Kerendia 10 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kerendia 10 mg
Lijek Kerendia indiciran je za liječenje kronične bubrežne bolesti (s albuminurijom) povezane s dijabetesom tipa 2 u odraslih.
Za rezultate ispitivanja vezano uz bubrežne i kardiovaskularne događaje, vidjeti dio 5.1.
Doziranje
Preporučena ciljna doza je 20 mg finerenona jedanput na dan. Maksimalna preporučena doza je 20 mg finerenona jedanput na dan.
Započinjanje liječenja
Za donošenje odluke o uvođenju liječenja finerenonom i za određivanje početne doze potrebno je odrediti razinu kalija u serumu i procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR).
Ako je razina kalija u serumu ≤ 4,8 mmol/l, liječenje finerenonom može se započeti. Upute za praćenje razine kalija u serumu vidjeti u nastavku pod „Nastavak liječenja“.
Ako je razina kalija u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, može se razmotriti uvođenje liječenja finerenonom uz dodatno praćenje razine kalija u serumu tijekom prva 4 tjedna, ovisno o karakteristikama bolesnika i razinama kalija u serumu (vidjeti dio 4.4).
Ako je razina kalija u serumu > 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom ne smije se započeti (vidjeti dio 4.4).
Preporučena početna doza finerenona temelji se na eGFR-u i prikazana je u tablici 1.
Tablica 1: Započinjanje liječenja finerenonom i preporučena doza
| eGFR (ml/min/1,73 m2) | Početna doza (jedanput na dan) |
| ≥ 60 | 20 mg |
| ≥ 25 do < 60 | 10 mg |
| < 25 | ne preporučuje se |
Nastavak liječenja
Razina kalija u serumu i eGFR moraju se ponovno izmjeriti 4 tjedna nakon uvođenja ili ponovnog započinjanja liječenja finerenonom ili povećanja doze (za donošenje odluke o nastavku liječenja finerenonom i prilagodbi doze finerenona vidjeti tablicu 2).
Nakon toga, razina kalija u serumu mora se periodično i prema potrebi ponovno izmjeriti, ovisno o karakteristikama bolesnika i razinama kalija u serumu.
Za više informacija vidjeti dijelove 4.5.
Tablica 2: Nastavak liječenja finerenonom i prilagodba doze
| Trenutna doza finerenona (jedanput na dan) | |||
| 10 mg | 20 mg | ||
| Trenutna | ≤ 4,8 | Povećati na 20 mg finerenona | Zadržati 20 mg jedanput na dan |
| razina | jedanput na dan* | ||
| kalija u | > 4,8 do 5,5 | Zadržati 10 mg jedanput na dan | Zadržati 20 mg jedanput na dan |
| serumu(mmol/l) | > 5,5 | Prekinuti primjenu finerenona. Razmotriti ponovno započinjanje | Prekinuti primjenu finerenona. Ponovno započeti dozom od 10 mg |
| dozom od 10 mg jedanput na dan | jedanput na dan kad razina kalija u | ||
| kad razina kalija u serumu bude | serumu bude ≤ 5,0 mmol/l. | ||
| ≤ 5,0 mmol/l. | |||
Propuštena doza
Propuštenu dozu bolesnik treba uzeti čim se sjeti, ali samo istog dana. Bolesnik ne smije uzeti 2 doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Započinjanje liječenja
U bolesnika u kojih je eGFR < 25 ml/min/1,73 m2, liječenje finerenonom ne smije se započeti zbog ograničenih kliničkih podataka (vidjeti dijelove 5.2).
Nastavak liječenja
U bolesnika u kojih je eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2, liječenje finerenonom može se nastaviti uz prilagodbu doze na temelju razina kalija u serumu. eGFR je potrebno izmjeriti 4 tjedna nakon započinjanja liječenja kako bi se odredilo može li se početna doza povećati na preporučenu dnevnu dozu od 20 mg (vidjeti „Doziranje“, „Nastavak liječenja“ i tablicu 2).
Radi ograničenih kliničkih podataka, liječenje finerenonom mora se prekinuti u bolesnika u kojih je došlo do progresije u završni stadij bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s
-
teškim oštećenjem funkcije jetre:
Primjena finerenona se ne smije započeti (vidjeti dijelove 5.2). Nema dostupnih podataka.
-
umjerenim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebna prilagodba početne doze. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje razine kalija u serumu i prilagoditi praćenje sukladno karakteristikama bolesnika (vidjeti dijelove 5.2).
-
blagim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebna prilagodba početne doze.
Istodobna primjena lijekova
Ako bolesnici uzimaju finerenon istodobno s umjerenim ili slabim inhibitorima CYP3A4, nadomjescima kalija, trimetoprimom ili trimetoprimom/sulfametoksazolom, potrebno je razmotriti dodatno praćenje razine kalija u serumu i prilagodbu praćenja sukladno karakteristikama bolesnika (vidjeti dio 4.4). Odluke o liječenju finerenonom moraju se donijeti u skladu s uputama u tablici 2 („Doziranje“ i „Nastavak liječenja“).
Kada bolesnici moraju uzimati trimetoprim ili trimetoprim/sulfametoksazol, može biti potreban privremeni prekid primjene finerenona. Za više informacija vidjeti dijelove 4.5.
Tjelesna težina
Nije potrebna prilagodba doze na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost finerenona u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena
Tablete se mogu uzeti s čašom vode te uz hranu ili bez nje (vidjeti dio 4.5).
