Noflox 400 mg filmom obložene tablete

Norfloksacin je fluorokinolonsko baktericidno sredstvo širokog spektra koje se koristi u liječenju sljedećih infekcija:

• nekomplicirani akutni cistitis. Norfloksacin se za nekomplicirani akutni cistitis smije primijeniti samo kada se upotreba drugih antibakterijskih lijekova koji se obično preporučuju za liječenje tih infekcija smatra neprikladnom.

• bakterijski prostatitis

• uretritis, uključujući slučajeve uzrokovane osjetljivom bakterijom Neisseria gonorrhoeae

• komplicirane infekcije mokraćnog sustava (osim kompliciranog pijelonefritisa)

• komplicirani akutni cistitis.

  Preporučuje se testiranje osjetljivosti uzročnika na terapiju, iako se terapija može uvesti i prije nego što rezultati budu dostupni.

  Treba uzeti u obzir službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova.

Doziranje

*Kliničke studije u preko 600 bolesnika pokazale su učinkovitost i podnošljivost norfloksacina u trodnevnom liječenju nekompliciranih infekcija mokraćnog sustava.

**Ako se postigne odgovarajuća supresija unutar prva četiri tjedna terapije, doza norfloksacina može se smanjiti na 400 mg na dan.

Norfloksacin je pogodan za liječenje bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U studijama koje su provedene na bolesnicima čiji je klirens kreatinina bio manji od 30 ml/min/1,73m², a kojima nije bila potrebna hemodijaliza, poluvrijeme života norfloksacina u plazmi bilo je oko osam sati. Kliničke studije su pokazale da nije bilo razlike u srednjem poluvremenu života norfloksacina u plazmi u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 10 ml/min/1,73m², u usporedbi s bolesnicima čiji je klirens kreatinina bio 10-30 ml/min/1,73m². Stoga je za te bolesnike preporučena doza od 400 mg jednom na dan. Pri toj dozi, koncentracija u odgovarajućim tkivima i tjelesnim tekućinama prelazi minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) za većinu patogena osjetljivih na norfloksacin.

Farmakokinetske studije su pokazale da nema značajnih razlika u usporedbi s mlađim bolesnicima, osim blagog produljenja poluvremena života. Ako je funkcija bubrega uredna, nije potrebno prilagođavati dozu. Dostupni podaci iz kliničkih studija pokazali su dobru podnošljivost norfloksacina u osoba starije dobi.

Način primjene

Lijek treba uzeti s čašom vode najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon jela ili mlijeka. Unutar dva sata od uzimanja norfloksacina ne smiju se uzimati multivitamini, preparati željeza ili cinka, antacidi koji sadrže magnezij i aluminij, sukralfat ili didanozin (vidjeti dio 4.5.).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Preosjetljivost na bilo koji kemijski srodni lijek iz skupine kinolona.

• Pojava tendinitisa ili rupture tetiva povezana s prethodnim liječenjem norfloksacinom ili drugim kinolonima.

• Trudnoća i dojenje.

• U djece u predpubertetu i adolescenata koji još rastu.

Primjenu norfloksacina treba izbjegavati u bolesnika koji su prije imali ozbiljne nuspojave kad su primjenjivali lijekove koji sadrže kinolon ili fluorokinolon (vidjeti dio 4.8.). Liječenje tih bolesnika norfloksacinom smije se započeti samo ako nema drugih terapijskih mogućnosti te nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika (vidjeti također dio 4.3.).

Zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite tjelesne sustave, a ponekad i više njih (mišićno-koštani, živčani, psihijatrijski i osjetilni) u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone neovisno o njihovoj dobi i prethodno prisutnim čimbenicima rizika. Kod prvih znakova ili simptoma bilo koje ozbiljne nuspojave primjenu norfloksacina treba odmah prekinuti, a bolesnicima savjetovati da se obrate za savjet liječniku koji im je propisao lijek.

Tendinitis i/ili ruptura tetive (osobito Ahilove, ali i drugih), ponekad bilateralni, mogu nastati već i nakon

samo 48 sati od početka liječenja kinolonima i fluorokinolonima, a njihov je nastanak zabilježen čak i do

H A L M E D

nekoliko mjeseci nakon prestanka liječenja. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je u starijih osoba, bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, bolesnika s presađenim solidnim organima i onih koji se istovremeno liječe kortikosteroidima. Stoga se istodobna primjena kortikosteroida mora izbjegavati.

Kod prvog znaka tendinitisa (npr. bolnog oticanja, upale) treba prekinuti liječenje norfloksacinom i razmotriti drugu mogućnost liječenja. Zahvaćeni(e) ud(ove) treba liječiti na odgovarajući način (npr. imobilizacijom). Ako se pojave znakovi tendinopatije, ne smiju se primjenjivati kortikosteroidi.

