Madopar 125 mg tablete

Madopar je indiciran za liječenje Parkinsonove bolesti.

Madopar je također indiciran za simptomatsko liječenje sindroma nemirnih nogu uključujući:

• idiopatski sindrom nemirnih nogu

• sindrom nemirnih nogu zbog zatajenja bubrega koje zahtijeva dijalizu.

Doziranje

Parkinsonova bolest

Madopar je potrebno uzeti 30 minuta prije ili 1 sat nakon obroka kako bi se izbjegao kompetitivni učinak bjelančevina iz hrane na apsorpciju levodope (vidjeti dio 4.5.) te omogućio brži nastup djelovanja. Gastrointestinalne nuspojave, koje se mogu pojaviti u početnim fazama liječenja, uvelike se mogu kontrolirati uzimanjem ovog lijeka s niskoproteinskim međuobrokom (npr. keksima), tekućinom ili polaganim povećavanjem doze.

Preporučuje se liječenje započeti postupno, a radi postizanja optimalnog učinka dozu je potrebno titrirati i individualno određivati. Stoga, sljedeće upute za doziranje se smatraju smjernicama.

Inicijalna terapija

U ranim stadijima Parkinsonove bolesti preporučuje se započeti liječenje jednom polovicom Madopar tablete tri ili četiri puta dnevno. Čim se potvrdi da bolesnik podnosi inicijalnu dozu, potrebno je polako povećavati dozu u skladu s njegovom reakcijom.

Optimalan se učinak općenito postiže dnevnom dozom lijeka Madopar koja odgovara količini 300-800 mg levodope + 75-200 mg benzerazida, podijeljenoj u najmanje 3 doze. Za postizanje optimalnog učinka može biti potrebno 4-6 tjedana. Ako se pokaže potrebnim, daljnje povećavanje ukupne dnevne doze preporučuje se provoditi mjesečno.

Terapija održavanja

Prosječna doza održavanja je jedna Madopar tableta 3-6 puta dnevno. Radi postizanja optimalnog učinka broj pojedinačnih doza (najmanje 3) i njihova raspodjela tijekom dana moraju se titrirati.

Sindrom nemirnih nogu

Maksimalna dnevna doza lijeka Madopar ne smije prelaziti 500 mg.

Idiopatski sindrom nemirnih nogu

Dozu lijeka je potrebno uzeti 1 sat prije odlaska u krevet. Radi izbjegavanja gastrointestinalnih nuspojava, lijek se može uzimati s niskoproteinskim međuobrokom.

Bolesnici koji imaju poteškoća usnuti

Preporučuje se da se bolesnici sa sindromom nemirnih nogu koji imaju poteškoća usnuti liječe standardnim oblikom lijeka Madopar, kao što su tablete. Preporučena početna doza je 62,5-125 mg lijeka Madopar. Ako simptomi ustraju, ukupna se doza može povećati na 250 mg lijeka Madopar.

Bolesnici koji imaju poteškoća usnuti i poremećaj noćnog sna te dodatne smetnje tijekom dana Preporučuje se da se ovi bolesnici liječe dodatnom dozom od 125 mg lijeka Madopar, pri čemu ukupna doza tijekom 24 sata ne smije biti veća od 500 mg lijeka Madopar.

Sindrom nemirnih nogu zbog zatajenja bubrega koje zahtijeva dijalizu

Preporučuje se da se bolesnici sa sindromom nemirnih nogu tijekom dijalize liječe dozom od 125 mg lijeka Madopar, 30 minuta prije dijalize.

Posebne upute za doziranje

Parkinsonova bolest

U svih bolesnika potrebno je pažljivo titrirati dozu. Bolesnici koji primaju druge antiparkinsonike mogu uzimati Madopar. Međutim, kako se liječenje ovim lijekom nastavlja i terapijski učinak postaje vidljiv, možda će biti potrebno drugim lijekovima smanjiti dozu ili postupno prekinuti njihovu primjenu.

Sindrom nemirnih nogu

Kako bi se izbjeglo pogoršanje simptoma (npr. rana pojava simptoma sindroma nemirnih nogu tijekom dana i pojava simptoma u drugim dijelovima tijela), dnevna doza lijeka Madopar ne smije prelaziti maksimalnu preporučenu dozu.

U slučaju pogoršanja važno je ne prekoračiti maksimalnu dnevnu dozu.

