Noxafil 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Noxafil 300 mg
Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je za liječenje sljedećih invazivnih gljivičnih
infekcija u odraslih i pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1):
-
invazivne aspergiloze;
-
fuzarioze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B ili u bolesnika koji ne podnose amfotericin B;
-
kromoblastomikoze i micetoma u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje itrakonazolom ili u
bolesnika koji ne podnose itrakonazol;
-
kokcidioidomikoze u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili u bolesnika koji ne podnose ove lijekove.
Izostanak odgovora na liječenje definira se kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primjene terapijskih doza djelotvornih antimikotika.
Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju indiciran je i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija u
odraslih i pedijatrijskih bolesnika od navršene 2 godine (vidjeti dio 5.1):
-
u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju kemoterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;
-
u primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) koji primaju visoke doze imunosupresiva zbog reakcije presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD) i u kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Za primjenu u liječenju kandidijaze usta i ždrijela u odraslih vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za
Noxafil oralnu suspenziju.
Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju gljivičnih infekcija ili pružanju suportivne
skrbi visokorizičnim bolesnicima u kojih je indicirana profilaksa posakonazolom.
Doziranje
Dostupne su druge formulacije za peroralnu primjenu. Preporučuje se prelazak na peroralnu primjenu čim to bolesnikovo stanje dopusti (vidjeti dio 4.4).
Preporučene doze prikazane su u Tablici 1.
Tablica 1. Preporučene doze
| Indikacija | Doza i trajanje terapije |
| Liječenje invazivneaspergiloze | Odrasli:Udarna doza od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a nakon toga 300 mg jedanput na dan.Preporučeno ukupno trajanje terapije iznosi 6 – 12 tjedana.Kad je to klinički indicirano, može se prijeći s intravenske na peroralnuprimjenu i obrnuto.Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do manje od 18 godina:Udarna doza od 6 mg/kg (do najviše 300 mg) dvaput na dan prvog dana, a zatim 6 mg/kg (do najviše 300 mg) jedanput na dan.Preporučeno ukupno trajanje terapije iznosi 6 – 12 tjedana.Kad je to klinički indicirano, može se prijeći s intravenske na peroralnuprimjenu i obrnuto. |
| Refraktorne invazivne gljivične infekcije/bolesnici s invazivnom gljivičnom infekcijom koji ne podnose lijekove iz prve linije liječenja | Odrasli:Udarna doza od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a zatim 300 mg jedanput na dan. Trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru. |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do manje od 18 godina:Udarna doza od 6 mg/kg (do najviše 300 mg) dvaput na dan prvog dana, a zatim 6 mg/kg (do najviše 300 mg) jedanput na dan. Trajanje terapije treba se temeljiti na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru. | |
| Profilaksa invazivnihgljivičnih infekcija | Odrasli:Udarna doza od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a zatim 300 mg jedanput na dan. Trajanje terapije temelji se na oporavku od neutropenije ili imunosupresije. U bolesnika s AML-om ili MDS-om profilaksu lijekom Noxafil treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od 500 stanica po mm3. |
| Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do manje od 18 godina:Udarna doza od 6 mg/kg (do najviše 300 mg) dvaput na dan prvog dana, a zatim 6 mg/kg (do najviše 300 mg) jedanput na dan. Trajanje terapije temelji se na oporavku od neutropenije ili imunosupresije. U bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima profilaksu lijekom Noxafil treba započeti nekoliko dana prije očekivanog nastupa neutropenije i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od 500 stanica po mm3. |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) očekuje se nakupljanje intravenskog vehikuluma, natrijeva sulfobutileter β-ciklodekstrina (SBECD). U tih bolesnika treba primjenjivati peroralne oblike lijeka Noxafil, osim ako procjena koristi i rizika za bolesnika ne opravdava primjenu Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju. U tih je bolesnika potrebno pomno nadzirati razine kreatinina u serumu (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni podaci o utjecaju oštećenja funkcije jetre (uključujući kroničnu bolest jetre stadija C prema Child-Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagodbe doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti lijeku u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost posakonazola u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Način primjene
Noxafil se primjenjuje sporom intravenskom (i.v.) infuzijom tijekom približno 90 minuta, kroz centralnu vensku liniju, uključujući centralni venski kateter ili periferno postavljen centralni kateter (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).
Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primjenjivati kao bolus.
Ako nije dostupan centralni venski kateter, jednokratna infuzija može se primijeniti kroz periferni venski kateter. Kada se primjenjuje kroz periferni venski kateter, infuziju treba davati tijekom približno 30 minuta kako bi se smanjila vjerojatnost reakcija na mjestu infuzije (vidjeti dio 4.8).
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Istodobna primjena s ergot alkaloidima (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena pri uvođenju liječenja i tijekom faze titracije doze venetoklaksa u bolesnika s
kroničnom limfocitnom leukemijom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Preosjetljivost
Nema podataka o križnoj preosjetljivosti između posakonazola i drugih azolnih antimikotika. Potreban
je oprez kad se posakonazol propisuje bolesnicima preosjetljivima na druge azole.
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom liječenja posakonazolom prijavljene su jetrene reakcije (npr. blagi do umjereni porast vrijednosti ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni
rezultati pretraga jetrene funkcije bili su u pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim su se slučajevima normalizirali i bez prekida terapije. Rijetko su prijavljene teške jetrene reakcije sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Nadzor jetrene funkcije
Pretrage jetrene funkcije potrebno je provesti prije početka i tijekom terapije posakonazolom. Bolesnike u kojih tijekom liječenja posakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije mora se rutinski nadzirati zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primjene posakonazola u slučaju nastupa kliničkih znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj jetrene bolesti.
Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog mogućnosti povišenih koncentracija u plazmi (vidjeti dio 5.2).
Nadzor bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije
Zbog varijabilne izloženosti, bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije mora se pomno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Produljenje QTc intervala
Primjena nekih azola povezuje se s produljenjem QTc-intervala. Posakonazol se ne smije primjenjivati s lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produljuju QTc-interval (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Posakonazol se mora primjenjivati uz oprez u bolesnika s proaritmijskim stanjima, kao što su:
-
urođeno ili stečeno produljenje QTc-intervala
-
kardiomiopatija, osobito ako je prisutno zatajenje srca
-
sinusna bradikardija
-
postojeće simptomatske aritmije
-
istodobna primjena lijekova za koje je poznato da produljuju QTc-interval (osim lijekova navedenih u dijelu 4.3).
Prije i tijekom terapije posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigirati poremećaje ravnoteže
elektrolita, osobito koncentracije kalija, magnezija ili kalcija.
U bolesnika su srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) nakon primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju bile 4 puta veće nego nakon primjene oralne suspenzije. Ne može se isključiti pojačan učinak na QTc interval. Poseban se oprez preporučuje u slučajevima kada se posakonazol primjenjuje periferno jer tada preporučeno vrijeme infuzije od 30 minuta može dodatno povećati Cmax.