Drobljenje tableta
Za bolesnike koji tablete ne mogu progutati cijele, tablete lijeka Kerendia mogu se zdrobiti i pomiješati s vodom ili kašastom hranom, kao što je pire od jabuke, neposredno prije peroralne primjene (vidjeti dio 5.2).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Istodobna primjena s jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5), npr.:
-
itrakonazolom
-
ketokonazolom
-
ritonavirom
-
nelfinavirom
-
kobicistatom
-
klaritromicinom
-
telitromicinom
-
nefazodonom
-
-
Addisonova bolest
Hiperkalijemija
U bolesnika liječenih finerenonom uočena je hiperkalijemija (vidjeti dio 4.8). Neki bolesnici imaju povišen rizik za razvoj hiperkalijemije.
Faktori rizika obuhvaćaju nizak eGFR, povišenu razinu kalija u serumu i prethodne epizode hiperkalijemije. U tih se bolesnika mora razmotriti učestalije praćenje.
Započinjanje i nastavak liječenja (vidjeti dio 4.2)
Ako je razina kalija u serumu > 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom ne smije se započeti. Ako je razina kalija u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, može se razmotriti započinjanje liječenja finerenonom uz dodatno praćenje razine kalija u serumu tijekom prva 4 tjedna na temelju karakteristika bolesnika i razina kalija u serumu.
Ako je razina kalija u serumu > 5,5 mmol/l, liječenje finerenonom mora se prekinuti. Potrebno je slijediti nacionalne smjernice za zbrinjavanje hiperkalijemije.
Jednom kada je razina kalija u serumu ≤ 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom može se ponovno započeti u dozi od 10 mg jedanput na dan.
Praćenje
Razina kalija u serumu i eGFR moraju se ponovno izmjeriti u svih bolesnika 4 tjedna nakon uvođenja liječenja, ponovnog započinjanja liječenja ili povećanja doze finerenona. Nakon toga, razina kalija u serumu mora se utvrđivati periodično i prema potrebi na temelju karakteristika bolesnika i razina kalija u serumu (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena lijekova
Rizik od hiperkalijemije može porasti i zbog istodobnog uzimanja lijekova koji mogu povisiti razinu kalija u serumu (vidjeti dio 4.5). Vidjeti također „Istodobna primjena tvari koje utječu na izloženost finerenonu“.
Finerenon se ne smije davati istodobno s
-
diureticima koji štede kalij (npr. amiloridom, triamterenom) i
-
drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora, npr. eplerenonom, esakserenonom, spironolaktonom, kanrenonom.
Finerenon je potrebno primjenjivati uz oprez te pratiti razinu kalija u serumu kada se primjenjuje istodobno s
-
nadomjescima kalija.
-
trimetoprimom ili timetoprimom/sulfametoksazolom. Može biti potreban privremeni prekid primjene finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Rizik od hiperkalijemije raste sa smanjenjem funkcije bubrega. Kontinuirano praćenje funkcije bubrega potrebno je provoditi u skladu sa standardnom praksom (vidjeti dio 4.2).
Započinjanje liječenja
Liječenje finerenonom ne smije se započeti u bolesnika u kojih je eGFR < 25 ml/min/1,73 m2 jer su klinički podaci ograničeni (vidjeti dijelove 5.2).
Nastavak liječenja
Radi ograničenih kliničkih podataka, liječenje finerenonom mora se prekinuti u bolesnika u kojih je došlo do progresije u završni stadij bubrežne bolesti (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2).
Oštećenje funkcije jetre
Liječenje finerenonom ne smije se započeti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2), ali se očekuje značajno povećanje izloženosti finerenonu.
Kod primjene finerenona u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno dodatno praćenje zbog povećane izloženosti finerenonu. Mora se razmotriti dodatno praćenje razine kalija u serumu i prilagodba praćenja sukladno karakteristikama bolesnika (vidjeti dijelove 5.2).
Zatajenje srca
Bolesnici s dijagnosticiranim zatajenjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom kategorizirani u skupinu II-IV prema New York Heart Association isključeni su iz kliničkih ispitivanja faze III (vidjeti dio 5.1).
Istodobna primjena tvari koje utječu na izloženost finerenonu
Umjereni i slabi inhibitori CYP3A4
Tijekom istodobne primjene finerenona i umjerenih ili slabih inhibitora CYP3A4 potrebno je pratiti razinu kalija u serumu (vidjeti dijelove 4.5).
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Finerenon se ne smije primjenjivati istodobno s jakim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Grejp
Tijekom liječenja finerenonom ne smiju se konzumirati grejp niti sok od grejpa (vidjeti dijelove 4.5).
Embriofetalna toksičnost
Finerenon se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako se nije pažljivo razmotrila korist liječenja za majku i rizik za fetus. Ako žena zatrudni tijekom uzimanja finerenona, mora je se informirati o potencijalnim rizicima za fetus.
Ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja finerenonom.
Ženama se mora savjetovati da ne doje tijekom liječenja finerenonom.
Za više informacija vidjeti dijelove 4.6 i 5.3. Informacije o pomoćnim tvarima
Lijek Kerendia sadrži laktozu
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Lijek Kerendia sadrži natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Finerenon se eliminira gotovo isključivo putem oksidativnog metabolizma posredovanog citokromom P450 (CYP) (uglavnom putem CYP3A4 [90 %] uz mali doprinos CYP2C8 [10 %]).
