Perindoprilarginin Krka 5 mg tablete

Perindoprilarginin Krka 5 mg tablete

Hipertenzija:

Liječenje hipertenzije u odraslih.

Zatajivanje srca:

Liječenje simptomatskog zatajivanja srca u odraslih.

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Smanjenje rizika od srčanih događaja u odraslih bolesnika s preboljenim srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom miokarda.

Perindoprilarginin Krka 10 mg tablete

Hipertenzija:

Liječenje hipertenzije u odraslih.

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Smanjenje rizika od srčanih događaja u odraslih bolesnika s preboljenim srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom miokarda.

Doziranje

Dozu treba individualizirati u skladu s bolesnikovim profilom (vidjeti dio 4.4) i odgovorom krvnog tlaka na liječenje.

Hipertenzija:

Perindopril se može primjenjivati kao monoterapija ili u kombinaciji s antihipertenzivima iz drugih skupina (vidjeti dijelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Preporučena početna doza iznosi 5 mg, jedan put na dan, ujutro.

U bolesnika s izrazito aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteronskim sustavom (napose u onih s renovaskularom hipertenzijom, nedostatnim sadržajem soli i/ili smanjenim volumenom, dekompenziranim srcem i teškom hipertenzijom) krvni tlak se, nakon početne doze, može pretjerano sniziti. U tih se bolesnika preporučuje početna doza od 2,5 mg, a liječenje se mora započeti pod liječničkim nadzorom.

Nakon mjesec dana liječenja doza se može povećati do 10 mg jednom dnevno.

Na početku uzimanja perindoprila može nastupiti simptomatska hipotenzija; to je vjerojatnije u bolesnika koji se istodobno liječe diureticima.

Zbog toga se preporučuje oprez jer u tih bolesnika može biti smanjen volumen i/ili smanjena koncentracija soli.

Ako je moguće, liječenje diuretikom treba prekinuti 2 do 3 dana prije početka liječenja perindoprilom (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s hipertenzijom u kojih se uzimanje diuretika ne može prekinuti, liječenje perindoprilom potrebno je započeti dozom od 2,5 mg. Potrebno je nadzirati funkciju bubrega i razinu kalija u serumu. Daljnje doze perindoprila potrebno je prilagoditi odgovoru krvnog tlaka na liječenje. Bude li nužno, može se razmotriti ponovno uvođenje diuretika.

U starijih bolesnika liječenje je potrebno započeti dozom od 2,5 mg, koja se nakon mjesec dana može povećati na 5 mg te potom na 10 mg, ako je potrebno, a ovisno o funkciji bubrega (vidjeti tablicu niže).

Simptomatsko zatajenje srca:

Liječenje perindoprilom, često udruženo s primjenom diuretika koji ne štede kalij i/ili digoksinom i/ili beta blokatorima, potrebno je započeti pod liječničkim nadzorom s preporučenom početnom dozom od 2,5 mg, jedanput na dan, ujutro. Ova se doza može povećati nakon 2 tjedna liječenja na 5 mg jednom dnevno ako je podnošljivost prihvatljiva.

Dozu treba individualizirati u skladu s bolesnikovim profilom i odgovorom na liječenje.

U bolesnika s teškim zatajenjem srca ili onih u kojih je ta pojava vjerojatnija (bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega uz sklonost poremećaju elektrolita, bolesnici koji se istodobno liječe diureticima i/ili vazodilatacijskim lijekovima) liječenje je potrebno započeti pod strogim nadzorom liječnika (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, primjerice bolesnici s nedostatnim sadržajem soli sa ili bez hiponatrijemije, bolesnici s hipovolemijom ili bolesnici koji su intenzivno liječeni diureticima, ako je moguće, potrebno je provesti korekciju ovih stanja prije početka liječenja perindoprilom. Krvni tlak, funkcija bubrega i razina kalija u serumu moraju se pažljivo nadzirati prije i tijekom liječenja perindoprilom (vidjeti dio 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Perindopril se uvodi u dozi od 5 mg jednom dnevno, nakon dva tjedna doza se povećava na 10 mg jednom dnevno, ako bubrežna funkcija zadovoljava i ako je bolesnik dobro podnosio dozu od 5 mg. Stariji bolesnici tijekom prvog tjedna moraju primati dozu od 2,5 mg jednom dnevno, potom tijekom sljedećeg tjedna 5 mg jednom dnevno, prije povećanja doze na 10 mg jednom dnevno, ovisno o funkciji bubrega (vidjeti Tablicu 1: „Prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega“).

