Paxlovid 150 mg + 100 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: lijekovi za liječenje sistemskih virusnih infekcija, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE30.

Mehanizam djelovanja

Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor glavne proteaze virusa SARS-CoV-2 (Mpro), koja se naziva i proteaza nalik 3C proteazi (engl. 3C-like protease, 3CLpro) ili proteaza nsp5. Inhibicija Mpro proteaze virusa SARS-CoV-2 onemogućuje proteinu obrađivanje prekursora poliproteina što dovodi do sprječavanja virusne replikacije.

Ritonavir inhibira metabolizam nirmatrelvira posredovan enzimom CYP3A te time dovodi do povećanih koncentracija nirmatrelvira u plazmi.

Antivirusna aktivnost

Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv SARS-CoV-2 infekcije diferenciranih normalnih bronhijalnih epitelnih (dNHBE) stanica u ljudi, primarne plućne alveolarne epitelne stanične linije u ljudi (EC50 vrijednost od 61,8 nM i EC90 vrijednost od 181 nM) nakon 3 dana izloženosti lijeku.

Antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv podvarijanata omikrona BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5 i JN.1 procijenjena je u

stanicama Vero E6-TMPRSS2 u prisutnosti inhibitora P-gp-a. Nirmatrelvir je imao medijan vrijednosti EC50 od 88 nM (raspon: 39 – 146 nM) protiv podvarijanata omikrona, što je značilo promjenu vrijednosti EC50 od ≤ 1,8 puta u odnosu na izolat USA-WA1/2020.

Uz to, antivirusna aktivnost nirmatrelvira protiv varijanata virusa SARS CoV 2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mi i omikron BA.1 procijenjena je u Vero E6 P-gp „knockout“ stanicama. Nirmatrelvir je imao medijan vrijednosti EC50 od 25 nM (raspon: 16 – 141 nM). Varijanta beta bila je najmanje osjetljiva ispitivana varijanta, uz promjenu vrijednosti EC50 od 3,7 puta u odnosu na USA-WA1/2020. Druge varijante su imale promjene vrijednosti EC50 od ≤ 1,1 puta u odnosu na USA-WA1/2020.

Antivirusna rezistencija u staničnim kulturama i biokemijskim testovima

Utvrđena je prisutnost ostataka glavne proteaze (M^pro) virusa SARS-CoV-2, potencijalno povezanih s rezistencijom na nirmatrelvir, primjenom različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije virusa SARS-CoV-2, testiranje rekombinantnih virusa SARS-CoV-2 sa supstitucijama na M^pro i biokemijske testove s rekombinantnim M^pro virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstitucije aminokiselina. Tablica 5 prikazuje supstitucije na M^pro i kombinacije supstitucija na M^pro koje su opažene u virusu

SARS-CoV-2 izoliranom nakon primjene nirmatrelvira u staničnoj kulturi. Navedene su pojedine supstitucije na M^pro, bez obzira na to jesu li se pojavile same ili u kombinaciji s drugim supstitucijama na M^pro. Važno je napomenuti da se supstitucije na M^pro S301P i T304I preklapaju s pozicijama P6 i P3 mjesta cijepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na C-terminalnom kraju M^pro. Supstitucije na drugim mjestima cijepanja M^pro nisu bile povezane s rezistencijom na nirmatrelvir u staničnoj kulturi. Nije poznat klinički značaj navedenih supstitucija.

Tablica 5: Supstitucije aminokiselina M^pro virusa SARS-CoV-2 izoliranog nakon primjene ^{nirmatrelvira u staničnoj kulturi (s promjenom u EC}50 ^{od > 5 puta)}

Većina utvrđenih jednostrukih i neke dvostruke supstitucije aminokiselina M^pro koje su smanjile osjetljivost virusa SARS-CoV-2 na nirmatrelvir dovele su do pomaka u vrijednosti EC50 od < 5 puta u usporedbi s divljim tipom virusa SARS-CoV-2. U pravilu su trostruke i neke dvostruke supstitucije aminokiselina M^pro dovele do promjena u vrijednosti EC50 > 5 puta u usporedbi s divljim tipom. Nije još u potpunosti jasan klinički značaj navedenih supstitucija.

