Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće sekvencijalnom primjenom, s mifepristonom, do

49. dana amenoreje (vidjeti dio 4.2).

Priprema grlića maternice prije kirurškog prekida trudnoće u prvom tromjesečju. Mizoprostol je indiciran u odraslih.

Doziranje

• Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće sekvencijalnom primjenom, s mifepristonom, do 49. dana amenoreje.

  Mizoprostol se uzima peroralno kao jednokratna doza od 400 mikrograma 36 do 48 sati nakon uzimanja jednokratne peroralne doze mifepristona od 600 mg. Informacije o doziranju mifeprostona mogu se pronaći u informacijama o lijeku za mifepriston.

  Povraćanje unutar 30 minuta nakon uzimanja može dovesti do smanjene djelotvornosti mizoprostola: u tom se slučaju preporučuje peroralno uzimanje nove tablete mizoprostola od 400 mikrograma.

• Priprema grlića maternice prije kirurškog prekida trudnoće u prvom tromjesečju:

  Mizoprostol se uzima peroralno kao jednokratna doza od 400 mikrograma 3 - 4 sata prije kirurškog zahvata. Povraćanje unutar 30 minuta nakon uzimanja doze može dovesti do smanjene djelotvornosti mizoprostola: u tom se slučaju preporučuje uzeti novu tabletu mizoprostola od 400 mikrograma.

  Pedijatrijska populacija

  Dostupni su samo ograničeni podaci o primjeni mizoprostola u adolescentica. Način primjene

  Tablete mizoprostola su samo za peroralnu primjenu i ne smiju se primjenjivati drugim putem primjene.

• U svim slučajevima

  • preosjetljivost na mizoprostol ili druge prostaglandine ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

  • trudnoća koja nije potvrđena ultrazvučnim pregledom ili biološkim testovima

  • sumnja na ektopičnu trudnoću

    • U indikaciji za medikamentozni prekid trudnoće, u kombinaciji s mifepristonom:

  • kontraindikacija za mifepriston

  • trudnoća nakon 49 dana amenoreje.

  Kad se mizoprostol primjenjuje u kombinaciji s mifepristonom, molimo vas da pročitate i kontraindikacije za mifepriston.

• U svim slučajevima

  U odsutnosti posebnih ispitivanja, ne preporučuje se primjena mizoprostola u bolesnica s:

  • malnutricijom

  • zatajenjem jetre

  • zatajenjem bubrega

  Upozorenja

  Zbog svojih abortivnih svojstava, mizoprostol se nikad ne smije primjenjivati u trudnica koje žele iznijeti svoju trudnoću do kraja.

  Dob trudnoće mora se odrediti uzimanjem anamneze i kliničkim pregledom žene. Uvijek se preporučuje ultrazvuk uterusa.

  Ostalo

  Postoji rizik od senzibilizacije jer sadrži ricinusovo ulje.

  Teratogenost

  Bolesnice koje nakon primjene ovog režima odluče nastaviti trudnoću moraju biti obaviještene o riziku od teratogenosti. Taj je rizik svojstven cilju režima mifepristonom i mizoprostolom ili samo mizoprostolom i veći je ako je režim primjene drugačiji od onog opisanog u dijelu 4.6). Potrebno je razmotriti neki drugi postupak prekida trudnoće. U slučaju nastavka trudnoće, mora se provoditi strogi nadzor ultrazvukom u specijaliziranom centru.

  Aloimunizacija na Rhesus-faktor

  Prekid trudnoće zahtijeva određivanje Rh-faktora i sprječavanje aloimunizacije na Rh-faktor, kao i druge opće mjere koje se obično poduzimaju tijekom svakog prekida trudnoće.

