Privigen 100 mg/ml otopina za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Privigen 100 mg/ml
Nadomjesno liječenje odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) kod:
-
Sindroma primarne imunodeficijencije (PID) s poremećenim stvaranjem antitijela (vidjeti dio
4.4).
-
Sekundarne imunodeficijencije (SID) u bolesnika s teškim ili rekurentnim infekcijama, onih u kojih antimikrobno liječenje nije bilo učinkovito te s dokazanim nedostatkom stvaranja specifičnog antitijela (PSAF)* ili s koncentracijom IgG-a u serumu <4 g/l.
* PSAF = (engl. proven specific antibody failure) = nemogućnost postići barem dvostruki porast titra IgG antitijela na polisaharidne i polipeptidne antigene u pneumkoknim cjepivima.
Predekspozicijska/postekspozicijska profilaksa ospica u osjetljivih odraslih, djece i adolescenata (0 ‒ 18 godina) u kojih je aktivna imunizacija kontraindicirana ili se ne preporučuje.
Potrebno je obratiti pozornost i na službene preporuke o primjeni intravenskog ljudskog imunoglobulina za predekspozicijsku/postekspozicijsku profilaksu i aktivnu imunizaciju protiv ospica.
Imunomodulacija u odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) kod:
-
Primarne imunotrombocitopenije (ITP) u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja ili prije operativnog zahvata u svrhu korekcije broja trombocita.
-
Guillain-Barréovog sindroma.
-
Kawasakijeve bolesti (u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom; vidjeti dio 4.2).
-
Kronične upalne demijelinizirajuće poliradikuloneuropatije (KUDP). Postoje ograničena iskustva u primjeni intravenskih imunoglobulina u djece s KUDP.
-
Multifokalna motorička neuropatija (MMN).
-
Liječenje i.v.Ig-om treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja imunosnog sustava.
Doziranje
Doza i režim doziranja ovise o indikaciji.
Moguća je potreba individualiziranja doze za svakog bolesnika ovisno o kliničkom odgovoru. Doza temeljena na tjelesnoj težini može zahtjevati prilagodbu u bolesnika s nedovoljnom ili prekomjernom tjelesnom težinom.
Sljedeći načini doziranja preporučaju se kao smjernice.
Nadomjesna terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije (PID)
Režimom doziranja se treba postići najniža IgG koncentracija (izmjerena prije sljedeće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za populacijsku dob. Za uspostavljanje ravnoteže (razine IgG-a u stanju dinamičke ravnoteže), potrebno je 3-6 mjeseci od početka liječenja. Preporučena početna doza iznosi 0,4-0,8 g/kg tjelesne težine (TT) jednokratno, a zatim svaka 3-4 tjedna treba primijeniti dozu od najmanje 0,2 g/kg TT.
Doza potrebna za postizanje najniže IgG koncentracije od 6 g/l iznosi 0,2-0,8 g/kg tjelesne težine/mjesec. Nakon postizanja stanja dinamičke ravnoteže interval doziranja varira od 3-4 tjedna. Najniže IgG koncentracije potrebno je mjeriti i procijeniti ovisno o incidenciji infekcija. Kako bi se smanjila stopa bakterijskih infekcija, možda će biti potrebno povećati doziranje i težiti višim najnižim IgG koncentracijama.
Nadomjesna terapija kod sekundarnih imunodeficijencija (kako je definirano u dijelu 4.1)
Režimom doziranja se treba postići najniža IgG koncentracija (izmjerena prije sljedeće infuzije) od najmanje 6 g/l ili unutar normalnog referentnog raspona za populacijsku dob. Preporučena doza je 0,2
- 0,4 g/kg TT svaka 3-4 tjedna.
Najniže koncentracije IgG-a treba mjeriti i procijeniti prema incidenciji infekcija. Doza se prilagođava prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita protiv infekcija; povećanje može biti potrebno u bolesnika s perzistirajućom infekcijom, a smanjenje doze može se razmotriti kada bolesnik nema infekciju.
Predekspozicijska/postekspozicijska profilaksa ospica
Postekspozicijska profilaksa
Ako je osjetljiv bolesnik bio izložen virusu ospica, doza od 0,4 g/kg, primijenjena što prije i unutar 6 dana od izlaganja, trebala bi osigurati razinu protutijela na virus ospica u serumu > 240 mIU/ml tijekom najmanje 2 tjedna. Razine u serumu treba provjeriti nakon 2 tjedna i dokumentirati. Da bi se razina u serumu održala na vrijednosti > 240 mIU/ml, vjerojatno će nakon 2 tjedna trebati još jednom ponoviti dozu od 0,4 g/kg.
Ako je bolesnik s primarnom ili sekundarnom imunodeficijencijom (PID/SID) bio izložen virusu ospica, a redovito prima i.v.Ig infuzije, valja razmotriti potrebu za dodatnom dozom i.v.Ig-a koju
treba primijeniti što prije i unutar 6 dana od izlaganja. Primjenom doze od 0,4 g/kg trebala bi se postići razina protutijela na virus ospica u serumu > 240 mIU/ml u trajanju od najmanje 2 tjedna.
Predekspozicijska profilaksa
Ako za bolesnika s primarnom ili sekundarnom imunodeficijencijom (PID/SID) postoji rizik od izlaganja virusu ospica, a bolesnik svaka 3-4 tjedna prima i.v.Ig u dozi održavanja manjoj od
0,53 g/kg, tu dozu treba jednokratno povećati na 0,53 g/kg. Time bi se trebala postići razina protutijela na virus ospica u serumu > 240 mIU/ml u trajanju od najmanje 22 dana nakon infuzije.
Imunomodulacija kod:
Primarna imunotrombocitopenija (ITP)
Postoje dva rasporeda liječenja:
-
0,8-1 g/kg TT 1. dana; ova se doza može ponoviti jednom unutar 3 dana.
-
0,4 g/kg TT dnevno tijekom 2-5 dana.
Liječenje se može ponoviti u slučaju relapsa bolesti.
Guillain-Barréov sindrom
0,4 g/kg TT/dan tijekom 5 dana (moguće ponavljanje doziranja u slučaju relapsa).
Kawasakijeva bolest
Ukupnu dozu od 2,0 g/kg TT treba primijeniti kao jednokratnu dozu. Bolesnici istodobno trebaju primati i liječenje s acetilsalicilatnom kiselinom.