Povratno virusno opterećenje

Povrati virusne RNA u nosu nakon liječenja opaženi su 10. i/ili 14. dana u podskupini primatelja lijeka Paxlovid i placeba u ispitivanju EPIC-HR, bez obzira na simptome bolesti COVID-19. Do incidencije povrata virusa u ispitivanju EPIC-HR došlo je i kod sudionika liječenih lijekom Paxlovid i sudionika koji nisu liječeni (placebo), ali u brojčano većoj incidenciji u skupini koja je primala lijek Paxlovid (6,3 % naspram 4,2 %). Povrat virusa i ponovna pojava simptoma bolesti COVID-19 nisu bili povezani s progresijom do teže bolesti uključujući hospitalizaciju, smrt ili pojavu rezistencije.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost primjene lijeka Paxlovid temelji se na interim analizi i potpornoj konačnoj analizi EPIC-HR-a, randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 2/3 provedenog u nehospitaliziranih, simptomatskih odraslih sudionika s laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije virusom SARS-CoV-2. Bolesnici koji su ispunjavali uvjete za uključivanje u

ispitivanje bili su u dobi od 18 godina i stariji s najmanje 1 od sljedećih čimbenika rizika za progresiju do teškog oblika bolesti: dijabetes, pretilost (indeks tjelesne mase, ITM > 25 kg/m²), kronična plućna bolest (uključujući astmu), kronična bolest bubrega, trenutni pušač, imunosupresivna bolest ili imunosupresivno liječenje, kardiovaskularna bolest, hipertenzija, bolest srpastih stanica, neurorazvojni poremećaji, aktivni rak, medicinski povezana tehnička ovisnost ili su bili u dobi od 60 godina i stariji bez obzira na popratne bolesti. U ispitivanje su bili uključeni sudionici u kojih su se simptomi bolesti COVID-19 pojavili u roku od ≤ 5 dana. Ispitivanje je isključilo osobe s prethodnom infekcijom bolešću COVID-19 u anamnezi ili cijepljene protiv bolesti COVID-19.

Sudionici su bili randomizirani (1:1) kako bi peroralno primali lijek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ili placebo svakih 12 sati tijekom 5 dana. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bio je udio sudionika s hospitalizacijom povezanom s bolešću COVID-19 ili smrću bilo kojeg uzroka do

28. dana. Analiza je provedena na skupu za analizu podataka modificirane populacije s namjerom liječenja (engl. modified intent-to-treat, mITT) (svi liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku od ≤ 3 dana koji na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima), skupu za analizu podataka mITT1 (svi

liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku od ≤ 5 dana koji na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima) i skupu za analizu podataka mITT2 (svi liječeni sudionici s pojavom simptoma u roku od ≤ 5 dana).

Ukupno je 2113 sudionika bilo randomizirano kako bi primali bilo lijek Paxlovid ili placebo. Na početku ispitivanja je srednja vrijednost dobi bila 45 godina te je 12 % sudionika bilo u dobi od

65 godina i starijih (3 % je bilo u dobi od 75 godina i stariji); bilo je 51 % muškaraca; 71 % pripadnika bijele rase, 4 % pripadnika crne rase ili Afroamerikanaca, 15 % je bilo osoba azijskog porijekla, a

41 % je bilo hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 67 % sudionika je imalo pojavu simptoma

≤ 3 dana prije početka primjene ispitivane terapije; 80 % njih je imalo ITM > 25 kg/m² (36 % je imalo ITM > 30 kg/m²); 11 % je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitivane populacije imalo je imunodeficijenciju, 49 % sudionika je bilo serološki negativno na početku ispitivanja, dok je 49 % njih bilo serološki pozitivno. Srednja vrijednost (SD) početnog virusnog opterećenja iznosila je

4,71 log10 kopija/ml (2,89); početno virusno opterećenje je u 27 % sudionika

iznosilo > 10^7 (kopija/ml); 6,0 % sudionika je primilo ili se očekivalo da će primiti liječenje protiv bolesti COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima u vrijeme randomizacije te su bili isključeni iz analiza mITT i mITT1. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obje skupine bila je delta (99 %), uglavnom klada 21J.