  Mjere opreza pri uporabi

  Kardiovaskularni rizik

  Rijetki ali ozbiljni kardiovaskularni incidenti (srčani zastoj, infarkt miokarda i/ili spazam koronarnih arterija i teška hipotenzija) zabilježeni su nakon primjene mizoprostola. Zbog tog razloga, žene s čimbenicima rizika za kardiovaskularnu bolest (npr. dob iznad 35 godina uz kronično pušenje, hiperlipidemiju, šećernu bolest) ili ustanovljenom kardiovaskularnom bolešću treba liječiti s oprezom.

  Početak kontracepcije nakon prekida trudnoće

  Tijekom kliničkih ispitivanja, bilo je novih trudnoća koje su nastale između ekspulzije embrija i ponovne uspostave menstruacije. Stoga se, kad se medicinski potvrdi prekid trudnoće, preporučuje odmah započeti s kontracepcijom.

• Medikamentozni prekid razvoja intrauterine trudnoće sekvencijalnom primjenom, s mifepristonom, do 49. dana amenoreje.

Mizoprostol se UZIMA SAMO peroralnim putem:

-

-

-

u dozi koja nije viša od 400 mikrograma

nakon prethodne primjene 600 mg mifepristona

u roku od 36 - 48 sati nakon uzimanja mifepristona

Primjena režima izvan odobrenih indikacija povećava SVE rizike povezane s ovom metodom

Upozorenja

Ova metoda zahtijeva aktivnu uključenost žene koja mora biti obaviještena o uvjetima primjene metode:

• nužnost da se primjena mizoprostola kombinira s mifepristonom koji se primjenjuje 36 – 48 sati prije primjene ovog lijeka,

• potreba da se obavi kontrolni pregled u roku od 14 do 21 dan nakon uzimanja mifepristona da bi se provjerilo je li ekspulzija potpuna,

• mogući neuspjeh metode, koji će dovesti do prekida trudnoće drugim postupkom za prekid trudnoće.

  Zbog mogućih akutnih učinaka mizoprostola, žene moraju biti potpuno upoznate s vjerojatnim znakovima i simptomima koje mogu imati i moraju imati izravni pristup zdravstvenoj ustanovi telefonski ili lokalnim pristupom.

  U slučaju da trudnoća nastupi uz postavljeni intrauterini uložak, taj se uložak mora ukloniti prije primjene mifepristona/mizoprostola.

  Rizici povezani s metodom:

  Djelotvornost medikamentozne metode prekida trudnoće smanjuje se:

• kad se strogo ne primjenjuje propisani režim

• s paritetom.

  Neuspjeh

  Kada se medikamentozni prekid trudnoće proveo do 49. dana amenoreje i nakon peroralne primjene, postoji nezanemarivi rizik od nastavka trudnoće u 1% slučajeva. Zbog toga je obavezan kontrolni pregled kako bi se provjerilo je li ekspulzija bila potpuna. U rijetkim slučajevima nepotpune

  ekspulzije, može biti potrebna revizija kirurškim putem.

  Krvarenje

  Bolesnica mora biti obaviještena o pojavi produljenog vaginalnog krvarenja (prosječno oko 12 dana ili više od uzimanja mifepristona), koje može biti obilno. Krvarenje nastaje u gotovo svim slučajevima i ni na koji način nije dokaz potpune ekspulzije.

  Krvarenje može nastati vrlo brzo nakon uzimanja mizoprostola, a ponekad kasnije:

• u 60%, ekspulzija nastaje unutar 4 sata nakon uzimanja mizoprostola

• u 40%, ekspulzija nastaje unutar 24 do 72 sata nakon uzimanja mizoprostola.

  Rijetko, ekspulzija može nastati prije primjene mizoprostola (oko 3% slučajeva). To ne isključuje kontrolni pregled kako bi se provjerilo je li ekspulzija bila potpuna i je li maternica prazna.

  Bolesnicu treba obavijestiti da ne putuje daleko od zdravstvene ustanove gdje joj je propisana terapija sve dok se ne potvrdi potpuna ekspulzija. Dobit će precizne upute kome da se obrati i kamo da ode u slučaju nastanka nekog problema, osobito u slučaju prekomjernog vaginalnog krvarenja. To je krvarenje koje traje dulje od 12 dana i/ili je obilnije od normalnog menstrualnog krvarenja.

