ELZONRIS 1 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - ELZONRIS 1 mg/ml
ELZONRIS je indiciran kao monoterapija za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s neoplazmom blastičnih plazmacitoidnih dendritičkih stanica (engl. blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (vidjeti dio 5.1).
ELZONRIS treba primjenjivati uz nadzor liječnika s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka. Treba biti dostupna odgovarajuća oprema za reanimaciju.
Doziranje
Preporučena doza je 12 µg/kg tagraksofuspa u obliku intravenske infuzije koja se primjenjuje u trajanju od 15 minuta, jednom dnevno, od 1. do 5. dana 21-dnevnog ciklusa. Razdoblje doziranja može se produžiti zbog kašnjenja doze do 10. dana ciklusa. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Prvi ciklus liječenja
Prvi ciklus liječenja lijekom ELZONRIS treba primijeniti u bolničkom okruženju. Bolesnike treba nadzirati na pojavu znakova i simptoma preosjetljivosti ili sindroma kapilarnog curenja (vidjeti dio 4.4) najmanje 24 sata nakon posljednje infuzije.
Naredni ciklusi liječenja
ELZONRIS se može primjenjivati u bolničkom ili prikladnom izvanbolničkom okruženju koje posjeduje opremu za intenzivni nadzor bolesnika s hematopoetskim malignitetima koji primaju liječenje.
Premedikacija
Premedikacija bolesnika treba se sastojati od primjene antagonista H1 histaminskih receptora (npr. difenhidraminklorida), antagonista H2 histaminskih receptora, kortikosteroida (npr. 50 mg intravenskog metilprednizolona ili ekvivalenta) i paracetamola približno 60 minuta prije početka infuzije (vidjeti dio 4.4)
Prilagodbe doze
Potrebno je pratiti vitalne znakove i provjeriti razine albumina, transaminaza i kreatinina prije svake pripreme doze lijeka ELZONRIS. U Tablici 1 nalaze se preporučene modifikacije doze, a u Tablici 2 nalaze se smjernice za zbrinjavanje sindroma kapilarnog curenja (engl. capillary leak syndrome, CLS).
Potrebno je učestalo pratiti vitalne znakove tijekom doziranja.
Tablica 1: Preporučene modifikacije režima doziranja lijeka ELZONRIS
| Parametar | Kriteriji težine | Modifikacija doze |
| Albumin u serumu | Albumin u serumu < 3,5 g/dl ili smanjen za ≥ 0,5 g/dl u odnosu na vrijednost izmjerenu prije početkaaktualnog ciklusa | Pogledajte smjernice za zbrinjavanje sindroma kapilarnog curenja (Tablica 2) |
| Tjelesna težina | Povećanje tjelesne težine za ≥ 1,5 kg u odnosu na težinu izmjerenu prethodnogdana liječenja prije doziranja | Pogledajte smjernice za zbrinjavanje sindroma kapilarnog curenja (Tablica 2) |
| Aspartat aminotransferaza (AST) ili alaninaminotransferaza (ALT) | Povećanje ALT-a ili AST-a > 5 puta vrijednosti gornje granice normale | Zaustavite liječenje dok povišenje transaminaza ne bude ≤ 2,5 puta vrijednosti gornje granice normale |
| Kreatinin u serumu | Kreatinin u serumu > 1,8 mg/dl(159 mikromol/l) ili klirens kreatinina< 60 ml/minuti | Zaustaviti liječenje dok se kreatinin u serumu ne spusti na ≤ 1,8 mg/dl(159 mikromol/l) ili klirens kreatinina poboljša na ≥ 60 ml/minuti. |
| Sistolički krvni tlak | Sistolički krvni tlak ≥ 160 mmHg ili≤ 80 mmHg | Zaustaviti liječenje dok sistolički krvni tlak ne bude < 160 mmHg ili > 80 mmHg. |
| Srčana frekvencija | Srčana frekvencija ≥ 130 otkucaja u minuti ili ≤ 40 otkucaja u minuti | Zaustaviti liječenje dok srčana frekvencijane bude < 130 otkucaja u minuti ili > 40 otkucaja u minuti. |
| Tjelesna temperatura | Tjelesna temperatura ≥ 38 °C | Zaustavite liječenje dok tjelesna temperatura ne bude < 38 °C. |
| Reakcije preosjetljivosti | Blage ili umjerene | Zaustaviti liječenje do povlačenja svake blage ili umjerene reakcije preosjetljivosti.Nastaviti primjenu lijeka ELZONRIS pri istoj brzini infuzije. |
Tablica 2: Smjernice za zbrinjavanje CLS-a
| Vrijeme pojave | Znak/simptomCLS-a | Preporučena mjera | Vođenje doziranja lijekaELZONRIS |
| Prije prve dozelijeka ELZONRIS u1. ciklusu | Albumin u serumu< 3,2 g/dl | Primijenite ELZONRIS kada albumin u serumu bude≥ 3,2 g/dl | |
| Vrijeme pojave | Znak/simptomCLS-a | Preporučena mjera | Vođenje doziranja lijekaELZONRIS |
| Tijekom doziranja lijeka ELZONRIS | Albumin u serumu< 3,5 g/dl | Primijenite 25 mg intravenskog albumina svakih 12 sati (ili češće ako je praktično) dok albumin u serumu ne bude ≥ 3,5 g/dl I nije smanjen za≥ 0,5 g/dl u odnosu na vrijednost izmjerenu prije početka doziranja u aktualnom ciklusu | Pauzirajte doziranje dok se ne povuče predmetni znak/simptom CLS-a 1 |
