Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, ATK oznaka: J02AX04 Mehanizam djelovanja

Kaspofungin acetat je polusintetski lipopeptidni (ehinokandin) spoj koji se sintetizira iz fermentacijskog produkta Glarea lozoyensis. Kaspofungin acetat inhibira sintezu beta

(1,3)-D-glukana, esencijalne sastavnice stanične stijenke mnogih filamentoznih gljivica i kvasaca.

Beta (1,3)-D-glukan ne nalazi se u stanicama sisavaca.

Pokazalo se da kaspofungin ima fungicidno djelovanje protiv kvasaca roda Candida. Ispitivanja in vitro i in vivo pokazuju da izlaganje Aspergillusa kaspofunginu dovodi do lize i smrti hifa na vrhovima i mjestima grananja na kojima se odvija rast i dioba stanice.

Farmakodinamički učinci

Kaspofungin djeluje in vitro protiv vrsta roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus

[N = 52] i Aspergillus candidus [N = 3]). Kaspofungin također djeluje in vitro protiv vrsta roda

Candida (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida

lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] i Candida tropicalis [N = 258]), uključujući izolate s višestrukim mutacijama prijenosnog sustava koje uzrokuju rezistenciju, kao i one sa stečenom ili urođenom rezistencijom na flukonazol,

amfotericin B i 5-flucitozin. Provedeno je testiranje osjetljivosti prema modificiranoj metodi M38-A2 (za vrste roda Aspergillus), kao i metodi M27-A3 (za vrste roda Candida) Instituta za kliničke i laboratorijske standarde (engl. Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI: prije poznato kao Nacionalno povjerenstvo za kliničke laboratorijske standarde [engl. National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS]).

Granične vrijednosti kod ispitivanja osjetljivosti

Interpretacijski kriteriji za minimalnu inhibitornu koncentraciju (MIC) u testiranju osjetljivosti

utvrđeni su od strane Europskog odbora za testiranje antimikrobne osjetljivosti (EUCAST) za kaspofungin i dostupni su na sljedećoj poveznici:

https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Mehanizam rezistencije

Izolati roda Candida koji su imali smanjenu osjetljivost na kaspofungin pronađeni su za vrijeme liječenja u malom broju bolesnika (MIK vrijednosti za kaspofungin >2 mg/l (povišenje MIK

vrijednosti 4 do 30 puta) zabilježene su prilikom primjene standardiziranog MIK ispitivanja odobrenog od strane CLSI). Mehanizam rezistencije identificiran je kao mutacije gena FKS1 i/ili FKS2 (za C. glabrata). Ovi slučajevi su povezani s lošim kliničkim ishodima.

Razvoj in vitro rezistencije vrsta roda Aspergillus na kaspofungin je istražen. Ograničena klinička iskustva upućuju na pojavu rezistencije na kaspofungin u bolesnika s invazivnom aspergilozom. Nije utvrđen mehanizam rezistencije. Incidencija rezistencije različitih kliničkih izolata roda Aspergillus na kaspofungin je rijetka. Zapažena je rezistencija roda Candida na kaspofungin, ali incidencija se može

razlikovati ovisno o vrsti ili regiji.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Invazivna kandidijaza u odraslih bolesnika: u početno ispitivanje kojim su se uspoređivali

kaspofungin i amfotericin B u liječenju invazivne kandidijaze bilo je uključeno 239 bolesnika.

24 bolesnika imalo je neutropeniju. Najčešće dijagnoze bile su infekcija krvi (kandidemija) (77%, n=186) i peritonitis prouzročen Candidom (8%, n=19). Bolesnici s endokarditisom, osteomijelitisom ili meningitisom prouzročenima Candidom bili su isključeni iz ovog ispitivanja. Kaspofungin se

primjenjivao u dozi od 50 mg jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg, dok se amfotericin B primjenjivao u dozi od 0,6 do 0,7 mg/kg/dan u bolesnika koji nisu imali neutropeniju ili u dozi od

