335 | 335 |
| Tjelesna težina | ||
| Tjelesna težina (kg) u 0. tjednu (početna vrijednost) | 106,7 | 107,8 |
| Tjelesna težina (kg) u 36. tjednu (randomizacija) | 84,5 | 85,9 |
| Promjena (%) od 36. tjedna u 88. tjednu | -6,7†† | 14,8†† |
| Razlika (%) u odnosu na placebo u 88. tjednu [95 % CI] | -21,4**[-22,9; -20,0] | - |
| Promjena (kg) od 36. tjedna u 88. tjednu | -5,7†† | 11,9†† |
| Razlika (kg) u odnosu na placebo u 88. tjednu [95 % CI] | -17,6##[-18,8; -16,4] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenje tjelesne težine od 0. do 88. tjedna | ||
| ≥ 5 % | 98,5** | 69,0 |
| ≥ 10 % | 94,0** | 44,4 |
| ≥ 15 % | 87,1** | 24,0 |
| ≥ 20 % | 72,6** | 11,6 |
| Bolesnici (%) koji su u 88. tjednu održali ≥ 80% smanjenja tjelesne težine ostvarenog tijekom36-tjednog uvodnog razdoblja | 93,4** | 13,5 |
| Opseg struka (cm) | ||
| Početna vrijednost (0. tjedan) | 114,9 | 115,6 |
| Randomizacija (36. tjedan) | 96,7 | 98,2 |
| Promjena od randomizacije (36. tjedan) | -4,6†† | 8,3†† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -12,9**[-14,1; -11,7] | - |
††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.
**p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
##p < 0,001 u odnosu na placebo, nije prilagođeno za multiplicitet.
Slika 10. Srednja vrijednost promjene tjelesne težine (%) od početne vrijednosti (0. tjedan) do
88. tjedna
Rizik od povrata tjelesne težine na > 95% početne vrijednosti (iz 0. tjedna) u 88. tjednu
Analiza vremena do nastupa događaja pokazala je da je kontinuirano liječenje tirzepatidom tijekom dvostruko slijepog razdoblja smanjilo rizik od povratka na više od 95% tjelesne težine opažene u
0. tjednu kod bolesnika koji su nakon 0. tjedna već izgubili najmanje 5% težine za približno 99% u odnosu na placebo (omjer hazarda 0,013 [95 % CI: 0,004; 0,046]; p < 0,001).
SURMOUNT-5
U 72-tjednom je ispitivanju 751 odrasli bolesnik s pretilošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomjernom tjelesnom težinom (ITM ≥ 27 kg/m2 i < 30 kg/m2) i najmanje jednim komorbiditetom povezanim s tjelesnom težinom randomiziran za primanje tirzepatida 15 mg ili semaglutida 2,4 mg jedanput na tjedan. Kada bolesnici nisu podnosili ovu dozu, doza je smanjena na tirzepatid 10 mg ili semaglutid 1,7 mg jedanput na tjedan. Bolesnici su tijekom cijelog ispitivanja dobivali savjete o dijeti sa smanjenim unosom kalorija i pojačanoj tjelesnoj aktivnosti. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 44,7 godina, a srednja vrijednost ITM-a 39,4 kg/m2. Sveukupno njih 64,7% bile su žene.
Liječenje tirzepatidom tijekom 72 tjedna dovelo je do superiornog i klinički važnog smanjenja tjelesne težine u usporedbi sa semaglutidom. Postotna promjena u odnosu na početnu vrijednost u 72. tjednu (primarna mjera ishoda) iznosila je -21,6% za tirzepatid i -15,4% za semaglutid (razlika od semaglutida: -6,2%; 95% CI [-7,8; -4,6]; p<0,001). Tirzepatid je također postigao superiornost u usporedbi sa semaglutidom za ključne sekundarne mjere ishoda, odnosno udio bolesnika koji su postigli smanjenje tjelesne težine za ≥10%, ≥15%, ≥20% i ≥25% u 72. tjednu, kao i smanjenje opsega struka u 72. tjednu.