Zabilježeni su slučajevi senzorne ili senzomotoričke polineuropatije koja uzrokuje paresteziju, hipoesteziju, disesteziju, ili slabosti u bolesnika koji su primali kinolone i fluorokinolone. Bolesnike koji se liječe norfloksacinom mora se savjetovati da prije nastavka liječenja obavijeste svog liječnika ako se pojave simptomi neuropatije kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost kako bi se spriječio razvoj potencijalno ireverzibilnog stanja (vidjeti dio 4.8.).

Kao i kod drugih lijekova u ovoj skupini, norfloksacin se ne smije koristiti u bolesnika s konvulzijama u anamnezi ili s poznatim predisponirajućim faktorima za konvulzije, osim ukoliko postoji prijeka klinička potreba. Konvulzije su rijetko zabilježene uz primjenu norfloksacina.

Reakcije fotoosjetljivosti primijećene su u bolesnika koji su bili izloženi jakoj sunčevoj svjetlosti tijekom primjene nekih lijekova iz ove skupine. Stoga treba izbjegavati izlaganje intenzivnom suncu. Liječenje treba prekinuti ukoliko se pojavi fotoosjetljivost.

Kinoloni, uključujući i norfloksacin, mogu izazvati pogoršanje mijastenije gravis i dovesti do životno ugrožavajuće slabosti respiratornih mišića. Potreban je oprez kod primjene kinolona, uključujući norfloksacin, u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.8.).

Hemolitičke reakcije rijetko su zabilježene u bolesnika s latentnim ili postojećim nedostatkom glukoza-6- fosfat dehidrogenaze tijekom primjene kinolonskih antibiotika uključujući i norfloksacin (vidjeti dio 4.8.).

Nužan je oprez pri primjeni fluorokinolona, uključujući i norfloksacin, u bolesnika s poznatim rizičnim faktorima za produljenje QT intervala kao što su:

• prirođeno produljenje QT intervala

• istodobna primjena lijekova s poznatim rizikom produljenja QT intervala (antiaritmici skupine IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici)

• nekorigirani poremećaj elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija)

• srčana bolest (npr. zatajivanje srca, infarkt miokarda, bradikardija).

  Stariji bolesnici i žene mogu biti osjetljiviji na lijekove koji produljuju QTc interval. Stoga je nužan oprez pri primjeni fluorokinolona, uključujući norfloksacin, u ovim populacijama (vidjeti djelove 4.2., 4.5., 4.8. i 4.9.).

  Potreban je oprez kod primjene nekih kinolona, uključujući i norfloksacin, u bolesnika koji uzimaju cisaprid, eritromicin, antipsihotike, tricikličke antidepresive ili koji imaju produljenje QT intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi.

  Aneurizma i disekcija aorte i regurgitacija/insuficijencija srčanog zaliska

  U epidemiološkim ispitivanjima prijavljen je povećan rizik od aneurizme i disekcije aorte, posebice u starijih bolesnika, i od regurgitacije aortnog i mitralnog zaliska nakon uzimanja fluorokinolona.

  Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.8.).

  Stoga se fluorokinoloni smiju primjenjivati samo nakon pažljive procjene omjera koristi i rizika i nakon

  razmatranja drugih mogućnosti liječenja u bolesnika s aneurizmatskom bolesti ili s urođe^Hnom^Abo^Llest^Mi ^{E D}

  srčanih zalistaka u obiteljskoj anamnezi, ili u bolesnika kojima je prethodno dijagnosticirana aneurizma i/ili disekcija aorte ili bolest srčanih zalistaka, ili u kojih postoje drugi rizični faktori ili stanja koja predstavljaju predispoziciju

• i za aneurizmu i disekciju aorte i za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. poremećaji vezivnog tkiva kao što su Marfanov sindrom ili Ehlers-Danlosova sindrom, Turnerov sindrom, Behcetova bolest, hipertenzija,reumatoidni artritis) ili dodatno

• za aneurizmu i disekciju aorte (npr. krvožilni poremećaji kao što su Takayasuov arteritis ili arteritis divovskih stanica ili poznata ateroskleroza ili Sjögrenov sindrom) ili dodatno

• za regurgitaciju/insuficijenciju srčanih zalistaka (npr. infektivni endokarditis).

Rizik od aneurizme i disekcije aorte i njihove rupture može biti povećan i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima za sistemsku primjenu.

U slučajevima iznenadne boli u abdomenu, prsištu ili leđima, bolesnike je potrebno savjetovati da se odmah obrate liječniku u hitnoj medicinskoj službi.

Bolesnike je potrebno savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć u slučaju akutne dispneje, nove pojave palpitacija srca ili razvoja edema abdomena ili donjih ekstremiteta.