U slučaju pogoršanja ili povratka simptoma potrebno je uzeti u obzir promjenu terapije koja uključuje smanjenje doze levodope ili postupan prekid primjene levodope i zamjenu drugim lijekom.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu dostupni podaci o farmakokinetici levodope u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Levodopa i benzerazid u velikoj se mjeri metaboliziraju, pa se manje od 10% levodope eliminira nepromijenjeno putem bubrega. Stoga se smatra da u slučaju blagog ili umjerenog oštećenja funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze.

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici na hemodijalizi dobro podnose Madopar.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu dostupni podaci o farmakokinetici levodope u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.3.).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavati dozu samo na temelju dobi.

Ukupna dnevna doza i interval između pojedinih doza kod svakog se bolesnika moraju pažljivo titrirati.

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Madopar je kontraindicirana u djece i osoba mlađih od 25 godina (vidjeti dio 4.3.). Prije početka primjene ovog lijeka, razvoj kostura mora biti dovršen.

Način primjene

Kroz usta.

Madopar tablete mogu se razlomiti radi lakšeg gutanja.

Madopar je kontraindiciran:

• u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• u bolesnika koji se liječe neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO) (ili kombinacijom selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B). Između prekida primjene inhibitora MAO i početka liječenja lijekom Madopar mora proći barem 2 tjedna (vidjeti dio 4.5.)

• u bolesnika s dekompenziranim endokrinim poremećajima (npr. feokromocitomom, hipertireozom, Cushingovim sindromom)

• u bolesnika s teškom bubrežnom (izuzev dijaliziranih bolesnika sa sindromom nemirnih nogu) ili jetrenom insuficijencijom

• u bolesnika sa srčanim poremećajima (npr. teškim srčanim aritmijama i zatajenjem srca)

• u bolesnika s psihičkim oboljenjima s psihotičnom komponentom

• u bolesnika s glaukomom zatvorenog kuta

• u bolesnika mlađih od 25 godina (vidjeti dio 4.2.)

• u trudnica i žena u generativnoj dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.4. i 4.6.)

• tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).

Kod određenih bolesnika mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti.

Bolesnicima s glaukomom otvorenog kuta preporučuje se redovito mjerenje očnog tlaka, jer levodopa može povisiti očni tlak.

Potreban je oprez kada se Madopar primjenjuje u bolesnika s postojećim poremećajima koronarnih arterija, srčanim aritmijama ili zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3.). Srčanu funkciju potrebno je pažljivo nadzirati u razdoblju kada se započinje liječenje, a zatim i redovito tijekom liječenja.

Bolesnike je potrebno pažljivo promatrati zbog pojave mogućih psihijatrijskih nuspojava (vidjeti dio 4.8.).

Depresija može biti dio kliničke slike bolesnika s Parkinsonovom bolesti, odnosno sindromom nemirnih nogu, ali može se također pojaviti u bolesnika liječenih lijekom Madopar. Sve bolesnike potrebno je pažljivo nadzirati zbog mogućih psiholoških promjena i depresije, koja može i ne mora biti praćena suicidalnim mislima.

Madopar može izazvati sindrom poremećene regulacije dopamina, što može dovesti do prekomjerne uporabe ovog lijeka. Mala podskupina bolesnika s Parkinsonovom bolesti ima kognitivne i bihevioralne smetnje koje se mogu izravno pripisati uzimanju sve većih količina lijeka, a nisu u skladu s preporukama liječnika i daleko premašuju doze potrebne za liječenje motoričkih smetnji.

Levodopa se povezuje sa somnolencijom i epizodama iznenadnog sna. Vrlo rijetko su prijavljene pojave iznenadnog sna tijekom dnevnih aktivnosti koji u nekim slučajevima nastupa nesvjesno ili bez znakova upozorenja (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike je potrebno informirati o tome i savjetovati im oprez pri upravljanju vozilima i strojevima tijekom terapije levodopom. Bolesnici kod kojih se već pojavila somnolencija i/ili epizode iznenadnog sna moraju se suzdržavati od upravljanja vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.7.). Dodatno se može razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lijekom Madopar.