  Kontrolni pregled mora se obaviti u razdoblju od 14 do 21 dan nakon uzimanja mifepristona kako bi se odgovarajućim sredstvima (klinički pregled, zajedno s mjerenjem beta-hCG-a ili pregledom ultrazvukom) potvrdilo da je ekspulzija bila potpuna i da je vaginalno krvarenje prestalo. U slučaju upornog krvarenja (čak i blagog) nakon kontrolnog pregleda, njegov prestanak mora se provjeriti u roku od nekoliko dana.

  Uporno vaginalno krvarenje u ovom slučaju može značiti nepotpuni pobačaj ili nedijagnosticiranu ektopičnu trudnoću te je potrebno razmotriti odgovarajuće liječenje.

  Budući da teško krvarenje koje zahtijeva hemostatsku kiretažu nastaje u 0 do 1,4% slučajeva tijekom medikamentozne metode prekida trudnoće, potrebno je posvetiti posebnu pozornost bolesnicama s poremećajima hemostaze sa smanjenom sposobnošću zgrušavanja krvi ili anemijom. Odluku o tome da li da se primijeni medikamentozna ili kirurška metoda treba donijeti uz savjet specijalista, sukladno vrsti hemostatskog poremećaja ili težini anemije.

  Ako se na kontrolnom pregledu dijagnosticira da nije došlo do prekida trudnoće, ženi će se predložiti drugi postupak prekida trudnoće.

  Infekcija

  Uz medikamentozni pobačaj izveden neodobrenom vaginalnom ili bukalnom primjenom tableta mizoprostola zabilježeni su ozbiljni slučajevi (uključujući smrtne slučajeve) toksičnog šoka i septičkog šoka nakon infekcije atipičnim patogenima (Clostridium sordellii i perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, skupine A Streptococcus).

  Kliničari moraju biti svjesni ove moguće smrtonosne komplikacije.

  Mjere opreza pri uporabi

  Ostalo

  Potrebno je primjenjivati i mjere opreza koje se odnose na mifepriston.

  • Priprema grlića maternice prije kirurškog prekida trudnoće u prvom tromjesečju.

    Upozorenja

    Mizoprostol se UZIMA SAMO peroralnim putem :

    - u dozi koja nije viša od 400 mikrograma

    Primjena režima izvan odobrenih indikacija povećava SVE rizike povezane s ovom metodom

• Nema podataka o pripremi grlića maternice mizoprostolom prije kirurškog prekida trudnoće nakon

  prvog tromjesečja,

• Bolesnicu treba obavijestiti o posebnim zahtjevima kirurške metode; lokalnoj ili općoj anesteziji i kratkoj hospitalizaciji,

Stopa neuspjeha

Stopa uspjeha kirurškog prekida trudnoće je iznad 97,7%, što znači da je stopa neuspjeha oko 2,3%. Zbog tog je rizika kontrolni pregled obavezan kako bi se provjerilo da je pobačaj potpun. U rijetkim slučajevima neuspješnog prekida trudnoće, može biti neophodno provesti drugi postupak.

Krvarenje

Bolesnicu treba obavijestiti da nakon uzimanja mizoprostola može nastupiti jako vaginalno krvarenje. Zato mizoprostol treba po mogućnosti uzeti na klinici prije kirurškog postupka.

Rizik od pobačaja prije kirurškog postupka

Postoji rizik od pobačaja prije kirurškog postupka, premda je taj rizik nizak.

Komplikacija kirurškog postupka

Rijetka komplikacija uključuje oštećenje uterusa.

Zbog moguće rupture uterusa (vrlo rijetko u prvom tromjesečju) i zbog nedostatka ispitivanja sigurnosti i djelotvornosti kod uterusa s ožiljcima, mizoprostol se mora primjenjivati s oprezom u slučaju fragilnosti uterusa, osobito u slučaju značajnog broja porođaja ili uterusa s ožiljkom.