| Albumin u serumu smanjen za ≥ 0,5 g/dl u odnosu na vrijednost izmjerenu prije početka doziranja lijekaELZONRIS u aktualnom ciklusu | |||
| Povećanje tjelesne težine prije doziranja za ≥ 1,5 kg u odnosu na težinu izmjerenu prethodni dan prije doziranja | Primijenite 25 mg intravenskog albumina (svakih 12 sati ili češće ako je praktično) i kontrolirajte status tekućine kako je klinički indicirano (npr. u pravilu intravenskim tekućinama i vazopresorima ako je bolesnik hipotenzivan i diureticima ako je bolesnik normotenzivan ili hipertenzivan) dok se povećanje tjelesne težine ne riješi (tj. povećanje tjelesne težine više ne bude ≥ 1,5 kg u odnosu na težinu izmjerenu prethodnidan prije doziranja). | ||
| Edem, hipervolemija i/ili hipotenzija | Primijenite 25 g intravenskog albumina (svakih 12 sati ili češće ako je praktično) dok albumin u serumu ne bude ≥ 3,5 g/dl.Primjenite 1 mg/kg metilprednizolona (ili ekvivalenta) dnevno, do povlačenja znaka/simptoma CLS-a ili kako je klinički indicirano.Agresivno zbrinjavanje statusa tekućine i hipotenzije ako je prisutna, što može uključivati intravenske tekućine i/ili diuretike ili druge oblike zbrinjavanja krvnog tlaka, do povlačenja znaka/simptoma CLS-a ilikako je klinički indicirano. |
1 Ako se pauzira doza lijeka ELZONRIS:
-
Primjena lijeka ELZONRIS može se nastaviti u istom ciklusu ako su se povukli svi znakovi/simptomi CLS-a i bolesniku nisu bile potrebne mjere za liječenje hemodinamičke nestabilnosti.
-
Primjenu treba pauzirati ostatak ciklusa ako se znakovi/simptomi CLS-a nisu povukli ili ako su bolesniku bile potrebne mjere za liječenje hemodinamičke nestabilnosti (npr. bila je potrebna primjena intravenskih tekućina i/ili vazopresora radi liječenja hipotenzije) (čak i ako su se znakovi/simptomi povukli).
-
Primjena se smije nastaviti u narednom ciklusu samo ako su se povukli svi znakovi/simptomi CLS-a i
bolesnik je hemodinamički stabilan.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih podataka za bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka za bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Sigurnost u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina) bila je općenito slična kao u bolesnika mlađih od 65 godina koji su primali ELZONRIS.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka ELZONRIS u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1).
Nema dostupnih podataka. Način primjene
ELZONRIS je namijenjen za intravensku primjenu.
Pripremljenu dozu razrijeđenog lijeka ELZONRIS treba primijeniti putem infuzijske pumpe sa štrcaljkom (perfuzora) u trajanju od 15 minuta. Ukupno vrijeme infuzije treba kontrolirati pomoću infuzijske pumpe sa štrcaljkom kako bi se primijenila cijela doza i 0,9 %-tna (9 mg/ml) otopina natrijevog klorida za injekciju u roku od 15 minuta.
ELZONRIS se ne smije primjenjivati kao brza intravenska injekcija ili bolus. Treba ga primjenjivati
putem zasebne intravenske linije i ne smije se miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).
Prije primjene infuzije treba uspostaviti venski pristup i održavati ga 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju.
Za upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Sindrom kapilarnog curenja
Sindrom kapilarnog curenja (CLS), uključujući po život opasne i smrtne slučajeve, prijavljen je kod većine događaja koji su se javili u prvih pet dana prvog ciklusa liječenja. Najčešći znakovi i simptomi CLS-a bili su povećanje tjelesne težine, hipoalbuminemija i hipotenzija. Incidencija povećanja tjelesne težine, hipoalbuminemije, hipotenzije i povećanja alkalne fosfataze u krvi bila je veća u bolesnika kod koji se javio CLS u usporedbi s bolesnicima kod kojih se nije javio CLS. Zatajenje bubrega i akutna ozljeda bubrega prijavljeni su u dva bolesnika s BPDCN-om i jednog bolesnika s AML-om kao posljedicom CLS-a (vidjeti dio 4.8).
Prije početka terapije bolesnik mora imati adekvatnu srčanu funkciju i albumin u serumu ≥ 3,2 g/dl. Tijekom liječenja redovito pratite razine albumina u serumu prije primjene svake doze ili češće ako je klinički indicirano. Pored toga, bolesnike je potrebno pregledati na druge znakove/simptome CLS-a uključujući povećanje tjelesne težine, pojavu novog ili pogoršanje postojećeg edema, uključujući plućni edem, i hipotenziju što uključuje hemodinamičku nestabilnost (vidjeti Tablicu 2).
Bolesnike treba upoznati s karakterističnim simptomima CLS-a i upozoriti ih kada trebaju zatražiti hitnu liječničku pomoć. Mogu biti potrebni intravenska nadoknada albumina i prekidi doziranja (vidjeti dio 4.2).