Interakcije lijekova
Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima smije primjenjivati tijekom
liječenja drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Midazolam i drugi benzodiazepini
Zbog rizika od produljene sedacije i moguće depresije dišnog sustava, istodobna primjena posakonazola s bilo kojim benzodiazepinom koji se metabolizira putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) smije se razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagodbu doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost vinkristina
Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim nuspojavama, uključujući napadaje, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje (vidjeti dio 4.5).
Toksičnost venetoklaksa
Istodobna primjena snažnih CYP3A inhibitora, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize
tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS) i neutropenije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Za detaljnije upute vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks.
Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), flukloksacilin, određeni antikonvulzivi (fenitoin,
karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz
Koncentracija posakonazola može biti značajno snižena u kombinaciji s ovim lijekovima pa istodobnu
primjenu treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti
dio 4.5).
Tromboembolijski događaji
Tromboembolijski događaji prepoznati su kao potencijalni rizik kod intravenske primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, ali nisu bili primijećeni u kliničkim ispitivanjima. U kliničkim ispitivanjima zabilježen je tromboflebitis. Potreban je oprez kod bilo kojeg znaka ili simptoma tromboembolijskih događaja (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).
Reakcija fotoosjetljivosti
Posakonazol može povećati rizik od reakcije fotoosjetljivosti. Bolesnicima treba savjetovati da tijekom liječenja izbjegavaju izlaganje suncu bez odgovarajuće zaštite, kao što su zaštita odgovarajućom odjećom i krema za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži 462 mg (20 mmol) natrija po bočici, što odgovara 23 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO. Maksimalna dnevna doza ovog lijeka odgovara 46 % maksimalnog dnevnog unosa natrija prema preporukama SZO.
Noxafil 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju se smatra lijekom s visokim sadržajem natrija. O tome treba posebno voditi računa u osoba koje su na prehrani s niskim unosom natrija.
Ciklodekstrin
Ovaj lijek sadrži 6680 mg ciklodekstrina po bočici.
Sljedeće informacije proizašle su iz podataka za posakonazol oralnu suspenziju ili raniju formulaciju tablete. Sve interakcije lijekova s posakonazol oralnom suspenzijom, osim onih koje utječu na apsorpciju posakonazola (putem želučanog pH i motiliteta), smatraju se značajnima i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju.
Učinci drugih lijekova na posakonazol
Posakonazol se metabolizira UDP-glukuronidacijom (enzimima faze 2) i supstrat je efluksa preko P-glikoproteina (P-gp) in vitro. Stoga inhibitori tih puteva uklanjanja (npr. verapamil, ciklosporin, kinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivi, itd.) sniziti koncentraciju posakonazola u plazmi.
Flukloksacilin
Flukloksacilin (induktor CYP450) može sniziti koncentracije posakonazola u plazmi. Istodobnu primjenu posakonazola i flukloksacilina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (vidjeti dio 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jedanput na dan) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a AUC (površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme) na 51%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja. O učinku posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi vidjeti u daljnjem tekstu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i efavirenza treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Fosamprenavir
Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do sniženja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istodobna primjena neophodna, preporučuje se pozorno nadziranje zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija. Primjena ponovljenih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tijekom 10 dana) s oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sljedećih 8 dana) snizila je Cmax posakonazola za 21%, a AUC za 23%. Nije poznat učinak posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primjenjuje s ritonavirom.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je snizio Cmax posakonazola za 41%, a AUC za 50%. Istodobnu primjenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja.
Učinci posakonazola na druge lijekove
Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz niže navedenih primjera učinaka na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savjetuje se oprez tijekom istodobne primjene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primjenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji se primjenjuju peroralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan s razvojem neprihvatljivih nuspojava, preporučuje se pomno nadzirati koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili nuspojave te po potrebi prilagoditi njihovu dozu.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i kinidin (supstrati CYP3A4)
Istodobna primjena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili kinidina je kontraindicirana. Istodobna primjena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lijekova u plazmi te time do produljenja QTc-intervala, a u rijetkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (vidjeti dio 4.3).
Ergot alkaloidi
Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istodobna primjena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)
Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metaboliziraju putem CYP3A4. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti tijekom liječenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju s rabdomiolizom (vidjeti dio 4.3).
Venetoklaks
Istodobna primjena posakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tijekom 7 dana u 12 bolesnika povećala je vrijednosti Cmax venetoklaksa do 1,6, odnosno 1,9 puta i AUC-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrijednosti uz samostalnu primjenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju putem CYP3A4
U jednom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tijekom 10 dana) povećala je izloženost (AUC) intravenski primijenjenom midazolamu (0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca primjena ponovljene doze posakonazol oralne
suspenzije (200 mg dvaput na dan tijekom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama (u jednokratnoj dozi od 0,4 mg) prosječno 1,3 puta, a AUC prosječno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 7 dana povećala je Cmax intravenski primijenjenog midazolama 1,6 puta, a AUC 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obje doze posakonazola povećale su Cmax peroralno primijenjenog midazolama (jednokratna peroralna doza od 2 mg) 2,2 puta, a AUC 4,5 puta. Osim toga, istodobna primjena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produljila je srednju vrijednost terminalnog poluvijeka midazolama s približno 3 – 4 sata na 8 – 10 sati.
Zbog rizika od produljenja sedativnog učinka preporučuje se razmotriti prilagodbe doze benzodiazepina koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kad se posakonazol primjenjuje istodobno s tim lijekovima (vidjeti dio 4.4), a usto treba i pogledati sažetak opisa svojstava lijeka za odgovarajući benzodiazepin koji se metabolizira putem CYP3A4.
Vinka alkaloidi
Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istodobna primjena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, s vinkristinom povezana je s ozbiljnim nuspojavama (vidjeti dio 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih nuspojava. Stoga, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za bolesnike koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a u kojih nema drugih opcija za antimikotičko liječenje.
Rifabutin
Nakon peroralne primjene, posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a AUC za 72%. Istodobnu primjenu posakonazola i rifabutina treba izbjegavati, osim ako moguća korist za bolesnika nadilazi rizik liječenja (o učinku rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi vidjeti također u gornjem tekstu). Ako se ovi lijekovi primjenjuju istodobno, preporučuje se pozorno nadzirati kompletnu krvnu sliku kao i nuspojave povezane s povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).
Sirolimus
Primjenom ponovljenih peroralnih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan tijekom 16 dana) u zdravih se ispitanika Cmax sirolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) povećao za prosječno 6,7 puta, a AUC za prosječno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat učinak posakonazola na sirolimus u bolesnika, ali se očekuje da će biti promjenjiv uslijed razlika u izloženosti posakonazolu. Istodobna primjena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbjegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istodobna primjena neizbježna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tijekom započinjanja liječenja posakonazolom te vrlo često kontrolirati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primjene posakonazola, tijekom istodobne primjene i nakon prestanka liječenja posakonazolom te sukladno nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istodobne primjene sirolimusa i posakonazola mijenja odnos između najniže koncentracije i AUC-a sirolimusa. Kao posljedica toga može se dogoditi da najniža koncentracija sirolimusa, koja je inače unutar uobičajenih terapijskih vrijednosti, padne ispod terapijske razine. Stoga treba ciljati da najniža koncentracija sirolimusa bude u gornjem dijelu uobičajenog raspona terapijskih vrijednosti, te u tom smislu treba pozorno pratiti kliničke znakove i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.