0,7 do 1,0 mg/kg/dan u bolesnika s neutropenijom. Intravenska terapija prosječno je trajala 11,9 dana

u rasponu od 1 do 28 dana. Povoljan terapijski odgovor sastojao se od povlačenja simptoma i mikrobiološki utvrđenog nestanka infekcije Candidom. 224 bolesnika bilo je uključeno u primarnu analizu djelotvornosti (MITT analiza) odgovora na kraju ispitivanja intravenske terapije. Stopa

povoljnog odgovora invazivne kandidijaze na liječenje kaspofunginom (73% [80/109]) mogla se usporediti sa stopom za amfotericin B (62% [71/115]) [% razlike 12,7 (95,6 % CI, -0,7, 26,0)]. Na kraju ispitivanja intravenske terapije primarna analiza djelotvornosti (MITT analiza) pokazala je da je stopa povoljnog odgovora na kaspofungin (72% [66/92]) u bolesnika s kandidemijom bila usporediva s onom na amfotericin B (63% [59/94]) [% razlike 10,0 (95,0% CI, -4,5, 24,5)]. Podaci prikupljeni u

bolesnika s infekcijama koje nisu zahvaćale krv su ograničeni. Stopa povoljnog odgovora u bolesnika

s neutropenijom bila je 7/14 (50%) u skupini koja je primala kaspofungin i 4/10 (40%) u skupini koja je primala amfotericin B. Ishod ispitivanja empirijskog liječenja u skladu je s ovim podacima.

U drugom ispitivanju bolesnici s invazivnom kandidijazom primali su kaspofungin u dnevnoj dozi od 50 mg/dan (nakon udarne doze od 70 mg 1. dana) ili 150 mg/dan (vidjeti dio 4.8). U tom se ispitivanju doza kaspofungina primjenjivala tijekom 2 sata (umjesto rutinske infuzije u trajanju od 1 sata). Iz

ispitivanja su bili isključeni bolesnici sa sumnjom na endokarditis, meningitis ili osteomijelitis

prouzročen Candidom. Kako je ovo bilo ispitivanje primarne terapije bili su isključeni i bolesnici s infekcijom otpornom na liječenje koja nije reagirala na prijašnju terapiju antimikoticima. Broj bolesnika s neutropenijom uključenih u ovo ispitivanje također je bio ograničen (8,0%). Djelotvornost

je bila sekundarni ishod ispitivanja. Bolesnici koji su zadovoljili kriterije uključenja i primili jednu ili

više doza ispitivane terapije kaspofunginom bili su uključeni u analizu djelotvornosti. Povoljna ukupna stopa odgovora na kraju terapije kaspofunginom bila je slična u te 2 terapijske skupine: 72% (73/102) u skupini koja je primala kaspofungin u dozi od 50 mg i 78% (74/95) u skupini koja je

primala kaspofungin u dozi od 150 mg (razlika 6,3% [95% CI, -5,9, 18,4]).

Invazivna aspergiloza u odraslih bolesnika: u otvoreno, nekomparativno ispitivanje, u kojem je procjenjivana sigurnost primjene, podnošljivost i djelotvornost kaspofungina bilo je uključeno 69 odraslih (u dobi od 18 do 80 godina) bolesnika s invazivnom aspergilozom. Bolesnici su imali infekciju otpornu na liječenje (napredovanje bolesti ili izostanak poboljšanja pri liječenju drugim

antimikoticima koje su prethodno primali 7 dana) (84% uključenih bolesnika) ili nisu podnosili druge

standardne antimikotike (16% uključenih bolesnika). Većina bolesnika imala je neku drugu osnovnu

bolest (zloćudna hematološka bolest [N = 24], presađivanje alogenične koštane srži ili matičnih stanica [N = 18], presađeni organ [N = 8], solidni tumor [N = 3] ili neku drugu bolest [N = 10]). Dijagnoza invazivne aspergiloze i odgovor na liječenje (povoljnim odgovorom smatralo se klinički značajno poboljšanje s radiografskom potvrdom, kao poboljšanje znakova i simptoma) bili su strogo definirani prema mjerilima Skupine za ispitivanje mikoza (engl., Mycoses Study Group Criteria). Liječenje je prosječno trajalo 33,7 dana, u rasponu od 1 do 162 dana. Skupina neovisnih stručnjaka utvrdila je da je

41% (26/63) bolesnika, koji su primili barem jednu dozu kaspofungina imalo povoljan odgovor. Od bolesnika koji su primali terapiju kaspofunginom dulje od 7 dana, 50% (26/52) imalo je povoljan

odgovor. Stopa povoljnih odgovora u bolesnika koji su imali infekciju otpornu na liječenje bila je 36%