Doza se smije povećati jedino ako je bolesnik dobro podnosio prethodnu dozu.

Posebne populacije

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega

Doziranje u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega mora se temeljiti na klirensu kreatinina (KL^KR), u skladu s Tablicom 1 ispod:

Tablica 1: Prilagodba doze u bolesnika s oslabljenom funkcijom bubrega

* Klirens perindoprilata dijalizom iznosi 70 ml/min. Bolesnici koji se podvrgavaju dijalizi, moraju dozu uzeti nakon obavljene dijalize.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom jetre

U bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre, prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost perindoprila u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ustanovljena. Dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, ali preporuke za doziranje ne mogu se dati.

Stoga se primjena u djece i adolescenata ne preporučuje. Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Preporučuje se uzimanje perindoprila jednom dnevno, ujutro prije jela.

• preosjetljivost na djelatnu tvar, na bilo koji drugi ACE inhibitor ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• anamneza angioedema, povezana s prethodnim liječenjem ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.4);

• hereditarni ili idiopatski angioedem;

• drugo ili treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6);

• istodobna primjena lijeka Perindoprilarginin Krka s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega

  (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1);

• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje lijekom Perindoprilarginin Krka ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i 4.5);

• izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5);

• značajna bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Ako se tijekom prvog mjeseca liječenja perindoprilom javi napad nestabilne angine pektoris (bez obzira na jačinu), prije nastavka liječenja potrebno je oprezno procijeniti odnos koristi i rizika.

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu dovesti do pada krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija rijetko se javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom i vjerojatnija je u bolesnika sa smanjenim volumenom zbog liječenja diureticima, ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja, ili u bolesnika koji imaju tešku hipertenziju ovisnu o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska

hipotenzija zabilježena je i u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, sa ili bez pridruženog zatajenja bubrega. Njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje i u kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, početak liječenja i prilagođavanje doze moraju se pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolesti srca i za one sa cerebrovaskularnom bolešću, u kojih jaki pad krvnog tlaka može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika se mora postaviti u ležeći položaj i, ako je to potrebno, dati mu intravensku infuziju fiziološke otopine (0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida). Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

U pojedinih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, koji imaju normalni ili niski krvni tlak, uz primjenu perindoprila može doći do dodatnog sniženja sustavnog krvnog tlaka.

Ovaj učinak je očekivan i liječenje zbog toga obično ne treba prekidati. Ako hipotenzija postane simptomatska, možda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja perindoprilom.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska/hipertrofična kardiomiopatija:

Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril se mora oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke (kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija).

Oslabljena funkcija bubrega:

U slučajevima oslabljene funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min), početna doza perindoprila mora se prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2) te potom ovisno o bolesnikovu odgovoru na liječenje. Rutinski nadzor razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio normalne zdravstvene skrbi za ove bolesnike (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, hipotenzija koja se javlja nakon početka liječenja s ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. Bilo je prijava akutnog zatajenja bubrega, obično reverzibilnog, u takvim situacijama.

U pojedinih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast razine ureje i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. To se može očekivati naročito u bolesnika sa zatajenjem bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećan je rizik od teške hipotenzije i zatajenja bubrega. U ovih se bolesnika liječenje mora započeti pod strogim liječničkim nadzorom nižom dozom i uz pažljivo titriranje doze. Budući da liječenje diureticima može pridonijeti gore navedenim pojavama, potrebno je prekinuti liječenje diureticima te tijekom prvih tjedana liječenja perindoprilom nadzirati funkciju bubrega.

U pojedinih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne bolesti bubrežnih krvnih žila u anamnezi, došlo je do porasta razine kreatinina i ureje u serumu, obično malog i prolaznog, osobito kada se perindopril davao istodobno s diureticima. Ovo je vjerojatnije u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Potrebno je razmotriti smanjenje doze i/ili prekid liječenja diuretikom i/ili perindoprilom.

Bolesnici na hemodijalizi:

Bilo je prijava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika na dijalizi s visoko protočnim membranama, koji su istodobno primali ACE inhibitor. U tih bolesnika valja razmotriti uporabu dijalizne membrane druge vrste ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Presađivanje bubrega:

Nema iskustva s primjenom perindoprila u bolesnika s nedavno presađenim bubregom.