Ciklosporin
U bolesnika koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, zbog čega se morala smanjiti doza toga lijeka. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježeni su slučajevi porasta razine ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih nuspojava, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine ciklosporina u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.
Takrolimus
Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primijenjenog u jednokratnoj dozi od 0,05 mg/kg tjelesne mase) za 121%, a AUC za 358%. U kliničkim ispitivanjima djelotvornosti lijeka zabilježene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida liječenja posakonazolom. Kada se započinje liječenje posakonazolom u bolesnika koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti razine takrolimusa u krvi tijekom i po prestanku istodobnog liječenja posakonazolom te po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.
Inhibitori HIV proteaze
Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povisiti koncentraciju ovih antiretrovirusnih lijekova u plazmi. Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazanavira povećao prosječno 2,6 puta, a AUC 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istodobne primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) s atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tijekom 7 dana, u zdravih se ispitanika Cmax atazanavira povećao prosječno 1,5 puta, a AUC 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji s atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano s povišenim razinama bilirubina u plazmi. Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se učestalo nadziranje bolesnika zbog mogućih nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s antiretrovirusnim lijekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.
Blokatori kalcijevih kanala koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Tijekom istodobne primjene s posakonazolom preporučuje se često nadzirati bolesnike zbog nuspojava i reakcija toksičnosti povezanih s primjenom blokatora kalcijevih kanala. Možda će biti potrebna prilagodba doze blokatora kalcijevih kanala.
Digoksin
Primjena drugih azola povezuje se s povećanjem koncentracije digoksina. Stoga posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi te pri započinjanju ili prekidu liječenja posakonazolom treba kontrolirati koncentraciju digoksina.
Sulfonilureje
Koncentracija glukoze se u nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kad se glipizid primjenjivao istodobno s posakonazolom. Preporučuje se kontrolirati koncentraciju glukoze u bolesnika sa šećernom bolešću.
Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin
Kako se ATRA metabolizira putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istodobna primjena s posakonazolom, koji je snažan inhibitor CYP3A4, može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu, što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcijemije). Treba nadzirati koncentraciju kalcija u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagodbe doze tretinoina za vrijeme liječenja posakonazolom i tijekom sljedećih dana nakon liječenja.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazola u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Žene generativne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja. Posakonazol se ne
smije uzimati tijekom trudnoće osim ako korist liječenja za majku jasno nadilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Posakonazol se izlučuje u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mlijeko u ljudi nije se ispitivalo. Dojenje se mora prekinuti kada započne liječenje posakonazolom.
Plodnost
U štakora, posakonazol nije imao utjecaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što predstavlja 2,8 puta veću izloženost od one koja se postiže primjenom intravenske doze od 300 mg u ljudi) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (3,4 puta veća izloženost od one koja se postiže primjenom intravenske doze od 300 mg u bolesnika). Nema kliničkog iskustva kojim bi se mogao procijeniti utjecaj posakonazola na plodnost u ljudi.
Budući da su kod primjene posakonazola prijavljene neke nuspojave koje potencijalno mogu utjecati
na upravljanje vozilima ili rad sa strojevima (npr. omaglica, somnolencija itd.), potreban je oprez.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti primjene dobiveni su iz kliničkih ispitivanja oralne suspenzije, intravenske formulacije i tableta u odraslih osoba te intravenske formulacije, tableta i praška za suspenziju u pedijatrijskih sudionika.
Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju
bile su proljev (9%), mučnina (8%), osip (6%), hipokalijemija (5%) i povraćanje (5%).
Najčešće prijavljena nuspojava (> 25%) koja je nastupila tijekom faze intravenske primjene posakonazola u dozi od 300 mg jedanput na dan bila je proljev (32%).
Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u dozi od 300 mg jedanput na dan bile su osip (2%), plućna mikoza (2%) i AML (1%).
U početnim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, primjena jednokratne doze posakonazola infuzijom tijekom 30 minuta kroz periferni venski kateter bila je povezana s incidencijom reakcija na mjestu infuzije od 12% (incidencija tromboflebitisa bila je 4%). Primjena višekratnih doza posakonazola kroz periferni venski kateter bila je povezana s tromboflebitisom (incidencija 60%).
Stoga se u kasnijim ispitivanjima posakonazol primjenjivao kroz centralni venski kateter. Ako centralni venski kateter nije odmah bio na raspolaganju, bolesnici su mogli primiti jednokratnu infuziju u trajanju od 30 minuta kroz periferni venski kateter. Trajanje periferne infuzije dulje od 30 minuta dovelo je do veće incidencije reakcija na mjestu infuzije i tromboflebitisa.
Tablični popis nuspojava
Unutar klasifikacije organskih sustava, nuspojave su navedene prema učestalosti pojavljivanja definiranoj kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2. Nuspojave*
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenija | često |
| trombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija, limfadenopatija, infarkt slezene | manje često |
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| hemolitičko-uremijski sindrom, trombotična trombocitopenična purpura, pancitopenija,koagulopatija, krvarenje | rijetko | |
| Poremećaji imunosnog sustava | alergijske reakcije | manje često |
| reakcije preosjetljivosti | rijetko | |
| Endokrini poremećaji | insuficijencija nadbubrežne žlijezde, sniženevrijednosti gonadotropina u krvi, pseudoaldosteronizam | rijetko |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija,smanjen tek, hipokalijemija, hipomagnezijemija | često |
| hiperglikemija, hipoglikemija | manje često | |
| Psihijatrijskiporemećaji | neuobičajeni snovi, stanje smetenosti, poremećaj spavanja | manje često |
| psihotični poremećaj, depresija | rijetko | |
| Poremećaji živčanogsustava | parestezija, omaglica, somnolencija, glavobolja, disgeuzija | često |
| konvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija, nesanica | manje često | |
| cerebrovaskularni događaj, encefalopatija,periferna neuropatija, sinkopa | rijetko | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrinavida | manje često |
| dvoslike, skotomi | rijetko | |
| Poremećaji uha ilabirinta | oštećenje sluha | rijetko |
| Srčani poremećaji | sindrom produljenog QT intervala§, odstupanja od normalnih vrijednosti elektrokardiograma§,palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija | manje često |
| torsade de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna tahikardija, kardiorespiratorniarest, zatajenje srca, infarkt miokarda | rijetko | |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | često |
| hipotenzija, tromboflebitis, vaskulitis | manje često | |
| plućna embolija, duboka venska tromboza | rijetko | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj, epistaksa, štucavica, kongestija nosa,pleuralna bol, tahipneja | manje često |
| plućna hipertenzija, intersticijska upala pluća,pneumonitis | rijetko | |
| Poremećaji probavnogsustava | mučnina | vrlo često |
| povraćanje, bol u abdomenu, proljev,dispepsija, suha usta, flatulencija, konstipacija, anorektalna nelagoda | često | |
| pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis,nelagoda u epigastriju, eruktacija, gastroezofagealna refluksna bolest, edem usta | manje često | |
| gastrointestinalno krvarenje, ileus | rijetko |
| Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti testova jetrene funkcije (povišen ALT, povišen AST, povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza, povišenGGT) | često |
| hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija, kolestaza, hepatotoksičnost,poremećena funkcija jetre | manje često | |
| zatajenje jetre§, kolestatski hepatitis,hepatosplenomegalija, osjetljivost jetre, asteriksis | rijetko | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip, pruritus | često |
| ulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehije | manje često | |
| Stevens Johnsonov sindrom, vezikularni osip | rijetko | |
| reakcija fotoosjetljivosti§ | nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštana bol,bol u ekstremitetima | manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, povišene vrijednosti kreatinina u krvi | manje često |
| renalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis | rijetko | |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | poremećaj menstrualnog ciklusa | manje često |
| bol u dojkama | rijetko | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija (vrućica), astenija, umor | često |
| edem, bol, zimica, opća slabost, nelagoda u prsištu, nepodnošenje lijeka, osjećaj treme, bolna mjestu infuzije, flebitis na mjestu infuzije, tromboza na mjestu infuzije, upala sluznica | manje često | |
| edem jezika, edem lica | rijetko | |
| Pretrage | promjene u koncentraciji lijeka, snižene razine fosfora u krvi, odstupanja u rendgenskom nalazu prsnog koša | manje često |
* Na temelju nuspojava primijećenih kod primjene oralne suspenzije, želučanootpornih tableta,koncentrata za otopinu za infuziju i želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju.