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su izjednačene između skupine koja je primala lijek Paxlovid i skupine koja je primala placebo.

Određivanje primarne djelotvornosti temeljeno je na planiranoj interim analizi 754 sudionika u mITT populaciji. Procijenjeno smanjenje rizika iznosilo je -6,5 % s neprilagođenim 95 %-tnim CI

(-9,3 %, -3,7 %), dok je 95 %-tni CI prilagođen za višestrukost bio (-10,92 %; -2,09 %). Dvostrana p-vrijednost bila je < 0,0001, s dvostranom razinom značajnosti od 0,002.

Tablica 6 navodi rezultate mjere primarnog ishoda u analizi populacije mITT1 za cjelokupni skup podataka na završetku ispitivanja.

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u nehospitaliziranih odraslih osoba s bolešću COVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, ali nisu primili liječenje protiv bolesti COVID-19 monoklonskim protutijelima na početku ispitivanja (skup za analizu podataka mITT1)

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; COVID-19 = bolest uzrokovana koronavirusom 2019; mITT1 (engl. modified intent-to-treat 1) = modificirana populacija s namjerom liječenja 1 (svi sudionici s najmanje 1 posjetom nakon početka do 28. dana, nasumično raspodijeljeni u skupinu koja je primala ispitivani lijek, koji su uzeli najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka i na početku ispitivanja nisu primili niti se očekivalo da će primiti terapijsko liječenje bolesti COVID-19 monoklonskim protutijelima te su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma

bolesti COVID-19)

1. Procijenjeni kumulativni udio hospitaliziranih sudionika ili procijenjeni smrtni slučajevi do 28. dana izračunati su za svaku ispitivanu skupinu primjenom Kaplan-Meierove metode pri čemu su sudionici bez hospitalizacije i statusa smrti do 28. dana cenzurirani kada je ispitivanje bilo prekinuto.

2. Skup podataka za analizu ažuriran je nakon post-hoc uklanjanja podataka za 133 sudionika zbog problema u kakvoći vezano uz dobru kliničku praksu (engl. good clinical practice, GCP)

Procijenjeno smanjenje rizika iznosilo je -6,1 % s 95 %-tnim CI (-8,2 %, -4,1 %) kod sudionika koji su primili dozu unutar 3 dana od pojave simptoma i -4,6 % s 95 %-tnim CI (-7,4 %, -1,8 %) u mITT1 podskupini sudionika koji su primili dozu > 3 dana od pojave simptoma.

Dosljedni rezultati zabilježeni su u populacijama za konačnu analizu mITT i mITT2. Ukupno je

1318 sudionika uključeno u populaciju za analizu mITT. Stope događaja iznosile su 5/671 (0,75 %) u skupini liječenoj lijekom Paxlovid i 44/647 (6,80 %) u skupini koja je primala placebo.

Tablica 7: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrt) do 28. dana u simptomatskih odraslih osoba koje su izložene povećanom riziku od progresije do teškog oblika bolesti; skup za analizu mITT1

Kratice: CI = interval pouzdanosti; COVID-19 = bolest uzrokovana koronavirusom 2019;

mITT1 = modificirana populacija s namjerom liječenja 1 (svi sudionici koji su bili nasumično raspodijeljeni u skupinu koja je primala ispitivani lijek i primili najmanje 1 dozu ispitanog lijeka, na početku ispitivanja nisu liječili niti se očekivalo da će liječiti bolest COVID-19 terapijskim monoklonskim protutijelima te su bili liječeni ≤ 5 dana nakon pojave simptoma bolesti COVID-19).

