Votrient 200 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
DS: Lijekovi koji se primjenjuju u drugim stacionarnim ustanovama.
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Votrient 200 mg
Karcinom bubrega (RCC)
Votrient je indiciran za odrasle kao prva linija liječenja uznapredovalog karcinoma bubrega (RCC; engl. renal cell carcinoma), te za bolesnike koji su već primili terapiju citokinima zbog uznapredovale bolesti.
Sarkom mekih tkiva (STS)
Votrient je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s određenim podtipovima uznapredovalog sarkoma mekih tkiva (STS; engl. soft tissue sarcoma) koji su prethodno primili kemoterapiju za metastatsku bolest ili su imali progresiju unutar 12 mjeseci nakon (neo)adjuvantne terapije.
Djelotvornost i sigurnost su ustanovljene samo za određene histološke podtipove STS tumora (vidjeti dio 5.1).
Terapiju lijekom Votrient smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.
Doziranje
Odrasli
Preporučena doza pazopaniba za liječenje RCC-a ili STS-a je 800 mg jednom dnevno.
Prilagođavanje doze
Kako bi se kontrolirale nuspojave, prilagodbu doze (smanjenje ili povećanje) treba raditi postupno, smanjivati ili povećavati po 200 mg prema individualnoj podnošljivosti. Doza pazopaniba ne bi smjela prijeći 800 mg.
Pedijatrijska populacija
Pazopanib se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga vezanih uz rast i sazrijevanje organa (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Sigurnost i djelotvornost pazopaniba u djece u dobi od 2 do 18 godina nisu još ustanovljene.
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Starije osobe
Postoje ograničeni podaci o primjeni pazopaniba u bolesnika starijih od 65 godina. U ispitivanjima pazopaniba u bolesnika s karcinomom bubrega nije uočena ukupna klinički značajna razlika u sigurnosti pazopaniba u ispitanika starijih od 65 godina te mlađih ispitanika. Kliničko iskustvo ne pokazuje razliku u odgovoru starijih i mlađih bolesnika, no ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih bolesnika.
Oštećenje bubrega
Obzirom na malo izlučivanje pazopaniba i metabolita (vidjeti dio 5.2) putem bubrega, nije vjerojatno da oštećenje bubrega ima klinički značajan učinak na farmakokinetiku pazopaniba. Stoga, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Preporučuje se oprez u bolesnika s klirensom kreatinina nižim od 30 ml/min jer ne postoji iskustvo o primjeni pazopaniba u toj populaciji bolesnika.
Oštećenje jetre
Preporuke za doziranje u bolesnika s oštećenjem jetre se temelje na farmakokinetičkim ispitivanjima pazopaniba u bolesnika s različitim stupnjevima poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prije započinjanja i tijekom liječenja pazopanibom u svih bolesnika treba provoditi testove jetrene funkcije kako bi se utvrdilo imaju li oštećenje jetre (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre pazopanib se treba primjenjivati s oprezom i uz pomno praćenje podnošljivosti.
Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno, u bolesnika s blagim poremećajima serumskih jetrenih testova (definirani ili kao normalni bilirubin i bilo koji stupanj povišenja alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povišenje bilirubina (>35% direktnog) do 1,5 x gornje granice normale (GGN) neovisno o vrijednosti ALT-a). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno se preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (definirano kao povišenje bilirubina >1,5 x do
3 x GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dio 5.2).
Pazopanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (definirano kao ukupni bilirubin
>3 x GGN neovisno o vrijednosti ALT-a).
Vidjeti dio 4.4 za praćenje funkcije jetre i prilagodbu doze u bolesnika s hepatotoksičnošću uzrokovanom primjenom lijeka.
Način primjene
Pazopanib je za peroralnu primjenu. Treba se uzimati bez hrane, barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2). Filmom obložene tablete treba uzimati s vodom cijele, a ne razlomljene ili smrvljene (vidjeti dio 5.2).
Učinci na jetru
Prijavljeni su slučajevi zatajenja jetre (uključujući one s fatalnim ishodom) tijekom primjene pazopaniba. U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre pazopanib se treba primjenjivati s oprezom i uz pomno praćenje. Preporučena doza pazopaniba je 800 mg jednom dnevno u bolesnika s blagim poremećajem serumskih jetrenih testova (definirani ili kao normalni bilirubin i bilo koji stupanj porasta vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili kao povišenje bilirubina do 1,5 x gornje granice normale (GGN) neovisno o vrijednosti ALT-a). Smanjena doza pazopaniba od 200 mg jednom dnevno se preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (definirano kao povišenje bilirubina
>1,5 x do 3 x GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Pazopanib se ne preporučuje bolesnicima s teškim oštećenjem jetre (definirano kao ukupni bilirubin >3 x GGN neovisno o vrijednosti ALT-a) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Izloženost pri dozi od 200 mg je značajno smanjena, iako vrlo varijabilna, u ovih bolesnika s vrijednostima koje se smatraju nedovoljnima za postizanje klinički značajnog učinka.
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba primijećen je porast transaminaza u serumu (ALT, aspartat aminotransferaza [AST]), te bilirubina (vidjeti dio 4.8). U većini slučajeva radilo se o izoliranom porastu vrijednosti ALT-a i AST-a, bez istovremenog porasta vrijednosti alkalne fosfataze ili bilirubina. Bolesnici stariji od 60 godina mogu biti pod većim rizikom od blagog (>3 x GGN) do teškog (>8 x GGN) povećanja ALT-a. Bolesnici koji nose alel HLA-B*57:01 imaju povećani rizik od porasta vrijednosti ALT-a povezanog s pazopanibom. Jetrenu funkciju treba pratiti u svih ispitanika koji uzimaju pazopanib, neovisno o genotipu ili dobi (vidjeti dio 5.1).
Treba provjeriti jetrene enzime u serumu prije uvođenja liječenja pazopanibom, u 3., 5., 7. i 9. tjednu, zatim u 3. i 4. mjesecu, s dodatnim testovima ako je klinički indicirano. Nakon 4. mjeseca treba nastaviti s periodičkim testiranjem.
Vidjeti tablicu 1 za smjernice za prilagodbu doze u bolesnika s početnim vrijednostima ukupnog bilirubina ≤1,5 x GGN te početnim vrijednostima AST-a i ALT-a ≤2 x GGN:
Tablica 1 Prilagodba doze u slučaju hepatotoksičnosti uzrokovane primjenom lijeka
| Vrijednosti jetrenih testova | Prilagodba doze |
| Porast vrijednosti transaminaza na 3-8 x GGN | Nastaviti liječenje pazopanibom uz tjedno praćenje funkcije jetresve dok se vrijednosti transaminaza ne vrate na 1. stupanj ili na početnu vrijednost. |
| Porast vrijednosti transaminaza na >8 x GGN | Privremeno prekinuti liječenje pazopanibom sve dok se vrijednosti transaminaza ne vrate na 1. stupanj ili na početnu vrijednost.Ako se smatra da je moguća korist od ponovnog uvođenja pazopaniba veća od rizika od hepatotoksičnosti, pazopanib treba ponovno uvesti u smanjenoj dozi od 400 mg na dan te provjeriti jetrene enzime u serumu svakog tjedna tijekom 8 tjedana. Ako nakon ponovnog uvođenja pazopaniba ponovno dođe do porastatransaminaza na >3 x GGN, treba trajno prekinuti liječenje pazopanibom. |
| Porast vrijednosti transaminaza na >3 x GGN istodobno s porastom vrijednosti bilirubina na >2 x GGN | Trajno prekinuti liječenje pazopanibom.Bolesnike treba nadzirati sve dok se vrijednosti ne vrate na 1. stupanj ili na početnu vrijednost. Pazopanib je inhibitor UGT1A1. U bolesnika s Gilbertovim sindromom može doći do razvoja blage indirektne (nekonjugirane) hiperbilirubinemije. Bolesnike koji imaju samo blagu indirektnu hiperbilirubinemiju, za koje se zna ili sumnja da imaju Gilbertov sindrom, i koji imaju povišenevrijednosti ALT-a >3 x GGN treba liječiti sukladno preporukama navedenim za izolirane poraste vrijednosti ALT-a. |
Potreban je oprez i pomno praćenje pri istodobnoj uporabi pazopaniba i simvastatina uslijed povišenog rizika porasta vrijednosti ALT-a (vidjeti dio 4.5).
Hipertenzija
Tijekom kliničkih ispitivanja pazopaniba zabilježeni su slučajevi hipertenzije, uključujući novodijagnosticirane simptomatske epizode povišenog krvnog tlaka (hipertenzivna kriza). Prije započinjanja terapije pazopanibom krvni tlak treba biti dobro kontroliran. Bolesnike treba pratiti zbog hipertenzije ubrzo nakon početka liječenja (ne dulje od tjedan dana od početka liječenja pazopanibom) i nakon toga učestalo kako bi se osigurala kontrola krvnog tlaka. Povišene razine krvnog tlaka (sistolički tlak ≥150 mmHg ili dijastolički tlak ≥100 mmHg) javljale su se rano tijekom razdoblja liječenja (približno 40% slučajeva se javilo u prvih 9 dana i približno 90% se javilo u prvih
18 tjedana). Krvni tlak treba kontrolirati te brzo korigirati primjenom antihipertenzivne terapije i modifikacijom doze pazopaniba (prekid i ponovni početak liječenja smanjenom dozom na temelju kliničke procjene) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Liječenje pazopanibom treba trajno prekinuti u slučaju dokazane hipertenzivne krize ili teške hipertenzije koja traje unatoč antihipertenzivnoj terapiji i smanjenju doze pazopaniba.
Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije (PRES)/Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)
Postoje prijave slučajeva PRES/RPLS koji su povezani s terapijom pazopanibom. PRES/RPLS mogu se prezentirati kao glavobolja, hipertenzija, epileptički napadaji, letargija, konfuzija, sljepoća ili neki drugi poremećaj vida ili neurološki poremećaj, a mogu imati i smrtni ishod. Bolesnici u kojih se razvije PRES/RPLS trajno trebaju prekinuti terapiju pazopanibom.
Intersticijska bolest pluća/pneumonitis
Intersticijska bolest pluća, koja može imati smrtni ishod, prijavljena je u vezi s terapijom pazopanibom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti bolesnike zbog plućnih simptoma koji upućuju na intersticijsku bolest pluća/pneumonitis te prekinuti terapiju pazopanibom u bolesnika kod kojih se razviju intersticijska bolest pluća ili pneumonitis.
Disfunkcija srca/zatajenje srca
Potrebno je razmotriti rizike i koristi primjene pazopaniba prije započinjanja terapije u bolesnika koji imaju već postojeću disfunkciju srca. Sigurnost i farmakokinetika pazopaniba u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca ili u onih s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) ispod normale nisu ispitivane.
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi disfunkcije srca kao što su kongestivno zatajenje srca i smanjenje LVEF-a (vidjeti dio 4.8). U randomiziranom ispitivanju u kojem su se uspoređivali pazopanib i sunitinib u liječenju RCC-a (VEG108844), ispitanicima se mjerio LVEF na početku liječenja te u periodu praćenja. Disfunkcija miokarda se pojavila u 13% (47/362) ispitanika u skupini koja je primala pazopanib u usporedbi s 11% (42/369) ispitanika u skupini koja je primala sunitinib. Kongestivno zatajenje srca zabilježeno je u 0,5% ispitanika u svakoj liječenoj skupini.
Kongestivno zatajenje srca zabilježeno je u 3 od 240 ispitanika (1%) u ispitivanju STS-a faze III VEG110727. Smanjenje LVEF-a, u ispitanika kojima je LVEF mjeren nakon početka ispitivanja te u periodu praćenja, zabilježeno je u 11% (15/140) bolesnika u skupini na pazopanibu, u usporedbi s 3% (1/39) onih u placebo skupini.
Čimbenici rizika
Trinaest od 15 ispitanika u kraku s pazopanibom u ispitivanju STS-a faze III imalo je istodobno hipertenziju koja je možda pogoršala disfunkciju srca u rizičnih bolesnika, povećanjem naknadnog opterećenja srca. 99% bolesnika (243/246) uključenih u ispitivanje STS–a faze III, uključujući onih 15 ispitanika, primalo je antracikline. Prethodno liječenje antraciklinima može biti čimbenik rizika za disfunkciju srca.
Ishod
Potpuni oporavak imala su četiri od 15 ispitanika (unutar 5% odstupanja od početnih vrijednosti), a 5 ispitanika imalo je djelomični oporavak (unutar normalnog raspona, ali >5% ispod početne vrijednosti). Jedan ispitanik se nije oporavio, a za drugih 5 podaci iz praćenja nisu dostupni.
Zbrinjavanje
Prekid liječenja pazopanibom i/ili smanjenje doze treba kombinirati s liječenjem hipertenzije (ukoliko je prisutna, pogledati upozorenje za hipertenziju u prethodnom dijelu teksta) u bolesnika sa značajnim smanjenjem LVEF-a, prema kliničkoj indikaciji.
Bolesnike treba pomno nadzirati radi uočavanja kliničkih znakova i simptoma kongestivnog zatajenja srca. Početna i povremene procjene LVEF-a se preporučuju u bolesnika s rizikom disfunkcije srca.
Produljenje QT intervala i „torsade de pointes“
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi produljenja QT intervala i torsade de pointes (vidjeti dio 4.8). Pazopanib se treba koristiti s posebnim oprezom u bolesnika koji su ranije već imali produljenje QT intervala, u bolesnika koji primaju terapiju antiaritmicima ili drugim lijekovima koji mogu produljiti QT interval i u bolesnika s od ranije poznatom značajnom bolesti srca. Kod uzimanja pazopaniba preporučuje se početno mjerenje i povremeno praćenje elektrokardiograma kao i održavanje elektrolita (npr. kalcij, magnezij, kalij) unutar raspona normalnih vrijednosti.
Slučajevi arterijske tromboze
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi infarkta miokarda, ishemije miokarda, ishemijskog moždanog udara i tranzitorne ishemijske atake (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. Pazopanib treba koristiti s posebnim oprezom u bolesnika u kojih postoji povećan rizik od trombotičkih događaja ili onih koji imaju trombotičke događaje u anamnezi.
Pazopanib nije ispitivan u bolesnika koji su imali događaj unutar prethodnih 6 mjeseci. Odluka o terapiji treba se temeljiti na individualnoj procjeni koristi/rizika za svakog bolesnika.
Venski tromboembolijski događaji
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su venski tromboembolijski događaji uključujući vensku trombozu i fatalnu plućnu emboliju. Iako zabilježeni i u ispitivanjima RCC-a i STS-a, incidencija je bila viša u populaciji sa STS-om (5%) nego u populaciji s RCC-om (2%).
Trombotička mikroangiopatija (TMA)
Slučajevi TMA-e zabilježeni su u kliničkim ispitivanjima pazopaniba kao monoterapije, u kombinaciji s bevacizumabom i u kombinaciji s topotekanom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici u kojih se razvije TMA trebaju trajno prekinuti terapiju pazopanibom. Nakon prekidanja terapije zabilježen je obrat učinaka TMA-e. Pazopanib nije indiciran za uporabu u kombinaciji s drugim tvarima.
Krvarenja
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi krvarenja (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi krvarenja sa smrtnim ishodom. Pazopanib nije ispitivan u bolesnika koji tijekom proteklih šest mjeseci u anamnezi imaju hemoptizu, cerebralno krvarenje ili klinički značajno gastrointestinalno (GI) krvarenje. Pazopanib se treba koristiti s posebnim oprezom u bolesnika sa značajnim rizikom za krvarenje.
Aneurizme i disekcije arterije
Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene pazopaniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizme u anamnezi.
Gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi GI perforacije ili fistula (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su slučajevi perforacije sa smrtnim ishodom. Pazopanib se treba koristiti s posebnim oprezom u bolesnika s rizikom razvijanja GI perforacije ili fistule.
Cijeljenje rana
Službena ispitivanja djelovanja pazopaniba na cijeljenje rana nisu provođena. Kako inhibitori vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF; engl. vascular endothelial growth factor) mogu negativno utjecati na cijeljenje rana, terapiju pazopanibom treba obustaviti barem 7 dana prije predviđenog operacijskog zahvata. Odluku o nastavku terapije nakon kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg cijeljenja rane. Liječenje pazopanibom se treba prekinuti u bolesnika s dehiscencijom rane.
Hipotireoza
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi hipotireoze (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja terapije pazopanibom preporučuje se mjerenje početnih vrijednosti funkcije štitnjače, a bolesnici s hipotireozom trebaju biti pod uobičajenom terapijom. Tijekom terapije pazopanibom, sve bolesnike treba pomno pratiti zbog razvijanja znakova ili simptoma poremećaja funkcije štitnjače.
Periodično se trebaju pratiti laboratorijski parametri funkcije štitnjače i u slučaju potrebe liječiti na uobičajen način.
Proteinurija
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba zabilježeni su slučajevi proteinurije. Preporučuje se početna analiza urina, te povremene analize urina tijekom terapije kojima će se pratiti eventualno pogoršanje proteinurije. Liječenje pazopanibom se treba prekinuti u bolesnika koji razviju nefrotski sindrom.
Sindrom lize tumora
Nastanak sindroma lize tumora, uključujući sindrom lize tumora sa smrtnim ishodom, povezan je s primjenom pazopaniba (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s povećanim rizikom od sindroma lize tumora su oni s brzorastućim tumorima, visokim tumorskim opterećenjem, poremećajem funkcije bubrega ili dehidracijom. Preventivne mjere, kao što su liječenje visokih razina mokraćne kiseline i intravenska hidracija, potrebno je razmotriti prije uvođenja liječenja lijekom Votrient. Bolesnike s rizikom potrebno je pozorno nadzirati i liječiti ako je klinički indicirano.
Pneumotoraks
U kliničkim ispitivanjima pazopaniba kod uznapredovalog sarkoma mekih tkiva, pojavili su se slučajevi pneumotoraksa (vidjeti dio 4.8). Bolesnike koji se liječe pazopanibom treba pomno nadzirati radi uočavanja znakova i simptoma pneumotoraksa.
Pedijatrijska populacija
Kako mehanizam djelovanja pazopaniba može ozbiljno utjecati na razvoj i sazrijevanje organa tijekom ranog postnatalnog razvoja u glodavaca (vidjeti dio 5.3), pazopanib se ne smije davati pedijatrijskim bolesnicima mlađim od 2 godine života.
Infekcije
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih infekcija (s ili bez neutropenije), u nekim slučajevima s fatalnim ishodom.
Kombinacija s drugim sistemskim antitumorskim terapijama
Klinička ispitivanja pazopaniba u kombinaciji s nizom drugih antitumorskih terapija (uključujući primjerice pemetreksed, lapatinib ili pembrolizumab) su prekinuta ranije uslijed zabrinutosti zbog povećane toksičnosti i/ili smrtnosti, te sigurna i učinkovita kombinacija doza nije ustanovljena za ove režime liječenja.
Trudnoća
Neklinička ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). U slučaju da se pazopanib koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok je na terapiji pazopanibom, bolesnici se treba objasniti moguća opasnost za fetus. Ženama u reproduktivnoj dobi treba se savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja pazopanibom (vidjeti dio 4.6).