Primjena lijeka Madopar ne smije se naglo prekinuti. Nagli prekid uzimanja lijeka mogao bi uzrokovati stanje slično malignom neuroleptičnom sindromu (hiperpireksiju, ukočenost mišića, moguće psihičke promjene i povišene razine kreatinin fosfokinaze u serumu; dodatni znakovi u teških slučajeva mogu uključivati mioglobinuriju, rabdomiolizu i akutno zatajenje bubrega), koje može biti opasno po život. Ako se pojavi kombinacija takvih simptoma i znakova, bolesnika je potrebno staviti pod liječnički nadzor odnosno, ako je nužno, hospitalizirati te primijeniti brzo i odgovarajuće simptomatsko liječenje. Liječenje ovim lijekom može se nastaviti nakon odgovarajuće procjene.

Žene u generativnoj dobi

Preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću, a tijekom liječenja ovim lijekom žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.3. i 4.6.).

Maligni melanom

Epidemiološka ispitivanja pokazala su da bolesnici s Parkinsonovom bolesti imaju veći rizik od razvoja melanoma nego opća populacija (približno 2-6 puta veći). Nije jasno je li taj povećan rizik posljedica same bolesti ili drugih faktora poput primjene levodope za liječenje Parkinsonove bolesti. Stoga se zdravstvenim djelatnicima savjetuje da bolesnike redovito upućuju na dermatološke preglede radi otkrivanja melanoma kada se Madopar primjenjuje za bilo koju indikaciju.

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnike i skrbnike je potrebno upozoriti da se u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, mogu pojaviti simptomi poremećaja kontrole nagona koji uključuju patološko kockanje, povećan libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.8.). Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se ponovno procijeniti liječenje.

Laboratorijske pretrage

Prijavljeno je da Madopar uzrokuje smanjenje broja krvnih stanica (npr. hemolitičku anemiju, trombocitopeniju i leukopeniju) (vidjeti dio 4.8.). U nekoliko su slučajeva prijavljene agranulocitoza i pancitopenija za koje se povezanost s lijekom Madopar nije mogla potvrditi, ali ni u potpunosti isključiti.

Tijekom liječenja potrebno je periodički kontrolirati jetrenu, bubrežnu i kardiovaskularnu funkciju te krvnu sliku.

U bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je često kontrolirati glukozu u krvi te prema tome prilagoditi dozu antidijabetika.

Upozorenja povezana s interakcijama

Pri općoj anesteziji halotanom, primjenu lijeka Madopar potrebno je prekinuti 12-48 sati prije kirurške intervencije (vidjeti dio 4.5.).

Preporučuje se pažljivo nadzirati bolesnike koji imaju faktore rizika za razvoj ortostatske hipotenzije (npr. starija dob, istodobna primjena antihipertenziva ili drugih lijekova koji mogu uzrokovati ortostatsku hipotenziju) ili istu u anamnezi, osobito na početku liječenja i pri povećanju doze.

Potreban je oprez prilikom istodobne primjene lijeka Madopar i antipsihotika koji blokiraju dopaminske receptore, a bolesnike se mora pažljivo nadzirati zbog mogućeg gubitka antiparkinsoničkih učinaka i pogoršanja simptoma Parkinsonove bolesti (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena lijeka Madopar i simpatomimetika se ne preporučuje. Pokaže li se istodobna primjena potrebnom, mora se pažljivo nadzirati kardiovaskularni sustav, a možda će biti potrebno i smanjiti dozu simpatomimetika (vidjeti dio 4.5.).

Istodobna primjena lijeka Madopar dopuštena je s antikolinergicima, amantadinom, selegilinom, bromokriptinom i agonistima dopamina, iako se na taj način mogu pojačati i pozitivni i negativni učinci liječenja (vidjeti dio 4.5.).

Potreban je oprez prilikom započinjanja pomoćnog liječenja inhibitorom COMT.

Primjena antikolinergika ne smije se naglo prekinuti prije početka liječenja lijekom Madopar.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

Istodobna primjena antikolinergičkog lijeka triheksifenidila i lijeka Madopar smanjuje brzinu, ali ne i opseg apsorpcije levodope.

Željezov sulfat smanjuje C^max (maksimalnu koncentraciju u plazmi) i PIK (površinu ispod krivulje) levodope za 30-50%. Farmakokinetičke promjene primijećene tijekom istodobne primjene sa željezovim sulfatom klinički su značajne kod nekih bolesnika.

Metoklopramid povećava brzinu apsorpcije levodope.

Postoje dokazi da domperidon može povećati bioraspoloživost levodope, moguće kao rezultat povećanja crijevne apsorpcije levodope i/ili stimulacije gastričnog pražnjenja.