Seropozitivnost je bila utvrđena ako su rezultati bili pozitivni u serološkom imunotestu specifičnim za protutijela domaćina na bilo S ili N virusne proteine.

Prikazana je razlika među udjelima u 2 ispitivane skupine i njezin 95 %-tni interval pouzdanosti temeljen na normalnoj aproksimaciji podataka.

1. Hospitalizacija povezana s bolešću COVID-19 ili smrt zbog bilo kojeg uzroka.

Rezultati djelotvornosti za mITT1 bili su dosljedni u svim podskupinama sudionika, uključujući dob (≥ 65 godina) i ITM (ITM > 25 i ITM > 30) i dijabetes.

Post-hoc analiza podskupine teško imunokompromitiranih ispitanika

Provedena je post-hoc analiza podskupine teško imunokompromitiranih ispitanika (npr. aktivne hematološke maligne bolesti, transplantacija hematopoetskih matičnih stanica, CAR-T stanična terapija ili terapije koje uzrokuju depleciju B stanica), a podaci su dobiveni iz ispitivanja EPIC-IC (C4671034) u imunokompromitiranih ispitanika. Kod ispitanika koji su bili teško imunokompromitirani, medijan vremena do postizanja brisa nazofarinksa SARS-CoV-2 RNA ispod donje granice kvantifikacije bio je brojčano dulji u skupini liječenoj 5 dana (28 dana), u usporedbi sa skupinama liječenim 10 dana (13 dana) odnosno 15 dana (15 dana). Udio ispitanika s pozitivnim rezultatom na brzom antigen testu na SARS-CoV-2 i barem jednim samoprijavljenim

ciljanim simptomom bolesti COVID-19 pri istom posjetu od 15. do 44. dana iznosio je 35,3 % (6 od 17 ispitanika), 6,3 % (1 od 16 ispitanika) odnosno 0 % (0 od 16 ispitanika) u skupinama liječenim nirmatrelvirom/ritonavirom 5, 10 odnosno 15 dana. Incidencija povrata RNA virusa u teško imunokompromitiranih ispitanika iznosila je 25 % (5 od 20 ispitanika), 0 % (0 od 17 ispitanika)

odnosno 5 % (1 od 20 ispitanika) u skupinama liječenim lijekom Paxlovid 5, 10 odnosno 15 dana. Pedijatrijska populacija

Paxlovid je procijenjen u otvorenom ispitivanju faze 2/3 s jednom skupinom (EPIC-PEDS, C4671026) u kojem se ispitivala sigurnost, podnošljivost, farmakokinetika i djelotvornost u nehospitaliziranih simptomatskih pedijatrijskih bolesnika s potvrđenom bolesti COVID-19 koji su pod rizikom od progresije do teškog oblika bolesti. Dostupni su podaci za 75 ispitanika u dobi od 6 do manje od

18 godina, tjelesne težine najmanje 20 kg, koji su primali Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir

150 mg/100 mg ili 300 mg/100 mg) peroralno svakih 12 sati tijekom 5 dana. Najčešće zabilježeni čimbenici rizika na početku ispitivanja za progresiju do teškog oblika bolesti bili su pretilost (49 %) i kronična bolest pluća (40 %).

Djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika temelji se na odgovarajućoj izloženosti lijeku u odraslih bolesnika s bolešću COVID-19.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Paxlovid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je ispitana na zdravim sudionicima i sudionicima s blagom do umjerenom bolešću COVID-19.

Ritonavir se primjenjuje s nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač što dovodi do većih sistemskih koncentracija i duljeg poluvijeka nirmatrelvira.