Interakcije
Zbog rizika od povećane izloženosti pazopanibu, treba se izbjegavati istovremena terapija s jakim inhibitorima CYP3A4, P-glikoproteina (P-gp) ili BCRP proteina (od engl. breast cancer resistance protein) (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti mogućnost istovremenih alternativnih terapija lijekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju CYP3A4, P-gp-a ili BCRP-a.
Zbog rizika od smanjene izloženosti pazopanibu treba se izbjegavati istovremena terapija lijekovima
koji su induktori CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Tijekom istodobnog liječenja ketokonazolom zabilježeni su slučajevi hiperglikemije.
Obzirom da je pazopanib inhibitor uridin-difosfat-glukuronozil-transferaze (UGT1A1), potreban je poseban oprez pri istovremenom davanju supstrata UGT1A1 (npr. irinotekana) (vidjeti dio 4.5).
Tijekom terapije pazopanibom treba izbjegavati sok od grejpa (vidjeti dio 4.5). Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po filmom obloženoj tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinci drugih lijekova na pazopanib
Ispitivanja in vitro ukazuju da je oksidativni metabolizam pazopaniba u mikrosomima ljudske jetre primarno posredovan putem CYP3A4, uz manji doprinos CYP1A2 i CYP2C8. Stoga, inhibitori ili induktori CYP3A4 mogu utjecati na metabolizam pazopaniba.
Inhibitori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a
Pazopanib je supstrat za CYP3A4, P-gp i BCRP.
Istodobna primjena pazopaniba (400 mg jednom dnevno) s jakim CYP3A4 i P-gp inhibitorom ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) tijekom 5 uzastopnih dana dovela je do 66% odnosno 45% povećanja srednje vrijednosti AUC(0-24) odnosno Cmax za pazopanib, u odnosu na primjenu samog pazopaniba (400 mg jednom dnevno tijekom 7 dana). Usporedba farmakokinetičkih parametara za Cmax pazopaniba (raspon srednjih vrijednosti 27,5 do 58,1 µg/ml) i AUC(0-24) (raspon srednjih vrijednosti 48,7 do 1040 µg*h/ml) nakon primjene samo pazopaniba 800 mg i nakon primjene 400 mg pazopaniba plus 400 mg ketokonazola (srednja vrijednost Cmax 59,2 µg/ml, srednja vrijednost
AUC(0-24) 1300 µg*h/ml) ukazuju da će u prisustvu jakog CYP3A4 i P-gp inhibitora smanjenje doze pazopaniba na 400 mg jednom dnevno, u većine bolesnika, rezultirati u sistemskoj izloženosti sličnoj onoj zabilježenoj nakon primjene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom na dan. Međutim, u nekih bolesnika sistemska izloženost pazopanibu može biti veća nego što je zabilježena nakon primjene samog pazopaniba u dozi od 800 mg jednom na dan.
Istovremena primjena pazopaniba s drugim jakim inhibitorima obitelji CYP3A4 (npr. itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol) može povećati koncentracije pazopaniba. Sok grejpa sadrži inhibitor CYP3A4 i također može povećati koncentracije pazopaniba u plazmi.
U usporedbi sa samostalnom primjenom 800 mg pazopaniba, istovremena primjena 1500 mg lapatiniba (supstrat i slabi inhibitor CYP3A4 i P-gp-a i potentni inhibitor za BCRP) i 800 mg pazopaniba rezultirala je s povećanjem od oko 50% do 60% srednjih vrijednosti AUC(0-24) i Cmax za pazopanib. Povećanoj izloženosti pazopanibu vjerojatno je doprinijela inhibicija P-gp-a i/ili BCRP-a lapatinibom.
Istovremena primjena pazopaniba s inhibitorima CYP3A4, P-gp-a i BCRP-a, poput lapatiniba, rezultirat će povećanjem koncentracije pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena s potentnim inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a također može promijeniti izloženost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u središnji živčani sustav (SŽS).
Treba izbjegavati istodobnu primjenu pazopaniba i jakih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dio 4.4).Ukoliko nije dostupna medicinski prihvatljiva alternativa jakom CYP3A4 inhibitoru, dozu pazopaniba treba smanjiti na 400 mg dnevno tijekom razdoblja istodobne primjene. U takvim slučajevima treba pomno pratiti nuspojave te ukoliko se zabilježe nuspojave moguće povezane s lijekom razmisliti o daljnjem
smanjenju doze.
Treba izbjegavati kombiniranje s jakim inhibitorima P-gp-a ili BCRP-a, ili se preporučuje odabir istodobne alternativne terapije lijekovima koji ne inhibiraju ili imaju minimalni potencijal za inhibiciju P-gp-a ili BCRP-a.
Induktori CYP3A4, P-gp-a, BCRP-a
Induktori CYP3A4, poput rifampicina, mogu smanjiti koncentraciju pazopaniba u plazmi. Istovremena primjena pazopaniba s potentnim induktorima P-gp-a ili BCRP-a može utjecati na izloženost i distribuciju pazopaniba, uključujući i distribuciju u SŽS. Preporučuje se odabir istodobne alternativne terapije lijekovima bez ili s minimalnim potencijalom stimuliranja enzima ili prijenosa.
Učinci pazopaniba na druge lijekove
Ispitivanja in vitro na ljudskim mikrosomima jetre pokazala su da pazopanib inhibira CYP enzime 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, i 2E1. Potencijalna indukcija ljudskog CYP3A4 pokazana je in vitro metodom „human PXR assay“. Klinička farmakološka ispitivanja s jednom dnevnom dozom pazopaniba od 800 mg pokazala su da pazopanib nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku kofeina (probni supstrat za CYP1A2), varfarina (probni supstrat za CYP2C9), ili omeprazola (probni supstrat za CYP2C19) u bolesnika oboljelih od raka. Nakon peroralne primjene dekstrometorfana (probni supstrat CYP2D6), pazopanib je rezultirao povećanjem prosječne vrijednosti od oko 30% za AUC i Cmax za midazolam (probni supstrat CYP3A4) i povećanje od 33% do 64% odnosa koncentracija dekstrometorfana i dekstrofana u urinu. Istovremena primjena 800 mg pazopaniba jednom dnevno i 80 mg/m2 paklitaksela (supstrat CYP3A4 i CYP2C8) jednom tjedno rezultirala je prosječnim povećanjem AUC za paklitaksel od 26% i Cmax za paklitaksel od 31%.
Temeljem vrijednosti in vitro IC50 i Cmax in vivo u plazmi, metaboliti pazopaniba GSK1268992 i GSK1268997 mogu doprinijeti ukupnom inhibitornom učinku pazopaniba na BCRP. Nadalje, ne može se isključiti inhibicija BCRP-a i P-gp-a od strane pazopaniba u gastrointestinalnom traktu. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni pazopaniba i drugih peroralnih supstrata BCRP-a i P-gp-a.
In vitro, pazopanib je inhibirao humani organski anionski transportni polipeptid (OATP1B1). Ne može se isključiti mogućnost da pazopanib utječe na farmakokinetiku OATP1B1 supstrata (npr. statini, vidjeti ispod „Učinak istodobne uporabe pazopaniba i simvastatina“).
In vitro, pazopanib je inhibitor enzima uridindifosfoglukuronil-transferaze 1A1 (UGT1A1). Aktivni metabolit irinotekana, SN-38, supstrat je za OATP1B1 i UGT1A1. Istodobna primjena pazopaniba 400 mg jednom dnevno s cetuksimabom 250 mg/m2 i irinotekanom 150 mg/m2 rezultirala je povećanjem sistemske izloženosti za SN-38 od približno 20%. Pazopanib možda ima veći utjecaj na SN-38 dispoziciju u ispitanika s UGT1A1*28 polimorfizmom u odnosu na ispitanike s divljim tipom alela. Međutim, UGT1A1 genotip nije uvijek prediktivan za učinak pazopaniba na SN-38 dispoziciju. Potreban je oprez kada se pazopanib primjenjuje istodobno sa supstratima UGT1A1.
Učinak istodobne uporabe pazopaniba i simvastatina
Istodobna primjena pazopaniba i simvastatina povećava incidenciju porasta vrijednosti ALT-a. Rezultati meta-analize koji su uključili udružene podatke iz kliničkih ispitivanja s pazopanibom pokazuju da je ALT >3 x GGN zabilježen u 126/895 (14%) bolesnika koji nisu uzimali statine u usporedbi s 11/41 (27%) bolesnika koji su istodobno uzimali simvastatin (p=0,038). Ukoliko bolesnik koji istodobno uzima simvastatin razvije porast vrijednosti ALT-a, slijedite smjernice za doziranje pazopaniba i ukinite simvastatin (vidjeti dio 4.4). Nadalje, potreban je oprez pri istodobnoj primjeni pazopaniba i drugih statina jer su nedostatni podaci kojima se procjenjuje njihov utjecaj na razine ALT-a. Ne može se isključiti da pazopanib može utjecati na farmakokinetiku drugih statina (npr. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin).
Učinci hrane na pazopanib
Primjena pazopaniba uz obrok s puno ili malo masnoća rezultira približno dvostrukim povećanjem vrijednosti AUC-a i Cmax-a. Stoga se pazopanib treba davati barem 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka.
Lijekovi koji povisuju želučani pH
Istodobna primjena pazopaniba i esomeprazola smanjuje bioraspoloživost pazopaniba za približno 40% (AUC i Cmax) te treba izbjegavati istodobnu primjenu pazopaniba i lijekova koji povisuju želučani pH. Ukoliko je istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (IPP) medicinski neophodna, preporučuje se uzeti pazopanib bez hrane jednom dnevno, navečer, istodobno s inhibitorom protonske pumpe. Ukoliko je istodobna primjena antagonista H2 receptora medicinski neophodna, pazopanib treba uzeti bez hrane najmanje 2 sata prije ili najmanje 10 sati nakon doze antagonista H2 receptora.