Reakcije preosjetljivosti
Teške reakcije preosjetljivosti prijavljene su kod primjene lijeka ELZONRIS. Često prijavljene reakcije uključuju osip (generalizirani/makulopapularni), piskanje pri disanju, pruritus, angioedem, oticanje lica i naleti crvenila (vidjeti dio 4.8). Nadzirite bolesnike na pojavu reakcija preosjetljivosti tijekom liječenja. Ovisno o težini i potrebnim intervencijama, privremeno zaustavite liječenje te ga nastavite nakon povlačenja simptoma (vidjeti dio 4.2).
Hematološki poremećaji
U bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom ELZONRIS prijavljene su trombocitopenija i neutropenija (vidjeti dio 4.8). Većina događaja prijavljena je u 1. ciklusu i 2. ciklusu liječenja, a nije ograničavala dozu i nije se ponovno javljala u kasnijim ciklusima. Bolesnike treba rutinski nadzirati i liječiti u skladu s kliničkim indikacijama.
Sindrom tumorske lize
ELZONRIS može izazvati sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS) koji može dovesti do smrti zbog brze antitumorske aktivnosti (vidjeti dio 4.8).
TLS se prepoznaje na osnovu kliničke prezentacije i simptoma, uključujući akutno zatajenje bubrega, hiperkalemiju, hipokalcijemiju, hiperuricemiju ili hiperfosfatemiju izazvanu tumorskom lizom.
Bolesnike za koje se smatra da su izloženi povišenom riziku od pojave TLS-a zbog visokog tumorskog opterećenja treba zbrinjavati kako je kliničkim indicirano, uključujući korekciju poremećaja elektrolita, praćenje funkcije bubrega i ravnoteže tekućina te primjenu suportivne skrbi.
Hepatotoksičnost
Primjena lijeka ELZONRIS povezana je s povišenim jetrenim enzimima (vidjeti dio 4.8). Akutno zatajenje jetre i jetrena encefalopatija prijavljene su u bolesnika koji je primao ELZONRIS u višoj dozi (16 µg/kg). Tijekom liječenja potrebno je redovito pratiti razine ALT-a i AST-a prije početka primjene svake doze. Liječenje je potrebno privremeno zaustaviti ako se transaminaze povećaju na više od 5-erostruke vrijednosti gornje granice normale te nastaviti s liječenjem kada povišenja transaminaza bude ≤ 2,5-erostruke vrijednosti gornje granice normale (vidjeti dio 4.2).
Lezije koroidnog pleksusa
Koroidni pleksitis je identificiran tijekom nekliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.3). Iako nije primijećen u kliničkim ispitivanjima, u slučaju pojave kliničkih simptoma ili znakova koji ukazuju na moguće oštećenje središnjeg živčanog sustava (SŽS), preporučuje se potpuni klinički pregled i neurološko snimanje, što obuhvaća oftalmoskopiju i magnetsku rezonanciju mozga.
BPDCN koji zahvaća SŽS
Nije poznato prolazi li tagraksofusp kroz krvno-moždanu barijeru. Ako je prisutna bolest SŽS-a treba razmotriti druge mogućnosti liječenja.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju imati negativan test na trudnoću proveden unutar 7 dana prije početka terapije. Mora se koristiti učinkovita kontracepcija prije primjene prve doze te najmanje tjedan dana nakon zadnje doze.
Nasljedno nepodnošenje fruktoze
Bolesnici s nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne smiju primati ovaj lijek osim ako je to zaista neophodno.
Prije primjene ovog lijeka potrebno je od svakog bolesnika uzeti detaljnu anamnezu s obzirom na simptome nasljednog nepodnošenja fruktoze.
Osjetljivost na natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju imati negativan test na trudnoću proveden unutar 7 dana prije početka terapije. Mora se koristiti učinkovita kontracepcija prije primjene prve doze te najmanje tjedan dana nakon zadnje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lijeka ELZONRIS u trudnica.
Nisu provedena ispitivanja reprodukcije u životinja s tagraksofuspom (vidjeti dio 5.3).
ELZONRIS se ne smije upotrebljavati tijekom trudnoće izuzev ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje tagraksofuspom.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se tagraksofusp/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad.
Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom ELZONRIS te najmanje tjedan dana nakon zadnje doze.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja plodnosti s tagraksofuspom (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o učinku tagraksofuspa na plodnost u ljudi.
ELZONRIS ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najozbiljnija nuspojava koja se može javiti tijekom liječenja lijekom ELZONRIS je CLS (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4) koji je prijavljen u 18 % bolesnika, a medijan vremena do njegove pojave iznosio je 6 dana.
Nuspojave koje su se javile u ≥ 20 % bolesnika koji su primali lijek ELZONRIS bile su hipoalbuminemija, povišene transaminaze, trombocitopenija, mučnina, umor i pireksija.
Nuspojave 3. i većeg stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) koje su se javile u > 5 % bolesnika bile su povišene transaminaze, trombocitopenija i anemija.
Tablični popis nuspojava
Učestalost nuspojave navedena je po MedDRA klasifikaciji organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC) na razini preporučenog pojma. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100).
Nuspojave opisane u ovom dijelu identificirane su u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s hematološkim malignitetima (N=176), što uključuje 89 bolesnika s BPDCN-om. U ovim ispitivanjima ELZONRIS je primjenjivan kao monoterapija u dozama od 7 µg/kg (12/176, 7 %), 9 µg/kg (9/176,
5 %) i 12 µg/kg (155/176, 88 %). Incidencija i težina nuspojava u bolesnika s BPDCN-om bile su slične onima u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji.