Kronična upalna demijelinizirajuća poliradikuloneuropatija (KUDP)*
Početna doza: 2 g/kg TT podijeljena tijekom 2-5 uzastopnih dana
Doze održavanja: 1 g/kg TT podijeljeno tijekom 1-2 uzastopna dana svaka 3 tjedna.
Učinak liječenja treba procijeniti nakon svakog ciklusa; ako se nakon 6 mjeseci ne vidi učinak liječenja, liječenje treba prekinuti.
Ako je liječenje učinkovito, dugoročno liječenje treba provoditi prema odluci liječnika na temelju bolesnikova odgovora i održavanja odgovora na liječenje. Dozu i intervale doziranja može biti potrebno prilagoditi prema tijeku bolesti u svakog pojedinog bolesnika.
Multifokalna motorička neuropatija (MMN)
Početna doza: 2 g/kg podijeljena tijekom 2-5 uzastopnih dana.
Doza održavanja: 1 g/kg svaka 2-4 tjedna ili 2 g/kg svakih 4-8 tjedana.
Nakon svakog ciklusa potrebno je procijeniti terapijski učinak; ako se terapijski učinak ne opazi nakon 6 mjeseci, liječenje treba prekinuti.
Ako je liječenje učinkovito, dugoročno liječenje treba provoditi prema odluci liječnika na temelju bolesnikova odgovora i održavanja odgovora na liječenje. Veličinu doze i intervale doziranja može biti potrebno prilagoditi prema tijeku bolesti u svakog pojedinog bolesnika.
Preporuke za doziranje sažete su u sljedećoj tablici:
| Indikacija | Doza | Učestalost ubrizgavanja |
| Nadomjesno liječenje | ||
| Sindrom primarrne imunodeficijencije (PID) | Početna doza: 0,4 - 0,8 g/kg | |
| doza održavanja: 0,2 - 0,8 g/kg | svaka 3 do 4 tjedna | |
| Sekundarna imunodeficijencija (kao što jedefinirano u 4.1) | 0,2 - 0,4 g/kg | svaka 3 do 4 tjedna |
| Predekspozicijska/postekspozicijska profilaksa ospica: | ||
| Postekspozicijska profilaksa u osjetljivihbolesnika | 0,4 g/kg | Što prije i unutar 6 dana, primjenu vjerojatno treba ponoviti još jednom nakon 2 tjedna kako bi se održala razina protutijela na virus ospica u serumu > 240 mIU/ml |
| Postekspozicijska profilaksa u bolesnika s PID-om/SID-om | 0,4 g/kg | Primijeniti uz terapiju održavanja kao jednu dodatnu dozu unutar 6 dana od izlaganja |
| Predekspozicijska profilaksa u bolesnika s PID-om/SID-om | 0,53 g/kg | Ako bolesnik prima dozu održavanja manju od 0,53 g/kg svaka 3-4 tjedna, tu dozu treba jednokratno povećati na najmanje 0,53 g/kg. |
| Imunomodulacija | ||
| Primarna imunotrombocitopenija (ITP) | 0,8 - 1 g/kg ili0,4 g/kg/dan | prvi dan, može se ponoviti jošjednom unutar 3 danatijekom 2-5 dana |
| Guillain-Barréov sindrom | 0,4 g/kg/dan | tijekom 5 dana |
| Kawasakijeva bolest | 2 g/kg | u jednoj dozi u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom |
| Kronična upalna demijelinizirajuća | Početna doza: | u podijeljenoj dozi kroz 2-5 dana |
| poliradikuloneuropatija (KUDP)* | 2 g/kg | |
| Doza održavanja: | svaka 3 tjedna u podijeljenoj dozi | |
| 1 g/kg | kroz 1-2 dana | |
| Multifokalna motorička neuropatija(MMN) | Početna doza: 2 g/kg | u podijeljenoj dozi kroz 2-5uzastopnih dana |
| Doza održavanja:1 g/kg | svaka 2-4 tjedna | |
| ili | ili | |
| 2 g/kg | svakih 4-8 tjedana, u podijeljenoj dozi kroz 2-5 dana | |
*Doza se temelji na dozi korištenoj u kliničkim ispitivanjima provedenim s lijekom Privigen. Na liječniku je da odluči želi li nastaviti liječenje dulje od 25 tjedna na temelju bolesnikova odgovora i
održavanja postignutog odgovora na dulje vrijeme. Doziranje i intervale doziranja će možda trebati
prilagoditi individualnom tijeku bolesti.
Pedijatrijska populacija
Doziranje u djece i adolescenata (0-18 godina) ne razlikuje se od onog za odrasle osobe jer je doziranje za svaku indikaciju određeno tjelesnom težinom i mora biti prilagođeno kliničkom ishodu prethodno navedenih stanja.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka koji bi zahtjevali prilagodbu doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagodba doze nije potrebna, osim ako to klinički nije opravdano, vidjeti dio 4.4.
Starije osobe
Prilagodba doze nije potrebna, osim ako to klinički nije opravdano, vidjeti dio 4.4.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Privigen se primjenjuje intravenski, infuzijom početne brzine 0,3 ml/kg/sat u trajanju od približno 30 minuta. U slučaju dobrog podnošenja (vidjeti dio 4.4), primijenjena doza postupno se može povećati na 4,8 ml/kg/sat.
U PID bolesnika koji su dobro podnijeli brzinu infuzije od 4,8 ml/kg/sat, brzina infuzije postupno se
može povećati na najviše 7,2 ml/kg/sat.
Ako se želi, Privigen se može razrijediti s otopinom 5%-tne glukoze za dobivanje konačne koncentracije od 50 mg/ml (5%). Za upute vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar (ljudski imunoglobulin) ili neku od pomoćnih tvari (vidjeti također
dijelove 4.4 i 6.1).
Kod bolesnika sa selektivnim IgA nedostatkom koji su razvili protutijela na IgA, može se razviti
anafilaksija kada im se primijeni lijek koji sadrži IgA. Bolesnici s hiperprolinemijom tip I ili II.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Pojedine teške nuspojave mogu biti povezane s brzinom infuzije. Nužno je pridržavati se preporučene brzine infuzije navedene u dijelu 4.2. Bolesnike se mora pomno pratiti i pažljivo nadzirati kako bi se uočili eventualni simptomi tijekom razdoblja primjene infuzije.