Pseudomembranozni kolitis je zabilježen s primjenom gotovo svih antibakterijskih lijekova pa tako i norfloksacina, a može biti od blagog do životno ugrožavajućeg tijeka. Stoga je važno misliti na to u bolesnika kod kojih se pojavi proljev nakon primjene antibiotika. Studije pokazuju da je primarni uzrok kolitisa uzrokovanog antibioticima toksin koji producira Clostridium difficile.

Ukoliko postoji sumnja ili se potvrdi CDAD (bolest vezana uz Clostridium difficile), primjenu antibiotika treba prekinuti. Potrebno je osigurati unos tekućine, ravnotežu elektrolita, uvesti nadoknadu proteina i antibiotsko liječenje C. difficile te ako je potrebno napraviti i kiruršku procjenu bolesnika.

Ako se pojave poremećaji vida ili bilo kakve promjene na očima, bolesnik se mora odmah posavjetovati s oftalmologom (vidjeti dijelove 4.7. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Kao i drugi kinoloni, norfloksacin je izazvao artropatiju u nezrelih životinja. Sigurnost primjene norfloksacina u djece nije adekvatno ispitana te je stoga njegova primjena kontraindicirana u djece u predpubertetu i adolescenata koji rastu.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Norfloksacin, kao i drugi fluorokinoloni, mora se primjenjivati s oprezom kod bolesnika koji istodobno uzimaju druge lijekove s poznatim rizikom produljenja QT intervala (antiaritmici skupine IA i III, triciklički antidepresivi, makrolidi, antipsihotici) (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena probenecida ne utječe na koncentraciju norfloksacina u serumu, ali se smanjuje urinarna ekskrecija lijeka.

Kao i kod drugih organskih antibakterijskih lijekova postoji dokazan in vitro antagonizam između norfloksacina i nitrofurantoina.

Kinoloni, uključujući i norfloksacin, pokazali su in vitro inhibiciju enzima CYP1A2. Istodobna primjena lijekova koji se metaboliziraju putem CYP1A2 (npr. kofein, klozapin, ropinirol, teofilin, tizanidin) mogu rezultirati povišenim vrijednostima tih lijekova, s mogućim rizikom povećane toksičnosti. Bolesnici koji uzimaju konkomitantnu terapiju lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP1A2 moraju biti pažljivo nadzirani.

Vezano na spomenutu interakciju potrebno je razmotriti sljedeće:

• monitoriranje razine teofilina u plazmi te po potrebi prilagođavanje doze

• dozu klozapina ili ropinirola po potrebi prilagoditi u bolesnika koji uzimaju te lijekove ukoliko je liječenje norfloksacinom započeto ili prekinuto

• istodobna primjena tizanidina i norfloksacina nije preporučena.

Zabilježena je povišena koncentracija ciklosporina s istodobnom primjenom norfloksacina. Potrebno je pratiti razinu ciklosporina u serumu te dozu po potrebi prilagoditi.

Kinoloni, uključujući i norfloksacin, mogu pojačati učinak antikoagulansa varfarina ili njegovih derivata istiskujući značajnu količinu lijeka s veznih mjesta na albuminu. U slučaju istodobne primjene potrebno je mjeriti protrombinsko vrijeme ili provoditi druge odgovarajuće koagulacijske testove.

Istodobna primjena kinolona, uključujući i norfloksacin, s glibenklamidom (preparat sulfonilureje) u nekim je slučajevima uzrokovala tešku hipoglikemiju. Stoga se preporučuje praćenje glukoze u krvi tijekom istodobne primjene tih dvaju lijekova.

Multivitamine, preparate željeza ili cinka, antacide ili sukralfat ne preporučuje se davati istodobno ili unutar dva sata od primjene norfloksacina jer mogu ometati apsorpciju norfloksacina, što može rezultirati nižom koncentracijom u serumu i urinu.

Lijekovi koji sadrže didanozin ne smiju se davati istodobno ili unutar 2 sata od primjene norfoksacina jer mogu utjecati na apsorpciju, što može rezultirati nižom koncentracijom norfloksacina u serumu i urinu.

Istodobna primjena nesteroidnog protuupalnog lijeka (NSAIL) s kinolonom, uključujući i norfloksacin, može povećati rizik od stimulacije SŽS-a i pojave konvulzija. Stoga norfloksacin treba primjenjivati s oprezom u pojedinaca koji istodobno uzimaju nesteroidne protuupalne lijekove.

Podaci iz studija na životinjama pokazali su da kinoloni u kombinaciji s fenbufenom mogu dovesti do konvulzija. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu kinolona i fenbufena.

Studije na životinjama nisu pokazale teratogenost ili mutagenost norfloksacina. Embriotoksičnost kao posljedica materinske toksičnosti primijećena je nakon primjene velikih doza u zečeva. Gubitak zametaka uočen je u makaki majmuna no bez teratogenog učinka. Nije poznato imaju li ovi podaci kliničko značenje.