(19/53), a u onih koji nisu podnosili prethodnu terapiju bila je 70% (7/10). Premda su doze prethodno primijenjenih antimikotika u 5 bolesnika s infekcijom otpornom na liječenje bile niže od onih često primjenjivanih za invazivnu aspergilozu, stopa povoljnih odgovora tijekom liječenja kaspofunginom u tih bolesnika bila je slična onoj u preostalih bolesnika s infekcijom otpornom na liječenje (2/5 naspram 17/48). Stopa odgovora u bolesnika s plućnom bolesti bila je 47% (21/45), a u onih s ekstrapulmonarnom bolesti 28% (5/18). Među bolesnicima s ekstrapulmonarnom bolesti, 2 od

8 bolesnika u kojih je postojala sigurna, vjerojatna ili moguća zahvaćenost središnjeg živčanog sustava

imalo je povoljan odgovor.

Empirijsko liječenje odraslih febrilnih bolesnika s neutropenijom: ukupno je 1111 bolesnika s perzistentnom vrućicom i neutropenijom bilo uključeno u kliničko ispitivanje i liječeno

kaspofunginom u dozi od 50 mg jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg ili liposomalnim amfotericinom B u dozi od 3,0 mg/kg/dan. Odabrani bolesnici primali su kemoterapiju zbog maligne bolesti ili su im bile presađene krvotvorne matične stanice, a imali su neutropeniju (<500 stanica/mm³

tijekom 96 sati) i vrućicu (>38,0°C) koje nisu odgovarale na parenteralnu antibakterijsku terapiju koja je trajala ≥96 sati. Bolesnici su trebali biti liječeni do 72 sata nakon prestanka neutropenije, uz maksimalno trajanje terapije od 28 dana. Međutim, bolesnici s utvrđenom gljivičnom infekcijom

mogli su biti liječeni i dulje. U bolesnika koji je dobro podnosio lijek, ali je imao perzistentnu vrućicu i kliničko stanje mu se pogoršavalo nakon 5 dana terapije doza ispitivanog lijeka mogla se povisiti na 70 mg/dan ako je primao kaspofungin (13,3% liječenih bolesnika) ili na 5,0 mg/kg/dan ako je primao liposomalni amfotericin B (14,3% liječenih bolesnika). Primarna modificirana analiza prema namjeri

liječenja (eng., Modified Intention-To-Treat. MITT) ukupnog povoljnog odgovora uključila je

1095 bolesnika; kaspofungin (33,9%) je bio jednako djelotvoran kao i liposomalni amfotericin B (33,7%) [% razlika 0,2 (95,2 % CI -5,6, 6,0)]. Ukupni povoljni odgovor sastojao se od zadovoljavanja

svakog od sljedećih 5 kriterija: (1) uspješno izlječenje bilo koje gljivične infekcije prisutne na početku

liječenja (kaspofungin 51,9% [14/27], liposomalni amfotericin B 25,9% [7/27]), (2) izostanak novonastale gljivične infekcije tijekom primjene ispitivanog lijeka ili u roku od 7 dana nakon završetka liječenja (kaspofungin 94,8% [527/556], liposomalni amfotericin B 95,5% [515/539]), (3)

preživljenje 7 dana nakon završetka ispitivane terapije (kaspofungin 92,6% [515/556], liposomalni amfotericin B 89,2% [481/539]), (4) bez prekida primjene ispitivanog lijeka zbog nedjelotvornosti ili toksičnosti lijeka (kaspofungin 89,7% [499/556], liposomalni amfotericin B 85,5% [461/539]) i (5)

izostanak vrućice tijekom razdoblja neutropenije (kaspofungin 41,2% [229/556], liposomalni

amfotericin B 41,4% [223/539]). Stopa odgovora infekcija prouzročenih vrstama roda Aspergillus

prisutnih na početku kliničkog ispitivanja na kaspofungin bila je 41,7% (5/12), a na liposomalni amfotericin B 8,3% (1/12), dok je stopa odgovora infekcija prouzročenih vrstama roda Candida na kaspofungin bila 66,7% (8/12), a na liposomalni amfotericin B 41,7% (5/12). Bolesnici u skupini koja

je primala kaspofungin imali su novonastale infekcije prouzročene sljedećim manje čestim kvascima i

plijesnima: rod Trichosporon (1), rod Fusarium (1), rod Mucor (1) i rod Rhizopus (1).