Čini se da je kod ponavljane doze nirmatrelvira/ritonavira od 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg primijenjene dvaput dnevno povećanje sistemske izloženosti u stanju dinamičke

ravnoteže manje od onog proporcionalnog dozi. Višekratno doziranje tijekom 10 dana dovelo je do stanja dinamičke ravnoteže 2. dana s približno dvostrukom akumulacijom. Sistemske izloženosti

5. dana bile su slične onima zabilježenim 10. dana za sve doze.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene jednokratne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg geometrijska srednja vrijednost Cmax i AUCinf u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 2,21 µg/ml odnosno

23,01 µg*hr/ml za nirmatrelvir. Medijan vremena do Cmax (Tmax) iznosio je 3,00 sati. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je 6,1 sati.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg geometrijska srednja vrijednost Cmax i vrijednost AUCinf iznosile su 0,36 µg/ml odnosno 3,60 µg*hr/ml za ritonavir. Medijan vremena do Cmax (Tmax) iznosio je 3,98 sati. Aritmetička srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iznosila je 6,1 sat.

Učinak hrane na peroralnu apsorpciju

Doziranje uz obrok s velikim udjelom masti je povećalo izloženost nirmatrelviru (povećanje srednje vrijednosti Cmax od približno 61 % i povećanje srednje vrijednosti AUClast od 20 %) u odnosu na stanje natašte nakon primjene tableta od 300 mg nirmatrelvira (2 × 150 mg)/100 mg ritonavira.

Distribucija

Vezanje nirmatrelvira za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 69 %. Vezanje ritonavira za proteine u ljudskoj plazmi iznosi približno 98 – 99 %. Biotransformacija

In vitro ispitivanja koja ocjenjuju nirmatrelvir bez istodobno primijenjenog ritonavira ukazuju na to da se nirmatrelvir primarno metabolizira putem citokroma P450 (CYP) 3A4. Međutim, primjena nirmatrelvira s ritonavirom inhibira metabolizam nirmatrelvira. U plazmi je jedini opaženi entitet povezan s lijekom bio nepromijenjen nirmatrelvir. Manji oksidativni metaboliti opaženi su u stolici i urinu.

In vitro ispitivanja koja koriste mikrosome ljudske jetre dokazala su da je CYP3A glavni izooblik uključen u metabolizam ritonavira, iako enzim CYP2D6 također doprinosi stvaranju oksidativnog metabolita M-2.

Eliminacija

Primarni put eliminacije nirmatrelvira kada se primjenjuje s ritonavirom bio je izlučivanje nepromijenjenog lijeka putem bubrega. Približno 49,6 % odnosno 35,3 % primijenjene doze nirmatrelvira od 300 mg pronađeno je u stolici i urinu. Nirmatrelvir je bio prevladavajući entitet povezan s lijekom, s malim količinama metabolita nastalim iz reakcija hidrolize u izlučevinama. U plazmi je jedini entitet povezan s lijekom koji se mogao kvantificirati bio nepromijenjeni nirmatrelvir.

Ispitivanja u ljudi s radioaktivno označenim ritonavirom dokazala su da se eliminacija ritonavira primarno provodi putem hepatobilijarnog sustava; približno 86 % radioaktivno označenog spoja pronađeno je u stolici, a očekuje se da je dio njega neapsorbirani ritonavir.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika nirmatrelvira nakon primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozi od 150 mg/100 mg ili 300 mg/100 mg dvaput dnevno procijenjena je u 68 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 20 kg (vidjeti dio 5.1).

Analize populacijske farmakokinetike i simulacije temeljene na modelu pokazale su da je farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 20 kg, slična onoj u odraslih ispitanika nakon prilagodbe za razlike u tjelesnoj

težini (tablica 8) pri čemu su vrijednosti Cmax, AUCtau i Cmin veće za 1,2; 1,4 odnosno 1,7 puta. Preporučeni režimi doziranja u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 20 kg, ne dovode do klinički značajnih razlika u sistemskoj izloženosti u odnosu na one u odraslih bolesnika koji su primali nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana (vidjeti dio 4.2).

Tablica 8: Farmakokinetički parametri nirmatrelvira petog dana procijenjeni pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja nakon primjene preporučenih režima doziranja nirmatrelvira/ritonavira u pedijatrijskih bolesnika^b

Kratice: Cmax = predviđena maksimalna koncentracija; Cmin = predviđena minimalna koncentracija (Ctrough).