Određene nuspojave mogu se pojaviti češće:
-
u slučaju velike brzine infuzije,
-
u bolesnika s hipogamaglobulinemijom ili agamaglobulinemijom, sa ili bez nedostatka IgA
-
u bolesnika koji prvi put primaju ljudski normalni imunoglobulin ili, rijetko, pri promjeni ljudskog normalnog imunoglobulina, ili kada je prošao duži vremenski interval od prethodne infuzije.
Potencijalne komplikacije često se mogu izbjeći osiguravanjem da bolesnici:
-
nisu osjetljivi na ljudski normalni imunoglobulin, polaganom infuzijom lijeka na početku
primjene (0,3 ml/kg TT/sat);
-
budu pažljivo nadzirani u svrhu uočavanja eventualnih simptoma tijekom razdoblja primjene infuzije. Posebice bolesnike koji prvi put primaju ljudski normalni imunoglobulin, bolesnike koji su do tada primali drugi pripravak i.v.Ig ili kada je prošao dugi interval od prethodne infuzije. U ovim slučajevima bolesnike treba nadzirati tijekom primanja prve infuzije i jedan sat nakom primanja prve infuzije, a u svrhu otkrivanja mogućih nuspojava. Sve ostale bolesnike treba nadzirati barem 20 minuta nakon primjene.
U slučaju neželjenih reakcija, potrebno je ili smanjiti brzinu infuzije ili u potpunosti obustaviti infuziju. Odgovarajuće liječenje ovisi o prirodi i težini nuspojava.
U svih pacijenata, primjena i.v.Ig terapije zahtijeva:
-
odgovarajuću hidrataciju prije početka infuzije i.v.Ig-a
-
kontrolu diureze
-
praćenje razine kreatinina u serumu
-
izbjegavanje istodobne primjene diuretika Henleove petlje (vidjeti dio 4.5).
Za bolesnike sa šećernom bolešću čije stanje zahtijeva razrjeđivanje Privigena na niže koncentracije, potrebno je uzeti u obzir prisutnost glukoze u preporučenom otapalu.
Preosjetljivost
Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se pojaviti u bolesnika s anti-IgA protutijelima.
Intravenski globulini nisu indicirani kod bolesnika sa selektivnim nedostatkom IgA, kada je nedostatak IgA jedini poremećaj.
U rijetkim slučajevima, ljudski normalni imunoglobulini mogu uzrokovati pad krvnog tlaka s anafilaktoidnom reakcijom, čak i u bolesnika koji su već podnosili liječenje ljudskim normalnim imunoglobulinom.
U slučaju šoka, potrebno je provesti standardno liječenje šoka.
Hemolitička anemija
i.v.Ig lijekovi mogu sadržavati protutijela na krvne grupe koja mogu reagirati kao hemolizini i in vivo dovesti do oblaganja eritrocita imunoglobulinom uzrokujući tako pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombsov test) i rijetko hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti nakon i.v.Ig terapije zbog olakšane sekvestracije eritrocita. Postupak proizvodnje lijeka Privigen uključuje korak s imunoafinitetnom kromatografijom (IAC) koja specifično smanjuje antitijela krvne grupe A i B (izoaglutinini A i B). Klinički podaci za lijek Privigen proizveden postupkom koji uključuje korak s IAC-om pokazuju statistički značajno smanjenje razvoja hemolitičke anemije (vidjeti dio 4.8 i dio 5).
Opisani su izolirani slučajevi disfunkcije/zatajenja bubrega povezanog s hemolizom ili diseminirane intravaskularne koagulacije i smrti.
Slijedeći su čimbenici rizika povezani s razvojem hemolize: visoke doze, bez obzira daju li se kao pojedinačna doza ili podijeljena u nekoliko doza; krvna grupa različita od 0; podležeće upalno stanje. Budući da je ovaj događaj često prijavljivan u skupini bolesnika koji nisu krvna grupa 0, koji primaju visoke doze za ne-PID indikacije, preporučuje se pojačan nadzor. Hemoliza je rijetko uočena u bolesnika koji su primali nadomjesnu terapiju za PID.
Primatelje i.v.Ig terapije nužno je pratiti kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi hemolize. Ako se znakovi i/ili simptomi hemolize razviju za vrijeme ili nakon infuzije i.v.Ig-om, prestanak liječenja i.v.Ig-om bi trebao biti uzet u obzir od strane nadležnog liječnika (vidjeti dio 4.8).
Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa prijavljen je u vezi s liječenjem i.v.Ig-om (vidjeti dio 4.8).
Sindrom obično počinje unutar nekoliko sati do dva dana nakon liječenja i.v.Ig-om. Simptomi mogu
uključivati jaku glavobolju, nuhalni rigiditet, pospanost, vrućicu, fotofobiju, mučninu i povraćanje.
Pleocitoza do nekoliko tisuća stanica po mm3, pretežno granulocitne loze, i povišene razine proteina do nekoliko stotina mg/dl su često prisutni u cerebrospinalnoj tekućini.
AMS se može javiti učestalije kod liječenja višim dozama i.v.Ig-a (2 g/kg TT) i/ili brze infuzije
Bolesnici koji pokazuju takve znakove i simptome trebaju proći temeljit neurološki pregled, uključujući i analizu cerebrospinalne tekućine, kako bi se isključili drugi uzročnici meningitisa.
Prekid liječenja i.v.Ig-om doveo je do remisije AMS-a unutar nekoliko dana bez posljedica.
Bolesnike s recidivom AMS-a povezanog s liječenjem i.v.Ig-om potrebno je pratiti zbog pojave ili pogoršanja simptoma koji mogu potencijalno napredovati do edema mozga (cerebralni edem).
Edem mozga (cerebralni edem) nosi rizik od smrtnog ishoda.
Tromboembolije
Postoje klinički podaci koji potvrđuju povezanost i.v.Ig primjene i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebralni krvožilni događaj (uključujući i moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su povezani s relativnim povećanjem viskoznosti krvi zbog visokog dotoka imunoglobulina u rizičnih bolesnika. Potreban je oprez u propisivanju i primjeni infuzije i.v.Ig-a u pretilih bolesnika i u bolesnika s postojećim čimbenicima rizika za trombotične događaje (poodmakla životna dob, hipertenzija, šećerna bolest, anamneza krvožilnih bolesti ili trombotičnih epizoda, bolesnici sa stečenim ili nasljednim trombofiličnim poremećajem, bolesnici s produljenim razdobljima imobilizacije, bolesnici s teškom hipovolemijom te bolesnici s bolestima koje povećavaju viskoznost krvi).