Učinak na tjelesni sastav
Promjene tjelesnog sastava ocjenjivale su se u podispitivanju provedenom u sklopu ispitivanja SURMOUNT-1 primjenom dvoenergijske rendgenske apsorpciometrije (engl. dual energy X-ray absorptiometry, DEXA). Rezultati te ocjene pokazali su da je liječenje tirzepatidom bilo povezano s većim smanjenjem mase masnog tkiva nego mase nemasnog tkiva, što je dovelo do poboljšanja
tjelesnog sastava u odnosu na placebo nakon 72 tjedna. Nadalje, to je smanjenje mase ukupnog masnog tkiva bilo praćeno i smanjenjem mase visceralnog masnog tkiva. Navedeni rezultati ukazuju na to da se ukupan gubitak tjelesne težine najvećim dijelom mogao pripisati smanjenju masnog tkiva, uključujući visceralno masno tkivo.
Poboljšanje tjelesne funkcije
Bolesnici s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom koji nisu imali šećernu bolest i koji su primali tirzepatid pokazali su mala poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje, uključujući tjelesnu funkciju. Poboljšanja su bila veća u bolesnika liječenih tirzepatidom nego u onih koji su primali placebo. Kvaliteta života vezana uz zdravlje ocjenjivala se verzijom 2 generičkog Kratkog upitnika o zdravlju od 36 pitanja (engl. Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2)).
Opstruktivna apneja u snu
Djelotvornost i sigurnost tirzepatida u liječenju umjerene do teške (indeks apneje-hipopneje [engl. apnoea-hypopnoea index, AHI] > 15) opstruktivne apneje u snu, u kombinaciji s dijetom i tjelovježbom u bolesnika s pretilošću, ocjenjivale su se u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 (SURMOUNT-OSA Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2). U ta je ispitivanja bilo uključeno ukupno 469 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom apnejom u snu i pretilošću (234 bolesnika randomizirana su za liječenje tirzepatidom). U ispitivanjima nisu mogli sudjelovati bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2. Ispitivanje 1 uključivalo je bolesnike koji nisu mogli ili nisu htjeli primjenjivati terapiju pozitivnim tlakom u dišnim putovima (engl. positive airway pressure, PAP). Ispitivanje 2 uključivalo je bolesnike koji su primjenjivali PAP terapiju.
Budući da je primjena PAP-a bila obustavljena 7 dana prije ocjene mjere ishoda, na temelju Ispitivanja 2 ne mogu se donositi zaključci o potencijalnoj dodatnoj koristi primjene tirzepatida kao
dodatka PAP-u. Svi su bolesnici primali maksimalnu podnošljivu dozu (10 mg ili 15 mg) tirzepatida ili
placebo jedanput na tjedan tijekom 52 tjedna.
U oba je ispitivanja liječenje tirzepatidom ostvarilo statistički značajno i klinički važno smanjenje indeksa apneje-hipopneje (AHI) u odnosu na placebo (vidjeti Tablicu 12). Među bolesnicima liječenima tirzepatidom veći je udio postigao smanjenje AHI indeksa za najmanje 50% u odnosu na one koji su primali placebo.
SURMOUNT-OSA, Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2
U dvama 52-tjednim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima 469 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom opstruktivnom apnejom u snu i pretilošću bilo je randomizirano za primanje maksimalne podnošljive doze tirzepatida od 10 mg ili 15 mg jedanput na tjedan ili placeba jedanput na tjedan. U Ispitivanju 1 srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 48 godina, 33% bilo je ženskog spola, 35% imalo je umjerenu opstruktivnu apneju u snu, 63% imalo je tešku opstruktivnu apneju u snu, 65% imalo je predijabetes, 76% imalo je hipertenziju, 10% imalo je srčane poremećaje, a njih 81% imalo je dislipidemiju. Srednji rezultat bolesnika na Epworthovoj ljestvici pospanosti (engl.
Epworth Sleepiness Scale, ESS) iznosio je 10,5.
U Ispitivanju 2 srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 52 godine, 28% bilo je ženskog spola, 31% imalo je umjerenu opstruktivnu apneju u snu, 68% imalo je tešku opstruktivnu apneju u snu, 57% imalo je predijabetes, 77% imalo je hipertenziju, 11% imalo je srčane poremećaje, a njih 84% imalo je dislipidemiju. Srednji ESS rezultat iznosio je 10,0.