Pazopanib treba uzeti najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon primjene antacida kratkog djelovanja. Preporuke kako istodobno primijeniti IPP i antagoniste H2 receptora temelje se na fiziološkim karakteristikama.
Trudnoća/ Kontracepcija u muškaraca i žena
Ne postoje adekvatni podaci o primjeni pazopaniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Pazopanib se ne bi smio primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje pazopanibom. Bolesnicama se treba objasniti moguća opasnost za fetus ako se pazopanib koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica tijekom liječenja pazopanibom ostane trudna.
Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da tijekom liječenja i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze pazopaniba koriste adekvatne metode kontracepcije i izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja pazopanibom.
Muški bolesnici (uključujući one koji su imali vazektomiju) trebaju koristiti prezervative tijekom spolnog odnosa dok uzimaju pazopanib i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze pazopaniba kako bi se izbjegla potencijalna izloženost lijeku trudnih partnerica ili ženskih partnerica reproduktivnog potencijala.
Dojenje
Nije utvrđena sigurna primjena pazopaniba tijekom dojenja. Nije poznato izlučuje li se pazopanib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne postoje podaci o izlučivanju pazopaniba u životinjskom mlijeku. Ne može se isključiti rizik za dijete koje siše. Treba prekinuti dojenje tijekom liječenja pazopanibom.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama su pokazala da terapija pazopanibom može utjecati na mušku i žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).
Votrient ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iz farmakologije pazopaniba ne mogu se predvidjeti štetni učinci na takve aktivnosti. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti provođenja aktivnosti koje zahtijevaju mogućnost rasuđivanja te motoričke i kognitivne vještine, treba imati na umu klinički status bolesnika i profil nuspojava pazopaniba.
Bolesnici trebaju izbjegavati upravljanje vozilima i rad sa strojevima ako osjećaju omaglicu, umor ili slabost.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
Združeni podaci iz ključnog ispitivanja RCC-a (VEG105192, n=290), produžetka ispitivanja (VEG107769, n=71) i pratećeg ispitivanja faze II (VEG102616, n=225), kao i randomiziranog, otvorenog ispitivanja neinferiornosti faze III s paralelnim skupinama (VEG108844, n=557) procijenjeni su u sveukupnoj procjeni sigurnosti i podnošljivosti pazopaniba (ukupno n=1149) u ispitanika s RCC-om (vidjeti dio 5.1).
Združeni podaci iz ključnog ispitivanja STS-a (VEG110727, n=369) i pratećeg ispitivanja faze II (VEG20002, n=142) procijenjeni su u sveukupnoj procjeni sigurnosti i podnošljivosti pazopaniba (sveukupna populacija za procjenu sigurnosti n=382) u ispitanika sa STS-om (vidjeti dio 5.1).
Najvažnije ozbiljne nuspojave zabilježene u ispitivanjima RCC-a i STS-a bile su tranzitorna ishemijska ataka, ishemijski moždani udar, ishemija miokarda, infarkt miokarda i cerebralni infarkt, disfunkcija srca, perforacija i fistula u gastrointestinalnom traktu, produljenje QT intervala, torsade de pointes te plućno, gastrointestinalno i cerebralno krvarenje. Sve nuspojave zabilježene su u <1% liječenih bolesnika. Druge važne ozbiljne nuspojave zabilježene u ispitivanjima STS-a uključuju venske tromboembolijske događaje, disfunkciju lijeve klijetke i pneumotoraks.
Događaji s fatalnim ishodom za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s pazopanibom uključivali su gastrointestinalno krvarenje, plućno krvarenje/hemoptizu, poremećaj funkcije jetre, perforaciju crijeva i ishemijski moždani udar.
Najčešće nuspojave (koje je doživjelo najmanje 10% bolesnika) bilo kojeg stupnja u ispitivanjima RCC-a i STS-a uključivale su: proljev, promjenu boje kose, hipopigmentaciju kože, osip s ljuštenjem, hipertenziju, mučninu, glavobolju, slabost, anoreksiju, povraćanje, disgeuziju, stomatitis, smanjenje tjelesne težine, bol, povišene razine alanin aminotransferaze te povišene razine aspartat aminotransferaze.
Nuspojave svih stupnjeva, koje su prijavljene u ispitanika s RCC-om i STS-om ili nakon stavljanja lijeka u promet, su niže navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i stupnju težine. Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Kategorije su dodijeljene ovisno o apsolutnim učestalostima u podacima kliničkih ispitivanja. Nakon stavljanja lijeka u promet bili su također procijenjeni podaci o sigurnosti i podnošljivosti iz svih kliničkih ispitivanja s pazopanibom i iz spontanih prijava. U svakoj klasi organskog sustava nuspojave iste učestalosti su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablični prikaz nuspojava
Tablica 2 Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene u ispitivanjima RCC-a (n=1149) ili nakon stavljanja lijeka u promet
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost (svi stupnjevi) | Nuspojave | Svi stupnjevin (%) | Stupanj 3 n (%) | Stupanj 4n (%) |
| Infekcije i infestacije | često | infekcije (s ili bez neutropenije)† | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| manje često | infekcija gingive | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| infektivni peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući cistei polipe) | manje često | tumorska bol | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji krvnog i limfnog sustava | često | trombocitopenija | 80 (7%) | 10 (<1%) | 5 (<1%) |
| neutropenija | 79 (7%) | 20 (2%) | 4 (<1%) | ||
| leukopenija | 63 (5%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| manje često | policitemija | 6 (0,03%) | 1 | 0 | |
| rijetko | trombotička mikroangiopatija (uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru i hemolitičkiuremični sindrom)† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Endokrini poremećaji | često | hipotireoidizam | 83 (7%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | smanjen apetit e | 317 (28%) | 14 (1%) | 0 |
| često | hipofosfatemija | 21 (2%) | 7 (<1%) | 0 | |
| dehidracija | 16 (1%) | 5 (<1%) | 0 | ||
| manje često | hipomagnezijemija | 10 (<1%) | 0 | 0 | |
| nepoznato | sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | nesanica | 30 (3%) | 0 | 0 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | disgeuzijac | 254 (22%) | 1 (<1%) | 0 |
| glavobolja | 122 (11%) | 11 (<1%) | 0 | ||
| često | omaglica | 55 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) | |
| letargija | 30 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| parestezija | 20 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| periferna senzorna neuropatija | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | hipoestezija | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| tranzitorna ishemijska ataka | 7 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | ||
| somnolencija | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| cerebrovaskularni događaj | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| ishemijski moždani udar | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| rijetko | posteriorni reverzibilni encefalopatski sindrom / sindrom reverzibilneposteriorne leukoencefalopatije† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji oka | često | zamućenje vida | 19 (2%) | 1 (<1%) | 0 |
| manje često | odvajanje mrežnice† | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| razdor mrežnice† | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| promjena boje trepavica | 4 (<1) | 0 | 0 | ||
| Srčani poremećaji | manje često | bradikardija | 6 (<1%) | 0 | 0 |
| infarkt miokarda | 5 (<1%) | 1 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| disfunkcija srcaf | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| ishemija miokarda | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| Krvožilni poremećaji | vrlo često | hipertenzija | 473 (41%) | 115 (10%) | 1 (<1%) |
| često | navale vrućine | 16 (1%) | 0 | 0 | |
| venski tromboembolijski događajg | 13 (1%) | 6 (<1%) | 7 (<1%) | ||
| crvenilo uz osjećaj vrućine | 12 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | hipertenzivna kriza | 6 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | |
| krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| rijetko | aneurizme i disekcije arterije† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često | epistaksa | 50 (4%) | 1 (<1%) | 0 |
| disfonija | 48 (4%) | 0 | 0 | ||
| dispneja | 42 (4%) | 8 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| hemoptiza | 15 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| manje često | rinoreja | 8 (<1%) | 0 | 0 | |
| krvarenje u plućima | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| pneumotoraks | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| rijetko | intersticijska bolest pluća/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev | 614 (53%) | 65 (6%) | 2 (<1%) |
| mučnina | 386 (34%) | 14 (1%) | 0 | ||
| povraćanje | 225 (20%) | 18 (2%) | 1 (<1%) | ||
| bol u abdomenua | 139 (12%) | 15 (1%) | 0 | ||
| često | stomatitis | 96 (8%) | 4 (<1%) | 0 | |
| dispepsija | 83 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| flatulencija | 43 (4%) | 0 | 0 | ||
| distenzija abdomena | 36 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| ulceracije u ustima | 28 (2%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| suha usta | 27 (2%) | 0 | 0 | ||
| manje često | pankreatitis | 8 (<1%) | 4 (<1%) | 0 | |
| rektalno krvarenje | 8 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| hematohezija | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz probavnog sustava | 4 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| melena | 4 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| pojačana peristaltika crijeva | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| analno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| perforacija debelog crijeva | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| krvarenje u usnoj šupljini | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| enterokutana fistula | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| hematemeza | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz hemoroida | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| perforacija ileuma | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| krvarenje u jednjaku | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje u retroperitoneumu | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaji jetre i žuči | često | hiperbilirubinemija | 38 (3%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) |
| poremećaj jetrene funkcije | 29 (3%) | 13 (1%) | 2 (<1%) | ||
| hepatotoksičnost | 18 (2%) | 11 (<1%) | 2 (<1%) | ||
| manje često | žutica | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| lezija jetre uzrokovana lijekovima | 2 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| zatajenje jetre† | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | promjena boje kose | 404 (35%) | 1 (<1%) | 0 |
| sindrompalmarno-plantarne eritrodizestezije | 206 (18%) | 39 (3%) | 0 | ||
| alopecija | 130 (11%) | 0 | 0 | ||
| osip | 129 (11%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| često | hipopigmentacija kože | 52 (5%) | 0 | 0 | |
| suha koža | 50 (4%) | 0 | 0 | ||
| pruritus | 29 (3%) | 0 | 0 | ||
| eritem | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| depigmentacija kože | 20 (2%) | 0 | 0 | ||