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost primjene kaspofungina procjenjivala se u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 17 godina u dva prospektivna, multicentrična klinička ispitivanja. Ustroj ispitivanja,

dijagnostički kriteriji i kriteriji ocjene djelotvornosti bili su slični odgovarajućim ispitivanjima u

odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Prvo ispitivanje, koje je uključivalo 82 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina, bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje u kojem se kaspofungin (50 mg/m² i.v. jedanput na dan nakon udarne doze od 70 mg/m² prvog dana [doza nije smjela biti veća od 70 mg na dan]) uspoređivao s liposomalnim amfotericinom B (3 mg/kg i.v. na dan) u omjeru 2:1 (56 bolesnika primalo je kaspofungin, a 26 liposomalni amfotericin B) u empirijskom liječenju pedijatrijskih bolesnika s perzistentnom vrućicom i neutropenijom. Stope ukupnog uspjeha na temelju rezultata MITT analize,

prilagođene prema rizičnim skupinama, bile su sljedeće: 46,6% (26/56) za kaspofungin i 32,2% (8/25)

za liposomalni amfotericin B.

Drugo ispitivanje bilo je prospektivno, otvoreno, nekomparativno ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene kaspofungina u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 mjeseci do 17 godina) s invazivnom

kandidijazom, kandidijazom jednjaka i invazivnom aspergilozom (kao zadnja moguća spasonosna

terapija). Od 49 bolesnika koji su primili kaspofungin u dozi od 50 mg/m² i.v. jedanput na dan (nije

smjela biti veća od 70 mg na dan) nakon udarne doze od 70 mg/m² prvog dana, 48 je bilo uključeno u

MITT analizu. Od njih je 37 bolesnika imalo invazivnu kandidijazu, 10 je imalo invazivnu aspergilozu, a 1 je bolesnik imao kandidijazu jednjaka. Prema MITT analizi stopa povoljnog odgovora na kraju terapije kaspofunginom prema indikaciji bila je prisutna u 81% (30/37) bolesnika s invazivnom kandidijazom, 50% (5/10) bolesnika s invazivnom aspergilozom i 100% (1/1) bolesnika s kandidijazom jednjaka.

U dvostruko slijepom, randomiziranom (2:1), lijekom komparatorom kontroliranom kliničkom ispitivanju, procijenjena je sigurnost, podnošljivost i djelotvornost kaspofungina (2 mg/kg/dan intravenski, primijenjeno tijekom 2 sata) naspram amfotericin B deoksikolata (1 mg/kg/dan) u

novorođenčadi i dojenčadi mlađoj od 3 mjeseca s invazivnom kandidijazom (potvrđena kutura). Zbog slabog uključivanja bolesnika u ispitivanje, ono je ranije prekinuto i samo je 51 bolesnik randomiziran. Udio bolesnika s preživljenjem bez gljivične infekcije 2 tjedna nakon liječenja u skupini koja je

primala kaspofungin (71,0%) bio je sličan onom koji je opažen u skupini liječenoj amfotericin B deoksikolatom (68,8%). Na temelju ovog ispitivanja, ne mogu se izraditi preporuke za doziranje u

novorođenčadi i dojenčadi.

Distribucija

Kaspofungin se opsežno veže za albumin. Nevezana frakcija kaspofungina u plazmi varira od 3,5% u zdravih ispitanika do 7,6% u bolesnika s invazivnom kandidijazom. Distribucija igra značajnu ulogu u farmakokinetici kaspofungina u plazmi i ona je korak koji regulira brzinu alfa i beta faze

raspoloživosti lijeka. Distribucija u tkiva dostiže vrhunac 1,5 do 2 dana nakon primjene kada 92% doze bude raspodijeljeno u tkiva. Vjerojatno se samo mali dio kaspofungina koji su preuzela tkiva

kasnije vraća u plazmu u izvornom obliku. Znači, eliminacija se odvija u odsustvu ravnotežne

distribucije, a pravu procjenu volumena distribucije kaspofungina trenutno nije moguće odrediti.