U bolesnika s rizikom za tromboembolijske događaje, i.v.Ig lijekove potrebno je primijeniti minimalnom provedivom brzinom infuzije i provedivom dozom na temelju kliničke prosudbe.
Akutno zatajenje bubrega
U bolesnika koji primaju terapiju i.v.Ig-om zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega. U većini slučajeva identificirani su čimbenici rizika kao što su postojeća bubrežna insuficijencija, šećerna bolest, hipovolemija, prekomjerna težina, istodobna terapija nefrotoksičnim lijekovima ili dob iznad 65 godina.
Parametre funkcije bubrega treba procijeniti prije primjene i.v.Ig, osobito u bolesnika za koje se procjenjuje da imaju potencijalni povećani rizik za razvoj akutnog zatajenja bubrega, i potom u odgovarajućim intervalima.
U slučaju oštećenja bubrežne funkcije treba razmotriti prekid i.v.Ig terapije. Iako su ovi izvještaji o disfunkciji bubrega i akutnom zatajenju bubrega bili povezani s uporabom mnogih odobrenih i.v.Ig lijekova koji sadržavaju razne pomoćne tvari kao što su saharoza, glukoza i maltoza, oni koji sadržavaju saharozu kao stabilizator odgovorni su za neproporcionalni udio u ukupnom broju slučajeva. Stoga, u rizičnih bolesnika treba razmotriti primjenu i.v.Ig lijekova koji ne sadrže saharozu. Privigen ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.
U bolesnika pod rizikom za akutno zatajenje bubrega i.v.Ig lijekove treba primijeniti minimalnom provedivom brzinom infuzije i dozom na temelju kliničke prosudbe.
Akutna ozljeda pluća povezana s transfuzijom
U bolesnika koji su primali i.v.Ig zabilježeni su slučajevi razvoja akutnog nekardiogenog edema pluća (akutna ozljeda pluća povezana s transfuzijom, engl. Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI). Akutnu ozljedu pluća povezanu s transfuzijom karakterizira teška hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, vrućica i hipotenzija. Simptomi akutne ozljede pluća povezane s transfuzijom se obično javljaju tijekom ili unutar 6 sati nakon transfuzije, često unutar 1-2 sata. Stoga se bolesnici koji primaju i.v.Ig moraju nadzirati i i.v.Ig infuzija odmah zaustaviti u slučaju razvoja plućnih nuspojava. Akutna ozljeda pluća povezana s transfuzijom je po život opasno stanje koje zahtjeva promptnu intenzivnu skrb.
Interferencije sa serološkim testiranjem
Nakon primjene imunoglobulina zabilježen je prolazan porast različitih pasivno prenesenih protutijela u bolesnikovu krv što može uzrokovati lažno pozitivne rezultate seroloških testiranja.
Pasivan prijenos protutijela protiv eritrocitnih antigena npr. A, B i D mogu interferirati s nekim serološkim testovima za protutijela eritrocita, primjerice s direktnim antiglobulinskim testom (DAT, direktni Coombsov test).
Prenosivi agensi
Privigen se dobiva iz ljudske plazme. Standardne mjere za sprječavanje infekcija koje su posljedica uporabe lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme uključuju odabir davatelja, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj plazmi te uvođenje djelotvornih proizvodnih postupaka kojima se inaktiviraju/odstranjuju virusi. Usprkos tome, pri primjeni lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se potpuno isključiti mogućnost prijenosa infektivnih agensa. To se također odnosi na nepoznate viruse ili novootkrivene viruse i druge patogene.
Navedene mjere smatraju se učinkovitima za viruse s ovojnicom kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), virus hepatitisa B (HBV) i virus hepatitisa C (HCV) i za viruse bez ovojnice kao što su virus hepatitisa A (HAV) i parvovirus B19.
Postoje ohrabrujuća klinička iskustva o tome kako se imunoglobulinima ne prenosi hepatitis A ili
parvovirus B19, a također se pretpostavlja da protutijela pridonose obrani od virusa.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 2,3 mg natrija na 100 ml, što odgovara 0,12% maksimalnog dnevnog unosa
od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Pedijatrijska populacija
Iako su dostupni ograničeni podaci, očekuje se da se ista upozorenja, mjere opreza i čimbenici rizika odnose na pedijatrijsku populaciju. U postmarketinškim izvješćima uočeno je da su indikacije koje zahtijevaju visoke doze i.v.Ig-om u djece, posebice kod Kawasakijeve bolesti, povezane s većom stopom prijavljenih hemolitičkih reakcija u usporedbi s drugim indikacijama za i.v.Ig-om u djece.
Cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse
Primjena imunoglobulina može umanjiti djelotvornost cjepiva koja sadrže žive atenuirane viruse kao
što su to morbili, rubela, parotitis i varičela u razdoblju od najmanje 6 tjedana do 3 mjeseca.
Nakon primjene ovog lijeka mora proći vremenski interval od 3 mjeseca prije cijepljenja s cjepivima koja sadrže žive atenuirane viruse. U slučaju morbila, to umanjivanje djelotvornosti cjepiva može potrajati do jedne godine. Prema tome, bolesnicima koji se cijepe protiv morbila treba provjeriti status protutijela.
Diuretici Henleove petlje
Izbjegavati istodobnu primjenu diuretika Henleove petlje.
Pedijatrijska populacija
Iako su dostupni ograničeni podaci, očekuju se interakcije jednake onima navedenima za odraslu
populaciju.
Trudnoća
Sigurnost primjene ovog lijeka u trudnoći nije ustanovljena kontroliranim kliničkim ispitivanjima i prema tome može se primijeniti samo uz oprez trudnicama i dojiljama. Pokazano je da i.v.Ig lijekovi prolaze posteljicu, i to povećano nakon trećeg tromjesečja. Prema kliničkim iskustvima s primjenom
imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke tijekom trudnoće na fetus ili na novorođenče. Eksperimentalna ispitivanja pomoćne tvari L-prolina životinjskog porijekla nisu pokazala nikakvu direktnu ili indirektnu toksičnost na trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u majčino mlijeko i mogu pridonijeti zaštiti novorođenčeta od patogena koji u organizam ulaze preko sluznica.