| hiperhidroza | 17 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | poremećaji noktiju | 11 (<1%) | 0 | 0 | |
| ljuštenje kože | 10 (<1%) | 0 | 0 | ||
| fotosenzitivna reakcija | 7 (<1%) | 0 | 0 | ||
| eritematozni osip | 6 (<1%) | 0 | 0 | ||
| poremećaji kože | 5 (<1%) | 0 | 0 | ||
| makularni osip | 4 (<1%) | 0 | 0 | ||
| pruritički osip | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| vezikularni osip | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| generalizirani svrbež | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| generalizirani osip | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| papularni osip | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| plantarni eritem | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| kožni ulkus† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | često | artralgija | 48 (4%) | 8 (<1%) | 0 |
| mialgija | 35 (3%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| grčevi mišića | 25 (2%) | 0 | 0 | ||
| manje često | bolovi u mišićno koštanom sustavu | 9 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | vrlo često | proteinurija | 135 (12%) | 32 (3%) | 0 |
| manje često | krvarenje iz urinarnog trakta | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | manje često | menoragija | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| metroragija | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | 415 (36%) | 65 (6%) | 1 (<1%) |
| često | upala sluznice | 86 (7%) | 5 (<1%) | 0 | |
| astenija | 82 (7%) | 20 (2%) | 1 (<1%) | ||
| edem b | 72 (6%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| bol u prsnom košu | 18 (2%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| manje često | zimice | 4 (<1%) | 0 | 0 | |
| poremećaji sluznica | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Pretrage | vrlo često | povišenje alanin aminotransferaze | 246 (21%) | 84 (7%) | 14 (1%) |
| povišenje aspartat aminotransferaze | 211 (18%) | 51 (4%) | 10 (<1%) | ||
| često | smanjenje tjelesne težine | 96 (8%) | 7 (<1%) | 0 | |
| povišena razina bilirubina u krvi | 61 (5%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| povišena razina kreatinina u krvi | 55 (5%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| povišena razina lipaze | 51 (4%) | 21 (2%) | 7 (<1%) | ||
| snižen broj bijelih krvnih stanicad | 51 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| povišena razina TSH ukrvi | 36 (3%) | 0 | 0 | ||
| povišena razina amilaze | 35 (3%) | 7 (<1%) | 0 | ||
| povišena razina gamaglutamiltransferaze | 31 (3%) | 9 (<1%) | 4 (<1%) | ||
| povišeni krvni tlak | 15 (1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| povišena razina ureje u krvi | 12 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| poremećaj vrijednostipretraga jetrene funkcije | 12 (1%) | 6 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| manje često | povišene razine jetrenih enzima | 11 (<1%) | 4 (<1%) | 3 (<1%) | |
| snižena razina glukoze ukrvi | 7 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| produljenje QT intervala u elektrokardiogramu | 7 (<1%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| povišene razinetransaminaza | 7 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| poremećaji funkcijskih pretraga štitnjače | 3 (<1%) | 0 | 0 | ||
| povišeni dijastoličkikrvni tlak | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| povišen sistolički krvni tlak | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| †Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (spontane prijave i ozbiljne nuspojave iz svih kliničkih ispitivanja s pazopanibom).*Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.Sljedeći su pojmovi združeni:a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomenab Edem, periferni edem, edem oka, lokalizirani edem i edem licac Disgeuzija, ageuzija i hipogeuzijad Smanjeni broj bijelih krvnih stanica, smanjeni broj neutrofila i smanjeni broj leukocitae Smanjenje apetita i anoreksijaf Disfunkcija srca, disfunkcija lijevog ventrikula, zatajenje srca i restriktivna kardiomiopatijag Venski tromboembolijski događaj, duboka venska tromboza, plućna embolija i tromboza | |||||
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primijećeni u bolesnika podrijetlom iz istočne Azije.
Tablica 3: Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene u ispitivanjima STS-a (n=382) ili nakon stavljanja lijeka u promet
| Razred organskog sustava | Učestalost (svistupnjevi) | Nuspojave | Svi stupnjevin (%) | Stupanj 3 n (%) | Stupanj 4 n (%) |
| Infekcije i infestacije | često | infekcija gingive | 4 (1%) | 0 | 0 |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste ipolipe) | vrlo često | tumorska bol | 121 (32%) | 32 (8%) | 0 |
| Poremećaji krvnog i limfnog sustavaf | vrlo često | leukopenija | 106 (44%) | 3 (1%) | 0 |
| trombocitopenija | 86 (36%) | 7 (3%) | 2 (<1%) | ||
| neutropenija | 79 (33%) | 10 (4%) | 0 | ||
| manje često | trombotička mikroangiopatija (uključujući trombocitopeničnu purpuru ihemolitički uremični sindrom) | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| Endokrini poremećaji | često | hipotiroidizam | 18 (5%) | 0 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | smanjen apetit | 108 (28%) | 12 (3%) | 0 |
| hipoalbuminemijaf | 81 (34%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | dehidracija | 4 (1%) | 2 (1%) | 0 | |
| manje često | hipomagnezijemija | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| nepoznato | sindrom lize tumora* | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | često | nesanica | 5 (1%) | 1 (<1%) | 0 |
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | disgeuzijac | 79 (21%) | 0 | 0 |
| glavobolja | 54 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | periferna senzorna neuropatija | 30 (8%) | 1 (<1%) | 0 | |
| omaglica | 15 (4%) | 0 | 0 | ||
| manje često | somnolencija | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| parestezija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| moždani udar | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji oka | često | zamućenje vida | 15 (4%) | 0 | 0 |
| Srčani poremećaji | često | disfunkcija srcag | 21 (5%) | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| disfunkcija lijeve klijetke | 13 (3%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| bradikardija | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | infarkt miokarda | 1 (<1%) | 0 | 0 |
| Krvožilni poremećaji | vrlo često | hipertenzija | 152 (40%) | 26 (7%) | 0 |
| često | venski tromboembolijski događajd | 13 (3%) | 4 (1%) | 5 (1%) | |
| navale vrućine | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| crvenilo uz osjećaj vrućine | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| manječesto | krvarenje | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| rijetko | aneurizme i disekcije arterije | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | često | epistaksa | 22 (6%) | 0 | 0 |
| disfonija | 20 (5%) | 0 | 0 | ||
| dispneja | 14 (4%) | 3 (<1%) | 0 | ||
| kašalj | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| pneumotoraks | 7 (2%) | 2 (<1%) | 1 (<1%) | ||
| štucanje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| plućno krvarenje | 4 (1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| manje često | bol u ždrijelu | 3 (<1%) | 0 | 0 | |
| bronhalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| rinoreja | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| hemoptiza | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| rijetko | intersticijska bolest pluća/pneumonitis† | nepoznato | nepoznato | nepoznato | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev | 174 (46%) | 17 (4%) | 0 |
| mučnina | 167 (44%) | 8 (2%) | 0 | ||
| povraćanje | 96 (25%) | 7 (2%) | 0 | ||
| bol u abdomenua | 55 (14%) | 4 (1%) | 0 | ||
| stomatitis | 41 (11%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| često | abdominalna distenzija | 16 (4%) | 2 (1%) | 0 | |
| suha usta | 14 (4%) | 0 | 0 | ||
| dispepsija | 12 (3%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje u ustima | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| flatulencija | 5 (1%) | 0 | 0 | ||
| analno krvarenje | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | gastrointestinalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| rektalno krvarenje | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| enterokutane fistule | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| želučano krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| melena | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz jednjaka | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| peritonitis | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| retroperitonealno krvarenje | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | ||
| perforacija ileuma | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| Poremećaji jetre i žuči | manje često | poremećaj funkcije jetre | 2 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
| nepoznato | zatajenje jetre* | nepoznato | nepoznato | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | vrlo često | promjena boje kose | 93 (24%) | 0 | 0 |
| hipopigmentacija kože | 80 (21%) | 0 | 0 | ||
| osip s ljuštenjem | 52 (14%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| često | alopecija | 30 (8%) | 0 | 0 | |
| poremećaj kožec | 26 (7%) | 4 (1%) | 0 | ||
| suha koža | 21 (5%) | 0 | 0 | ||
| hiperhidroza | 18 (5%) | 0 | 0 | ||
| poremećaji noktiju | 13 (3%) | 0 | 0 | ||
| svrbež | 11 (3%) | 0 | 0 | ||
| eritem | 4 (1%) | 0 | 0 | ||
| manje često | kožni ulkus | 3 (<1%) | 1 (<1%) | 0 | |
| osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| papularni osip | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| fotosenzitivna reakcija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | 2 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava ivezivnog tkiva | često | mišićno koštana bol | 35 (9%) | 2 (<1%) | 0 |
| mialgija | 28 (7%) | 2 (<1%) | 0 | ||
| mišićni spazmi | 8 (2%) | 0 | 0 | ||
| manje često | artralgija | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | manje često | proteinurija | 2 (<1%) | 0 | 0 |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | manje često | vaginalno krvarenje | 3 (<1%) | 0 | 0 |
| menoragija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | umor | 178 (47%) | 34 (9%) | 1 (<1%) |
| često | edemb | 18 (5%) | 1 (<1%) | 0 | |
| bol u prsnom košu | 12 (3%) | 4 (1%) | 0 | ||
| zimica | 10 (3%) | 0 | 0 | ||
| manje često | upala sluznicee | 1 (<1%) | 0 | 0 | |
| astenija | 1 (<1%) | 0 | 0 | ||
| Pretrageh | vrlo često | smanjenje tjelesne težine | 86 (23%) | 5 (1%) | 0 |
| često | abnormalni nalazi pregledauha, grla i nosae | 29 (8%) | 4 (1%) | 0 | |
| povišena alanin aminotransferaza | 8 (2%) | 4 (1%) | 2 (<1%) | ||
| abnormalna razina kolesterolau krvi | 6 (2%) | 0 | 0 | ||
| povišena aspartat aminotransferaza | 5 (1%) | 2 (<1%) | 2 (<1%) | ||
| povišena gamaglutamiltransferaza | 4 (1%) | 0 | 3 (<1%) | ||
| manje često | povišen bilirubin u krvi | 2 (<1%) | 0 | 0 | |
| aspartat aminotransferaza | 2 (<1%) | 0 | 2 (<1%) | ||
| alanin aminotransferaza | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| smanjenje broja trombocita | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) | ||
| produljenje QT intervala u elektrokardiogramu | 2 (<1%) | 1 (<1%) | 0 |
†Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (spontane prijave i ozbiljne nuspojave iz svih kliničkih ispitivanja s pazopanibom).