Renovaskularna hipertenzija:

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika može biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se može pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i u bolesnika s jednostranom stenozom bubrežne arterije.

Preosjetljivost/angioedem:

Angioedem lica, udova, usana, sluznica, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). On se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima treba odmah prekinuti liječenje perindoprilom te započeti s odgovarajućim nadzorom bolesnika, kojeg treba nastaviti sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma. U slučajevima u kojima je oticanje bilo ograničeno na lice i usne, stanje se obično popravilo bez liječenja, iako su se antihistaminici pokazali korisnima u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan s edemom grkljana može imati smrtni ishod. Ako oteknuće zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, stoga treba odmah pružiti prvu pomoć. To uključuje primjenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnici moraju biti pažljivo nadzirani sve dok ne dođe do potpunog nestanka simptoma.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije povezan s liječenjem ACE inhibitorom, imaju povećani rizik od angioedema dok uzimaju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem rijetko je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Bolesnici se žale na bolove u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Intestinalni angioedem dijagnosticiran je CT-om abdomena, ultrazvukom ili kirurškom operacijom. Simptomi su nestali nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba se uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore, a žale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio 4.3). Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze perindoprila. Liječenje perindoprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) mogu biti pod pod povećanima rizikom od angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom), mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i gluiptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) u bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL):

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po život u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina male gustoće (LDL) s dekstran sulfatom. Ove se reakcije mogu izbjeći privremenim prekidom uzimanja ACE inhibitora prije svake afereze.

Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije:

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali ACE inhibitore za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca, tj. osa, pčela, bumbara i nekih mrava). U tih su se bolesnika reakcije izbjegle privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Zatajenje jetre:

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji počinje kolestatskom žuticom i napreduje do fulminantne jetrene nekroze i (ponekad) smrti. Mehanizam

nastanka ovog sindroma nije poznat. Ako se u bolesnika koji primaju ACE inhibitore pojavi žutica ili znatan porast vrijednosti jetrenih enzima, potrebno je prekinuti liječenje ACE inhibitorom, a bolesnike na primjeren način medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija opisani su u bolesnika koji su primali

ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se rijetko javlja. Perindopril se mora primijeniti s iznimnim oprezom u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolešću, bolesnika liječenih imunosupresivima, bolesnika liječenih alopurinolom ili prokainamidom, ili bolesnika s kombinacijom ovih komplicirajućih čimbenika, osobito uz oštećenje funkcije bubrega prisutno u anamnezi. Neki od ovih bolesnika razviju teške infekcije koje u malom broju slučajeva ne odgovaraju na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se perindopril koristi u ovih bolesnika, savjetuje se periodična kontrola broja bijelih krvnih stanica, a bolesnici se upućuju da izvijeste liječnika o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Rasa:

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase, nego u bolesnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase, nego u pripadnika drugih rasa, moguće zbog više prevalencije niske razine renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

Kašalj:

Kašalj je opisan kod primjene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj nije produktivan, trajan je i prestaje nakon prekida liječenja. Kašalj potaknut uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Kiruški zahvati/anestezija:

U bolesnika koji se podvrgavaju većem operacijskom zahvatu ili tijekom anestezije lijekovima koji dovode do hipotenzije, perindopril može blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Liječenje treba prekinuti dan prije operacijskog zahvata. Ako se hipotenzija pojavi i ako se može objasniti ovim mehanizmom, tada se može ispraviti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabilježen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Bolesnici s rizikom od hiperkalijemije su oni sa zatajenjem bubrega, pogoršanjem bubrežne funkcije, u starijoj dobi (> 70 godina), dijabetesom melitusom, interkurentnim događajima, a osobito dehidracijom, akutnim srčanim zatajenjem i metaboličkom acidozom, ili oni koji istodobno uzimaju diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), nadomjeske kalija ili nadomjeske soli koji sadrže kalij; ili bolesnici koji uzimaju druge lijekove koji su povezani s porastom kalija u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol, također poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora.

Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadržavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega može uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija može uzrokovati ozbiljne, ponekad smrtonosne aritmije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s dijabetesom:

U bolesnika oboljelih od šećerne bolesti liječenih oralnim antidijabetičkim lijekovima ili inzulinom, razina glukoze u krvi mora se pažljivo nadzirati tijekom prvog mjeseca liječenja ACE inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

Litij:

Kombinacija litija i perindoprila općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij:

Kombinacija perindoprila i diuretika koji štede kalij, nadomjestaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrže kalij općenito se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS):

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin-angiotenzinskog sustava. Stoga se u njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Trudnoća:

Liječenje ACE inhibitorima ne smije se započeti tijekom trudnoće. Osim ako je kontinuirana terapija ACE inhibitorom neophodna, bolesnicama koje planiraju trudnoću treba u zamjenu dati alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđeni profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. U slučaju trudnoće, liječenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i započeti alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega), u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom može započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) može također povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, u nekih bolesnika liječenih lijekom Perindoprilarginin Krka može se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske klase povisuju pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim može ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Perindoprilarginin Krka s gore navedenim lijekovima. U

slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Kontraindicirana istodobna primjena (vidjeti dio 4.3):

Aliskiren:

U bolesnika s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje:

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s određenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ako je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4):

Aliskiren:

U bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, povećava se rizik nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora:

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega), u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inhibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s brižnim praćenjem bubrežne funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Estramustin:

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid,…), soli kalija:

Hiperkalijemija (moguće smrtonosna), osobito povezana sa oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak).

Ne preporučuje se istodobna primjena perindoprila s gore navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). Međutim, ako je istodobna primjena nužna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim određivanjem vrijednosti serumskog kalija. Za primjenu spironolaktona kod zatajenja srca, vidjeti niže.

Litij:

Bilo je prijava reverzibilnog porasta koncentracije serumskog litija i pojave toksičnosti pri istodobnoj primjeni litija i ACE inhibitora. Primjena perindoprila istodobno s litijem ne preporučuje se, no pokaže li se ta kombinacija nužnom, treba pomno pratiti razinu serumskog litija (vidjeti dio 4.4).

Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost

Antidijabetički lijekovi (inzulini, peroralni hipoglikemijski lijekovi):

Epidemiološka ispitivanja upućuju da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova (inzulin, oralni hipoglikemijski lijekovi) može povećati učinak sniženja razine glukoze u krvi, s rizikom od hipoglikemije.

Ova pojava vjerojatnija je tijekom prvih tjedana istodobnog liječenja i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Baklofen:

Pojačan antihipertenzivni učinak. Treba pratiti vrijednosti krvnog tlaka i uskladiti dozu antihipertenziva, ako je potrebno.

Diuretici koji ne štede kalij:

U bolesnika koji uzimaju diuretike, posebno u onih s nedostatnim volumenom i/ili nedostatkom soli, krvni se tlak na početku liječenja ACE inhibitorom može prekomjerno sniziti. Vjerojatnost hipotenzijskog učinka može se smanjiti obustavom diuretika, povećanjem volumena ili povećanim unosom soli prije početka primjene niskih doza perindoprila, koje se potom povećavaju.

U arterijskoj hipertenziji, kada postoji mogućnost da je prethodno liječenje diuretikom uzrokovalo nedostatak volumena i/ili nedostatak soli, liječenje diuretikom mora se obustaviti prije započinjanja liječenja ACE inhibitorom, nakon čega se u terapiju može ponovno uvesti diuretik koji ne štedi kalij, ili se liječenje ACE inhibitorom započinje nižom dozom lijeka koja se postupno povisuje.

U liječenju zatajenja srca pomoću diuretika, liječenje ACE inhibitorom treba započeti u vrlo niskoj dozi, po mogućnosti nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalij.

U svih bolesnika, tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ACE inhibitorom mora se pratiti funkcija bubrega (razina kreatinina).

Diuretici koji štede kalij (eplerenon, spironolakton):

S eplerenonom ili spironolaktonom pri dozama između 12,5 mg i 50 mg dnevno i s niskim dozama ACE inhibitora:

U liječenju srčanog zatajenja II. do IV. stupnja (NYHA), s ejekcijskom frakcijom <40% u bolesnika ranije liječenih ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, povišen je rizik nastanka hiperkalijemije, potencijalno smrtonosne, osobito pri nepridržavanju preporuka vezanih uz propisivanje ove kombinacije lijekova.