Plodnost
Prema kliničkim iskustvima s primjenom imunoglobulina ne treba očekivati štetne učinke na plodnost.
Privigen ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, npr. omaglica (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji razviju nuspojave tijekom liječenja bi trebali pričekati dok se te nuspojave ne povuku prije nego upravljaju vozilima ili rade sa stojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Nuspojave kao što su zimica, glavobolja, omaglica, vrućica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, niski krvni tlak te umjerena bol u donjem dijelu leđa mogu se pojaviti u povezanosti s intravenskom primjenom ljudskog imunoglobulina.
Rijetko se događa da normalni ljudski imunoglobulini izazivaju nagli pad krvnog tlaka i, u izoliranim slučajevima, anafilaktički šok, čak kada u bolesnika nije zabilježena preosjetljivost na taj lijek pri prijašnjim primjenama.
Kod primjene normalnog ljudskog imunoglobulina zabilježeni su slučajevi reverzibilnog aseptičkog meningitisa i rijetki slučajevi prolaznih kožnih reakcija (uključujući kožni eritemski lupus - učestalost nepoznata).
Reverzibilne hemolitičke reakcije tijekom imunomodulatornog liječenja opažene su u bolesnika, naročito u onih koji imaju krvnu grupu A, B i AB. Rijetko se kod primjene visoke doze i.v.Ig-a razvije hemolitička anemija koja zahtijeva transfuziju (vidjeti dio 4.4).
Opaženo je povećanje razine serumskog kreatinina i/ili akutno zatajenje bubrega.
Vrlo rijetko: Akutne ozljede pluća povezane s transfuzijom i tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, moždani udar, plućna embolija i duboka venska tromboza.
Tablični popis nuspojava
Provedeno je sedam kliničkih ispitivanja s lijekom Privigen, koja uključuju bolesnike s PID-om, ITP-om i KUDP-om. U pivotalnom ispitivanju PID-a bilo je uključeno 80 bolesnika koji su se liječili Privigenom. Od njih, 72 su dovršili 12-mjesečno liječenje. U nastavku ispitivanja PID-a bilo je uključeno 55 bolesnika koji su se liječili Privigenom. U drugom kliničkom ispitivanju u Japanu bilo je uključeno 11 bolesnika s PID-om. Dva ispitivanja ITP-a provedena su na 57 bolesnika. Dva KUDP ispitivanja provedena su na 28 odnosno na 207 bolesnika.
Većina nuspojava lijeka uočenih u 7 kliničkih ispitivanja su bile blage do umjerene.
Tablica u nastavku pokazuje pregled nuspojava zabilježenih u 7 kliničkih ispitivanja kategoriziranih
prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, razini preporučenog pojma i učestalosti.
Za određivanje učestalosti nuspojava korištena je sljedeća podjela: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i
<1/10), manje često (≥/1000 i <1/100) rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Za spontane postmarketinške nuspojave, učestalost prijava je kategorizirana kao nepoznata.
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema učestalosti.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost po bolesniku | Učestalost po infuziji |
| Infekcije i infestacije | Aseptički memingitis | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | Anemija, hemoliza (uključujući hemolitičkuanemiju) β, leukopenija | Često | Manje često |
| Anizocitoza (uključujući mikrocitozu) | Manje često | Manje često | |
| Trombocitoza | Rijetko | ||
| Smanjen broj neutrofila | Nepoznato | Nepoznato | |
| Poremećaji imunološkogsustava | Preosjetljivost | Često | Manje često |
| Anafilaktički šok | Nepoznato | Nepoznato | |
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja (uključujući sinusnu glavobolju,migrena, nelagodu u glavi, tenzijsku glavobolju) | Vrlo često | Vrlo često |
| Omaglica (uključujući vrtoglavicu) | Često | Manje često | |
| Somnolencija | Manje često | Manje često | |
| Tremor | Rijetko | ||
| Srčani poremećaji | Palpitacije, tahikardija | Manje često | Rijetko |
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija, navala crvenila (uključujućivalunge, hiperemiju) | Često | Manje često |
| Hipotenzija | Rijetko | ||
| Tromboembolijski događaji, vaskulitis (uključujući periferni krvožilni poremećaj) | Manje često | Rijetko | |
| Akutna ozljeda pluća povezana stransfuzijom | Nepoznato | Nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Dispneja (uključujući bol u prsištu,nelagodu u prsištu, bolno disanje) | Često | Manje često |
| Poremećaji probavnogsustava | Mučnina, povraćanje, dijareja | Često | Često |
| Bol u abdomenu | Manje često | ||
| Poremećaji jetre i žuči | Hiperbilirubinemija | Često | Rijetko |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Poremećaj kože (uključujući osip, pruritus, urtikariju, makulopapularni osip, eritem, eksfolijaciju kože) | Često | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | Mialgija (uključujući grčeve mišića,mišićno-koštanu ukočenost, mišićno-koštanu bol) | Često | Manje često |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Proteinurija, povišeni kreatinin u krvi | Manje često | Rijetko |
| Akutno zatajenje bubrega | Nepoznato | Nepoznato | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Bol (uključujući bol u leđima, bol u ekstremitetima, artralgiju, bol u vratu, bol u licu), pireksija (uključujući zimicu), bolest nalik gripi (uključujući nazofaringitis,faringolaringealnu bol, stvaranje mjehurića na sluznici orofarinksa, stezanje u grlu) | Vrlo često | Često |
| Umor | Često | Često | |
| Astenija (uključujući mišićnu slabost) | Manje često | ||
| Bol na mjestu injekcije (uključujućinelagodu na mjestu infuzije) | Manje često | Rijetko | |
| Pretrage | Sniženi hemoglobin (uključujući sniženibroj crvenih krvnih stanica, sniženi hematokrit), pozitivni Coombsov (direktni) | Često | Manje često |
| test, povišena alanin aminotransferaza, povišena aspartat aminotransferaza, povišena razina laktat dehidrogenaze u krvi |
β Učestalost se izračunava na temelju ispitivanja završenih prije uvođenja koraka s redukcijom izoaglutinina imunoafinitetnom kromatografijom (IAC) u proizvodnju lijeka Privigen. U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (PASS): “Primjena lijeka Privigen i hemolitička anemija u odraslih i djece i sigurnosni profil lijeka Privigen u djece s KUDP-om – opservacijsko, bolničko, kohortno ispitivanje u SAD-u” procjenom podataka 7759 bolesnika koji su primili lijek Privigen identificirajući 4 slučaja hemolitičke anemije nakon IAC-a naspram 9439 bolesnika koji su primili lijek Privigen identificirajući 47 slučajeva hemolitičke anemije prije IAC-a (početna vrijednost), dokazano je 89%-tno statistički značajno smanjenje ukupne stope vjerojatne hemolitičke anemije utemeljeno na omjeru stope incidencije od 0,11 prilagođeno za bolničko/ambulantno liječenje, dob, spol, dozu lijeka Privigen i indikaciji za primjenu lijeka Privigen (jednostrana p-vrijednost <0,01). Vjerojatni slučajevi hemolitičke anemije su definirani na temelju šifre specifične za hemolitičku anemiju pri otpustu bolesnika iz bolnice, sukladno Međunarodnoj klasifikaciji bolesti MKB-9 ili MKB-10. Mogući slučajevi hemolitičke anemije sastojali su se od nespecificirane transfuzijske reakcije identificirane putem MKB-9 ili MKB-10 šifre kod otpusta bolesnika ili putem pregleda opisa bolničkih naknada vremenski povezanih s haptoglobinom, direktnim antiglobulinskim testom ili indirektnim antiglobulinskim provedenim u obradi hemolitičke anemije.