*Nuspojave povezane s liječenjem prijavljene samo nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.
Sljedeća su stanja združena:
a Bol u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena
b Edem, periferni edem i edem očnog kapka
c U većini slučajeva radilo se o palmarno-plantarnoj eritrodisesteziji
d Venski tromboembolijski događaji – uključuje duboku vensku trombozu, plućnu emboliju i trombozu
e Većina slučajeva opisuje mukozitis
f Frekvencija se temelji na tablicama laboratorijskih vrijednosti iz ispitivanja VEG110727 (n=240). Ispitivači su rjeđe prijavili kao nuspojavu nego što je navedeno u tablicama laboratorijskih vrijednosti.
g Slučajevi disfunkcije srca – uključujući disfunkciju lijevog ventrikula, zatajenje srca i restriktivnu kardiomiopatiju
h Učestalost se temelji na nuspojavama koje su prijavili ispitivači. Poremećaje laboratorijskih vrijednosti ispitivači su, kao štetni događaj, rjeđe prijavili nego što je navedeno u tablicama laboratorijskih vrijednosti.
Neutropenija, trombocitopenija i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije češće su primijećeni u bolesnika podrijetlom iz istočne Azije.
Pedijatrijska populacija
Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika bio je sličan onom prijavljenom s pazopanibom u odraslih u odobrenim indikacijama na temelju podataka 44 pedijatrijska bolesnika iz ispitivanja faze I ADVL0815 i 57 pedijatrijskih bolesnika iz ispitivanja faze II PZP034X2203 (vidjeti dio 5.1).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima procjenjivale su se doze pazopaniba do 2000 mg. Umor 3. stupnja (toksičnost koja ograničava dozu) primijećen je u 1 od 3 bolesnika koji su primali dozu od 2000 mg na dan, a hipertenzija 3. stupnja u 1 od 3 bolesnika koji su primali dozu od 1000 mg na dan.
Ne postoji specifični antidot za predoziranje pazopanibom i terapija predoziranja treba se sastojati od općih suportivnih mjera.
Farmakološka svojstva - Votrient 200 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze, ostali inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX03
Mehanizam djelovanja
Pazopanib je lijek za peroralnu primjenu koji je snažni višestruki inhibitor tirozin kinaze receptora vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGFR)-1, -2, i -3, receptora trombocitnog čimbenika rasta (PDGFR) -α i –β, odnosno receptora čimbenika matičnih stanica (c-KIT), s vrijednostima IC50 od 10, 30, 47, 71, 84 odnosno 74 nM. U pretkliničkim pokusima, pazopanib je ovisno o dozi u stanicama inhibirao autofosforilaciju induciranu ligandom VEGFR-2, c-Kit i PDGFR-β receptora. In vivo, pazopanib je u plućima miša inhibirao VEGF-induciranu VEGFR-2 fosforilaciju, angiogenezu u različitim životinjskim modelima i rast multiplih ljudskih tumorskih ksenograftova u miševa.
Farmakogenomika
U farmakogenetičkoj meta-analizi podataka iz 31 kliničkog ispitivanja pazopaniba primijenjenog ili u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima, ALT >5 x GGN (NCI CTC stupnja 3) pojavio se u 19% ispitanika nositelja alela HLA-B*57:01 i 10% ispitanika koji nisu nositelji tog alela. U ovom skupu podataka, 133/2235 (6%) bolesnika nosilo je alel HLA-B*57:01 (vidjeti dio 4.4).
Klinička ispitivanja
Karcinom bubrega (RCC)
Sigurnost primjene i djelotvornost pazopaniba u RCC-u procjenjivani su u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju koje je bilo kontrolirano placebom. Bolesnici (N = 435) s lokalno uznapredovalim i/ili metastazirajućim RCC-om randomizirani su u skupine za primanje pazopaniba 800 mg jednom dnevno ili placeba. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je procijeniti i usporediti dvije terapijske skupine prema preživljenju bez progresije bolesti (PFS od engl.
progression-free survival), a glavna sekundarna mjera ishoda bilo je sveukupno preživljenje (OS od engl. overall survival). Drugi su ciljevi bili procijeniti ukupnu stopu odgovora, te trajanje odgovora.
Od ukupno 435 bolesnika u ovom ispitivanju, 233 bolesnika nije ranije primalo terapiju, a
202 bolesnika druge linije je ranije primilo jednu IL-2 ili INFα-baziranu terapiju. ECOG status je bio sličan između grupa s pazopanibom i placebom (ECOG 0: 42% u odnosu na 41%, ECOG 1: 58% u odnosu na 59%). Kod većine su bolesnika MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognostički faktori bili povoljni (39%) ili osrednji (54%). Svi bolesnici imali su histološki karcinom svijetlih stanica (engl. clear cell) ili predominantno karcinom svijetlih stanica. Približno je polovica svih bolesnika imala 3 ili više organa zahvaćenih bolešću, te su kod većine bolesnika pluća (74%) i/ili limfni čvorovi (54%) bili sijela metastaza na početku ispitivanja.
Sličan udio bolesnika u svakom kraku ispitivanja nije bio prethodno liječen ili je prethodno primao terapiju citokinima (53% i 47% u kraku s pazopanibom, 54% i 46% u kraku s placebom). U skupini ranije liječenih citokinima, većina (75%) je primala terapiju temeljenu na interferonu.
Sličan udio bolesnika u svakom kraku ispitivanja je imao raniju nefrektomiju (89% u kraku s pazopanibom i 88% u placebo kraku) i/ili raniju radioterapiju (22% u kraku s pazopanibom i 15% s placebom).
Primarna analiza primarne mjere ishoda PFS temeljena je na neovisnoj radiološkoj evaluaciji bolesti za cijelu ispitivanu populaciju (bez ranije terapije i s ranijom terapijom citokinima).
Tablica 4 Sveukupni rezultat djelotvornosti u RCC-u prema neovisnoj procjeni (VEG105192)
| Mjere ishoda/Ispitivana populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | P vrijednost (jednostrano) |
| PFS | ||||
| Sveukupno* ITT | N = 290 | N = 145 | ||
| Medijan (mjeseci) | 9,2 | 4,2 | 0,46 (0,34; 0,62) | <0,0000001 |
| Stopa odgovora | N = 290 | N = 145 | ||
| % (95% CI) | 30 (25,1; 35,6) | 3 (0,5; 6,4) | – | <0,001 |
| HR = omjer hazarda; ITT = namjera liječenja; PFS = preživljenje bez progresije. * - populacija bez ranije terapije i populacija liječena citokinima | ||||
Months
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije za sveukupnu populaciju prema neovisnoj procjeni (populacija bez ranije terapije i populacija liječena citokinima) (VEG105192)
os x; mjeseci, os y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 290) medijan 9,2 mjeseca; placebo -------- (N = 145) medijan 4,2 mjeseca; omjer hazarda = 0,46; 95% CI (0,34; 0,62); P <0,0000001
Months
Slika 2 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije za populaciju bez ranije terapije prema neovisnoj procjeni (VEG105192)
os x; mjeseci, os y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 155) medijan 11,1 mjeseci; placebo -------- (N = 78) medijan 2,8 mjeseci; omjer hazarda = 0,40; 95% CI (0,27; 0,60); P <0,0000001
Months
Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije prema neovisnoj procjeni za populaciju koja je ranije primala terapiju citokinima (VEG105192)
os x; mjeseci, os y; udio bez progresije, pazopanib —―— (N = 135) medijan 7,4 mjeseca; placebo -------- (N = 67) medijan 4,2 mjeseca; omjer hazarda = 0,54; 95% CI (0,35; 0,84), P <0,001
Prema neovisnoj procjeni, za bolesnike koji su odgovorili na liječenje, medijan vremena do odgovora bio je 11,9 tjedana, a medijan trajanja odgovora bio je 58,7 tjedana (VEG105192).
Medijan sveukupnog preživljenja (OS) prema protokolu definirane završne analize preživljenja bio je 22,9 mjeseci odnosno 20,5 mjeseci [HR = 0,91 (95% CI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] za bolesnike randomizirane u skupinu s pazopanibom odnosno skupinu s placebom. Postoji potencijalna pristranost za OS rezultate jer je 54% bolesnika iz placebo skupine također primalo pazopanib u produžetku ove studije kojom se pratila progresija bolesti. Šezdeset šest posto bolesnika iz placebo skupine je primalo terapiju nakon ispitivanja u usporedbi s 30% bolesnika iz pazopanib skupine.