Tablica 12. SURMOUNT-OSA, Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2: Rezultati u 52. tjednu
| Opstruktivna apneja u snu - Ispitivanje 1 | Opstruktivna apneja u snu - Ispitivanje 2 | |||
| Maksimalna podnošljiva dozatirzepatida | Placebo | Maksimalna podnošljiva dozatirzepatida | Placebo | |
| mITT populacija (n) | 114 | 120 | 119 | 114 |
| AHI (događaji/sat) | ||||
| Početna srednja vrijednost | 54,3 | 50,9 | 45,8 | 53,1 |
| Promjena od početne vrijednosti | -27,4†† | -4,8† | -30,4†† | -6,0† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -22,5**[-28,7; -16,4] | - | -24,4**[-30,3; -18,6] | - |
| Promjena AHI indeksa (%) | ||||
| Promjena od početne vrijednosti (%) | -55,0†† | -5,0 | -62,8†† | -6,4 |
| Razlika u odnosu na placebo (%)[95% CI] | -49,9**[-62,8; -37,0] | - | -56,4**[-70,7; -42,2] | - |
| Bolesnici (%) koji su postigli smanjenje AHI indeksa | ||||
| Za ≥ 50% | 62,3 | 19,2 | 74,3 | 22,9 |
| Razlika u odnosu na placebo (%) [95% CI] | 43,6**[31,1; 56,2] | - | 50,8** [38,6; 62,9] | - |
| Hipoksično opterećenje specifično za apneju u snu (% min/h)a | ||||
| Početna srednja geometrijska vrijednost | 156,6 | 148,2 | 129,9 | 139,1 |
| Promjena od početne vrijednosti | -103,1†† | -21,1 | -103,0†† | -40,7† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -82,0**[-107,0; -57,1] | - | -62,4**[-87,1; -37,6] | - |
| Tjelesna težina (kg) | ||||
| Početna srednja vrijednost | 117,0 | 112,7 | 115,8 | 115,0 |
| Promjena od početne vrijednosti (%) | -18,1†† | -1,3 | -20,1†† | -2,3† |
| Razlika u odnosu na placebo (%)[95% CI] | -16,8**[-18,8; -14,7] | - | -17,8**[-19,9; -15,7] | - |
| Sistolički krvni tlak (mmHg)b | ||||
| Početna srednja vrijednost | 128,2 | 130,3 | 130,7 | 130,5 |
| Promjena od početne vrijednosti | -9,6†† | -1,7 | -7,6†† | -3,3† |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -7,9**[-11,0; -4,9] | - | -4,3*[-7,3; -1,2] | - |
| hsCRP (mg/l)a | ||||
| Početna srednja geometrijska vrijednost | 3,6 | 3,8 | 3,0 | 2,7 |
| Promjena od početne vrijednosti | -1,6†† | -0,8† | -1,4†† | -0,3 |
| Razlika u odnosu na placebo [95% CI] | -0,8*[-1,4; -0,3] | - | -1,1**[-1,7; -0,5] | - |
† p < 0,05; ††p < 0,001 u odnosu na početnu vrijednost.
* p < 0,05; **p < 0,001 u odnosu na placebo, prilagođeno za multiplicitet.
a Analizirano na temelju logaritamski transformiranih podataka.
b Krvni tlak ocjenjivao se u 48. tjednu zbog toga što bi prekid uporabe PAP-a u 52. tjednu mogao imati ometajući utjecaj na ocjenu krvnog tlaka.
Kardiovaskularna procjena
Kardiovaskularni (KV) rizik procijenjen je putem metaanalize podataka prikupljenih u bolesnika s najmanje jednim neovisno potvrđenim velikim kardiovaskularnim štetnim događajem (engl. major
adverse cardiovascular event, MACE). Kompozitna mjera ishoda MACE-4 uključivala je smrt zbog KV uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda ili hospitalizaciju zbog nestabilne angine.