Kontraindicirana istodobna primjena
Jaki inhibitori CYP3A4
Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Kerendia i itrakonazola, klaritromicina i drugih jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, ritonavira, nelfinavira, kobicistata, telitromicina ili nefazodona) (vidjeti dio 4.3), jer se očekuje značajno povećanje izloženosti finerenonu.
Istodobna primjena se ne preporučuje
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Lijek Kerendia ne smije se primjenjivati istodobno s rifampicinom i drugim jakim
induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, gospinom travom) ili efavirenzom i drugim umjerenim induktorima CYP3A4. Očekuje se da ti jaki induktori CYP3A4 značajno smanjuju koncentraciju finerenona u plazmi te time smanjuju terapijski učinak (vidjeti dio 4.4).
Određeni lijekovi koji povećavaju razinu kalija u serumu
Lijek Kerendia ne smije se primjenjivati istodobno s diureticima koji štede kalij (npr. amiloridom, triamterenom) i drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (npr. eplerenonom, esakserenonom, spironolaktonom, kanrenonom). Očekuje se da ti lijekovi povećavaju rizik od hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).
Grejp
Tijekom liječenja finerenonom ne smiju se konzumirati grejp niti sok od grejpa, jer se očekuje da povećava koncentracije finerenona u plazmi uslijed inhibicije CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4).
Istodobna primjena uz oprez
Umjereni inhibitori CYP3A4
U kliničkom ispitivanju, istodobna primjena eritromicina (500 mg triput na dan) dovela je do povećanja AUC finerenona od 3,5 puta i Cₘₐₓ od 1,9 puta. U drugom je kliničkom ispitivanju, verapamil (tableta s kontroliranim oslobađanjem od 240 mg jedanput na dan) doveo je do povećanja AUC i Cₘₐₓ finerenona za 2,7, odnosno 2,2 puta.
Razina kalija u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njeno praćenje, naročito tijekom započinjanja ili promjena doziranja finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4).
Slabi inhibitori CYP3A4
Simulacije u fiziološki zasnovanim farmakokinetičkim modelima (engl. physiologically based pharmacokinetic modelling and simulation, PBPK) ukazuju da fluvoksamin (100 mg dvaput na dan) povećava AUC (1,6 puta) i Cₘₐₓ (1,4 puta) finerenona.
Moguće je povećanje razine kalija u serumu i stoga se preporučuje njeno praćenje, naročito tijekom započinjanja ili promjena doziranja finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4).
Određeni lijekovi koji povećavaju razinu kalija u serumu (vidjeti dio 4.4)
Očekuje se da će istodobna primjena lijeka Kerendia s nadomjescima kalija i trimetoprimom ili trimetoprimom/sulfametoksazolom povećati rizik od hiperkalijemije. Potrebno je praćenje razine kalija u serumu.
Tijekom liječenja trimetoprimom ili trimetoprimom/sulfametoksazolom može biti potreban privremeni prekid primjene lijeka Kerendia.
Antihipertenzivni lijekovi
Rizik od nastanka hipotenzije povećava se s istodobnom primjenom više drugih antihipertenzivnih lijekova. U ovih bolesnika preporučuje se praćenje krvnog tlaka.
Kontracepcija u žena
Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja finerenonom (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni finerenona u trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Lijek Kerendia se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje finerenonom. Ako žena zatrudni za vrijeme uzimanja finerenona, mora je se informirati o mogućim rizicima za fetus (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se finerenon/metaboliti u majčino mlijeko.
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci dobiveni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Mladunčad štakora izložena ovim putem imala je nuspojave (vidjeti dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Kerendia uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 4.4).
Plodnost
Nema podataka o utjecaju finerenona na plodnost u ljudi.
Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenu plodnost ženki pri izloženostima koje se smatraju znatno većima od maksimalne izloženosti u ljudi, što ukazuje na mali klinički značaj (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava tijekom liječenja finerenonom bila je hiperkalijemija (14,0 %). Vidjeti
„Opis odabranih nuspojava, Hiperkalijemija“ u nastavku i dio 4.4. Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost primjene finerenona u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega (KBB) i dijabetesom tipa 2 (DT2) procijenjena je u 2 pivotalna ispitivanja faze III, FIDELIO-DKD (engl. diabetic kidney disease, dijabetička bolest bubrega) i FIGARO-DKD. U ispitivanju FIDELIO-DKD 2827 bolesnika dobivalo je finerenon (10 ili 20 mg jedanput na dan) uz srednju vrijednost trajanja liječenja od 2,2 godine. U ispitivanju FIGARO-DKD 3683 bolesnika dobivalo je finerenon (10 ili 20 mg jedanput na dan) uz srednju vrijednost trajanja liječenja od 2,9 godina.
Uočene nuspojave navedene su u tablici 3. Razvrstane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prikazu učestalosti.
Nuspojave su grupirane prema svojoj učestalosti i poredane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalosti su definirane na sljedeći način:
vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 3: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava(MedDRA) | Vrlo često | Često | Manje često |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | hiperkalijemija | hiponatrijemija hiperuricemija | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | ||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | svrbež | ||
| Pretrage | smanjena brzina glomerularne filtracije | smanjena razina hemoglobina |
Opis odabranih nuspojava
Hiperkalijemija
U združenim podacima iz ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaj hiperkalijemije prijavljen je u 14,0 % bolesnika liječenih finerenonom u usporedbi sa 6,9 % bolesnika koji su dobivali placebo. U prvih mjesec dana liječenja finerenonom uočeno je povećanje srednje vrijednosti kalija u serumu od 0,17 mmol/l u odnosu na početnu vrijednost u usporedbi s vrijednostima u skupini koja je dobivala placebo i otada su vrijednosti ostale stabilne. Hiperkalijemija je u većini slučajeva bila blaga do umjerena te se povukla u bolesnika liječenih finerenonom.