Između terapijskih skupina nije primijećena statistička razlika u globalnoj kvaliteti života prema EORTC QLQ-C30 i EuroQoL EQ-5D.
Prema neovisnoj procjeni, u ispitivanju faze II u 225 bolesnika s lokalno recidivirajućim ili metastazirajućim karcinomom bubrega svijetlih stanica, objektivna stopa odgovora bila je 35%, a medijan trajanja odgovora bio je 68 tjedana. Medijan PFS bio je 11,9 mjeseci.
Sigurnost, djelotvornost i kvaliteta života tijekom liječenja pazopanibom u odnosu na one tijekom liječenja sunitinibom bile su procjenjivane u randomiziranom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze III s paralelnim skupinama (VEG108844).
U ispitivanju VEG108844, bolesnici (N = 1110) s lokalno uznapredovalim metastazirajućim RCC-om, a koji ranije nisu primali sistemsku terapiju, randomizirani su u skupinu koja je primala ili kontinuirano 800 mg pazopaniba jednom dnevno, ili 50 mg sunitiniba u ciklusima od šest tjedana, a unutar ciklusa terapija je bila dozirana tijekom 4 tjedna nakon čega su slijedila 2 tjedna bez terapije.
Primarni cilj tog ispitivanja bio je procijeniti i usporediti PFS bolesnika koji su primali pazopanib u odnosu na one koji su primali sunitinib. Demografske karakteristike oba terapijska kraka bile su slične. Svojstva bolesti pri inicijalnoj dijagnozi kao i pri probiru raspoređene su između terapijskih krakova tako da je većina bolesnika histološki imala karcinom svijetlih stanica i bolest IV stadija.
Ispitivanje VEG 108844 postiglo je PFS primarnu mjeru ishoda, i pokazalo je da je pazopanib neinferioran sunitinibu, uz gornju granicu intervala pouzdanosti od 95% za omjer hazarda koji je bio manji od onog definiranog planom ispitivanja s marginom neinferiornosti postavljenoj kao 1,25.
Ukupni rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u tablici 5.
Tablica 5 Ukupni rezultati djelotvornosti (VEG108844)
| Ishod | Pazopanib N = 557 | Sunitinib N = 553 | Omjer hazarda (95% CI) |
| PFSSvekupnoMedijan (mjeseci) (95% CI) | 8,4(8,3; 10,9) | 9,5(8,3; 11,0) | 1,047(0,898; 1,220) |
| Ukupno preživljenjeMedijan (mjeseci) (95% CI) | 28,3(26,0; 35,5) | 29,1(25,4; 33,1) | 0,915a (0,786; 1,065) |
| HR = omjer hazarda; PFS = preživljenje bez progresije; a P vrijednost = 0,245 (dvostrano) | |||
Slika 4 Kaplan-Meier krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema neovisnoj procjeni za sveukupnu populaciju (VEG108844)
Analiza podskupina PFS učinjena je za 20 demografskih i prognostičkih čimbenika. Interval pouzdanosti od 95% za sve podskupine uključivao je omjer hazarda 1. U tri najmanje podskupine od njih 20, procjena omjera hazarda bila je viša od 1,25; tj. u ispitanika bez ranije nefrektomije (n=186, HR=1,403, 95% CI (0,955; 2,061)), početne vrijednosti LDH >1,5 x iznad gornje granice normale (n=68, HR=1,72, 95% CI (0,943; 3,139)) i MSKCC: nizak rizik (n=119, HR=1,472, 95% CI (0,937;
2,313)).
Sarkom mekih tkiva (STS)
Sigurnost i djelotvornost pazopaniba u STS-u procijenjena je u ključnom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju faze III (VEG110727). Ukupno
369 bolesnika s uznapredovalim STS-om randomizirano je kako bi primili pazopanib 800 mg jednom dnevno ili placebo. Važno je da su samo bolesnici s odabranim histološkim podtipovima STS-a mogli sudjelovati u ispitivanju, stoga, djelotvornost i sigurnost primjene pazopaniba može biti utvrđena za te podgrupe STS-a, a liječenje pazopanibom bi trebalo biti ograničeno na te STS podtipove.
Sljedeći tipovi tumora su bili pogodni:
Fibroblastični (fibrosarkom odraslih, miksofibrosarkom, sklerozirajući epiteloidni fibrosarkom, maligni solitarni fibrozni tumori), takozvani fibrohistiocitni (pleomorfni maligni fibrozni histiocitom [MFH], MFH velikih stanica, inflamatorni MFH), leiomiosarkom, maligni glomus tumor, skeletni mišići (pleomorfni i alveolarni rabdomiosarkom), krvožilni (epiteloidni hemangioendoteliom, angiosarkom), nesigurne diferencijacije (sinovijalni, epiteloidni, alveolari mekotkivni, svijetlih stanica, dezmoplastičnih okruglih malih stanica, ekstrarenalni rabdoidni, maligni mezenhimom, PECom, sarkom intime), maligni tumori ovojnice perifernih živaca, nediferencirani sarkomi mekih tkiva koji nisu drugačije specificirani (NOS) i drugi tipovi sarkoma (nisu navedeni kao nepogodni).
Sljedeći tipovi tumora nisu pogodni:
Adipocitni sarkom (svi podtipovi), svi rabdomiosarkomi koji nisu alveolarni ili pleomofni, hondrosarkom, osteosarkom, Ewingovi tumori/primitivni neuroektodermalni tumori (PNET), GIST, sarkom dermofibromatosis protuberans, upalni miofibroblastični sarkom, maligni mezoteliom i miješani mezodermalni tumori maternice.
Uz to, bolesnici s adipocitnim sarkomom bili su izostavljeni iz ključnog ispitivanja faze III, kao i iz preliminarnog ispitivanja faze II (VEG20002), zabilježena aktivnost pazopaniba u adipocitnom sarkomu (PFS u 12. tjednu) nije dosegla prethodno zadanu stopu da bi dopustila daljnje kliničko ispitivanje.
Ostali ključni kriteriji VEG110727 ispitivanja bili su: histološki dokaz malignog STS-a visokog ili srednjeg stupnja i progresija bolesti unutar 6 mjeseci od liječenja metastatske bolesti, ili povratak bolesti unutar 12 mjeseci od (neo)adjuvantnog liječenja.
Devedeset i osam posto (98%) bolesnika prethodno je primilo doksorubicin, 70% ifosfamid, a njih 65% primilo je najmanje tri ili više kemoterapijskih lijekova prije uključenja u ispitivanje.
Bolesnici su stratificirani prema „performance status“ SZO kriterijima (WHO PS) (0 ili 1) na početku ispitivanja i po broju prethodnih linija sistemske terapije za uznapredovalu bolest (0 ili 1 naspram 2+). U svakoj terapijskoj skupini, bio je malo veći postotak ispitanika s 2+ linije prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest (58% i 55% za placebo i pazopanib krakove) u usporedbi s 0 ili 1 linijom prethodne sistemske terapije (42% odnosno 45% za placebo odnosno pazopanib krakove).
Srednje vrijeme praćenja ispitanika (definirano kao vrijeme od randomizacije do posljednjeg kontakta ili smrti) bilo je slično za oba ispitivana kraka (9,36 mjeseci za placebo [raspon 0,69 do 23,0 mjeseci] i 10,04 za pazopanib [raspon 0,2 do 24,3 mjeseci].
Primarni cilj ovog ispitivanja bilo je vrijeme bez progresije bolesti (PFS ocijenjeno od strane neovisnog radiološkog pregleda); sekundarne mjere ishoda uključivale su sveukupno preživljenje (OS), sveukupnu stopu odgovora i trajanje odgovora.
Tablica 6 Sveukupni rezultati djelotvornosti za STS na temelju nezavisne procjene (VEG110727)
| Mjere ishoda / studijska populacija | Pazopanib | Placebo | HR (95% CI) | P vrijednost (dvostrano) |
| PFS | ||||
| Sveukupna ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijan (tjedni) | 20,0 | 7,0 | 0,35 (0,26; 0,48) | <0,001 |
| Leiomiosarkom | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijan (tjedni) | 20,1 | 8,1 | 0,37 (0,23; 0,60) | <0,001 |
| Podgrupe sinovijalnog | N = 25 | N = 13 | ||
| sarkoma | ||||
| Medijan (tjedni) | 17,9 | 4,1 | 0,43 (0,19; 0,98) | 0,005 |
| „Ostale STS“ podgrupe | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijan (tjedni) | 20,1 | 4,3 | 0,39 (0,25; 0,60) | <0,001 |
| OS | ||||
| Sveukupna ITT | N = 246 | N = 123 | ||
| Medijan (mjeseci) | 12,6 | 10,7 | 0,87 (0,67; 1,12) | 0,256 |
| Leiomiosarkom* | N = 109 | N = 49 | ||
| Medijan (mjeseci) | 16,7 | 14,1 | 0,84 (0,56; 1,26) | 0,363 |
| Podgrupe sinovijalnog | N = 25 | N = 13 | ||
| sarkoma* | ||||
| Medijan (mjeseci) | 8,7 | 21,6 | 1,62 (0,79; 3,33) | 0,115 |
| „Ostale STS“ podgrupe* | N = 112 | N = 61 | ||
| Medijan (mjeseci) | 10,3 | 9,5 | 0,84 (0,59; 1,21) | 0,325 |
| Stopa odgovora (CR+PR) | ||||
| % (95% CI) | 4 (2,3; 7,9) | 0 (0,0; 3,0) | ||
| Trajanje odgovora | ||||
| Medijan (tjedni) (95% CI) | 38,9 (16,7; 40,0) | |||
| HR = omjer hazarda; ITT = namjera liječenja; PFS = preživljenje bez progresije; CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor. OS = sveukupno preživljenje* Sveukupno preživljenje za navedene STS histološke podgrupe (leiomiosarkom, sinovijalni sarkom i„ostali“ sarkomi) treba interpretirati s oprezom zbog malog broja ispitanika i širokih intervala pouzdanosti | ||||
Slično poboljšanje u PFS-u na temelju procjene ispitivača zabilježeno je u kraku s pazopanibom u usporedbi s placebo krakom (u sveukupnoj ITT populaciji HR: 0,39; 95% CI, 0,30 do 0,52; p <0,001).