Nakon liječenja mizooprostolom sustavno mora uslijediti kirurški prekid trudnoće.

Kontrolni pregled mora se obaviti u roku od 14 do 21 dan nakon kirurškog prekida trudnoće . U slučaju vrućice, bola, krvarenja koji nastanu nakon kriruškog postupka, pregled se mora obaviti odmah.

Mizoprostol se pretežno metabolizira putem sustava oksidacije masnih kiselina i pokazalo se da nema štetnih učinaka na enzimski sustav oksidaza miješanih funkcija (P450) u mikrosomima jetre.

Smanjena djelotvornost mizoprostola teoretski može nastati zbog antagonističkih svojstava nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL), uključujući aspirin (acetilsalicilatna kiselina), u odnosu na prostaglandine. Ograničeni dokazi ukazuju na to da istodobna primjena NSAIL-ova na dan primjene mizoprostola nema nepovoljan utjecaj na učinke mifepristona ili mizoprostola na sazrijevanje grlića maternice ili kontraktilnost maternice i ne smanjuje kliničku djelotvornost medikamentoznog prekida trudnoće.

Antacidi mogu smanjiti bioraspoloživost mizoprostola.

Antacidi koji sadrže magnezij mogu pogoršati proljev prouzročen mizoprostolom.

Trudnoća

Neuspjeli prekid trudnoće (nastavak trudnoće) povezana je s trostruko povećanim rizikom od urođenih mana/malformacija kod nastavka trudnoće izložene mifepristonu i mizoprostolu ili samo mizoprostolu, u usporedbi s kontrolnom skupinom (približno 2%). Prenatalna izloženost mizoprostolu naročito je povezana je s Moebiusovim sindromom (kongenitalna facijalna paraliza koja dovodi do hipomimije, poteškoća sa sisanjem i gutanjem i pokretima očiju, s defektima udova ili bez njih) i sindromom amnionskih traka (deformacije/amputacije udova, osobito uvrnuto stopalo, aheirija, oligodaktilija i

rascjep nepca, između ostalog), te anomalijama središnjeg živčanog sustava (cerebralne i kranijalne anomalije poput anencefalije, hidrocefalije, cerebralna hipoplazije, defekata neuralne cijevi).

Ženama koje razmišljaju o medicinskom prekidu trudnoće treba precizno objasniti rizike za fetus ako pobačaj ne uspije, a drugi postupak prekida trudnoće nije poželjan.

Posljedično:

• Žene trebaju biti obaviještene o tome da je zbog rizika od neuspjeha metode prekida trudnoće i rizika za fetus obavezan kontrolni pregled (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

• Ako se na kontrolnom pregledu dijagnosticira neuspjeh postupka (održana trudnoća), te ako se žena i dalje slaže, prekid trudnoće treba dovršiti drugim postupkom za prekid trudnoće.

• Ako bolesnica želi nastaviti trudnoću, potrebno je provoditi pažljivo praćenje trudnoće pod kontrolom ultrazvuka, uz osobitu pozornost na udove i glavu, u specijaliziranom centru.

Dojenje

Mifepriston je lipofilni spoj i teoretski se može izlučivati u majčino mlijeko. Međutim, nema dostupnih podataka. Mizoprostol se također može izlučivati u majčino mlijeko i zbog toga žene moraju izbjegavati dojenje dok uzimaju mifepriston i mizoprostol ili samo mizoprostol.

Plodnost

Mizoprostol ne utječe na plodnost. Moguće je da žena ponovno zatrudni odmah po prekidu trudnoće. Stoga je važno savjetovati ženi da odmah nakon što se potvrdi prekid trudnoće započne s kontracepcijom.