Za sigurnost s obzirom na prenosive agense i dodatne pojedinosti o čimbenicima rizika vidjeti dio 4.4. Pedijatrijska populacija
U kliničkim ispitivanjima Privigena kod pedijatrijskih bolesnika nije bilo razlike u učestalosti, prirodi i
težini nuspojava između djece i odraslih. U postmarketinškim izvješćima uočeno je da je udio slučajeva hemolize u odnosu na sve slučajeve koji se događaju kod djece blago povišen u odnosu na odrasle osobe. Proučite dio 4.4 za pojedinosti o čimbenicima rizika i praćenju preporuka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranje može dovesti do preopterećenja tekućinom i hiperviskoznosti, osobito u rizičnih bolesnika, uključujući dojenčad, bolesnike starije životne dobi ili bolesnike sa srčanim oštećenjem ili oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.4).
Farmakološka svojstva - Privigen 100 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: imuni serumi i imunoglobulini: imunoglobulini, normalni ljudski, za intravaskularnu primjenu, ATK oznaka: J06BA02.
Ljudski normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom
protutijela protiv infektivnih agensa.
Normalni ljudski imunoglobulin sadrži IgG protutijela koja su prisutna u normalnoj populaciji. Obično je pripremljen iz sveukupno prikupljene plazme od najmanje 1000 davatelja. Distribucija podrazreda imunoglobulina G proporcionalna je onoj u nativnoj ljudskoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu povratiti abnormalno niske vrijednosti imunoglobulina G u normalni raspon
vrijednosti i time pomoći protiv infekcija. Mehanizam djelovanja u indikacijama osim onih za
nadomjesnu terapiju još nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje imunomodulatorni učinak.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Privigen procijenjena je u 7 prospektivnih, otvorenih, multicentričnih ispitivanja s jednom skupinom ispitanika, provedenih u Europi (ITP, PID i KUDP ispitivanja), Japanu (PID i KUDP ispitivanja) i SAD-u (PID i KUDP ispitivanja).
Dodatni sigurnosni podaci prikupljeni su u ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, opservacijskom multicentričnom ispitivanju u bolesnika s različitim imunološkim stanjima, provedenom u SAD-u.
PID
U pivotalno ispitivanje PID-a uključeno je ukupno 80 bolesnika u dobi između 3 i 69 godina. Devetnaestero djece (3 do 11 godina), 12 adolescenata (u dobi od 12 do 16 godina) i 49 odraslih bolesnika liječeni su Privigenom tijekom 12 mjeseci. Primijenjeno je 1038 infuzija, 272 (kod 16 bolesnika) u 3-tjednom rasporedu i 766 (kod 64 bolesnika) u 4-tjednom rasporedu. Medijani doza primijenjenih prema 3-tjednom i 4-tjednom rasporedu bili su gotovo identični (428,3 naspram 440,6 mg IgG/kg TT.U nastavku ispitivanja PID-a uključena su ukupno 55 bolesnika u dobi između 4 i 81 godine. Trinaestoro djece (3 do 11 godina), 8 adolescenata (u dobi od 12 do 15 godina) i 34 odrasla bolesnika liječeni su Privigenom tijekom 29 mjeseci. Primijenjeno je 771 infuzija, a medijan primijenjene doze iznosio je 492,3 mg IgG/kg TT.
ITP
U pivotalnom ispitivanju ITP-a ukupno je 57 bolesnika u dobi između 15 i 69 godina liječeno s dvije infuzije Privigena i ukupno 114 infuzija. Strogo se pridržavalo dogovorene doze od 1 g/kg TT po infuziji za sve bolesnike (medijan 2 g IgG/kg TT).
U drugom ITP ispitivanju 57 je bolesnika (broj trombocita na početku ispitivanja ≤30x109/1) u dobi između 18 i 65 godina liječeno Privigenom u dozi od 1 g/kg TT. Treći dan bolesnici su mogli primiti drugu dozu od 1 g/kg TT, a za bolesnike s brojem trombocita od <50 x 109/1 treći dan je druga doza bila obavezna.
Sveukupno, kod 42 ispitanika (74%) broj trombocita porastao je bar jednom na ≥50x109/1 unutar 6 dana nakon prve infuzije, što je bilo unutar predviđenog raspona. Druga doza kod ispitanika s brojem trombocita ≥50x109/1 nakon prve doze pružila je relevantnu dodatnu korist u smislu većeg i dužeg rasta broja trombocita u usporedbi s pojedinačnom dozom. Kod bolesnika s brojem trombocita
<50x109/1 nakon prve doze, 30% ih je pokazalo odgovor trombocita od ≥50x109/1 nakon obavezne druge doze.