§ Vidjeti dio 4.4
Opis odabranih nuspojava
Poremećaji jetre i žuči
Tijekom praćenja nakon stavljanja u promet prijavljena su teška oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).
Produljenje QTc intervala
Kod primjene posakonazola prijavljeno je produljenje QTc intervala (vidjeti dio 4.4).
Reakcije na infuziju
Tijekom intravenske primjene posakonazola prijavljene su reakcije na infuziju, uključujući bol na mjestu infuzije, flebitis na mjestu infuzije i trombozu na mjestu infuzije (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, posakonazol želučanootpornih
tableta te posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju ocjenjivala se u
31 pedijatrijskog bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina s dijagnozom moguće, vjerojatne ili dokazane invazivne aspergiloze. Sigurnosni profil posakonazola u pedijatrijskih bolesnika s invazivnom aspergilozom odgovarao je poznatom sigurnosnom profilu posakonazola.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema iskustva s predoziranjem posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju.
U kliničkim ispitivanjima, bolesnici koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije nuspojave od onih prijavljenih u bolesnika koji su primali niže doze lijeka. Slučajno predoziranje zabilježeno je u jednog bolesnika koji je tijekom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Ispitivač nije primijetio nikakve nuspojave.
Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog liječenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje suportivnog liječenja.
Farmakološka svojstva - Noxafil 300 mg
Farmakoterapijska skupina: antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola, ATK oznaka: J02A C04.
Mehanizam djelovanja
Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Pokazalo se da posakonazol in vitro djeluje na sljedeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi te vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol djeluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, no trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procjenu djelotvornosti posakonazola na te uzročnike.
Dostupni su sljedeći podaci dobiveni in vitro, no njihov je klinički značaj nepoznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata plijesni u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo je sljedeće minimalne inhibicijske koncentracije (MIK) in vitro: 2 mg/l za vrste reda Mucorales (n=81); 2 mg/l za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l za Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/l za Purpureocillium lilacinum (n=21).
Rezistencija
Pronađeni su klinički izolati sa smanjenom osjetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam
rezistencije je stjecanje supstitucija u ciljnom proteinu, CYP51.
Ocjena elektrokardiograma
U 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola u dobi od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni, vremenski usklađeni nalazi EKG-a u razdoblju od 12 sati, i to prije i tijekom primjene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu opažene klinički značajne promjene srednje vrijednosti QTc intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrijednosti.
Granične vrijednosti pri ispitivanju osjetljivosti
Kriterije za tumačenje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) pri ispitivanju osjetljivosti utvrdio je European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) za posakonazol, a navedeni su ovdje: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinička djelotvornost i sigurnost
Ispitivanje 5520 (ispitivanje posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju s ciljem povezivanja podataka)
Ovo je bilo nekomparativno, multicentrično ispitivanje provedeno kako bi se procijenila farmakokinetička svojstva, sigurnost i podnošljivost posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju.
U Ispitivanje 5520 bilo je uključeno ukupno 279 ispitanika, uključujući 268 bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju. Kohorta 0 dizajnirana je kako bi se ocijenila podnošljivost jednokratne doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju primijenjene kroz centralnu liniju.
Populacija ispitanika u Kohortama 1 i 2 obuhvaćala je ispitanike s AML-om ili MDS-om koji su nedavno primili kemoterapiju i koji su razvili ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju. U Kohortama 1 i 2 ocjenjivale su se dvije skupine koje su primale različite doze: 200 mg dvaput na dan
1. dana, a zatim 200 mg jedanput na dan (Kohorta 1), odnosno 300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan (Kohorta 2).
Populacija ispitanika u Kohorti 3 obuhvaćala je: 1) bolesnike s AML-om ili MDS-om koji su nedavno primili kemoterapiju i koji su razvili ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju, ili 2) bolesnike koji su podvrgnuti HSCT-u i koji su primali imunosupresivnu terapiju za prevenciju ili liječenje GVHD-a. Ovi tipovi bolesnika prethodno su ispitivani u ključnim kontroliranim ispitivanjima posakonazol oralne suspenzije. Na temelju farmakokinetičkih rezultata i rezultata koji se tiču sigurnosti primjene u Kohortama 1 i 2, svi su ispitanici u Kohorti 3 primali dozu od 300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan.
Srednja vrijednosti dobi ukupne populacije bolesnika iznosila je 51 godinu (raspon = 18-82 godine), 95% ispitanika bili su bijelci, većinsko etničko podrijetlo nije bilo hispansko ili latinoameričko (92%), a 55% ispitanika bili su muškarci. U ispitivanju je liječeno 155 (65%) ispitanika s AML-om ili
MDS-om te 82 (35%) bolesnika s HSCT-om kao osnovnom bolešću pri uključivanju u ispitivanje.