Tablica 3: Tablični popis nuspojava: po MedDRA klasifikaciji organskih sustava
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | Učestalost nuspojava svih stupnjeva prema CTCAE | Učestalost nuspojava 3. i većeg stupnja prema CTCAE |
| Infekcije i infestacije | često celulitis manje često pneumonijainfekcija mokraćnih puteva gingivitis | nema |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | vrlo često trombocitopenija anemijačestofebrilna neutropenija neutropenija leukopenija leukocitoza limfopenija | vrlo često trombocitopenija čestofebrilna neutropenija anemija neutropenija leukopenija limfopenijamanje čestoleukocitoza |
| Poremećajiimunološkog sustava | čestosindrom oslobađanja citokina | manje čestosindrom oslobađanja citokina |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često hipoalbuminemija čestosmanjen apetit sindrom tumorske lize hiperglikemija hiperuricemija hipokalcijemija hipomagnezijemija hiponatrijemija hipokalijemija hiperkalijemija hiperfosfatemija manje često hipofosfatemija laktacidozaacidoza | čestosindrom tumorske lize hiperglikemija hipoalbuminemija hiponatrijemija manje često hiperuricemija hipokalcijemija hipokalijemija laktična acidoza acidoza |
| Psihijatrijski poremećaji | čestokonfuzno stanje manje često anksioznost depresija nesanicapromjene mentalnog statusa | nema |
| Poremećaji živčanog sustava | često sinkopa glavobolja omaglica manje čestoencefalopatija metabolička encefalopatija cerebrovaskularni inzult paraliza licadisgeuzijarelaps multiple skleroze | često sinkopa manje čestocerebrovaskularni inzult metabolička encefalopatija |
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Učestalost nuspojava svih stupnjeva prema CTCAE | Učestalost nuspojava 3. i većeg stupnja prema CTCAE |
| somnolencija parestezija parosmijaperiferna motorna neuropatija periferna senzorna neuropatija | ||
| Poremećaji oka | često zamućen vid manje čestokonjuktivalno krvarenje očna hiperemija„mušice“ u staklastom tijelu | nema |
| Srčani poremećaji | čestoperikardijalni izljev tahikardijasinusna tahikardija manje često fibrilacija ventrikulasupraventrikularne ekstrasistole fibrilacija atrijabradikardijainfarkt miokarda | manje često fibrilacija ventrikula perikardijalni izljev sinusna tahikardija infarkt miokarda |
| Krvožilni poremećaji | vrlo čestosindrom kapilarnog curenja hipotenzijaačestonavale crvenilamanje čestohipertenzija hematom | čestosindrom kapilarnog curenja hipotenzija |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često hipoksija plućni edem dispneja epistaksa pleuralni izljev kašaljmanje često respiratorno zatajenje piskanje pri disanjuorofaringealni bol tahipneja | često hipoksija plućni edem manje čestorespiratorno zatajenje dispneja |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često mučnina povraćanje često disfagija proljev stomatitis dispepsija suha usta konstipacija manje čestodistenzija abdomena bol u abdomenu krvarenje desnimjehurići na jeziku hematom na jeziku | manje čestomučnina |
| Poremećaji jetre i žuči | čestohiperbilirubinemija | nema |
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Učestalost nuspojava svih stupnjeva prema CTCAE | Učestalost nuspojava 3. i većeg stupnja prema CTCAE |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često pruritus osipb hiperhidroza petehije manje često angioedem oticanje licasindrom palmarno-plantarne eritrodizestezijeurtikarija alopecija bolovi na kožistazni dermatitis hladan znojsuha koža | manje često angioedem osip |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | čestobol u leđima bol u kostima mialgija artralgijabol u ekstremitetu slabost mišića manje čestomišićnokoštani bolovikokcidinijaspazam mišića rabdomioliza | manje često bol u leđima artralgija rabdomioliza |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | čestoakutna ozljeda bubregamanje često zatajenje bubrega retencija urinabol u mokraćnim putevima polakisurijaproteinurija | manje čestoakutna ozljeda bubrega |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često pireksija zimica umorcperiferni edemdčestobolest slična gripi bol u prsištubol malaksalost manje čestonepodnošenje lijeka hipotermijasindrom sistemskog upalnog odgovora | čestoumor manje često pireksija zimicaperiferni edemnepodnošenje lijeka |
| Pretrage | vrlo čestopovišene transaminazee porast tjelesne težine čestoproduljenje QT intervala na elektrokardiogramupovećanje alkalne fosfataze u krvi povećanje kreatinina u krvipovećanje laktat dehidrogenaze u krvi povećanje kreatin fosfokinaze u krvi | vrlo čestopovišene transaminazemanje čestoproduljenje QT intervala na elektrokardiogramupovećanje laktat dehidrogenaze u krvi pozitivan bakterijski test |