Ozbiljan događaj hiperkalijemije prijavljen je češće za finerenon (1,1 %) nego za placebo (0,2 %). Koncentracije kalija u serumu > 5,5 mmol/l i > 6,0 mmol/l prijavljene su u 16,8 % i 3,3 % bolesnika liječenih finerenonom te u 7,4 % odnosno 1,2 % bolesnika koji su dobivali placebo.
Hiperkalijemija je dovela do trajnog prekida liječenja u 1,7 % bolesnika koji su dobivali finerenon naspram 0,6 % bolesnika u skupini koja je dobivala placebo. Hospitalizacija zbog hiperkalijemije bila je potrebna u 0,9 % bolesnika u skupini koja je dobivala finerenon, naspram 0,2 % bolesnika u skupini koja je dobivala placebo.
Za specifične preporuke pogledati dijelove 4.2 i 4.4.
Hipotenzija
U združenim podacima iz ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaj hipotenzije prijavljen je u 4,6 % bolesnika liječenih finerenonom u usporedbi s 3,0 % bolesnika koji su dobivali placebo. U 3 bolesnika (< 0,1 %) je liječenje finerenonom trajno prekinuto zbog hipotenzije. Hospitalizacija zbog hipotenzije bila je ista u skupini koja je dobivala finerenon ili placebo (< 0,1%).
Hipotenzija je u većini slučajeva bila blaga ili umjerena te se povukla u bolesnika liječenih finerenonom. Srednja vrijednost sistoličkog krvnog tlaka smanjila se za 2-4 mm Hg, a srednja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka za 1-2 mm Hg u prvom mjesecu liječenja i otada su vrijednosti ostale stabilne.
Hiperuricemija
U združenim podacima iz ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaj hiperuricemije je prijavljen u 5,1 % bolesnika liječenih finerenonom u usporedbi s 3,9 % bolesnika koji su dobivali placebo. Ti događaji nisu bili ozbiljni i nisu rezultirali trajnim prekidom liječenja u bolesnika koji su primali finerenon. Do 16. mjeseca uočeno je povećanje srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu od 0,3 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost u skupini koja je dobivala finerenon u usporedbi sa skupinom koja je dobivala placebo, a ta se vrijednost s vremenom smanjivala. Nije uočena razlika u prijavljenim događajima gihta (3,0%) između skupine koja je dobivala finerenon i skupine koja je dobivala placebo.
Smanjena brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR)
U združenim podacima iz ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, događaj smanjenja GFR-a prijavljen je u 5,3 % bolesnika liječenih finerenonom, u usporedbi s 4,2 % bolesnika koji su dobivali placebo. Broj događaja smanjenja GFR-a koji su doveli do trajnog prekida liječenja bio je isti u skupini koja je dobivala finerenon ili placebo (0,2 %). Hospitalizacija zbog smanjenog GFR-a bila je ista u bolesnika u skupini koja je dobivala finerenon ili placebo (< 0,1 %). Smanjenje GFR-a je u većini slučajeva bilo blago ili umjereno te se povuklo u bolesnika liječenih finerenonom. U bolesnika koji su dobivali finerenon, došlo je do početnog smanjenja eGFR-a (srednja vrijednost
2 ml/min/1,73 m2) koje je s vremenom nestalo u usporedbi s placebom. Čini se da je to smanjenje reverzibilno uz nastavak liječenja.
Smanjenje razine hemoglobina
U združenim podacima iz ispitivanja FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, finerenon je bio povezan s placebom-korigiranim apsolutnim smanjenjem srednje vrijednosti hemoglobina od 0,15 g/dl i srednje vrijednosti hematokrita od 0,5 % nakon 4 mjeseca liječenja. Pojava anemije je bila usporediva u bolesnika liječenih finerenonom (6,5 %) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali placebo (6,1 %). Učestalost ozbiljnih događaja anemije bila je niska i u bolesnika liječenih finerenonom i u bolesnika koji su dobivali placebo (0,5 %). Promjene u razinama hemoglobina i hematokrita bile su prolazne i nakon otprilike 24-32 mjeseca su dosegle razine usporedive s onima uočenim u skupini koja je dobivala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Kerendia 10 mg
Farmakoterapijska skupina: diuretici, antagonisti aldosterona, ATK oznaka: C03DA05 Mehanizam djelovanja
Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnog receptora (MR) koji se aktivira aldosteronom i kortizolom i regulira transkripciju gena. Njegovo vezanje na MR stvara specifičan kompleks receptora i liganda koji blokira dovođenje transkripcijskih koaktivatora uključenih u ekspresiju proupalnih i profibrotskih medijatora.
Farmakodinamički učinci
U ispitivanjima FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima faze III, u odraslih bolesnika s KBB-om i DT2, u bolesnika randomiziranih na primanje finerenona, relativno smanjenje omjera albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary albumin/creatinine ratio, UACR) korigirano za placebo iznosilo je 31 % odnosno 32 % u 4. mjesecu liječenja, a UACR je ostao snižen tijekom oba ispitivanja.
U ispitivanju ARTS-DN, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze IIb, u odraslih bolesnika s KBB-om i DT2, relativno smanjenje UACR-a korigirano za placebo 90. dan iznosilo je 25 % i 38 % u bolesnika liječenih finerenonom u dozi od 10 mg, odnosno 20 mg jedanput na dan.