Nema poznatih podatka koji pokazuju utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima. Kao nuspojava, može nastati omaglica. Ovu moguću nuspojavu treba uzeti u obzir kad se upravlja vozilima ili radi sa strojevima.

Nuspojave mizoprostola obično su posljedica farmakološkog djelovanja i bioraspoloživosti lijeka. Najčešće nuspojave su gastrointestinalni poremećaji, npr. mučnina, povraćanje, proljev i abdominalna bol.

Učestalost nastanka nuspojava klasificirana je na sljedeći način:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Infekcije i infestacije

Često:

• Infekcija nakon pobačaja. Sumnja na infekciju ili potvrđena infekcija (endometritis, upalna bolest zdjelice) zabilježene su u manje od 5% žena.

  Vrlo rijetko:

• Vrlo rijetki slučajevi ozbiljnog ili smrtonosnog toksičkog ili septičkog šoka (prouzročenog bakterijama Clostridium sordellii ili perfringens, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Streptococcus skupine A), koji mogu biti praćeni vrućicom ili bez vrućice ili drugih vidljivih

  simptoma infekcije, zabilježeni su uz neodobrenu vaginalnu ili bukalnu primjenu tableta mizoprostola. Kliničari moraju imati na umu ovu potencijalno smrtonosnu komplikaciju (vidjeti dio 4.4. – Posebna upozorenja i mjere opreza pri primjeni).

  Poremećaji imunološkog sustava

  Nepoznato:

• anafilaksija, preosjetljivost

  Poremećaji živčanog sustava

  Rijetko:

• glavobolja

  Krvožilni poremećaji

  Rijetki, ali ozbiljni kardiovaskularni incidenti (srčani zastoj, infarkt miokarda i/ili spazam koronarnih arterija i teška hipotenzija) zabilježeni su uz primjenu mizoprostola.

  Poremećaji probavnog sustava

  Vrlo često:

• mučnina, povraćanje, proljev (ovi gastrointestinalni učinci često su zabilježeni u vezi s primjenom prostaglandina).

  Često:

• grčevi, blagi ili umjereni

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

  Manje često:

• preosjetljivost: manje česti kožni osipi (0,2%).

  Rijetko:

• Zabilježeni su i pojedinačni slučajevi urtikarije, eritrodermije, nodoznog eritema i toksične epidermalne nekrolize.

  Vrlo rijetko:

• angioedem

  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

  Nepoznato:

• bol u leđima

  Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

  Vrlo često:

  • vrlo česte kontrakcije ili grčevi maternice (10 do 45%) u razdoblju od nekoliko sati nakon uzimanja mizoprostola.

  • uterino krvarenje

    Često:

• Jako krvarenje nastaje u približno 5% slučajeva i može zahtijevati hemostatsku kiretažu u do 1,4% slučajeva.

  Prirođeni, obiteljski i genetski poremećaji

  Često:

• fetalne malformacije

  Rijetko:

• fetalna smrt

  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

  Rijetko:

• malaksalost, vagalni simptomi (navale vrućine, omaglica, zimice), vrućica

  Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

  Rijetko:

• Ruptura uterusa: ruptura uterusa rijetko je zabilježena nakon primjene prostaglandina za izazivanje prekida trudnoće u drugom tromjesečju ili indukciju poroda u slučaju smrti fetusa u maternici tijekom trećeg tromjesečja. Rupture uterusa osobito su se javljale u višerotkinja i žena s ožiljkom od carskog reza.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava; navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, potrebno je primijeniti simptomatsko liječenje i odgovarajuću medicinsku skrb. Gastrointestinalno krvarenje, zatajenje bubrega, akutna rabdomioliza, uterino krvarenje i smrt zabilježeni su nakon goleme doze od 12 mg mizoprostola.

Simptomi povezani s predoziranjem mizoprostolom: sedacija, tremor, konvulzije, dispneja, abdominalna bol, proljev, vrućica, krvarenje, spazam koronarnih arterija, hipotenzija i bradikardija.