Prije početka liječenja treba provjeriti postoje li hiperkalijemija i oštećenje funkcije bubrega. Preporučuje se brižno praćenje kalijemije i kreatinemije i to u prvom mjesecu liječenja jednom tjedno, a nakon toga jednom mjesečno.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu ≥3 g/dnevno:

Kod istodobne primjene ACE inhibitora s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (tj. acetilsalicilatnom kiselinom u protuupalnim dozama, COX-2 inhibitorima i neselektivnim NSAIL-ima), može doći do smanjenja antihipertenzivnog učinka. Istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući nastanak akutnog zatajenja bubrega te porasta serumskog kalija, osobito u bolesnika s već postojećom slabom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom, osobito u starijih bolesnika. Bolesnike je potrebno primjereno hidrirati te se mora razmotriti nadziranje funkcije bubrega nakon započinjanja istodobne terapije te periodično tijekom liječenja.

Istodobna primjena koja zahtijeva pažnju:

Antihipertenzivni lijekovi i vazodilatatori:

Istodobna primjena ovih lijekova može povećati hipotenzivni učinak perindoprila. Istodobna primjena s nitroglicerinom i ostalim nitratima ili ostalim vazodilatatorima može još više sniziti krvni tlak.

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici:

Istodobna primjena pojedinih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može dovesti do daljnjeg sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4).

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora. Soli zlata:

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabilježene pri istodobnoj primjeni parenteralnih soli zlata (natrij aurotiomalat) i ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Trudnoća

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedice izloženosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, međutim, ne može se isključiti povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, u liječenju bolesnica koje planiraju trudnoću mora se primijeniti alternativno antihipertenzivno liječenje, koje ima utvrđen profil sigurnosti za primjenu tijekom trudnoće. Kada se ustanovi trudnoća, liječenje perindoprilom potrebno je odmah prekinuti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorom tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće izaziva fetotoksičnost u ljudi (oslabljena bubrežna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako je došlo do izloženosti ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nužni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubrežne funkcije i stanja lubanje. Dojenčad majki koje su uzimale ACE inhibitore moraju se pažljivo pratiti zbog mogućnosti vjerojatnosti pojave hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Dojenje

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila za vrijeme dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poželjno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novorođenčadi i nedonoščadi.

Plodnost

Nema učinka na reproduktivnu učinkovitost ili plodnost.

Perindoprilarginin Krka nema utjecaja ili neznatno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniženja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja ili u kombinaciji s drugim antihpertenzivnim lijekovima.

Posljedica toga može biti smanjenje sposobnosti upravljanja vozilima i strojevima.

1. Sažetak sigurnosnog profila

   Sigurnosni profil perindoprila u skladu je sa sigurnosnim profilom ACE inhibitora:

   Najčešće nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište su: omaglica, glavobolja, parestezije, vrtoglavica, poremećaji vida, tinitus, hipotenzija, kašalj, dispneja, abdominalna bol, konstipacija, proljev, disgeuzija, dispepsija, mučnina, povraćanje, svrbež, osip, grčevi mišića i astenija.

2. Tablični popis nuspojava

Niže su navedene nuspojave uočene pri liječenju perindoprilom tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka na tržište, koje su prema učestalosti klasificirane na sljedeći način:

Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i

<1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka).

* Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave otkrivene iz spontanih prijava Klinička ispitivanja:

Tijekom razdoblja razvrstavanja slučajnim odabirom u ispitivanju EUROPA prikupljani su samo podaci o ozbiljnim nuspojavama. Nekoliko je bolesnika imalo ozbiljne nuspojave: 16 (0,3%) od 6122 bolesnika koji su primali perindopril i 12 (0,2%) od 6107 bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima liječenim perindoprilom, hipotenzija je zabilježena u 6 bolesnika, angioedem u 3 bolesnika i iznenadni zastoj rada srca u 1 bolesnika. Više je bolesnika prekinulo sudjelovanje u ispitivanju zbog kašlja, hipotenzije i drugih oblika nepodnošenja u skupini koja je dobivala perindopril, nego u skupini koja je dobivala placebo, 6,0% (n=366) prema 2,1% (n=129).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

Podaci o predoziranju u ljudi su ograničeni. Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima uključuju hipotenziju, cirkulacijski šok, poremećaj elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj.

Preporučeno liječenje predoziranja sastoji se od intravenske infuzije fiziološke otopine (0,9%-tne otopine natrijevog klorida). Ako dođe do hipotenzije, bolesnika treba staviti u položaj predviđen za stanje šoka. Ako postoji mogućnost, potrebno je razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskom primjenom katekolamina. Perindopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Liječenje elektrostimulatorom srca indicirano je kod bradikardije koja je otporna na liječenje. Potrebno je neprestano nadzirati vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentraciju kreatinina.