Sigurna primjena norfloksacina u trudnica nije utvrđena. Kao i drugi kinoloni, norfloksacin uzrokuje artropatiju u nezrelih životinja te je stoga njegova primjena tijekom trudnoće kontraindicirana.

Nije poznato izlučuje li se norfloksacin u majčino mlijeko. Primjena u dojilja je kontraindicirana.

Norfloksacin može uzrokovati omaglicu i glavobolju, stoga bolesnici moraju biti svjesni svoje reakcije na norfloksacin prije nego što počnu voziti, upravljati strojevima ili obavljati radnje koje zahtijevaju mentalnu budnost i koordinaciju.

U klasifikaciji nuspojava korištene su sljedeće kategorije učestalosti:

• vrlo često (≥10%)

• često (≥1% i <10%)

• manje često (≥0,1% i <1%)

• rijetko (≥0,01% i <0,1%)

• vrlo rijetko (<0,01%), uključujući i pojedinačne slučajeve

• nepoznato: na temelju dostupnih podataka nemoguće je odrediti učestalost nuspojave.

Ukupna incidencija nuspojava vezanih uz lijek koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima bila je otprilike 3%.

Neželjeni učinci prema učestalosti u pojedinim organskim sustavima:

Manje često: eozinofilija, leukopenija, neutropenija. Rijetko: trombocitopenija.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: hemolitička anemija, agranulocitoza.

Manje često: glavobolja, vrtoglavica, parestezije. Rijetko: umor, tremor, ataksija.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: polineuropatije (i Guillaine-Barreov sindrom), grčevi, mioklonus.

Manje često: depresija. Rijetko: umor.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: pospanost, nesanica, uznemirenost, smušenost, nemir, razdražljivost, euforija, strah, halucinacije, psihotične reakcije.

Manje često: smanjen apetit.

Nepoznato: ventrikularne aritmije, torsades de pointes (uglavnom prijavljeno kod bolesnika s rizičnim faktorima za produljenje QT intervala), produljenje QT intervala vidljivo na EKG-u (vidjeti dijelove 4.4. i 4.9.).

Rijetko: dispneja.

Često: mučnina.

Manje često: povraćanje, bolovi i grčevi u trbuhu, žgaravica, proljev.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: pseudomembranozni kolitis.

Vrlo rijetko: pankreatitis, hepatitis, uključujući i kolestatsku žuticu.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: petehije, papule, hemoragijske bule, multiformni eksudativni eritem, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza.

Rijetko: bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: tendinitis (najčešće ahilotendinitis), ruptura tetiva, upala zglobova, pogoršanje mijastenije gravis.

Vrlo rijetko: intersticijski nefritis, smetnje funkcije bubrega.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: reakcije preosjetljivosti, anafilaksija, angioedem, vaskulitis.

Manje često: vaginalna kandidijaza.

Vrlo rijetko: smetnje vida, epifora.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: prolazni gubitak sluha, tinitus.

Manje često: povišene vrijednosti ALT, AST, alkalne fosfataze. Rijetko: povećana vrijednost bilirubina, kreatinina i ureje u serumu.

Vrlo rijetko: uključujući pojedinačne slučajeve: povišena vrijednost kreatin kinaze (CK).

*Vezano na primjenu kinolona i fluorokinolona zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi dugotrajnih (koje traju mjesecima ili godinama), onesposobljavajućih i potencijalno ireverzibilnih ozbiljnih nuspojava koje zahvaćaju različite klase organskih sustava i osjetila, ponekad i više njih (uključujući reakcije kao što su tendinitis, ruptura tetive, artralgija, bol u udovima, poremećaj hoda, neuropatije povezane s parestezijom i neuralgijom, umor, psihijatrijski simptomi (uključujući poremećaj spavanja, anksioznost, napade panike, depresiju i suicidalne misli), poremećaj pamćenja i koncentracije, oštećenje sluha, vida, osjeta okusa i mirisa), u nekim slučajevima neovisno o prethodno prisutnim čimbenicima rizika (vidjeti dio 4.4.).

** Slučajevi aneurizme i disekcije aorte, ponekad s rupturom kao komplikacijom (uključujući one sa smrtnim ishodom), i regurgitacije/insuficijencije bilo kojih srčanih zalistaka prijavljeni su u bolesnika koji primaju fluorokinolone (vidjeti dio 4.4.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

U slučaju predoziranja, treba isprazniti želudac induciranjem povraćanja ili ispiranjem želuca, a bolesnika treba pažljivo nadzirati te primijeniti simptomatske i potporne mjere liječenja. Potrebno je osigurati adekvatnu hidraciju bolesnika. Zbog mogućnosti produljenja QT intervala mora se provoditi nadzor EKG-a.