Biotransformacija

Kaspofungin se spontano razgrađuje do spoja s otvorenim prstenom. Daljnji metabolizam uključuje hidrolizu peptidnih veza i N-acetilaciju. Dva intermedijarna spoja, koji nastaju tijekom razgradnje kaspofungina na taj spoj s otvorenim prstenom, spajaju se kovalentnom vezom za proteine plazme,

posljedica čega je slabo ireverzibilno vezanje za proteine plazme.

In vitro ispitivanja pokazuju da kaspofungin ne inhibira enzime citokroma P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4. U kliničkim ispitivanjima kaspofungin nije inducirao niti inhibirao metabolizam

drugih lijekova putem CYP3A4. Kaspofungin nije supstrat P-glikoproteina i slab je supstrat enzima citokroma P450.

Eliminacija

Eliminacija kaspofungina iz plazme je spora, klirens iznosi 10-12 ml/min. Koncentracija kaspofungina u plazmi opada na polifazni način nakon primjene jedne intravenske infuzije u trajanju od 1 sat.

Kratka alfa faza nastupa neposredno nakon infuzije nakon čega slijedi beta faza s poluvremenom od 9 do 11 sati. Naknadno nastupa gama faza s poluvremenom od 45 sati. Glavni mehanizam koji utječe na klirens iz plazme je raspodjela, a ne izlučivanje ili biotransformacija.

Oko 75% radioaktivne doze otkriveno je u razdoblju od 27 dana, i to 41% u mokraći, a 34% u stolici. Izlučivanje i biotransformacija kaspofungina tijekom prvih 30 sati nakon primjene je izrazito malo. Izlučivanje je sporo, a poluvrijeme radioaktivnosti iznosi 12 do 15 dana. Mala količina kaspofungina izlučuje se neizmijenjena u mokraći (otprilike 1,4% doze).

Farmakokinetika kaspofungina je umjereno nelinearna, pri čemu nakupljanje raste s porastom doze, a

postizanje stanja dinamičke ravnoteže ovisi o dozi i vremenu nakon primjene višekratnih doza.

Posebne populacije

Povećana izloženost kaspofunginu primijećena je u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i blagim oštećenjem funkcije jetre, u ženskih ispitanica i u starijih bolesnika. Povećanje izloženosti je općenito bilo umjereno i nedovoljno veliko da bi zahtijevalo prilagodbu doze. U odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika s povećanom tjelesnom težinom može biti potrebno

prilagoditi dozu (vidjeti dalje).

Tjelesna težina: ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s kandidijazom pokazala su da tjelesna težina utječe na farmakokinetiku kaspofungina. S porastom tjelesne težine smanjuje se njegova koncentracija

u plazmi. Procjenjuje se da je prosječna izloženost djelovanju kaspofungina u odraslog bolesnika

teškog 80 kg oko 23% manja od one u odraslog bolesnika teškog 60 kg (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre: u odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre AUC se povećala za

oko 20%, a u onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre za 75%. Ne postoji kliničko iskustvo s primjenom kaspofungina u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre, kao ni u pedijatrijskih bolesnika s bilo kojim stupnjem oštećenja funkcije jetre. U ispitivanju višekratnih doza pokazalo se da smanjenje dnevne doze na 35 mg u odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre osigurava AUC sličnu onoj kakva se dobije u odraslih ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji primaju standardni režim (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega: u kliničkom ispitivanju pojedinačnih doza od 70 mg farmakokinetika kaspofungina u odraslih dobrovoljaca s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min) bila je slična onoj u kontrolnih ispitanika. Umjerena (klirens kreatinina 31 do

49 ml/min), uznapredovala (klirens kreatinina 5 do 30 ml/min) i terminalna faza (klirens kreatinina

<10 ml/min i ovisni o dijalizi) oštećenja funkcije bubrega umjereno su povisile koncentraciju kaspofungina u plazmi nakon primjene pojedinačne doze (raspon: 30-49% za AUC). Međutim, u odraslih bolesnika s invazivnom kandidijazom, kandidijazom jednjaka ili invazivnom aspergilozom,

koji su primili više dnevnih doza kaspofungina od 50 mg, blago do uznapredovalo oštećenje funkcije bubrega nije značajno utjecalo na koncentraciju kaspofungina. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu. Kaspofungin se ne može ukloniti dijalizom pa stoga nije

potrebna primjena dodatne doze nakon hemodijalize.