U primarnoj metaanalizi registracijskih ispitivanja faze 2 i 3 provedenih u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, kod ukupno 116 bolesnika (tirzepatid: 60 [n = 4410]; svi usporedni lijekovi:
56 [n = 2169]) zabilježen je najmanje jedan neovisno potvrđen MACE-4 događaj. Rezultati su pokazali da tirzepatid nije povezan s dodatnim rizikom od KV događaja u odnosu na objedinjene usporedne lijekove (HR: 0,81; CI: 0,52 do 1,26).
Provedena je dodatna analiza specifično za ispitivanje SURPASS-4 koje je uključivalo bolesnike s
potvrđenom KV bolešću. Kod ukupno 109 bolesnika (tirzepatid: 47 [n = 995]; inzulin glargin:
62 [n = 1000]) zabilježen je najmanje jedan neovisno potvrđen MACE-4 događaj: rezultati su pokazali da tirzepatid nije povezan s dodatnim rizikom od KV događaja u odnosu na inzulin glargin (HR: 0,74; CI: 0,51 do 1,08).
U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine (SURMOUNT 1-3) najmanje
jedan neovisno potvrđen MACE događaj zabilježen je kod ukupno 27 sudionika (tirzepatid: 17
[n = 2806]; placebo: 10 [n = 1250]); stopa događaja bila je slična u skupinama koje su primale placebo i onima koje su primale tirzepatid.
Krvni tlak
U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 provedenima u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 6 do 9 mmHg odnosno 3 do 4 mmHg. U bolesnika koji su primali placebo, zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 2 mmHg.
U 3 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 za kontrolu tjelesne težine (SURMOUNT 1-3) liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 7 mmHg odnosno 4 mmHg. U bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za < 1 mmHg.
U 2 placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 kod opstruktivne apneje u snu s objedinjenom analizom podataka o sigurnosti, liječenje tirzepatidom dovelo je do srednjeg smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 9,0 mmHg odnosno 3,8 mmHg u 52. tjednu. U bolesnika koji su primali placebo zabilježeno je srednje smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka za 2,5 mmHg odnosno 1,0 mmHg u 52. tjednu.
Druge informacije
Glukoza u serumu natašte
U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 liječenje tirzepatidom dovelo je do značajnih smanjenja razina glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrijednosti (promjene od početka ispitivanja do primarne mjere ishoda iznosile su -2,4 mmol/l do -3,8 mmol/l). Značajna smanjenja vrijednosti glukoze u serumu natašte u odnosu na početne vrijednosti, mogla su se opaziti već nakon 2 tjedna. Daljnja poboljšanja vrijednosti glukoze u serumu natašte zabilježena su do 42. tjedna, nakon čega su te vrijednosti bile održane do kraja najduljeg ispitivanog razdoblja od 104 tjedna.
Postprandijalna glukoza
U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 liječenje tirzepatidom dovelo je do značajnih smanjenja srednje vrijednosti postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (srednja vrijednost nakon 3 glavna dnevna obroka) u odnosu na početne vrijednosti (promjena od početka ispitivanja do primarne mjere ishoda: -3,35 mmol/l do -4,85 mmol/l).
Trigliceridi
U ispitivanjima SURPASS-1 do -5 tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizio je razine triglicerida u serumu za 15 – 19%, 18 – 27%, odnosno 21 – 25%.
U 40-tjednom ispitivanju u kojem se uspoređivao sa semaglutidom u dozi od 1 mg, tirzepatid u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizio je razine triglicerida u serumu za 19%, 24%, odnosno 25%, naspram sniženja od 12% uz semaglutid u dozi od 1 mg.
U 72-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom koji nisu imali šećernu bolest tipa 2 (SURMOUNT-1), liječenje tirzepatidom u dozi od 5 mg, 10 mg odnosno 15 mg snizilo je razine triglicerida u serumu za 24%, 27% odnosno 31% u usporedbi sa sniženjem od 6% opaženim uz placebo.
U 72-tjednom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom težinom i šećernom bolešću tipa 2 (SURMOUNT-2), liječenje tirzepatidom u dozi od 10 mg odnosno 15 mg snizilo je razine triglicerida u serumu za 27% odnosno 31% u usporedbi sa sniženjem od 6% opaženim uz placebo.