| MedDRAklasifikacija organskih sustava | Učestalost nuspojava svih stupnjeva prema CTCAE | Učestalost nuspojava 3. i većeg stupnja prema CTCAE |
| produljeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme povećanje međunarodnog normaliziranog omjeramanje čestosmanjenje fibrinogena u krvi pozitivan bakterijski testgubitak tjelesne težine | ||
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | čestoreakcija povezana s infuzijom kontuzija | manje čestoreakcija povezana s infuzijom |
a Uključuje proceduralnu hipotenziju, ortostatsku hipotenziju
b Uključuje pustularni osip, makulopapularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makularni osip
c Uključuje asteniju, letargiju
d Uključuje generalizirani edem, edem, periferno oticanje, zadržavanje tekućine, preopterećenje tekućinom, periorbitalni edem, hipervolemija
e Uključuje povećanje ALT-a/AST-a, povećanje rezultata pretraga funkcije jetre, povećanje jetrenih enzima
Opis odabranih nuspojava
sindrom kapilarnog curenja
Sindrom kapilarnog curenja prijavljen je u 18 % bolesnika (32/176), od čega je 12 % (21/176) slučajeva bilo 2. stupnja, 3 % (6/176) 3. stupnja, 1 % (2/176) 4. stupnja, a u 1,7 % došlo je do smrti (3/176). Od 25 bolesnika koji su nastavili liječenje nakon pojave CLS-a, u samo jednog bolesnika je zabilježena ponovna pojava CLS-a. Srednje vrijeme do pojave CLS-a bilo je kratko (6 dana), a kod svih osim dva bolesnika CLS se prvi put javio u 1. ciklusu. CLS se ni kod jednog bolesnika nije po prvi put javio nakon 2. ciklusa. Ukupna incidencija CLS-a bila je slična u bolesnika s BPDCN-om (20 %, 18/89), pri čemu je 12 % (11/89) slučajeva bilo 2. stupnja, 2 % (2/89) 3. stupnja, 2 % (2/89) 4. stupnja, a 3 su slučaja završila smrću (3 %). Bolesnici su morali imati adekvatnu srčanu funkciju prije primjene lijeka ELZONRIS (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Hepatotoksičnost
Povišenje ALT-a prijavljeno je kao nuspojava u 47 % (83/176), a AST-a u 46 % (81/176) bolesnika liječenih lijekom ELZONRIS u monoterapiji. Povišenja ALT-a i AST-a ≥ 3. stupnja prijavljena su u 23 % (40/176) odnosno 23 % (40/176) bolesnika. Povišenja jetrenih enzima javila su se u većine bolesnika u 1. ciklusu i povlačila su se nakon prekida primjene doze (vidjeti dio 4.4). Slično vrijeme pojave i incidencija zabilježeni su u bolesnika s BPDCN-om, kod kojih je 51 % (45/89) bolesnika imalo štetni događaj povišenja ALT-a i AST-a, s povišenjima ALT-a i AST-a ≥ 3. stupnja prijavljenima u 28 % (25/89) i 29 % (26/89). Dva bolesnika s BPDCN-om ispunjavala su laboratorijske kriterije za Hyjev zakon; u oba slučaja abnormalni rezultati laboratorijskih pretraga zabilježeni su tijekom 1. ciklusa.
Hematološki poremećaji
Trombocitopenija je prijavljena u 30 % (53/176) bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom ELZONRIS i u 35 % (31/89) bolesnika s BPDCN-om. Trombocitopenija ≥ 3. stupnja prijavljena je u 23 % (40/176) bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom ELZONRIS i u 26 % (23/89) bolesnika s BPDCN-om. Većina slučajeva trombocitopenije prijavljena je u 1. ciklusu i 2. ciklusu liječenja.
Neutropenija je prijavljena u 9 % (15/176) bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom ELZONRIS i u 11 % (10/89) bolesnika s BPDCN-om, a slučajevi ≥ 3. stupnja prijavljeni su u 6 % (11/176) odnosno 8 % (7/89) bolesnika.
Preosjetljivost
Reakcije karakteristične za preosjetljivost prijavljene su u 19 % (33/176) bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom ELZONRIS i u 17 % (15/89) bolesnika s BPDCN-om, a slučajevi ≥ 3. stupnja prijavljeni su u 3 % (6/176) odnosno 4 % (4/89) bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Imunološki odgovor je ispitivan procjenom serumske reaktivnosti vezivanja za tagraksofusp (antitijela na lijek; engl. anti-drug antibodies, ADA) i neutralizirajućih antitijela inhibicijom funkcionalne aktivnosti. Imunološki odgovor je ispitan pomoću dva imunološka testa. Prvim testom detektirala se reaktivnost na tagraksofusp (ADA), dok se drugim testom detektirala reaktivnost na interleukin-3 (IL- 3) dio tagraksofuspa. Dva stanična testa korištena su za ispitivanje prisutnosti neutralizirajućih antitijela inhibicijom funkcionalne aktivnosti lijeka na razini stanice.
U 190 bolesnika koji su primali lijek ELZONRIS u četiri klinička ispitivanja:
-
Devedeset četiri posto (176/187) bolesnika procjenjivih na prisutnost postojećih ADA na početku ispitivanja prije liječenja potvrđeno je pozitivno, od čega je 27 % bolesnika bilo pozitivno na neutralizirajuća antitijela. Visoka prevalencija ADA na početku ispitivanja bila je očekivana zbog imunizacije protiv difterije.
-
Sto posto (N=170) bolesnika procjenjivih na ADA nastale tijekom liječenja bilo je pozitivno, a većina bolesnika je imala povećanje titra ADA do kraja 2. ciklusa primjene lijeka ELZONRIS.