Elektrofiziologija srca
Posebno ispitivanje QT intervala u 57 zdravih sudionika pokazalo je da finerenon ne utječe na repolarizaciju srca. Nije bilo znakova učinka finerenona na produljenje QT/QTc intervala nakon jednokratnih doza od 20 mg (terapijska doza) niti od 80 mg (supraterapijska doza).
Klinička djelotvornost i sigurnost
U ispitivanjima FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD ispitan je utjecaj finerenona na bubrežne i kardiovaskularne (KV) ishode u odraslih bolesnika s KBB-om i DT2 u usporedbi s placebom. Bolesnici su morali primati standardno liječenje, uključujući maksimalnu podnošljivu označenu dozu inhibitora angiotenzin-konvertaze (engl. angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) ili blokatora angiotenzinskih receptora (engl. angiotensin receptor blocker, ARB). Bolesnici s dijagnosticiranim zatajenjem srca i smanjenom ejekcijskom frakcijom kategorizirani u skupinu II-IV prema New York Heart Association (NYHA) bili su isključeni zbog razine preporuke 1A za terapiju s MRA.
U ispitivanje FIDELIO-DKD bolesnici su uključivani na temelju dokaza o perzistentnoj albuminuriji (> 30 mg/g do 5000 mg/g), eGFR-a od 25 do 75 ml/min/1,73 m2 i razine kalija u serumu ≤ 4,8 mmol/l pri probiru.
Primarna mjera ishoda bila je kompozitna i sastojala se od vremena do prve pojave zatajenja bubrega (definirano kao kronična dijaliza ili transplantacija bubrega ili trajno smanjenje eGFR-a na
< 15 ml/min/1,73 m2 tijekom najmanje 4 tjedna), stalnog smanjenja eGFR-a za 40 % ili više od početne vrijednosti tijekom najmanje 4 tjedna ili smrti uzrokovane bolešću bubrega. Ključna sekundarna mjera ishoda bila je kompozitna i sastojala se od vremena do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda (IM) bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog zatajenja srca.
Ukupno 5674 bolesnika bilo je randomizirano na finerenon (N = 2833) ili placebo (N = 2841) te uključeno u analize. Medijan trajanja praćenja bio je 2,6 godina. Doza finerenona ili placeba se tijekom ispitivanja mogla prilagođavati na dozu od 10 mg i 20 mg jedanput na dan, uglavnom na
temelju koncentracije kalija u serumu. U 24. mjesecu, od svih ispitanika liječenih finerenonom 67 % ih je bilo liječeno dozom od 20 mg jedanput na dan, 30 % dozom od 10 mg jedanput na dan, a 3 % njih je prekinulo liječenje.
Nakon završetka ispitivanja, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za 99,7 % bolesnika. Ispitivana populacija sastojala se od 63 % bijelaca, 25 % bolesnika azijskog porijekla i 5 % pripadnika crne rase. Srednja dob pri uključenju bila je 66 godina, a 70 % bolesnika bili su muškarci. Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFRa bila je 44,3 ml/min/1,73 m2, pri čemu je 55 % bolesnika imalo
eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, medijan UACR-a iznosio je 852 mg/g, a medijan HbA1c bio je 7,7 %, 46 % bolesnika imalo je u anamnezi aterosklerotsku KV bolest, 30 % njih imalo je u anamnezi bolest
koronarnih arterija, 8 % njih imalo je u anamnezi zatajenje srca, dok je srednja vrijednost krvnog tlaka iznosila 138/76 mm Hg. Srednja vrijednost trajanja DT2 na početku ispitivanja bila je 16,6 godina, a dijabetička retinopatija u povijesti bolesti i dijabetička neuropatija prijavljene su u 47 %, odnosno
26 % bolesnika. Na početku ispitivanja gotovo svi bolesnici dobivali su ACEi (34 %) ili ARB (66 %), a 97 % bolesnika primjenjivalo je jedan ili više antidijabetika (inzulin [64 %], bigvanide [44 %], agoniste receptora za glukagonu sličan peptid-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] [7 %], inhibitore suprijenosnika natrija i glukoze 2 [engl. sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2][5 %]). Ostali najčešće primjenjivani lijekovi na početku ispitivanja bili su statini (74 %) i blokatori kalcijevih kanala (63 %).
Statistički značajna razlika u korist finerenona prikazana je za primarnu kompozitnu mjeru ishoda i ključnu sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda (vidjeti sliku 1/tablicu 4 u nastavku). Učinak liječenja prema mjeri primarnog ishoda i ključnoj mjeri sekundarnog ishoda bio je općenito sličan u svim podskupinama, uključujući podskupine prema regiji, eGFR-u, UACR-u, sistoličkom krvnom tlaku (SKT) i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.
U ispitivanje FIGARO-DKD bolesnici su uključivani na temelju dokaza o perzistentnoj albuminuriji uz UACR ≥ 30 mg/g do < 300 mg/g te eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m2 ili uz UACR ≥ 300 mg/g te eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pri probiru. Bolesnici su morali imati razinu kalija u serumu ≤ 4,8 mmol/l pri probiru.
Primarna mjera ishoda bila je kompozitna i sastojala se od vremena do prve pojave KV smrti, IM-a bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog zatajenja srca.