Udio bolesnika koji su postigli HbA1c < 5,7% bez klinički značajne hipoglikemije
U 4 ispitivanja u kojima se tirzepatid nije primjenjivao u kombinaciji s bazalnim inzulinom (SURPASS-1 do -4), 93,6% do 100% bolesnika liječenih tirzepatidom, koji su pri posjetu radi ocjene primarne mjere ishoda postigli normalnu glikemiju uz HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), nije imalo klinički značajnu hipoglikemiju. U ispitivanju SURPASS-5, 85,9% bolesnika liječenih tirzepatidom, koji su postigli HbA1c < 5,7% (≤ 39 mmol/mol), ostvarilo je to bez klinički značajne hipoglikemije.
Posebne populacije
Na djelotvornost tirzepatida u liječenju šećerne bolesti tipa 2 nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, geografska regija, početni ITM, HbA1c, trajanje šećerne bolesti ni razina oštećenja bubrežne funkcije.
Na djelotvornost tirzepatida u kontroli tjelesne težine nisu utjecali dob, spol, rasa, etničko porijeklo, geografska regija, početni ITM ni prisutnost ili odsutnost predijabetesa.
Na djelotvornost tirzepatida u liječenju umjerene do teške opstruktivne apneje u snu u bolesnika s pretilošću nisu utjecali dob, spol, etničko porijeklo, početni ITM ni početna težina opstruktivne apneje u snu.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Mounjaro u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 i kontrolu tjelesne težine (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Tirzepatid se sastoji od 39 aminokiselina i ima spojenu C20 dikarboksilnu masnu kiselinu koja
omogućuje vezivanje za albumin i produljuje poluvijek. Apsorpcija
Maksimalna koncentracija tirzepatida postiže se od 8 do 72 sata nakon primjene doze. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže postiže se nakon 4 tjedna primjene lijeka jedanput na tjedan. Izloženost tirzepatidu povećava se proporcionalno dozi.
Slične razine izloženosti postignute su kod supkutane primjene tirzepatida u abdomen, bedro ili nadlakticu.
Apsolutna bioraspoloživost supkutano primijenjenog tirzepatida iznosila je 80%. Distribucija
Srednja vrijednost prividnog volumena distribucije tirzepatida u stanju dinamičke ravnoteže nakon supkutane primjene u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 iznosi približno 10,3 l, a u bolesnika s pretilošću 9,7 l.
Tirzepatid se u velikoj mjeri vezuje za albumin u plazmi (99%). Biotransformacija
Tirzepatid se metabolizira proteolitičkim cijepanjem peptidne okosnice, β-oksidacijom C20 dikarboksilne masne kiseline i hidrolizom amida.
Eliminacija
Populacijska srednja vrijednost prividnog klirensa tirzepatida iznosi približno 0,06 l/h, a poluvijek eliminacije približno 5 dana, što omogućuje primjenu jedanput na tjedan.
Tirzepatid se eliminira metabolizmom. Metaboliti tirzepatida prvenstveno se izlučuju putem mokraće i fecesa. Tirzepatid u nepromijenjenom obliku nije opažen u mokraći ni fecesu.
Posebne populacije
Dob, spol, rasa, etničko porijeklo, tjelesna težina
Dob, spol, rasa, etničko porijeklo i tjelesna težina nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku tirzepatida. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, izloženost tirzepatidu raste sa smanjenjem tjelesne težine; međutim, čini se da učinak tjelesne težine na farmakokinetiku tirzepatida nije klinički značajan.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg ocjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije (blago, umjereno, teško, završni stadij bubrežne bolesti) u usporedbi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom te nisu opažene klinički značajne razlike. Isto je utvrđeno i kod bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i istodobnim oštećenjem bubrežne funkcije na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku tirzepatida. Farmakokinetika tirzepatida nakon jedne doze od 5 mg ocjenjivala se u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetrene funkcije (blago, umjereno, teško) u usporedbi s ispitanicima s normalnom jetrenom funkcijom te nisu opažene klinički značajne razlike.
Pedijatrijska populacija
Tirzepatid se nije ispitivao u pedijatrijskih bolesnika.