-
Devedeset dva posto (155/169) bolesnika pozitivnih na ADA procjenjivih na prisutnost neutralizirajućih antitijela nakon liječenja bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitijela.
-
Sedamdeset pet posto (129/171) bolesnika procjenjivih na anti-IL-3 antitijela nastala tijekom liječenja bilo je pozitivno, a većina bolesnika bila je pozitivna do 3. ciklusa primjene lijeka ELZONRIS.
-
Sedamdeset četiri posto (93/126) bolesnika pozitivnih na anti-IL-3 antitijela i procjenjivih na prisutnost neutralizirajućih antitijela bilo je pozitivno na neutralizirajuća antitijela.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - ELZONRIS 1 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; ostali antineoplastični lijekovi ATK oznaka: L01XX67
Mehanizam djelovanja
Tagraksofusp je citotoksin usmjeren na CD123. Tagraksofusp je fuzijski protein koji se sastoji od rekombinantnog ljudskog interleukina-3 (IL-3) i skraćenog toksina difterije (engl. diphteria toxin, DT) te cilja stanice koje izražavaju CD123. Tagraksofusp dovodi do ireverzibilne inhibicije sinteze proteina ciljnih stanica inaktivacijom elongacijskog faktora 2 (EF2), što dovodi do apoptoze (stanične smrti).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje STML-401-0114 bilo je višeetapno (s eskalacijom doze u 1. etapi, ekspanzijom u 2. etapi, konfirmatorno u 3. etapi, s nastavkom pristupa u 4. etapi), nerandomizirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje lijeka ELZONRIS. ELZONRIS je primjenjivan u 65 prethodno neliječenih i 19 prethodno liječenih odraslih bolesnika s BPDCN-om prema klasifikaciji SZO-a koji su primali dozu od 12 µg/kg od 1. do 5. dana tijekom više 21-dnevnih ciklusa (Tablica 4). Bolesnici s poznatom aktivnom ili suspektnom leukemijom SŽS-a nisu uključeni u ispitivanje. Primarna mjera ishoda bila je stopa potpunog odgovora (engl. complete response, CR: potpuno povlačenje bolesti) potpuni klinički odgovor (CRc: CR s rezidualnim poremećajima kože koji nisu indikativni za aktivnu bolest). Kod svih 65 prethodno neliječenih bolesnika lijek ELZONRIS je doveo do stope CR/CRc od 56,9 % (95 %-tni interval pouzdanosti: 44,0; 69,2), što je uključivalo 13 bolesnika u kohorti za potvrdu djelotvornosti u kojoj je stopa CR/CRc iznosila 53,8 % (95 %-tni interval pouzdanosti: 25,1; 80,8) (Tablica 5).
Početne karakteristike bolesnika prikazane su u Tablici 4, a ključne mjere djelotvornosti u Tablici 5.
Tablica 4: Početni demografski podaci o bolesnicima s neliječenim BPDCN-om koji su primali
12 µg/kg lijeka ELZONRIS
| Parametar | Neliječeni BPDCNN=65 |
| Spol, N (%) Muški Ženski | 52 (80)13 (20) |
| Rasa N (%) Bijela Druga | 57 (88)8 (12) |
| Dob (godine)MedijanMinimalno, maksimalno | 6822, 84 |
| ECOG, N (%) 012 | 31 (48)31 (48)2 (3) |
| BPDCN na početku ispitivanja, N (%) KožaKoštana srž Periferna krv Limfni čvorovi Visceralni organi | 60 (92)32 (49)17 (26)33 (51)10 (15) |
Tablica 5: Mjere djelotvornosti u bolesnika s neliječenim BPDCN-om koji su primali 12 µg/kg lijeka ELZONRIS
| Parametar | Konfirmatorna kohorta N=13 | Neliječeni BPDCNN=65 |
| Stopa odgovora | ||
| Stopa CR-a/CRc-a*, N (%) (95 %-tni interval pouzdanosti)Trajanje CR-a/CRc-a (mjeseci)**Medijan | 7 (54)(25,1; 80,8)NP | 37 (57)(44,0; 62,9)7,3 |
| Parametar | Konfirmatorna kohorta N=13 | Neliječeni BPDCNN=65 |
| Minimalno, maksimalno | 4,7; 28,5 | 0,7; 49,1 |
| Ukupna stopa odgovora, N (%) | 10 (77) | 49 (75) |
| (95 %-tni interval pouzdanosti) | (46,2; 95,0) | (63,1; 85,2) |
| Potpora do transplantacije matičnih stanica | ||
| Stopa, N (%) | 6 (46) | 21 (32) |
| (95 %-tni interval pouzdanosti) | (19,2; 74,9) | (21,2; 45,1) |
| Ukupno preživljenje | ||
| Medijan | 18,9 (5,2, NP) | 12,3 (9,3; 35,9) |
| Minimalno, maksimalno | 0,2, 28,9 | 0,2; 49,7 |
| 12-mjesečno preživljenje, % (95 %-tni interval pouzdanosti) | 53,8 (24,8; 76,0) | 52,2 (38,5; 64,2) |
| 18-mjesečno preživljenje, % (95 %-tni interval pouzdanosti) | 53,8 (24,8; 76,0) | 48,2 (34,6; 60,5) |
| 24-mjesečno preživljenje, % (95 %-tni interval pouzdanosti) | 46,2 (19,2; 69,6) | 40,9 (27,5; 53,9) |
* CRc se definira kao potpuni odgovor s rezidualnim poremećajima kože koji nisu indikativni za aktivnu bolest.