Sekundarna mjera ishoda bila je kompozitna i sastojala se od vremena do zatajenja bubrega, stalnog smanjenja eGFR-a za 40 % ili više od početne vrijednosti tijekom najmanje 4 tjedna ili smrti uzrokovane bolešću bubrega.
Ukupno je 7352 bolesnika bilo randomizirano za primanje finerenona (N = 3686) ili placeba
(N = 3666) i potom uključeno u analize. Medijan praćenja bio je 3,4 godine. Doza finerenona ili placeba se tijekom ispitivanja mogla prilagođavati na dozu od 10 mg i 20 mg jedanput na dan, uglavnom na temelju koncentracije kalija u serumu. U 24. mjesecu, od svih ispitanika liječenih finerenonom, 82 % ih je bilo liječeno dozom od 20 mg jedanput na dan, 15 % dozom od 10 mg jedanput na dan, a 3 % ih je prekinulo liječenje. Nakon završetka ispitivanja, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za 99,8 % bolesnika. Ispitivana populacija sastojala se od 72 % bijelaca, 20 % bolesnika azijskog porijekla i 4 % pripadnika crne rase. Srednja vrijednost dobi pri uključenju bila je 64 godine, a 69 % bolesnika bili su muškarci. Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR-a bila je 67,8 ml/min/1,73 m2, pri čemu je 62 % bolesnika imalo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, medijan UACR-a iznosio je 308 mg/g, a srednja vrijednost HbA1c bila je 7,7 %; 45 % bolesnika imalo je u anamnezi aterosklerotsku KV bolest, 8 % njih imalo je u anamnezi zatajenje srca, dok je srednja vrijednost krvnog tlaka iznosila 136/77 mm Hg. Srednja vrijednost trajanja DT2 na početku ispitivanja bila je 14,5 godina, a dijabetička retinopatija u povijesti bolesti i dijabetička neuropatija prijavljene su u
31 %, odnosno 28 % bolesnika. Na početku ispitivanja gotovo svi bolesnici dobivali su ACEi (43 %) ili ARB (57 %), a 98 % bolesnika primjenjivalo je jedan ili više antidijabetika (inzulin [54 %], bigvanide [69 %], agoniste GLP-1 receptora [7 %], inhibitore SGLT2 [8 %]). Ostali najčešće primjenjivani lijekovi na početku ispitivanja bili su statini (71 %).
Statistički značajna razlika u korist finerenona pokazala se za kardiovaskularnu primarnu kompozitnu mjeru ishoda (vidjeti sliku 2 / tablicu 5 u nastavku). Učinak liječenja prema primarnoj mjeri ishoda bio je sličan u svim podskupinama, uključujući podskupine prema regiji, eGFR-u, UACR-u, SKT-u i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.
Niža stopa incidencije kompozitne sekundarne mjere ishoda koja je obuhvaćala zatajenje bubrega, stalno smanjenje eGFR-a od 40% ili više ili smrti uzrokovane bolešću bubrega uočena je u skupini koja je primala finerenon, u usporedbi sa skupinom koja primala placebo, međutim, ta razlika nije postigla statističku značajnost (vidjeti tablicu 5 u nastavku). Učinak liječenja na bubrežnu sekundarnu kompozitnu mjeru ishoda bio je konzistentan u svim podskupinama eGFR-a na početku liječenja, ali je kod podskupine bolesnika s UACR-om < 300 mg/g HR bio 1,16 (95% CI 0,91; 1,47), a kod podskupine bolesnika s UACR-om ≥ 300 mg/g HR je bio 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). Prethodno određeno vrijeme do događaja kao dodatna sekundarna mjera ishoda uključeno je u tablicu 5.
Tablica 4: Analiza vremena do događaja kao primarne i sekundarne mjere ishoda (i njihovih pojedinih komponenti) u ispitivanju faze III FIDELIO-DKD
| Kerendia* (N = 2833) | Placebo (N = 2841) | Učinak liječenja | |||
| N (%) | Događa ji/100 b-g | N (%) | Događaj i/100 b-g | HR (95% CI) | |
| Primarna bubrežna kompozitna mjera ishoda i njene komponente | |||||
| kompozit zatajenja bubrega, stalnog pada eGFR-a ≥ 40% ili smrti uzrokovane bolešću bubrega | 504 (17,8) | 7,59 | 600 (21,1) | 9,08 | 0,82 (0,73; 0,93)p = 0,0014 |
| zatajenje bubrega | 208 (7,3) | 2,99 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,87 (0,72; 1,05) |
| stalan pad eGFR-a ≥ 40% | 479 (16,9) | 7,21 | 577 (20,3) | 8,73 | 0,81 (0,72; 0,92) |
| smrt uzrokovana bolešću bubrega | 2 (< 0,1) | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Ključna sekundarna KV kompozitna mjera ishoda i njene komponente | |||||
| Kompozit KV smrti, IM-a bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog zatajenja srca | 367 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,92 | 0,86 (0,75; 0,99)p = 0,0339 |
| KV smrt | 128 (4,5) | 1,69 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; 1,08) |
| IM bez smrtnog ishoda | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,17 | 0,80 (0,58; 1,09) |
| moždani udar bez smrtnog ishoda | 90 (3,2) | 1,21 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,76; 1,38) |
| hospitalizacija zbog zatajenja srca | 139 (4,9) | 1,89 | 162 (5,7) | 2,21 | 0,86 (0,68; 1,08) |
| Sekundarna mjera ishoda djelotvornosti | |||||
| smrtnost bez obzira na uzrok | 219 (7,7) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,23 | 0,90 (0,75; 1,07)** |
| hospitalizacija bez obzira na uzrok | 1263 (44,6) | 22,56 | 1321 (46,5) | 23,87 | 0,95 (0,88; 1,02)** |
| kompozit zatajenja bubrega, stalnog pada eGFR-a ≥ 57% ili smrti uzrokovane bolešću bubrega | 252 (8,9) | 3,64 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,76 (0,65; 0,90)** |
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jedanput na dan uz maksimalne podnošljive odobrene doze ACEi-a ili ARB-a.