Serijski uzorci za procjenu farmakokinetike prikupljeni su 1. dana i u stanju dinamičke ravnoteže
14. dana za sve ispitanike u Kohortama 1 i 2 te 10. dana za podskupinu ispitanika u Kohorti 3. Ova serijska farmakokinetička analiza pokazala je da je 94% ispitanika liječenih dozom od 300 mg jedanput na dan postiglo prosječnu koncentraciju (Cavg) u stanju dinamičke ravnoteže između 500 i 2500 ng/ml [Cavg je bila prosječna koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže, izračunata kao AUC/interval doziranja (24 sata)]. Ova je izloženost odabrana na temelju farmakokinetičkih/farmakodinamičkih razmatranja posakonazol oralne suspenzije. Ispitanici koji su primali 300 mg jedanput na dan postigli su srednju vrijednost Cavg u stanju dinamičke ravnoteže od 1500 ng/ml.
Ispitivanje PN069 (liječenje primarne invazivne aspergiloze)
Sigurnost i djelotvornost intravenske ili oralne formulacije (tableta) posakonazola u liječenju bolesnika s invazivnom aspergilozom ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, vorikonazolom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje PN069), koje je obuhvatilo 575 bolesnika s
dokazanim, vjerojatnim ili mogućim invazivnim gljivičnim infekcijama prema EORTC/MSG
kriterijima.
Bolesnici su primali posakonazol (n=288) koncentrat za otopinu za infuziju ili tablete u dozi od
300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana). Bolesnici liječeni usporednim lijekom primali su vorikonazol (n=287), koji se primjenjivao intravenski u dozi od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 4 mg/kg dvaput na dan, ili peroralno u dozi od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 200 mg dvaput na dan. Medijan trajanja liječenja iznosio je 67 dana (posakonazol) odnosno 64 dana (vorikonazol).
U populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT) (svi ispitanici koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka), 288 bolesnika primalo je posakonazol, a njih 287 vorikonazol.
Populacija koja čini potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) podskup je svih ispitanika unutar ITT populacije koji su prema neovisnoj ocjeni klasificirani kao bolesnici s dokazanom ili vjerojatnom invazivnom aspergilozom: 163 ispitanika za posakonazol i 171 ispitanik za vorikonazol. Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka i opći klinički odgovor u tim dvjema populacijama prikazani su u Tablicama 3 i 4.
Tablica 3. Ispitivanje 1 posakonazola u liječenju invazivne aspergiloze: smrtnost zbog bilo kojeg uzroka 42. dana i 84. dana u ITT i FAS populaciji
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | n (%) | N | n (%) | Razlika* (95% CI) |
| Smrtnost u ITT populaciji42. dana | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6; 1,0) |
| Smrtnost u ITT populaciji84. dana | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9; 4,9) |
| Smrtnost u FAS populaciji42. dana | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2; 8,8) |
| Smrtnost u FAS populaciji84. dana | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9; 13,1) |
| * Prilagođena razlika između liječenja na temelju Miettinenove i Nurminenove metode, stratificirane prema randomizacijskom faktoru (rizik od smrti/lošeg ishoda), uz primjenu Cochran-Mantel-Haenszelove metode ponderiranja. | |||||
Tablica 4. Ispitivanje 1 posakonazola u liječenju invazivne aspergiloze: opći klinički odgovor u
tjednu i 12. tjednu u FAS populaciji
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | Uspjeh (%) | N | Uspjeh (%) | Razlika* (95% CI) |
| Opći klinički odgovor u FASpopulaciji u 6. tjednu | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2; 10,1) |
| Opći klinički odgovor u FASpopulaciji u 12. tjednu | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9; 7,1) |
| * Uspješan opći klinički odgovor definirao se kao preživljenje uz djelomičan ili potpun odgovorPrilagođena razlika između liječenja na temelju Miettinenove i Nurminenove metode, stratificirane prema randomizacijskom faktoru(rizik od smrti/lošeg ishoda), uz primjenu Cochran-Mantel-Haenszelove metode ponderiranja. | |||||
Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije ivanja posakonazol oralne suspenzije
vanja posakonazol oralne suspenzije
Invazivna aspergiloza
U nekomparativnom ispitivanju procjenjivala se posakonazol oralna suspenzija od 800 mg na dan podijeljena u doze kao terapija spašavanja u liječenju invazivne aspergiloze u bolesnika s bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući liposomalne formulacije) ili itrakonazol ili u bolesnika koji nisu podnosili te lijekove. Klinički ishodi usporedili su se s onima u vanjskoj kontrolnoj skupini oblikovanoj na temelju retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U vanjsku kontrolnu skupinu bilo je uključeno 86 bolesnika liječenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vrijeme i na istim mjestima kao i bolesnici liječeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze
smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u skupini koja je primala posakonazol (88%), tako i u vanjskoj kontrolnoj skupini (79%).
Kako je prikazano u Tablici 5, uspješan terapijski odgovor (potpuno ili djelomično povlačenje bolesti) na kraju liječenja opažen je u 42% bolesnika liječenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u vanjskoj kontrolnoj skupini. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje, svaku se usporedbu s vanjskom kontrolnom skupinom mora razmotriti uz oprez.
Tablica 5. Ukupna djelotvornost posakonazol oralne suspenzije na završetku liječenja invazivne
aspergiloze u usporedbi s vanjskom kontrolnom skupinom
| Posakonazol oralna suspenzija | Vanjska kontrolna skupina | |||
| Ukupan odgovor na liječenje | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Uspjeh prema vrstama uzročnikaSve mikološki potvrđenevrste roda Aspergillus3 | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
Vrste roda Fusarium
Jedanaest od 24 bolesnika koji su imali dokazanu ili vjerojatnu fuzariozu uspješno je liječeno
posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana
od 124 dana, a najdulje 212 dana. Od 18 bolesnika koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili
su imali infekcije otporne na te lijekove, sedam ih je odgovorilo na liječenje.
Kromoblastomikoza/micetom
Devet od 11 bolesnika uspješno je liječeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 268 dana, a najdulje 377 dana. Pet od tih bolesnika imalo je kromoblastomikozu prouzročenu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzročen vrstama roda Madurella.
Kokcidioidomikoza
Jedanaest od 16 bolesnika uspješno je liječeno (potpuno ili djelomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju liječenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podijeljenim dozama tijekom medijana od 296 dana, a najdulje 460 dana.
Ispitivanja C/198-316 i P01899 (profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija, IGI)
Dva randomizirana kontrolirana ispitivanja profilaktičke primjene provedena su u bolesnika s visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Ispitivanje 316 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje primjene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) u primatelja alogeničnih hematopoetskih matičnih stanica koji su imali reakciju presatka protiv primatelja (GVHD). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI
16 tjedana nakon randomizacije, prema ocjeni neovisnog vijeća vanjskih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini bolesnik. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom perioda liječenja (od prve do zadnje doze ispitivanog lijeka + 7 dana). Većina uključenih bolesnika (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stupnja 2 ili 3 ili kronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Liječenje posakonazolom trajalo je prosječno
80 dana, a flukonazolom prosječno 77 dana.