1. Podaci su predstavljeni kao geometrijska srednja vrijednost (10. i 90. percentil).

2. Prikazani podaci su generirani simulacijom temeljenom na modelu analize populacijske farmakokinetike (odrasli faza 1 + pedijatrijska populacija) na 10 000 virtualnih ispitanika u svakoj skupini.

3. AUCtau = predviđena površina ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi o vremenu u intervalu od 0 do 12 sati za doziranje dvaput dnevno.

Nema dovoljno informacija za procjenu izloženosti lijeku Paxlovid u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine manje od 20 kg.

Dob i spol

Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na temelju dobi i spola nije procijenjena.

Rasne ili etničke skupine

Sistemska izloženost u japanskih sudionika bila je numerički niža, ali ne klinički značajno različita od one zabilježene u sudionika sa Zapada.

Oštećenje funkcije bubrega

U usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima bez oštećenja funkcije bubrega, vrijednosti Cmax i AUC nirmatrelvira u odraslih bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su 30 % odnosno 24 % veće, u odraslih bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega bile su 38 % odnosno

87 % veće, dok su u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega bile 48 % odnosno 204 % veće.

Teško oštećenje funkcije bubrega uključujući slučajeve u kojima je potrebna hemodijaliza Farmakokinetika nirmatrelvira procijenjena je u odraslih ispitanika s blagom do umjerenom bolešću COVID-19 i teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min), na hemodijalizi (n = 12) ili bez hemodijalize (n = 2), nakon primjene 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput 1. dana, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput dnevno od 2. do 5. dana za ukupno 5 doza.

Tijekom 4-satnog postupka hemodijalize približno se 6,9 % doze nirmatrelvira uklonilo dijalizom. Klirens hemodijalizom iznosio je 1,83 l/h.

Simulacije temeljene na modelu populacijske farmakokinetike pokazale su da je u odraslih ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega primjena 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput

1. dana, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira jedanput dnevno od 2. do 5. dana, dovela do izloženosti 1. dana i u stanju dinamičke ravnoteže (na temelju AUC0-24 i

Cmax) koje su bile usporedive s izloženostima zabilježenima u odraslih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom koji su primali 300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Na temelju rezultata simulacije utemeljene na modelu analize populacijske farmakokinetike, smanjenje doze u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 godina i starijih, tjelesne težine najmanje 40 kg, s oštećenjem funkcije bubrega treba pratiti ono preporučeno za odrasle osobe s istim stupnjem oštećenja funkcije bubrega.

Doza u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, tjelesne težine manje od 40 kg, nije određena.

Oštećenje funkcije jetre

U usporedbi sa zdravim kontrolnim bolesnicima bez oštećenja funkcije jetre, farmakokinetika nirmatrelvira u sudionika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije se značajno razlikovala. Prilagođeni omjer geometrijske srednje vrijednosti (90 %-tni CI) AUCinf i Cmax nirmatrelvira, uspoređujući umjereno oštećenje funkcije jetre (ispitani) s normalnom funkcijom jetre (referentni), iznosio je 98,78 % (70,65 %; 138,12 %) odnosno 101,96 % (74,20 %; 140,11 %).

Nirmatrelvir/ritonavir nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Dojilje

Nakon 3 doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg primjenjene dvaput dnevno u 8 zdravih dojilja, uz visokokaloričan obrok s velikim udjelom masti, i nirmatrelvir i ritonavir izlučeni su u majčino mlijeko. Procijenjeni omjeri mlijeko/plazma za Cmax i AUC bili su 0,27 i 0,26 za nirmatrelvir te 0,06 i 0,07 za ritonavir.