** Trajanje CR-a/CRc-a uključuje bolesnike koji su primali potporu do transplantacije matičnih stanica NP=nije procijenjeno
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ELZONRIS u svim podskupinama pedijatrijske populacije za BPDCN (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima“. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetika tagraksofuspa procjenjivana je u 43 bolesnika s BPDCN-om. Većina bolesnika (n=38) imala je već postojeća antitijela na lijek (ADA) protiv komponente toksina difterije (DT) zahvaljujući ranijem cijepljenju. Postojeći ADA doveli su do većeg klirensa i nižih koncentracija tagraksofuspa. Tijekom liječenja svi bolesnici su razvili visok titar ADA i u značajnoj mjeri smanjili razine slobodnog tagraksofuspa (vidjeti u nastavku). Svi podaci koji se navode u nastavku temelje se na koncentracijama slobodnog tagraksofuspa u bolesnika s BPDCN-om bez postojećih antitijela na lijek (ADA, n=5) u prvom ciklusu liječenja. Za bolesnike s BPDCN-om s postojećim ADA (n=38) uključene su opisne informacije.
Distribucija
Nakon primjene lijeka ELZONRIS u dozi od 12 µg/kg putem 15-minutne infuzije u bolesnika s BPDCN-om bez postojećih antitijela na lijek (ADA, N=5), srednje (SD) nevezano područje ispod krivulje koncentracije lijeka u plazmi tijekom vremena (AUCunbound) za slobodni tagraksofusp 1. dana prvog ciklusa liječenja (C1D1) iznosilo je 230 (123) sat*µg/l, a maksimalna nevezana koncentracija u plazmi (Cmax) iznosila je 162 (58,1) µg/l.
A vrijednost (SD) volumena distribucije slobodnog tagraksofuspa na C1D1 iznosila je 5,1 (1,9) l u 4 bolesnika s BPDCN-om bez postojećih ADA.
Eliminacija
Očekuje se da se tagraksofusp razgrađuje na peptide i svoje sastavne aminokiseline putem proteolize, bez sudjelovanja CYP-a ili transportera.
Srednji (SD) klirens slobodnog tagraksofuspa na C1D1 iznosio je 7,1 (7,2) l/sat u 4 bolesnika s BPDCN-om bez postojećih ADA, a srednja (SD) vrijednost poluvijeka eliminacije tagraksofuspa iznosila je 0,7 (0,3) sati.
Stvaranje antitijela na lijek s utjecajem na farmakokinetiku
Bolesnici s postojećim ADA imali su niže koncentracije nevezanog tagraksofuspa u plazmi (AUC i Cmax) na C1D1 nego bolesnici bez postojećih ADA. Zbog ograničenja bioanalitičke metode u prisutnosti ADA, nije moguće utvrditi kvantitativne farmakokinetičke parametre u ovih bolesnika.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Podaci prikupljeni tijekom 3. ciklusa pokazali su povećane titre ADA i značajno smanjene koncentracije slobodnog tagraksofuspa. Međutim, klinička djelotvornost dokazana je nakon 1. ciklusa unatoč smanjenoj izloženosti. Zbog ograničenja bioanalitičke metode, korisnost koncentracija slobodnog tagraksofuspa kao prediktora odgovora je ograničena.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Zbog ograničenja bioanalitičke metode, smatra se da farmakokinetika tagraksofuspa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre i utjecaj tjelesne težine, starosne dobi i spola nisu poznati.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tagraksofuspa nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.
Farmaceutski podaci - ELZONRIS 1 mg/ml
Neotvorena bočica 3 godine.
Nakon otvaranja
S mikrobiološkog stanovišta, lijek nakon otvaranja treba razrijediti i odmah primijeniti u obliku infuzije.
Nakon pripreme otopine za infuziju
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je tijekom 4 sata na 25 °C.
S mikrobiološkog stanovišta, lijek treba upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika
Čuvati i prevoziti zamrznuto (-20 °C ±5 °C).
Nakon što se jednom odmrzne, lijek se ne smije ponovno zamrzavati. Bočicu čuvati u kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica od stakla tip I plus s čepom od butilne gume i aluminijskim/plastičnim „flip-off“ zatvaračem, koja sadrži 1 ml koncentrata
Veličine pakiranja: 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere
Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje, uključujući postupke koji se odnose na osobnu zaštitnu opremu (npr. rukavice) i odlaganje lijeka protiv raka.
Otopinu za infuziju treba pripremiti zdravstveni radnik primjenom odgovarajuće aseptičke tehnike za vrijeme rukovanja ovim lijekom.
Priprema i primjena
Priprema infuzije
Prije odmrzavanja lijeka ELZONRIS pripremite sljedeći pribor potreban za pripremu i primjenu doze:
-
jedna infuzijska pumpa sa štrcaljkom
-
jedna prazna sterilna bočica od 10 ml
-
0,9 %-tna (9 mg/ml) otopina natrijevog klorida za injekciju
-
tri sterilne štrcaljke od 10 ml
-
jedna sterilna štrcaljka od 1 ml
-
jedan mini dvostruki (engl. bifuse) Y priključak
-
cjevčica malog promjera (engl. microbore)
-
jedan linijski filtar od polietersulfona s porama od 0,2 µm i niskim vezanjem proteina
Koristiti samo ako je otopina bistra i bezbojna ili sadrži mali broj bijelih do prozirnih čestica Ostaviti bočicu da se odmrzne na temperaturi od 25 °C ili nižoj tijekom sat vremena u kutiji. Nakon što je jednom odmrzne, bočica se ne smije ponovno zamrzavati.