Farmakodinamičke interakcije

Istodobna primjena lijeka Madopar i neselektivnih inhibitora monoaminooksidaze (MAO) (ili kombinacije selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B) kontraindicirana je jer može dovesti do hipertenzivne krize (vidjeti dio 4.3.). Ako se Madopar primjenjuje kod bolesnika koji su primali ireverzibilne neselektivne inhibitore MAO, između prekida primjene inhibitora MAO i početka liječenja lijekom Madopar mora proći barem 2 tjedna.

Bolesnicima koji se liječe lijekom Madopar mogu se propisati selektivni inhibitori MAO-B (selegilin i razagilin) ili selektivni inhibitori MAO-A (moklobemid), ali se preporučuje ponovna individualna prilagodba doze levodope radi postizanja odgovarajuće učinkovitosti i podnošljivosti za pojedinog bolesnika. Kombinacija selektivnih inhibitora MAO-A i MAO-B ekvivalentna je neselektivnoj inhibiciji MAO.

Primjena antipsihotika koji blokiraju dopaminske receptore (osobito antagonista D2-receptora), može antagonizirati pozitivne učinke lijeka Madopar. Stoga je potreban oprez i nadzor bolesnika prilikom istodobne primjene (vidjeti dio 4.4.).

Prilikom uvođenja lijeka Madopar u terapiju bolesnika koji su već primali antihipertenzive, zabilježena je simptomatska ortostatska hipotenzija. Potrebno je ovaj lijek uvoditi uz oprez kod

bolesnika koji primaju antihipertenzive te kontrolirati krvni tlak kako bi se omogućila eventualna prilagodba doze, ako to bude potrebno.

Ako se Madopar primjenjuje istodobno sa simpatomimeticima (poput epinefrina, norepinefrina, izoproterenola ili amfetamina, koji stimuliraju simpatički živčani sustav), može pojačati učinke tih lijekova, stoga se njihova kombinacija ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.).

Istodobnom primjenom lijeka Madopar s antikolinergicima, amantadinom, selegilinom, bromokriptinom i agonistima dopamina, mogu se pojačati i pozitivni i negativni učinci liječenja. Možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Madopar ili drugog lijeka (vidjeti dio 4.4.).

Prilikom započinjanja pomoćnog liječenja inhibitorom COMT, možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka Madopar (vidjeti dio 4.4.).

Potrebno je određeno vrijeme da levodopa počne djelovati. Stoga se primjena antikolinergika ne smije naglo prekinuti prije početka liječenja lijekom Madopar (vidjeti dio 4.4.).

Neuroleptici, opioidi i antihipertenzivi koji sadrže rezerpin inhibiraju djelovanje lijeka Madopar.

U slučaju potrebe za općom anestezijom, redovitu terapiju lijekom Madopar potrebno je nastaviti što je moguće dulje prije kirurškog zahvata, osim u slučaju primjene anestetika halotana.

Pri općoj anesteziji halotanom, primjenu lijeka Madopar potrebno je prekinuti 12-48 sati prije kirurške intervencije jer se u tih bolesnika mogu pojaviti fluktuacije krvnog tlaka i/ili aritmije (vidjeti dio 4.4.). Terapija se može nastaviti nakon operacije, a doza se postupno povećava do razine koja se primjenjivala prije operacije.

Interakcije s laboratorijskim pretragama

Levodopa može utjecati na rezultate laboratorijskih ispitivanja na katekolamine, kreatinin, mokraćnu kiselinu i glukozu. Rezultati ispitivanja urina mogu biti lažno pozitivni na ketone.

Kod bolesnika liječenih ovim lijekom, Coombsov test može dati lažno pozitivan rezultat. Interakcije s hranom

Primijećeno je smanjenje učinka kada se lijek Madopar uzima zajedno s obrokom bogatim proteinima.

Levodopa je velika neutralna aminokiselina (engl. large neutral amino acid, LNAA), koja se s velikim neutralnim aminokiselinama iz prehrambenih bjelančevina natječe za prijenos kroz sluznicu gornjeg dijela tankog crijeva i krvno-moždanu barijeru.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti.

Žene u generativnoj dobi

Preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću.

Tijekom liječenja lijekom Madopar, žene u generativnoj dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju.

Trudnoća

Madopar je kontraindiciran tijekom trudnoće i u žena u generativnoj dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.3. i 4.4.). U slučaju trudnoće, mora se odmah prekinuti liječenje lijekom Madopar (u skladu s preporukom liječnika koji je propisao lijek).