Slika 5 Kaplan-Meier krivulja za preživljenje bez progresije (PFS) u STS-u temeljem nezavisne procjene za sveukupnu populaciju (VEG110727)
Nije zabilježena značajna razlika u OS-u između dva kraka ispitivanja u završnoj analizi ukupnog preživljenja izvedenoj nakon što je zabilježeno 76% (280/389) događaja (HR 0,87; 95% CI 0,67; 1,12 p=0,256).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje faze I (ADVL0815) pazopaniba provedeno je u 44 pedijatrijska bolesnika s raznim recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Primarni cilj bio je ispitati najveću podnošljivu dozu, sigurnosni profil i farmakokinetička svojstva pazopaniba u djece. Medijan trajanja izloženosti u ovom ispitivanju bio je 3 mjeseca (1-23 mjeseca).
Ispitivanje faze II (PZP034X2203) pazopaniba provedeno je u 57 pedijatrijskih bolesnika s refraktornim solidnim tumorima uključujući rabdomiosarkom (n=12), sarkome mekih tkiva koji nisu rabdomiosarkom (n=11), Ewingov sarkom/pPNET (n=10), osteosarkom (n=10), neuroblastom (n=8) i hepatoblastom (n=6). Ispitivanje je bilo monoterapijsko, nekontrolirano, otvoreno ispitivanje utvrđivanja terapijske aktivnosti pazopaniba u djece i adolescenata u dobi od 1 do <18 godina.
Pazopanib je primijenjen dnevno u obliku tablete pri dozi od 450 mg/m2/doza ili u obliku oralne suspenzije pri 225 mg/m2/doza. Najveća dozvoljena dnevna doza bila je 800 mg za tablete i 400 mg za oralnu suspenziju. Medijan trajanja izloženosti bio je 1,8 mjeseci (1 dan-29 mjeseci).
Rezultati ovog ispitivanja nisu pokazali nikakvu značajnu antitumorsku aktivnost u navedenoj pedijatrijskoj populaciji. Pazopanib se stoga ne preporučuje za liječenje ovih tumora u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votrient u svim podskupinama pedijatrijske populacije s karcinomom bubrega i karcinomom bubrežne nakapnice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatozu, karcinom svijetlih stanica, mezoblastični nefrom, medularni karcinom bubrega i rabdoidni tumor bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene jedne doze pazopaniba od 800 mg u bolesnika sa solidnim tumorima, nakon medijana od 3,5 sati (raspon 1,0 do 11,9 sati) postignuta je maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) od približno 19 ± 13 µg/ml i AUC0-∞ od približno 650 ± 500 µg.h/ml. Dnevno doziranje rezultira povećanjem AUC0-T od 1,23 do 4 puta.
Pri dozama pazopaniba iznad 800 mg nije bilo konzistentnog povećanja AUC ili Cmax.
Sistemska izloženost pazopanibu se povećava pri uzimanju s hranom. Uzimanje pazopaniba s obrocima s puno ili malo masti rezultiralo je približno dvostrukim povećanjem AUC i Cmax. Stoga, pazopanib treba uzimati barem dva sata nakon obroka ili barem jedan sat prije obroka (vidjeti dio 4.2).
U usporedbi s primjenom cijele tablete, primjena 400 mg pazopaniba u obliku izmrvljene tablete povećala je AUC(0-72) za 46% i Cmax približno 2 puta i smanjilo tmax za približno 2 sata. Ti podaci ukazuju da se bioraspoloživost i brzina peroralne apsorpcije pazopaniba povećava nakon primjene izmrvljene tablete u usporedbi s primjenom cijele tablete (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezanje pazopaniba za protein u ljudskoj plazmi in vivo bilo je veće od 99%, neovisno o koncentraciji u rasponu od 10-100 µg/ml. Ispitivanja in vitro ukazuju da je pazopanib supstrat za P-gp i BCRP.
Biotransformacija
Rezultati ispitivanja in vitro pokazali su da je metabolizam pazopaniba primarno posredovan CYP3A4, s manjim doprinosima od CYP1A2 i CYP2C8. Četiri glavna metabolita pazopaniba zaslužna su za samo 6% izloženosti u plazmi. Jedan od tih metabolita inhibira proliferaciju endotelnih stanica umbilikalne vene stimuliranih VEGF-om potentnošću sličnom pazopanibu, dok su ostali 10 do 20 puta manje aktivni. Stoga, aktivnost pazopaniba uglavnom ovisi o izloženosti nepromijenjenom pazopanibu.
Eliminacija
Pazopanib se sporo eliminira s prosječnim poluvijekom od 30,9 sati nakon uzimanja preporučene doze od 800 mg. Eliminacija je primarno putem stolice dok na eliminaciju putem bubrega otpada <4% primijenjene doze.
Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Rezultati ukazuju da se manje od 4% peroralno primijenjene doze pazopaniba izlučuje urinom kao pazopanib i metaboliti. Rezultati populacijskog farmakokinetičkog modeliranja (podaci od ispitanika s inicijalnim vrijednostima klirensa kreatinina u rasponu od 30,8 ml/min do 150 ml/min) ukazuju da oštećenje bubrega vjerojatno nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku pazopaniba. U bolesnika s klirensom kreatinina iznad 30 ml/min nije potrebna prilagodba doze. Preporučuje se oprez u bolesnika s klirensom kreatinina ispod 30 ml/min jer ne postoje iskustva o primjeni pazopaniba u toj populaciji bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje jetre Blago
Nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno medijani Cmax i AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže za pazopanib u bolesnika s blagim poremećajem jetrenih parametara (definirani kao ili normalni bilirubin i bilo koji stupanj porasta vrijednosti ALT-a ili kao povećanje bilirubina do 1,5 x gornje granice normale (GGN) neovisno o vrijednosti ALT-a) bile su slične medijanu u bolesnika s
normalnom funkcijom jetre (vidjeti tablicu 7). Preporučena doza pazopaniba u bolesnika s blagim poremećajem jetrenih testova je 800 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).
Umjereno
Najveća podnošljiva doza pazopaniba u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (definirano kao povećanje bilirubina >1,5 x do 3 x GGN neovisno o vrijednostima ALT-a) je 200 mg jednom dnevno. Nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s umjerenim poremećajem jetrene funkcije medijan vrijednosti Cmax odnosno AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže je približno 44% odnosno 39% odgovarajućih medijana vrijednosti nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom jetre (vidjeti tablicu 7).
Temeljem podataka o sigurnosti i podnošljivosti, dozu pazopaniba treba smanjiti na 200 mg jednom dnevno u osoba s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Teško
Medijan vrijednosti Cmax odnosno AUC(0-24) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 200 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre iznosio je oko 18% odnosno 15% odgovarajućih medijana vrijednosti nakon primjene 800 mg pazopaniba jednom dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom jetre. Temeljno na smanjenoj izloženosti i ograničenoj rezervi jetre pazopanib se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (definirano kao ukupni bilirubin >3 x GGN neovisno o vrijednostima ALT-a) (vidjeti dio 4.2).
Tablica 7 Medijan farmakokinetičkih parametara za pazopanib u stanju dinamičke ravnoteže u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre.
| Grupa | Ispitivana doza | Cmax (µg/ml) | AUC (0-24)(µg x hr/ml) | Preporučena doza |
| Normalna | 800 mg JD | 52,0 | 888,2 | 800 mg JD |
| funkcija jetre | (17,1-85,7) | (345,5-1482) | ||
| Blago oštećenje | 800 mg JD | 33,5 | 774,2 | 800 mg JD |
| funkcije jetre | (11,3-104,2) | (214,7-2034,4) | ||
| Umjereno | 200 mg JD | 22,2 | 256,8 | 200 mg JD |
| oštećenje | (4,2-32,9) | (65,7-487,7) | ||
| funkcije jetre | ||||
| Teško oštećenje | 200 mg JD | 9,4 | 130,6 | Ne preporučuje se |
| funkcije jetre | (2,4-24,3) | (46,9-473,2) | ||
| JD – jednom dnevno | ||||
Pedijatrijska populacija
Nakon primjene pazopaniba u dozi od 225 mg/m2 (u obliku oralne suspenzije) u pedijatrijskih bolesnika, farmakokinetički parametri (Cmax, Tmax i AUC) bili su slični onim prethodno prijavljenim u odraslih bolesnika liječenih s 800 mg pazopaniba. Rezultati ne ukazuju na značajnu razliku u klirensu pazopaniba, normalizirano tjelesnom površinom, između djece i odraslih.
Farmaceutski podaci - Votrient 200 mg
Votrient 200 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična povidon (K30)
natrijev škroboglikolat
Ovojnica tablete
hipromeloza
željezov oksid, crveni (E172) makrogol 400
polisorbat 80
titanijev dioksid (E171)
Votrient 400 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična povidon (K30)
natrijev škroboglikolat
Ovojnica tablete hipromeloza makrogol 400
polisorbat 80
titanijev dioksid (E171)
Votrient 200 mg filmom obložene tablete
HDPE boce s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu koje sadrže 30 ili 90 tableta. Votrient 400 mg filmom obložene tablete
HDPE boce s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu koje sadrže 30 ili 60 tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.