3 Obuhvaća ostale rjeđe vrste ili nepoznate vrste
Ispitivanje 1899 bilo je randomizirano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralne otopine (200 mg dvaput na dan) u neutropeničnih bolesnika koji su primali citotoksičnu kemoterapiju za liječenje akutne mijeloične leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Ocjenitelji podataka iz ovog ispitivanja nisu znali kojem je bolesniku dodijeljena koja terapija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI tijekom trajanja liječenja, prema ocjeni vijeća neovisnih vanjskih stručnjaka. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je incidencija dokazane/vjerojatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnosticirana akutna mijeloična leukemija (435/602, [72%]). Prosječno trajanje liječenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.
U oba ispitivanja najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Vidjeti Tablice 6 i 7 za rezultate iz oba ispitivanja. U bolesnika koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego u bolesnika u kontrolnim skupinama.
Tablica 6. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | Posakonazol oralna suspenzija | Kontrolna skupinaa | p-vrijednost |
| Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom IGI | |||
| U razdoblju liječenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| U definiranom vremenskom razdobljuc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol a: FLU/ITZ (ispitivanje 1899); FLU (ispitivanje 316).
b: U ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.
c: U ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bilo
razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga. d: Svi randomizirani
e: Svi liječeni
Tablica 7. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | Posakonazol oralna suspenzija | Kontrolna skupinaa |
| Udio (%) bolesnika s dokazanom/vjerojatnom aspergilozom | ||
| U razdoblju liječenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| U definiranom vremenskom razdobljuc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol a: FLU/ITZ (ispitivanje 1899); FLU (ispitivanje 316).
b: U ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do primjene posljednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u ispitivanju 316 to je bilo razdoblje od prve do posljednje primjene doze ispitivanog lijeka + 7 dana.
c: U ispitivanju 1899 to je bilo razdoblje od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u ispitivanju 316 to je bilo
razdoblje od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga. d: Svi randomizirani
e: Svi liječeni
U ispitivanju 1899 opaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, vjerojatnost preživljenja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća u bolesnika koji su primali posakonazol; taj se koristan utjecaj na preživljenje pokazao kada je analiza
obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane s invazivnim gljivičnim infekcijama
(p=0,0209).
U ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%); međutim, udio smrti povezanih s IGI bio je značajno niži u skupini koja je uzimala POS (4/301) nego u skupini koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika i sigurnost primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju te želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju ocjenjivale su se u 115 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina u nerandomiziranom, multicentričnom, otvorenom, sekvencijskom ispitivanju s postupnim povećavanjem doze (ispitivanje 097). Imunokompromitirani pedijatrijski ispitanici s potvrđenom ili očekivanom neutropenijom primali su posakonazol u dozi od 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ili 6,0 mg/kg na dan (dvaput na dan prvog dana). Svih 115 ispitanika na početku je primalo posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju tijekom najmanje 7 dana, a zatim su 63 ispitanika prešla na primjenu želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju. Srednja vrijednost ukupnog trajanja liječenja (uključujući liječenje posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju i liječenje želučanootpornim praškom i otapalom za oralnu suspenziju) u svih liječenih ispitanika iznosila je
20,6 dana (vidjeti dio 5.2).
Ispitivanje PN104 bilo je otvoreno ispitivanje u koje je uključen 31 pedijatrijski bolesnik s mogućom, vjerojatnom ili dokazanom invazivnom aspergilozom (prema EORTC/MSG definiciji), od kojih je njih 9 imalo vjerojatnu ili dokazanu invazivnu aspergilozu. Sudionici su bili raspodijeljeni u dvije dobne skupine; medijan dobi u dobnoj kohorti 1 (n=14) iznosio je 8,0 godina (2 – 11 godina), dok je u dobnoj kohorti 2 (n=17) iznosio 14,0 godina (12 – 17 godina).
Svi su sudionici na početku primali i.v. formulaciju u dozi od 6 mg/kg, koja se prvi dan primjenjivala dvaput na dan, a zatim jedanput na dan. Nakon 7 dana neprekidnog liječenja uz primjenu jedanput na dan sudionike se moglo prebaciti na primjenu tableta (bolesnici tjelesne težine > 40 kg primjenjivali su 300 mg jedanput na dan) ili praška za oralnu suspenziju (u dozi prilagođenoj tjelesnoj težini za bolesnike tjelesne težine ≤ 40 kg) i liječiti do 12 tjedana. Dvanaest bolesnika prebačeno je na primjenu posakonazol tableta, a 10 bolesnika na primjenu posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju. Medijan ukupnog trajanja liječenja (raspon) iznosio je 49 dana (2 – 88 dana).
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su opći klinički odgovor (djelomičan ili potpun odgovor) do kraja 6. odnosno 12. tjedna (potpuni skup podataka za analizu, n=31) i relaps invazivne aspergiloze tijekom 28 dana nakon liječenja (populacija bolesnika s odgovorom, n=25). Postotak bolesnika koji su postigli povoljan opći klinički odgovor do kraja 6. odnosno 12. tjedna iznosio je 67,7% (95% CI: 48,6; 83,3) odnosno 77,4% (95% CI: 58,9; 90,4). U populaciji bolesnika s odgovorom nije zabilježen nijedan slučaj relapsa tijekom 28 dana nakon liječenja.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Noxafil 300 mg koncentrata za otopinu za infuziju u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje i prevenciju invazivnih gljivičnih infekcija. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Distribucija
Nakon primjene 300 mg posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju tijekom 90 minuta, srednja
vrijednost vršne koncentracije u plazmi na kraju infuzije iznosila je 3280 ng/ml (74% CV). Farmakokinetika posakonazola nakon primjene jedne i višekratnih doza proporcionalna je dozi unutar raspona terapijskih doza (200 – 300 mg). Volumen distribucije posakonazola iznosi 261 l, što upućuje na raspodjelu izvan krvnih žila.
Posakonazol se visokom postotku veže za proteine (> 98%), uglavnom za serumski albumin.
Biotransformacija
Posakonazol nema značajnijih cirkulirajućih metabolita. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a opažene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primijenjene radioaktivno označene doze posakonazol oralne suspenzije.
Eliminacija
Nakon primjene 300 mg posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju, posakonazol se sporo eliminira, uz srednji poluvijek (t½) od 27 sati i srednju vrijednost prividnog klirensa od 7,3 l/h. Nakon primjene 14C-posakonazola u obliku oralne suspenzije, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno označene doze), a glavnu je komponentu činio izvorni spoj (66% radioaktivno označene doze). Posakonazol se manjim dijelom eliminira putem bubrega, uz 14% radioaktivno označene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioaktivno označene doze je izvorni spoj). Stanje dinamičke ravnoteže koncentracija u plazmi postiže se do 6. dana uz primjenu doze od 300 mg (jedanput na dan, nakon udarne doze primijenjene dvaput na dan 1. dana).
Koncentracije posakonazola u plazmi nakon intravenske primjene jednokratne doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju bile su povećane u rasponu većem od 50 do 200 mg kao što bi trebale biti povećane s obzirom na dozu; usporedbe radi, povećanja ovisna o dozi bila su zamijećena u rasponu od 200 do 300 mg.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela kojim se ocjenjivala farmakokinetika posakonazola predviđene su koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika koji su primali posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju ili tablete u dozi od 300 mg jedanput na dan (nakon primjene dvaput na dan prvog dana) za liječenje invazivne aspergiloze i profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija.