KUDP
U prvom ispitivanju KUDP, prospektivnom multicentričnom otvorenom ispitivanju (PRIMA - Privigen impact on mobility and autonomy study), 28 bolesnika (njih 13 koji su prethodno primali i.v.Ig i 15 koji nisu) liječeni su udarnom dozom Privigena od 2 g/kg TT davanoj tijekom 2-5 dana nakon čega slijedi šest doza održavanja od 1 g/kg TT tijekom 1 do 2 dana svaka tri tjedna. Prethodno liječeni bolesnici bili su povučeni iz liječenja i.v.Ig-om sve dok se nije dokazalo pogoršanje prije početka liječenja Privigenom. Na prilagođenoj ljestvici INCAT (engl. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment [Uzrok i liječenje upalne neuropatije]) od 10 točaka, klinički značajno poboljšanje od barem 1 točke od početka liječenja do 25. tjedna uočeno je u 17 od 28 bolesnika. Stopa odgovora na ljestvici INCAT iznosila je 60,7% (interval pouzdanosti 95% [42,41; 76,4]). Devet bolesnika je nakon primanja početne indukcijske doze odgovorilo do 4. tjedna, a 16 bolesnika odgovorilo je do 10. tjedna.
Snaga mišića mjerena rezultatom MRC (engl. Medical Research Council [Vijeće za medicinska istraživanja]) poboljšala se u svih bolesnika za 6,9 bodova (interval pouzdanosti 95% [4,11; 9,75], u prethodno liječenih bolesnika za 6,1 bodova (interval pouzdanosti 95% [2,72; 9,44] te u neliječenih bolesnika za 7,7 bodova (interval pouzdanosti 95% [2,89; 12,44]). Stopa bolesnika koji su odgovorili na liječenje prema MRC, odnosno porast od barem tri boda iznosio je 84,8% što je slično u prethodno liječenih (81,5% [58,95; 100,00]) i neliječenih bolesnika (86,7% [69,46; 100,00]).
U bolesnika koji su definirani kao oni koji prema ljestvici INCAT ne reagiraju na liječenje, snaga mišića poboljšala se za 5,5 bodova (interval pouzdanosti 95% [0,6; 10,2] u usporedbi s INCAT bolesnicima koji su odgovorili na liječenje (7,4 bodova (95% interval pouzdanosti [4,0; 11,7])
U drugoj prospektivnoj, multicentričnoj, randomiziranoj, placebo kontroliranom kliničkom ispitivanju (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra, PATH ispitivanje), 207 bolesnika s KUDP-om liječeno je Privigenom u prerandomizacijskoj fazi ispitivanja. Bolesnici prethodno liječeni i.v.Ig-om tijekom najmanje 8 tjedana i s i.v.Ig ovisnošću potvrđenom očitim kliničkim pogoršavanjem tijekom faze ustezanja primjene i.v.Ig-a do 12 tjedana primili su udarnu dozu Privigena od 2 g/kg TT, a potom i do četiri doze održavanja Privigena od 1 g/kg TT svaka 3. tjedna do 13. tjedna.
Nakon kliničkog pogoršanja tijekom ustezanja i.v.Ig-a kliničko poboljšanje KUDP prvenstveno je definirano smanjenjem za ≥ 1 bod u rezultatu na prilagođenoj INCAT ljestvici. Dodatne mjere poboljšanja KUDP-a bile su porast rezultata na ljestvici R-ODS (Rasch-built Overall Disability Scale) od ≥ 4 boda, srednja vrijednost povećanja snage hvata od ≥ 8 kPa ili povećanje MRC ukupnog rezultata za ≥ 3 boda. Sveukupno, 91% ispitanika (188 bolesnika) pokazalo je poboljšanje u barem jednom od gore navedenih kriterija do 13. tjedna.
Prema prilagođenom rezultatu INCAT, stopa odgovora u 13. tjednu bila je 72,9% (151/207 bolesnika), a 149 bolesnika reagiralo je već do 10. tjedna. Ukupno 43 od 207 bolesnika postiglo je bolji status KUDP-a koji je procijenjen rezultatom na prilagođenoj INCAT ljestvici u usporedbi s njihovim KUDP statusom pri uključivanju u ispitivanje.
Srednje poboljšanje na kraju razdoblja liječenja u usporedbi s referentnim posjetom bilo je 1,4 boda u PRIMA (1,8 bodova u ispitanika prethodno liječenih i.v.Ig-om) i 1,2 boda u PATH ispitivanju.
U PRIMA-i, postotak ispitanika s odgovorom prema ukupnom rezultatu MRC-a (definiran kao povećanje za ≥ 3 boda) bio je 85% (87% u ispitanika koji nisu prethodno liječeni i.v.Ig-om i 82% u ispitanika koji su prethodno liječeni i.v.Ig-om) i 57% u PATH-u. Ukupni median vremena do prvog odgovora prema ukupnom rezultatu MRC-a u PRIMA-i bilo je 6 tjedana (6 tjedana u prethodno neliječenih i.v. Ig-om i 3 tjedna u prethodno liječenih i.v. Ig-om ) i 9,3 tjedana u PATH-u. Ukupan rezultat MRC-a u PRIMA-i poboljšan je za 6,9 bodova (7,7 bodova za prethodno neliječene i.v.Ig-om i 6,1 bodova za prethodno liječene i.v.Ig-om) i 3,6 bodova u PATH-u.
Snaga hvata šake dominantne ruke povećana je za 14,1 kPa (17,0 kPa u prethodno neliječenih i.v.Ig-om i 10,8 kPa u prethodno liječenih i.v.Ig-om) u PRIMA-i, dok je u PATH-u snaga hvata šake dominantne ruke poboljšana za 12,2 kPa. Za ne-dominantnu ruku slični rezultati su primijećeni i u ispitivanjima PRIMA i PATH.
Profil djelotvornosti i sigurnosti u PRIMA i PATH ispitivanju u bolesnika s KUDP-om bili su
općenito usporedivi.
Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (PASS)
U opservacijskom, bolničkom kohortnom ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, rizik razvoja hemolitičke anemije nakon terapije lijekom Privigen procijenjen je u bolesnika s različitim imunološkim stanjima, tijekom razdoblja od 1. siječnja 2008. godine do 30. travnja 2019. godine. Rizik razvoja hemolitičke anemije procjenjivan je prije (početna vrijednost) i nakon provedbe mjere za minimizaciju rizika, uvođenjem koraka imunoafinitetne kromatografije (IAC) u proizvodni proces lijeka Privigen. Vjerojatni slučajevi hemolitičke anemije definirani su prema MKB-9 ili MKB-10 šifri specifičnoj za hemolitičku anemiju kod bolničkog otpusta. (Mogući slučajevi hemolitičke anemije sastojali su se od nespecificirane transfuzijske reakcije identificirane prema MKD-9 ili MKD-10 šifri kod otpusta bolesnika ili putem pregleda opisa bolničkih naknada vremenski povezanih s haptoglobinom, direktnim antiglobulinskim testom ili indirektnim antiglobulinskim provedenim u obradi hemolitičke anemije).