** p= nije statistički značajno nakon prilagodbe za višestrukost CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)
HR: omjer hazarda (engl. hazard ratio) b-g: bolesnik-godina
0,50
0,45
Planirano liječenje 1: finerenon (N = 2833) 2: placebo (N = 2841)0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Broj ispitanika s rizikom Vrijeme do prvog događaja (mjeseci) Vjerojatnost kumulativne incidencijeSlika 1: Vrijeme do prve pojave zatajenja bubrega, stalnog smanjenja eGF-a ≥ 40 % od početne vrijednosti ili smrti uzrokovane bolešću bubrega u ispitivanju FIDELIO-DKD
Tablica 5: Analiza vremena do događaja kao primarne i sekundarne mjere ishoda (i njihovih pojedinih komponenti) u ispitivanju faze III FIGARO-DKD
| Kerendia* (N = 3686) | Placebo (N = 3666) | Učinak liječenja | |||
| N (%) | Događa ji/100 b-g | N (%) | Događaj i/100 b-g | HR (95% CI) | |
| Primarna KV kompozitna mjera ishoda i njene komponente | |||||
| kompozit KV smrti, IM-a bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog zatajenja srca | 458 (12,4) | 3,87 | 519 (14,2) | 4,45 | 0,87 (0,76; 0,98)p = 0,0264 |
| KV smrt | 194 (5,3) | 1,56 | 214 (5,8) | 1,74 | 0,90 (0,74; 1,09) |
| IM bez smrtnog ishoda | 103 (2,8) | 0,85 | 102 (2,8) | 0,85 | 0,99 (0,76; 1,31) |
| moždani udar bez smrtnog ishoda | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,92 | 0,97 (0,74; 1,26) |
| hospitalizacija zbog zatajenja srca | 117 (3,2) | 0,96 | 163 (4,4) | 1,36 | 0,71 (0,56; 0,90) |
| Sekundarna bubrežna kompozitna mjera ishoda i njene komponente | |||||
| kompozit zatajenja bubrega, stalnog pada eGFR-a ≥ 40% ili smrti uzrokovane bolešću bubrega | 350 (9,5) | 3,15 | 395 (10,8) | 3,58 | 0,87 (0,76; 1,01) p = 0,0689 ** |
| zatajenje bubrega | 46 (1,2) | 0,40 | 62 (1,7) | 0,54 | 0,72 (0,49; 1,05) |
| stalan pad eGFR-a ≥ 40% | 338 (9,2) | 3,04 | 385 (10,5) | 3,49 | 0,87 (0,75; > 1,00) |
| smrt uzrokovana bolešću bubrega | 0 | - | 2 (< 0,1) | - | - |
| Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti | |||||
| smrtnost bez obzira na uzrok | 333 (9,0) | 2,68 | 370 (10,1) | 3,01 | 0,89 (0,77; 1,04) ** |
| hospitalizacija bez obzira na uzrok | 1573 (42,7) | 16,91 | 1605 (43,8) | 17,52 | 0,97 (0,90; 1,04) ** |
| kompozit zatajenja bubrega, stalnog pada eGFR-a ≥ 57% ili smrti uzrokovane bolešću bubrega | 108 (2,9) | 0,95 | 139 (3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; 0,99) ** |
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jedanput na dan uz maksimalne podnošljive označene doze ACEi-a ili ARB-a.
** nije statistički značajno nakon prilagodbe za višestrukost CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)
HR: omjer hazarda (engl. hazard ratio) b-g: bolesnik-godina
Slika 2: Vrijeme do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije zbog zatajenja srca u ispitivanju FIGARO-DKD
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kerendia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju kronične bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Finerenon se gotovo potpuno apsorbira nakon peroralne primjene. Apsorpcija je brza s maksimalnom koncentracijom u plazmi (Cₘₐₓ) koja se postiže između 0,5 i 1,25 sati nakon uzimanja tablete natašte. Apsolutna bioraspoloživost finerenona iznosi 43,5 % zbog metabolizma prvog prolaska kroz probavni sustav i jetru. Finerenon je supstrat efluksnog prijenosnika P-glikoproteina in vitro, što se ipak ne smatra značajnim za njegovu apsorpciju in vivo zbog visoke permeabilnosti za finerenon.
Učinak hrane
Unos punomasne, visokokalorične hrane povećao je AUC finerenona za 21 %, smanjio Cₘₐₓ za 19 % i produljio vrijeme do postizanja Cₘₐₓ na 2,5 sati. S obzirom da se to ne smatra klinički značajnim, finerenon se može uzimati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Volumen distribucije finerenona u stanju dinamičke ravnoteže (Vₛₛ) iznosi 52,6 l. Vezanje finerenona za proteine u ljudskoj plazmi in vitro iznosi 91,7 %, s tim da je albumin u serumu glavni protein na koji se veže.
Biotransformacija
Približno je 90 % metabolizma finerenona posredovano enzimom CYP3A4, a 10 % enzimom CYP2C8. U plazmi su pronađena četiri glavna metabolita. Svi su metaboliti farmakološki inaktivni.