Spol: koncentracije kaspofungina u plazmi bile su u prosjeku 17-38% veće u žena nego u muškaraca.

Stariji bolesnici: u ^{starijih muškaraca uočen je umjereni porast AUC}-a (28%) i C24h (32%) u usporedbi

s mlađim muškarcima. U bolesnika s invazivnom kandidijazom sličan je umjereni učinak uočen u starijih bolesnika u odnosu na mlađe.

Rasa: farmakokinetički podaci pokazuju da nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici

kaspofungina između bijelaca, crnaca, latinoamerikanaca i pripadnika miješanih rasa.

Pedijatrijski bolesnici:

U adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina), koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/m² na dan ^{(maksimalno 70 mg na dan) AUC}0-24 h ^{kaspofungina u plazmi bila je općenito usporediva s onom} kakva je uočena u odraslih osoba koje su primale kaspofungin u dozi od 50 mg na dan. Svi su adolescenti primali doze >50 mg na dan, a njih 6 od 8 je, u načelu, primalo maksimalnu dozu od

70 mg/dan. Koncentracije kaspofungina u plazmi u tih adolescenata bile su manje od onih u odraslih bolesnika koji su primali 70 mg na dan, dozu koja je najčešće primjenjivana u adolescenata.

U djece (u dobi od 2 do 11 godina), koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m² na dan (maksimalno 70 mg na dan), AUC0-24 h kaspofungina ^{u plazmi nakon više}kratnih doza bila je usporediva s onom u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg/dan.

U male djece (u dobi od 12 do 23 mjeseca), koja su primala kaspofungin u dozi od 50 mg/m² na dan (maksimalno 70 mg na dan), AUC0-24 h ka^{spofungina u plazmi nakon više}kratnih doza bila je

usporediva s onom izmjerenom u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg na dan i onom u starije djece (u dobi od 2 do 11 godina) koja su primala dozu od 50 mg/m² na dan.

U cjelini, dostupni podaci o farmakokinetici, djelotvornosti i sigurnosti primjene ograničeni su za bolesnike u dobi od 3 do 10 mjeseci. Farmakokinetički podaci jednog djeteta u dobi od 10 mjeseci,

koje je primalo dozu od 50 mg/m² na dan pokazali su da je AUC0-24 h bila u istom rasponu kao i u starije djece koja su primala 50 mg/m² i odraslih koji su primali dozu od 50 mg, dok je u jednog

^{šestomjesečnog djeteta}, koje je primalo dozu od 50 mg/m², AUC0-24 h ^{bila nešto veća}.

U novorođenčadi i dojenčadi (<3 mjeseca), koja su primala kaspofungin u dozi od 25 mg/m² na dan (^{što odgovara prosječnoj dnevnoj dozi od} 2,1 mg/kg), ^{vršna koncentracija} kaspofungina (C1 h) ^{i najniža} koncentracija kaspofungina (C24 h) ^{nakon više}kratnih doza bile su usporedive s onima ^{primijećenima} u odraslih koji su primali kaspofungin u dozi od 50 mg na dan. Prvog je dana C1 h ^{u ove novorođenčadi i dojenčadi bila} usporediva s onom u odraslih bolesnika, a C24 h ^{blago povećana} (36%)^{. Međutim,}

^primijećena je varijabilnost kako C1 h (4. dana geometrijska srednja vrijednost bila je 11,73 µg/ml, raspon od 2,63 do 22,05 µg/ml), tako i u C24 h (4. dana geometrijska srednja vrijednost bila je

3,55 g/ml, raspon od 0,13 do 7,17 µg/ml). AUC0-24 h u ovom ispitivanju nije mjerena zbog nedovoljnog uzorkovanja plazme. Potrebno je napomenuti da djelotvornost i sigurnost primjene kaspofungina nisu

primjereno ispitane u prospektivnim kliničkim ispitivanjima u novorođenčadi i dojenčadi mlađoj od

3 mjeseca.

saharoza manitol (E421)

acetatna kiselina, ledena

natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

Ne smije se miješati s otapalima koja sadrže glukozu jer CANCIDAS nije stabilan u otopinama koje sadrže glukozu. Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim

lijekovima.