Dojenje

Sigurnost primjene lijeka Madopar tijekom dojenja nije ustanovljena. Nije poznato izlučuje li se benzerazid u majčino mlijeko.

Madopar je kontraindiciran tijekom dojenja jer se ne može isključiti pojava malformacija kostura u dojenčadi (vidjeti dio 4.3.).

Madopar značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Bolesnike kod kojih su se tijekom uzimanja lijeka Madopar javile somnolencija i/ili epizode iznenadnog sna potrebno je savjetovati da se suzdrže od upravljanja vozilima i da se ne bave aktivnostima (npr. radom sa strojevima) kojima bi, zbog smanjene pozornosti, mogli sebe ili druge izložiti povećanom riziku od ozbiljnih ozljeda ili smrti. Bolesnici se moraju suzdržavati od navedenih aktivnosti sve dok se ponavljajuće epizode ili somnolencija ne povuku (vidjeti dio 4.4.).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave povezane s primjenom levodope i benzerazida navedene su prema klasifikaciji organskog sustava i učestalosti.

Kategorije učestalosti su kako slijedi:

vrlo često: ≥1/10; često: ≥1/100 i <1/10; manje često: ≥1/1000 i <1/100; rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000; nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka.

*Ti se događaji osobito mogu javljati u starijih bolesnika te bolesnika koji takve poremećaje već imaju u anamnezi.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji kontrole nagona:

U bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, mogu se javiti poremećaji kontrole nagona kao što su patološko kockanje, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji živčanog sustava:

U kasnijim fazama liječenja može se pojaviti diskinezija (npr. koreiformna ili atetozna) koja obično nestaje ili postaje podnošljiva smanjenjem doze lijeka. U slučaju dugotrajnog liječenja mogu se javiti i fluktuacije u terapijskom odgovoru. One uključuju epizode motornog bloka, pogoršanje pri kraju doze i fenomen prekidača (“on-off” fenomen). Ove pojave se u pravilu smanjuju ili postaju podnošljive prilagodbom doze ili učestalijom primjenom manjih doza. Kako bi se postigao jači terapijski učinak, dozu se kasnije može pokušati ponovno povećati.

Upotreba lijeka Madopar povezana je sa somnolencijom, a iznimno rijetko povezuje se i s pojačanom pospanošću tijekom dana i epizodama iznenadnog sna (vidjeti dio 4.4. i 4.7.).

Kod liječenja sindroma nemirnih nogu, pogoršanje simptoma (pojava večernjih/noćnih simptoma u rano poslijepodne, odnosno navečer prije uzimanja sljedeće noćne doze) najčešća je nuspojava dugotrajnog dopaminergičkog liječenja.

Poremećaji krvožilnog sustava:

Ortostatski poremećaji obično se ublažavaju smanjenjem doze lijeka Madopar.

Poremećaji probavnog sustava:

Probavne nuspojave, koje se mogu javiti u početnim stadijima liječenja, uvelike se mogu kontrolirati uzimanjem lijeka Madopar zajedno s niskoproteinskim međuobrokom i tekućinom, ili polaganim povećavanjem doze.

Pretrage:

Boja urina može se promijeniti, a obično poprima crvenkastu nijansu koja stajanjem potamni. Druge tjelesne tekućine ili tkiva također mogu promijeniti boju, uključujući slinu, jezik, zube ili sluznicu usne šupljine.

H A L M E D

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

navedenog u Dodatku V.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi predoziranja kvalitativno su slični nuspojavama lijeka Madopar pri primjeni terapijskih doza, ali mogu biti ozbiljniji. Predoziranje može uzrokovati: kardiovaskularne (npr. srčane aritmije), psihičke (npr. zbunjenost i nesanicu) i gastrointestinalne učinke (npr. mučninu i povraćanje) te abnormalne nesvjesne pokrete (vidjeti dio 4.8.).

Liječenje

Potrebno je pratiti vitalne znakove i primijeniti mjere podrške sukladno kliničkom stanju bolesnika. Bolesnicima bi posebice moglo biti potrebno simptomatsko liječenje kardiovaskularnih nuspojava (npr. lijekovima protiv aritmije) ili učinaka na središnji živčani sustav (npr. respiratornim stimulansima i neurolepticima).

Uz to, kod oblika s kontroliranim otpuštanjem, odgovarajućom metodom potrebno je spriječiti daljnju apsorpciju.