Eliminacija
Eliminacija finerenona iz plazme je brza s poluvijekom eliminacije (t½) od oko 2 do 3 sata. Sistemski klirens finerenona iz krvi iznosi otprilike 25 l/h. Otprilike 80 % primijenjene doze bilo je izlučeno putem urina, a otprilike 20 % doze bilo je izlučeno putem fecesa. Izlučivanje je gotovo isključivo u obliku metabolita, dok izlučivanje nepromijenjenog finerenona predstavlja neznatan put (< 1 % doze u urinu zbog glomerularne filtracije, < 0,2 % u fecesu).
Linearnost
Farmakokinetika finerenona linearna je u ispitivanom rasponu doza od 1,25 do 80 mg, pri čemu je odgovarajući broj tableta primijenjen u jednoj dozi.
Posebne populacije
Starije osobe
Od 2827 bolesnika koji su dobivali finerenon u ispitivanju FIDELIO-DKD, 58 % bolesnika imalo je 65 i više godina, a 15 % ih je imalo 75 i više godina. Od 3683 bolesnika koji su dobivali finerenon u ispitivanju FIGARO-DKD, 52 % bolesnika imalo je 65 i više godina, a 13 % ih je imalo 75 i
više godina.
Općenito, ni u jednom od ispitivanja nisu uočene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika.
U ispitivanju faze I (N = 48), koncentracije finerenona u plazmi u starijih zdravih ispitanika
(≥ 65 godina) bile su veće od onih u mlađih zdravih ispitanika (≤ 45 godina), pri čemu su srednje vrijednosti AUC i Cₘₐₓ bile 34 % i 51 % veće u starijih (vidjeti dio 4.2). Analizama populacijske farmakokinetike nije ustanovljeno da je dob kovarijata za AUC ili Cₘₐₓ finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLCR] 60 do < 90 ml/min) nije utjecalo na AUC i Cₘₐₓ finerenona.
U usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (CLCR ≥ 90 ml/min), učinak umjerenog (CLCR 30 do < 60 ml/min) i teškog (CLCR < 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega na AUC finerenona bio je sličan uz povećanja od 34-36 %. Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega nije utjecalo na Cₘₐₓ (vidjeti dio 4.2).
Zbog visokog stupnja vezanja na proteine plazme, ne očekuje se uklanjanje finerenona dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije bilo promjene u izloženosti finerenonu u bolesnika s cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
U bolesnika s cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC ukupnog i nevezanog finerenona bio je povećan za 38 %, odnosno 55 %, dok promjena Cₘₐₓ nije uočena u usporedbi sa zdravim kontrolnim sudionicima (vidjeti dio 4.2).
Nema podataka za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.5).
Tjelesna težina
Analizama populacijske farmakokinetike ustanovljeno je da je tjelesna težina kovarijata za Cₘₐₓ finerenona. Procijenjeno je da je Cₘₐₓ ispitanika tjelesne težine od 50 kg 38 % do 51 % veći nego u ispitanika tjelesne težine od 100 kg. Prilagodba doze na temelju tjelesne težine nije opravdana (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
Odnos koncentracije i učinka na UACR tijekom vremena opisan je modelom maksimalnog učinka, što ukazuje na saturaciju pri visokim izloženostima. Modelom predviđeno vrijeme do postizanja potpunog učinka lijeka (99-%) na UACR u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 138 dana. Farmakokinetički (PK) poluvijek iznosio je 2-3 sata, a PK u stanju dinamičke ravnoteže postignut je nakon 2 dana, što ukazuje na neizravan i odgođen učinak na farmakodinamičke odgovore.
Klinička ispitivanja interakcija lijekova koje nisu relevantne
Istodobna primjena gemfibrozila (600 mg dvaput na dan), jakog inhibitora enzima CYP2C8, povećala je srednju vrijednost AUC i Cₘₐₓ finerenona 1,1 puta, odnosno 1,2 puta. To se ne smatra klinički značajnim.
Prethodno i istodobno liječenje inhibitorom protonske pumpe omeprazolom (40 mg jedanput na dan) nije imalo učinak na srednju vrijednost AUC i srednju vrijednost Cₘₐₓ finerenona.
Istodobna primjena antacida aluminijevog hidroksida i magnezijevog hidroksida (70 mVal) nije imala učinak na srednju vrijednost AUC finerenona, a smanjila je srednju vrijednost Cₘₐₓ za 19 %. To se ne smatra klinički značajnim.
Režim višekratnih doza finerenona od 20 mg primjenjivanog jedanput na dan tijekom 10 dana in vivo nije imao značajanučinak na AUC ispitivanog supstrata za CYP3A4 midazolama. Stoga se može isključiti klinički značajna inhibicija ili indukcija CYP3A4 finerenonom.
Jednokratna doza od 20 mg finerenona također nije imala klinički značajan učinak na AUC i Cₘₐₓ ispitivanog supstrata za CYP2C8 repaglinida. Finerenon ne inhibira CYP2C8.
Izostanak međusobnih farmakokinetičkih interakcija dokazan je za finerenon i supstrat enzima CYP2C9 varfarin te za finerenon i supstrat P-gp-a digoksin.
Višekratne doze od 40 mg finerenona jedanput na dan nisu imale klinički značajan učinak na AUC i Cₘₐₓ rosuvastatina, koji je supstrat proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting polypeptides, OATP).