2 godine

Rekonstituirani koncentrat: mora se odmah primijeniti. Podaci o stabilnosti pokazali su da se koncentrat za otopinu za infuziju može čuvati najdulje 24 sata kad se bočica čuva pri temperaturi od 25°C ili nižoj i kad je rekonstituiran s vodom za injekciju.

Razrijeđena otopina za infuziju: mora se odmah primijeniti. Podaci o stabilnosti pokazuju da se lijek može primijeniti u roku od 24 sata kad se čuva pri temperaturi od 25°C ili nižoj, ili u roku od 48 sati kad se infuzijska vrećica (boca) za intravensku primjenu čuva u hladnjaku (2°C do 8°C) i kad je razrijeđena otopinom natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %) ili

2,25 mg/ml (0,225 %) ili Ringerovom otopinom s laktatom.

CANCIDAS ne sadrži konzervanse. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Neotvorene bočice: čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C).

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

CANCIDAS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I volumena 10 ml s čepom od sive butil gume i plastičnim zatvaračem te crvenim aluminijskim prstenom.

CANCIDAS 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I volumena 10 ml s čepom od sive butil gume i plastičnim zatvaračem te narančastim aluminijskim prstenom.

Dostupno u pakiranju s 1 bočicom.

i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija lijeka CANCIDAS

NE KORISTITE OTAPALA KOJA SADRŽE GLUKOZU jer CANCIDAS nije stabilan u otopinama koje sadrže glukozu. NEMOJTE MIJEŠATI NI DAVATI CANCIDAS U INFUZIJI ISTODOBNO S

DRUGIM LIJEKOVIMA jer nema podataka o kompatibilnosti lijeka CANCIDAS s ostalim intravenskim pripravcima, aditivima ili lijekovima. Vizualno provjerite infuzijsku otopinu da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

CANCIDAS 50 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1. Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte

10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 5,2 mg/ml.

Bijeli do bjelkasti kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili nižoj.

Korak 2. Dodavanje rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u infuzijsku otopinu za bolesnika

Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili

Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine

rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Može se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Nemojte koristiti otopinu koja je mutna ili sadrži talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

* Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule:

(Mostellerova formula)

Visina (cm) × Težina (kg)

3600

PT (m ² ) =

Priprema doze od 70 mg/m²u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću

   površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe:

   PT (m²) × 70 mg/m² = udarna doza

   Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate

   doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlađenu bočicu lijeka CANCIDAS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju^a. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata na temperaturi 25°C ili nižoj.^b Na ovaj ste način u bočici dobili završnu

   koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u vrećicu (ili bocu) za

i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine

natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 24 sata ako se čuva pri temperaturi 25°C ili nižoj ili u roku od 48 sati ako se čuva u

hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema doze od 50 mg/m²u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 50 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu održavanja koja će se primjenjivati u pedijatrijskog bolesnika

   koristeći površinu tijela bolesnika (izračunatu prema gornjoj formuli) i sljedeću jednadžbu: PT (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja

   Dnevna doza održavanja ne smije biti veća od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlađenu bočicu lijeka CANCIDAS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju.^a Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata na temperaturi 25°C ili nižoj.^b Na ovaj ste način u bočici dobili završnu

   koncentraciju kaspofungina od 5,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Korak 1). U aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen

(ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku

od 24 sata ako se čuva pri temperaturi 25°C ili nižoj ili u roku od 48 sati ako se čuva u hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C.

CANCIDAS 70 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

UPUTE ZA UPORABU U ODRASLIH BOLESNIKA

Korak 1. Rekonstitucija uobičajenih bočica

Kako biste rekonstituirali prašak zagrijte bočicu na sobnu temperaturu i u aseptičkim uvjetima dodajte

10,5 ml vode za injekciju. Koncentracija rekonstituirane otopine u bočici iznosit će 7,2 mg/ml.

Bijeli do bjelkasti kompaktni liofilizirani prašak potpuno će se otopiti. Lagano miješajte sve dok ne dobijete bistru otopinu. Rekonstituiranu otopinu morate vizualno provjeriti da ne sadrži vidljive čestice ili da nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata pri temperaturi od 25°C ili nižoj.