Ispitivanja interakcija provedena s nirmatrelvirom/ritonavirom

CYP3A4 je najviše doprinio oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira kada je nirmatrelvir ispitan sam u mikrosomima ljudske jetre. Ritonavir je inhibitor enzima CYP3A i u plazmi povećava koncentracije nirmatrelvira i drugih lijekova koji se primarno metaboliziraju putem enzima CYP3A. Unatoč tomu što se istodobno primjenjuje s ritonavirom kao farmakokinetički pojačivač, postoji potencijal da snažni inhibitori i induktori promijene farmakokinetiku nirmatrelvira.

Nirmatrelvir reverzibilno ne inhibira enzime CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ili CYP1A2 in vitro pri klinički značajnim koncentracijama. Rezultati in vitro ispitivanja pokazali su da nirmatrelvir može biti induktor enzima CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Nije poznat klinički značaj navedenog. Na temelju in vitro podataka nirmatrelvir ima nizak potencijal za inhibiciju

BCRP-a (engl. breast cancer resistance protein), MATE1 (engl. multidrug and toxin compound extrusion protein 1), MATE2K, OAT1 (engl. organic anion transporter 1), OAT3, OATP1B3 i OCT1 (engl. organic cation transporter 1) i OCT2. Postoji potencijal nirmatrelvira za inhibiciju proteina višestruke rezistencije na lijekove (engl. multi-drug resistance protein, MDR)1i OATP1B1 pri klinički značajnim koncentracijama.

Učinak na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira procijenjen je uz pomoć itrakonazola (inhibitor enzima CYP3A) i karbamazepina (induktor enzima CYP3A). Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti nirmatrelvira iznosili su 44,50 % odnosno 56,82 % nakon istodobne primjene nirmatrelvira/ritonavira u dozi od 300 mg/100 mg s višekratnim peroralnim dozama karbamazepina. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCtau i Cmax vrijednosti nirmatrelvira iznosili su 138,82 % odnosno 118,57 % kada se nirmatrelvir/ritonavir istodobno primjenjivao s višekratnim dozama itrakonazola, u usporedbi sa samostalnom primjenom nirmatrelvira/ritonavira.

Učinak nirmatrelvira/ritonavira na druge lijekove procijenjen je uz pomoć midazolama (supstrat enzima CYP3A), dabigatrana (supstrat P-gpa) i rosuvastatina (supstrat prijenosnika OATP1B1). Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti

midazolama iznosili su 1430,02 % odnosno 368,33 % kada se midazolam istodobno primjenjivao s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom midazolama. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti dabigatrana iznosili su 194,47 % odnosno 233,06 % nakon primjene dabigatrana s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom dabigatrana. Ispitani/referentni omjeri prilagođenih geometrijskih srednjih vrijednosti za AUCinf i Cmax vrijednosti rosuvastatina iznosili su 131,18 % odnosno 212,44 %, nakon primjene rosuvastatina s višekratnim dozama nirmatrelvira/ritonavira, u usporedbi sa samostalnom primjenom rosuvastatina.

Filmom obložene tablete nirmatrelvira

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid, koloidni natrijev stearilfumarat

Film-ovojnica hidroksipropilmetilceluloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol/polietilenglikol (E1521) željezov oksid, crveni (E172)

Filmom obložene tablete ritonavira

Jezgra tablete kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) kalcijev hidrogenfosfat

natrijev stearilfumarat

Film-ovojnica hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171)

makrogol/polietilenglikol (E1521) hidroksipropilceluloza (E463) talk (E553b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

Nije primjenjivo.

2 godine.

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Blister kartice od OPA/Al/PVC folije.

Veličina pakiranja od 5 blister kartica od kojih svaka sadrži 4 tablete nirmatrelvira i 2 tablete ritonavira za jutarnju i večernju dozu (ukupno 30 tableta).

Veličina pakiranja od jedne blister kartice koja sadrži 6 tableta nirmatrelvira i 5 tableta ritonavira za dozu koja se uzima jedanput dnevno (ukupno 11 tableta).

Veličina pakiranja od 5 blister kartica od kojih svaka sadrži 2 tablete nirmatrelvira i 2 tablete ritonavira za jutarnju i večernju dozu (ukupno 20 tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.