Tablica 8. Predviđeni medijan (10. percentil, 90. percentil) koncentracija posakonazola u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže za populacije bolesnika nakon primjene posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju ili tableta u dozi od 300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana)
| Režim | Populacija | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Profilaksa | 1550 | 1330 | |
| (874; 2690) | (667; 2400) | ||
| Tableta (natašte) | Liječenje | ||
| invazivne | 1780 | 1490 | |
| aspergiloze | (879; 3540) | (663; 3230) | |
| Profilaksa | 1890 | 1500 | |
| Koncentrat za | (1100; 3150) | (745; 2660) | |
| otopinu za | Liječenje | ||
| infuziju | invazivne | 2240 | 1780 |
| aspergiloze | (1230; 4160) | (874; 3620) |
Populacijska farmakokinetička analiza posakonazola u bolesnika pokazuje da rasa, spol, oštećenje funkcije bubrega i status bolesti (profilaksa ili liječenje) nemaju klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku posakonazola.
Spol
Farmakokinetika koncentrata za otopinu za infuziju u žena usporediva je s onom u muškaraca.
Starije osobe
Nisu primijećene opće razlike u sigurnosti između bolesnika starije dobi i mlađih bolesnika.
Populacijski farmakokinetički model posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan s dobi. Cavg posakonazola u načelu je usporediv kod mladih i starijih bolesnika (≥ 65 godina); međutim, Cavg je 11% viši u vrlo starih bolesnika (≥ 80 godina). Stoga se preporučuje pomno nadzirati vrlo stare bolesnike (≥ 80 godina) zbog mogućih štetnih događaja.
Farmakokinetika posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u mladih ispitanika usporediva je s
onom u starijih (≥ 65 godina).
Dobno uvjetovane razlike u farmakokinetici ne smatraju se klinički značajnima; stoga, nije potrebno prilagođavati dozu.
Rasa
Nema dovoljno podataka o primjeni posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju u različitim
rasama.
Zabilježen je lagani pad (16%) AUC-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije u ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bijele rase. Ipak, sigurnosni profil posakonazola bio je sličan u ispitanika crne i bijele rase.
Tjelesna težina
Populacijski farmakokinetički model posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan s tjelesnom težinom. U bolesnika tjelesne težine > 120 kg Cavg je snižen za 25%, a u bolesnika tjelesne težine < 50 kg Cavg je povišen za 19%.
Stoga se predlaže poman nadzor bolesnika tjelesne težine veće od 120 kg zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene jednokratne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, Clcr ≥20 ml/min/1,73 m2) nije utjecalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebna prilagodba doze. U ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6,
Clcr <20 ml/min/1,73 m2), AUC posakonazola jako je varirao [>96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u usporedbi s drugim kategorijama bubrežne funkcije [<40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminira putem bubrega u značajnoj mjeri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega utjecati na farmakokinetiku posakonazola te se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Zbog varijabilne izloženosti, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije moraju se pomno nadzirati zbog mogućih probojnih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 4.2).
Slične preporuke vrijede i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju, no nije provedeno
posebno ispitivanje s posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon jednokratne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) (6 po grupi), prosječan AUC bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne skupine s normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog lijeka te se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od opaženog porasta ukupnog AUC-a od 60%. Poluvrijeme eliminacije (t½) je u odgovarajućim skupinama produljeno s približno 27 sati na ~ 43 sata. Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savjetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.
Slične preporuke vrijede i za posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju, no nije provedeno
posebno ispitivanje s posakonazol koncentratom za otopinu za infuziju. Pedijatrijska populacija
U ispitivanju 097 utvrđene su srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara nakon primjene višekratnih doza posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u pedijatrijskih bolesnika s neutropenijom u dobi od 2 do manje od 18 godina, koje su prikazane u Tablici 9. Bolesnici su bili uključeni u 2 dobne skupine i primali su posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju i posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za
oralnu suspenziju u dozama od 6 mg/kg (najviše 300 mg) jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana) (vidjeti dio 5.1).
Tablica 9. Geometrijska srednja vrijednost (postotni geometrijski CV) farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže
| Dobna skupina | Oblik | N | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg* (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tma †x(h) | CL/F‡ (l/h) |
| 2 do < 7 godina | i.v. | 17 | 31 100 | 1300 | 3060 | 626 | 1,75 | 3,27 |
| (48,9) | (48,9) | (54,1) | (104,8) | (1,57 – | (49,3) | |||
| 1,83) | ||||||||
| PFS | 7 | 23 000 | 960 | 1510 | 542 | 4,00 | 4,60 | |
| (47,3) | (47,3) | (43,4) | (68,8) | (2,17 – | (35,2) | |||
| 7,92) | ||||||||
| 7 do 17 godina | i.v. | 24 | 44 200 | 1840 | 3340 | 1160 | 1,77 | 4,76 |
| (41,5) | (41,5) | (39,4) | (60,4) | (1,33 – | (55,7) | |||
| 6,00) | ||||||||
| PFS | 12 | 25 000 | 1040 | 1370 | 713 | 2,78 | 8,39 | |
| (184,3) | (184,3) | (178,5) | (300,6) | (0,00 – | (190,3) | |||
| 4,00) | ||||||||
| i.v. = posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju; PFS = posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju; AUC0-24 h = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od nulte vremenske točke do 24 h; *Cavg = prosječna koncentracija kroz vrijeme (tj. AUC0-24 h/24 h); Cmax = maksimalna opažena koncentracija; Cmin = minimalna opažena koncentracija u plazmi; Tmax = vrijeme do postizanja maksimalne opažene koncentracije; CL /F = prividni ukupni klirens iz tijela†Medijan (minimum-maksimum)‡Klirens (CL za i.v. i CL/F za PFS) | ||||||||
Na temelju populacijskog farmakokinetičkog modela koji se koristio za ocjenu farmakokinetike posakonazola i predviđanje izloženosti u pedijatrijskih bolesnika utvrđeno je da se primjenom preporučene doze posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju postiže ciljna izloženost, koju karakterizira prosječna koncentracija posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže (Cavg) od približno 1200 ng/ml, uz Cavg ≥ 500 ng/ml u približno
90 % bolesnika. Simulacije utemeljene na populacijskom farmakokinetičkom modelu predviđaju da će nakon primjene posakonazol želučanootpornih tableta u dozi za odrasle bolesnike (300 mg dvaput na dan 1. dana, a zatim 300 mg jedanput na dan počevši od 2. dana) 90% pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od najmanje 40 kg imati Cavg ≥ 500 ng/ml.