Korak 2. Dodavanje rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u infuzijsku otopinu za bolesnika Otapala za pripremu konačne otopine za infuziju su: otopina natrijevog klorida za injekcije ili Ringerova otopina s laktatom. Otopina za infuziju priprema se dodavanjem odgovarajuće količine rekonstituiranog koncentrata (kako je prikazano u donjoj tablici) u aseptičkim uvjetima u infuzijsku vrećicu ili bocu od 250 ml. Može se koristiti i infuzija manjeg volumena od 100 ml, kad za to postoje

medicinski razlozi, za primjenu dnevne doze od 50 mg ili 35 mg. Nemojte koristiti otopinu koja je

mutna ili sadrži talog.

PRIPREMA OTOPINE ZA INFUZIJU ZA ODRASLE

* Sve bočice moraju se rekonstituirati pomoću volumena od 10,5 ml.

**Ako bočica od 70 mg nije na raspolaganju, doza od 70 mg može se pripremiti iz dvije bočice od

50 mg

UPUTE ZA UPORABU U PEDIJATRIJSKIH BOLESNIKA

Izračun površine tijela (PT) za doziranje u pedijatrijskih bolesnika

Prije pripreme infuzije izračunajte površinu tijela (PT) bolesnika pomoću sljedeće formule:

(Mostellerova formula)

Visina (cm) × Težina (kg)

3600

PT (m² ) =

Priprema doze od 70 mg/m²u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od 70 mg)

1. Odredite stvarnu udarnu dozu koja se mora primijeniti u pedijatrijskog bolesnika pomoću

   površine tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeće jednadžbe:

   PT (m²) × 70 mg/m² = udarna doza

   Maksimalna udarna doza 1. dana ne smije biti viša od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate

   doze za bolesnika.

2. Ostavite ohlađenu bočicu lijeka CANCIDAS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju^a. Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata na temperaturi 25°C ili nižoj.^b Na ovaj ste način u bočici dobili završnu

   koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj udarnoj dozi (Korak 1). U aseptičkim

uvjetima prenesite taj volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u vrećicu (ili bocu) za

i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine

natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 24 sata ako se čuva pri temperaturi 25°C ili nižoj ili u roku od 48 sati ako se čuva u

hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C.

Priprema doze od 50 mg/m²u infuziji za pedijatrijske bolesnike u dobi od >3 mjeseca (iz bočice od

70 mg)

1. Odredite stvarnu dnevnu dozu održavanja koja će se primjenjivati u pedijatrijskog bolesnika koristeći površinu tijela bolesnika (izračunate prema gornjoj formuli) i sljedeću jednadžbu: PT (m²) × 50 mg/m² = dnevna doza održavanja

   Dnevna doza održavanja ne smije biti veća od 70 mg bez obzira na veličinu izračunate doze za

   bolesnika.

2. Ostavite ohlađenu bočicu lijeka CANCIDAS da postigne sobnu temperaturu.

3. U aseptičkim uvjetima dodajte 10,5 ml vode za injekciju.^a Ovako rekonstituirana otopina može se čuvati do 24 sata na temperaturi 25°C ili nižoj.^b Na ovaj ste način u bočici dobili završnu

   koncentraciju kaspofungina od 7,2 mg/ml.

4. Izvucite iz bočice volumen lijeka jednak izračunatoj dnevnoj dozi održavanja (Korak 1). U

aseptičkim uvjetima prenesite taj volumen (ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u vrećicu (ili bocu) za i.v. primjenu koja sadrži 250 ml 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine natrijevog klorida za injekciju ili Ringerovu otopinu s laktatom za injekciju. Alternativno možete dodati volumen

(ml)^c rekonstituiranog lijeka CANCIDAS u smanjeni volumen 0,9%, 0,45% ili 0,225% otopine

natrijevog klorida za injekciju ili Ringerove otopine s laktatom za injekciju, s time da završna koncentracija ne smije biti veća od 0,5 mg/ml. Ova se infuzijska otopina mora primijeniti u roku od 24 sata ako se čuva pri temperaturi 25°C ili nižoj ili u roku od 48 sati ako se čuva u

hladnjaku pri temperaturi od 2°C do 8°C.