Određivanje količine doze
Izračun za određivanje ukupne doze lijeka ELZONRIS (ml) koju treba primijeniti (vidjeti dio 4.2):
ELZONRIS doza (µg/kg) x tjelesna težina bolesnika (kg)
Razrijeđena koncentracija u bočici (100 µg/ml) = Ukupna doza (ml) koju treba primijeniti
Priprema konačne doze lijeka ELZONRIS sastoji se od dva koraka:
1 . korak – priprema 10 ml od 100 µg/ml lijeka ELZONRIS
-
Sterilnom štrcaljkom od 10 ml prenesite 9 ml otopine natrijevog klorida za injekciju 0,9 %
(9 mg/ml) u praznu sterilnu bočicu od 10 ml.
-
Oprezno vrtite bočicu s lijekom ELZONRIS da izmiješate sadržaj u njoj, skinite čep i sterilnom štrcaljkom od 1 ml izvucite 1 ml odmrznutog lijeka ELZONRIS iz bočice s lijekom.
-
Prenesite 1 ml lijeka ELZONRIS u bočicu od 10 ml koja sadrži 9 ml otopine natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml). Nježno preokrenite bočicu najmanje 3 puta da izmiješate sadržaj. Nemojte jako tresti.
-
Nakon razrjeđivanja konačna koncentracija lijeka ELZONRIS iznosi 100 µg/ml.
-
– Priprema kompleta za infuziju lijeka ELZONRIS.
-
Izračunajte potrebni volumen razrijeđenog lijeka ELZONRIS (100 µg/ml) na osnovu tjelesne težine bolesnika.
-
Izvucite potrebni volumen u novu štrcaljku (ako je potrebno više od 10 ml razrijeđenog lijeka ELZONRIS (100 µg/ml) za izračunatu dozu za bolesnika, ponovite 1. korak s drugom bočicom lijeka ELZONRIS). Označite štrcaljku s lijekom ELZONRIS.
-
Pripremite zasebnu štrcaljku s najmanje 3 ml otopine natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml) koja će se koristiti za ispiranje kompleta za primjenu nakon davanja doze lijeka ELZONRIS.
-
Označite štrcaljku za ispiranje otopinom natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml).
-
Spojite štrcaljku za ispiranje otopinom natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml) na jedan krak Y priključka i provjerite je li stezaljka zatvorena.
-
Spojite štrcaljku s lijekom na drugi krak Y priključka i provjerite je li stezaljka zatvorena.
-
Spojite terminalni kraj Y priključka na cjevčicu s malim promjerom.
-
Skinite čep sa dolazne strane filtra od 0,2 µm i pričvrstite ga na terminalni kraj cjevčice s malim promjerom.
-
Skinite kapicu s kraka Y priključka koji je spojen na štrcaljku za ispiranje otopinom natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml). Isperite Y priključak do spoja (ne ispirite cjelokupni komplet za infuziju otopinom natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml). Vratite stezaljku na cijev Y priključka na kraku za ispiranje otopinom natrijevog klorida za injekciju 0,9 % (9 mg/ml).
-
Skinite čep s terminalnog kraja filtra od 0,2 µm i odložite ga na stranu. Skinite stezaljku s kraka Y priključka koji je spojen na štrcaljku s lijekom i isperite cijeli komplet za infuziju, uključujući filtar. Vratite čep na filtar, a zatim vratite stezaljku na cijev Y priključka na strani koja sadrži lijek. Komplet za infuziju sada je spreman za primjenu doze.
Razrijeđenu otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Primjena
-
Uspostavite venski pristup i održavajte ga sterilnom 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom
natrijevog klorida za injekciju).
-
Primijenite pripremljenu dozu lijeka ELZONRIS putem infuzije pomoću infuzijske pumpe sa štrcaljkom tijekom 15 minuta. Ukupno vrijeme infuzije treba kontrolirati pomoću infuzijske pumpe sa štrcaljkom kako bi se primijenila cijela doza i ispiranje otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %-tna) za injekciju tijekom 15 minuta.
-
Umetnite štrcaljku s lijekom ELZONRIS u infuzijsku pumpu sa štrcaljkom, otvorite stezaljku na strani Y priključka na kojoj se nalazi lijek ELZONRIS i primijenite pripremljenu dozu lijeka ELZONRIS.
-
Nakon što se štrcaljka s lijekom ELZONRIS isprazni, izvadite je iz pumpe i postavite štrcaljku za ispiranje 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju u infuzijsku pumpu sa štrcaljkom.
-
Otvorite stezaljku na strani Y priključka na kojoj se nalazi 0,9 %-tna (9 mg/ml) otopina natrijevog klorida za injekciju namijenjena za ispiranje i nastavite primjenu infuzijom putem infuzijske pumpe sa štrcaljkom pri unaprijed određenom protoku kako biste u potpunosti istisnuli preostalu količinu doze lijeka ELZONRIS iz cijevi za infuziju i tako primijenili dozu do kraja.
-
-
Odlaganje u otpad
ELZONRIS je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.