Farmakokinetika posakonazol oralne suspenzije ocjenjivala se u pedijatrijskih bolesnika. Nakon primjene posakonazol oralne suspenzije u dozi od 800 mg na dan podijeljenoj na više doza za liječenje invazivnih gljivičnih infekcija, srednja vrijednost najnižih koncentracija u plazmi u 12 bolesnika u dobi od 8 do 17 godina (776 ng/ml) bila je slična onoj u 194 bolesnika u dobi od 18 do 64 godine
(817 ng/ml). Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pedijatrijske bolesnike mlađe od 8 godina. Slično tome, u ispitivanjima profilaktičke primjene srednja vrijednost prosječne koncentracije posakonazola (Cavg) u stanju dinamičke ravnoteže u deset adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) bila je usporediva s Cavg postignutom u odraslih (u dobi od ≥ 18 godina).
U ispitivanju 104 utvrđene su srednje vrijednosti parametara populacijskog farmakokinetičkog modela nakon primjene višekratnih doza posakonazol tableta, posakonazol koncentrata za otopinu za infuziju i posakonazol želučanootpornog praška i otapala za oralnu suspenziju u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina koji su primali posakonazol za liječenje invazivne aspergiloze. Te su srednje vrijednosti prikazane u Tablici 10. Bolesnici su bili uključeni u 2 dobne skupine (od 2 do manje od 12 godina te od 12 do manje od 18 godina). Vidjeti dio 5.1.
Tablica 10: Geometrijska srednja vrijednost (postotni geometrijski CV) farmakokinetičkih parametara
u stanju dinamičke ravnoteže*
| Dobna skupina | Oblik | N† | AUC0-24 h(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax§(h) | CL/F¶ (l/h) |
| 2 do < 12 godina i ≤ 40 kg | i.v. | 9 | 61 900(49,8) | 2580(49,8) | 3630(30,8) | 1710(82,2) | 1,50(1,25 –1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1880(30,2) | 2220(26,5) | 1370(41,8) | 7,00(6,40 –7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 do< 18 godina i> 40 kg | i.v. | 13 | 60 800(35,6) | 2530(35,6) | 3510(26,8) | 1740(48,5) | 1,50(1,30 –1,63) | 4,41(41,8) |
| tableta | 10 | 47 800(52,7) | 1990(52,7) | 2250(48,3) | 1580(62,6) | 7,15(6,70 –7,30) | 6,27(52,7) | |
| i.v. = posakonazol koncentrat za otopinu za infuziju; PFS = posakonazol želučanootporni prašak i otapalo za oralnu suspenziju; tableta = posakonazol želučanootporne tablete; AUC0-24 h = površina ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme od nulte vremenske točke do 24 h; Cavg = prosječna koncentracija kroz vrijeme (tj. AUC0-24 h/24 h); Cmax = maksimalna opažena koncentracija;Cmin = minimalna opažena koncentracija u plazmi; Tmax = vrijeme do postizanja maksimalne opaženekoncentracije; CL/F = prividni ukupni klirens iz tijela*Procjene parametara prijavljene samo za N > 2 (isključen je jedan bolesnik u dobi od≥ 2 do < 12 godina koji je primao tablete i 2 bolesnika u dobi od > 12 do < 18 godina koja su primala PFS)† Neki su bolesnici imali 2 vrijednosti (1 za i.v. primjenu i 1 za peroralnu primjenu)§ Medijan (minimum-maksimum)¶Klirens (CL za i.v. formulaciju i CL/F za PFS ili tabletu) | ||||||||
Farmaceutski podaci - Noxafil 300 mg
natrijev sulfobutileter β-ciklodekstrin (SBECD) dinatrijev edetat
kloridna kiselina [za podešavanje pH] natrijev hidroksid [za podešavanje pH] voda za injekcije
Noxafil se ne smije razrjeđivati s:
| Ringerovom otopinom s laktatom |
| 5% glukozom s Ringerovom otopinom s laktatom |
| 4,2% natrijevim bikarbonatom |
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
3 godine
S mikrobiološkog stanovišta, nakon miješanja lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, otopina se može čuvati najdulje 24 sata u hladnjaku na temperaturi 2 °C – 8 °C. Lijek je namijenjen samo za jednokratnu uporabu.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.
Staklena bočica (staklo tip I) zatvorena bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem koja sadrži 16,7 ml otopine.
Veličina pakiranja: 1 bočica
i druga rukovanja lijekom
Upute za primjenu Noxafil koncentrata za otopinu za infuziju
-
Pustite da se rashlađena bočica lijeka Noxafil ugrije na sobnu temperaturu.
-
U aseptičkim uvjetima prenesite 16,7 ml posakonazola u vrećicu (ili bocu) za intravensku infuziju koja sadrži otapalo kompatibilnog sastava (vidjeti niže popis otapala) u volumenu od 150 ml do 283 ml, ovisno o konačnoj koncentraciji koja se želi postići (ne niža od 1 mg/ml i ne viša od 2 mg/ml).
-
Primijenite sporom intravenskom infuzijom tijekom približno 90 minuta kroz centralnu vensku
liniju, uključujući centralni venski kateter ili periferno postavljen centralni kateter. Noxafil
koncentrat za otopinu za infuziju ne smije se primijeniti kao bolus.
-
Ako nije dostupan centralni venski kateter, jednokratna infuzija može se primijeniti kroz periferni venski kateter koristeći volumen koji je potreban kako bi se postigla otopina od približno 2 mg/ml. Kada se primjenjuje kroz periferni venski kateter, infuziju treba davati tijekom približno 30 minuta.
Napomena: U kliničkim ispitivanjima, višekratne infuzije primijenjene kroz istu perifernu
venu dovele su do reakcija na mjestu infuzije (vidjeti dio 4.8).
-
Noxafil je namijenjen za jednokratnu uporabu.
Sljedeći se lijekovi mogu primijeniti istodobno s Noxafil koncentratom za otopinu za infuziju kroz istu intravensku liniju (ili kanilu):
amikacinsulfat kaspofungin ciprofloksacin daptomicin dobutaminklorid famotidin filgrastim gentamicinsulfat hidromorfonklorid levofloksacin lorazepam meropenem mikafungin morfinsulfat norepinefrin bitartrat kalijev klorid vankomicinklorid Niti jedan lijek koji nije naveden u gornjoj tablici ne smije se primjenjivati istodobno s lijekom Noxafil kroz istu intravensku liniju (ili kanilu).
Noxafil koncentrat za otopinu za infuziju mora se prije primjene pregledati kako bi se uočile eventualne čestice. Otopina lijeka Noxafil može biti bezbojna do blijedo žute boje. Varijacije boje unutar tog raspona ne utječu na kvalitetu lijeka.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
Ovaj se lijek ne smije miješati s drugim medicinskim proizvodima osim onih navedenih u nastavku:
5%-tnom vodenom otopinom glukoze 0,9%-tnom otopinom natrijeva klorida 0,45%-tnom otopinom natrijeva klorida
otopinom s 5% glukoze i 0,45% natrijeva klorida otopinom s 5% glukoze, 0,9% natrijeva klorida otopinom s 5% glukoze i 20 mEq kalijeva klorida