Statistički značajno smanjenje stope razvoja hemolitičke anemije od 89% (temeljeno na omjeru stope
incidencije od 0,11; prilagođeno za bolničko/ambulantno liječenje, dob, spol, dozu lijeka Privigen i
indikaciju lijeka Privigen; jednostrana p vrijednost <0,01) primijećeno je nakon uvođenja koraka IAC u usporedbi s početnom vrijednosti:
| Početna vrijednost | IAC | |
| Periodɸ | 1. siječnja 2008.-31. prosinca 2012. | 1. listopada 2016.-30. travnja 2019. |
| Medijan anti-A titara£ | 1:32 | 1:8 |
| Medijan anti-B titara£ | 1:16 | 1:4 |
| Vjerojatni slučajevi hemolitičke anemijeα | 47 | 4 |
| Broj bolesnika (n) | n=9439 | n=7759 |
| Gruba stopa incidencije vjerojatnehemolitičke anemije α na 10 000 bolesnik-dana u riziku | 0,7495% CI&: 0,54-0,98 | 0,0895% CI: 0,02-0,20 |
| Smanjenje stope incidencije vjerojatne hemolitičke anemije α naspram početnevrijednosti | - | 89% |
| Prilagođeniꝣ omjer stope incidencije hemolitičke anemije naspram početne vrijednosti | - | 0,1195% CI: 0,04-0,31,jednostrani p <0,01 |
ɸ Izuzimanje darivatelja ljudske krvne plazme s visokim anti-A titrima provedeno između 1. listopada 2008. godine i 31. prosinca 2015. godine kao početna mjera minimizacije rizika za hemolitičku anemiju pokazalo je smanjenje incidencije vjerojatne hemolitičke anemije od 38% naspram početne vrijednosti, a potom je zamijenjeno uvođenjem IAC koraka u proizvodnom procesu lijeka Privigen, kako je gore navedeno.
£ Medijan izoaglutinin titara izmjeren metodom direktnog testa prema Ph.Eur
α Vjerojatni slučaj hemolitičke anemije: definiran MKD-9 ili MKD-10 šifrom specifičnom za hemolitičku anemiju kod bolničkog otpusta i pojavom tijekom vremenskog intervala od prve infuzije do 30 dana nakon posljednje infuzije, ako je primjenjeno više od jedne infuzije lijeka Privigen
& Interval pouzdanosti
ꝣ Prilagođen za bolničko/ambulatno liječenje, dob, spol, dozu lijeka Privigen i indikaciju za primjenu lijeka Privigen
Smanjenje stope incidencije vjerojatne hemolitičke anemije nakon uvođenja IAC koraka naspram
početnog stanja bilo je posebno izraženo u bolesnika liječenih dozama lijeka Privigen ≥0,75 g/kg TT.
Dodatno, identificirano je 28 pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om <18 godina tijekom cijelog razdoblja ispitivanja u trajanju od 1. siječnja 2008. godine do 31. travnja 2019. godine. Niti jedan od pedijatrijskih bolesnika s KUDP-om koji su dobili ukupno 486 primjena lijeka Privigen nije razvilo hemolitičku anemiju, AMS, akutno zatajenje bubrega, tešku anafilaktičku reakciju ili tromboembolički događaj. Dvoje bolesnika razvilo je umjerenu anafilaktičku reakciju, što predstavlja 0,4% svih primjena lijeka Privigen.
Pedijatrijska populacija
Nisu uočene razlike u farmakodinamičkim svojstvima i sigurnosnom profilu između odraslih osoba i
djece u ispitivanjima.
Apsorpcija
Ljudski normalni imunoglobulin je odmah i u potpunosti bioraspoloživ u cirkulaciji primatelja nakon intravenske primjene.
Distribucija
Relativno se brzo raspodjeljuje između plazme i ekstravaskularne tekućine. Ravnoteža između intra- i ekstravaskularnih odjeljaka se postiže nakon približno tri do pet dana.
Eliminacija
IgG i IgG kompleksi se razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poluvijek može varirati od bolesnika do bolesnika. Farmakokinetički parametri za Privigen utvrđeni su u kliničkom ispitivanju u PID bolesnika (vidjeti dio 5.1). 25 bolesnika (u dobi od 13 do 69 godina) sudjelovalo je u ocjeni farmakokinetike (PK). U ovom ispitivanju pokazano je da je medijan poluvijeka Privigena u bolesnika s PID-om bio je 36,6 dana. U nastavku ovog ispitivanja 13 PID bolesnika (u dobi od 3 do 65 godina) sudjelovalo je u PK podispitivanju. Rezultati ovog ispitivanja pokazuju da je medijan poluvijeka Privigena 31,1 dan (vidjeti tablicu dolje).
Farmakokinetički parametri Privigena u PID bolesnika
| Parametar | Pivotalno ispitivanje(N = 25) ZLB03_002CRMedijan (Raspon) | Produžetak ispitivanja (N = 13) ZLB05_006CRMedijan (Raspon) |
| Cmax (najviše, g/l) | 23,4 (10,4-34,6) | 26,3 (20,9-32,9) |
| Cmin (najniže, g/l) | 10,2 (5,8-14,7) | 12,3 (10,4-18,8) (3-tjedni raspored)9,4 (7,3-13,2) (4-tjedni raspored) |
| t½ (dana) | 36,6 (20,6-96,6) | 31,1 (14,6-43,6) |
C max, maksimalna koncentracija u serumu, Cmin, najmanja (minimalna razina) koncentracija u serumu,
t½, poluvijek eliminacije
Predekspozicijska/postekspozicijska profilaksa ospica
Nisu provedena klinička ispitivanja u pogledu predekspozicijske/postekspozicijske profilakse ospica u osjetljivih bolesnika.
Privigen ispunjava zahtjeve specifikacije za minimalnu graničnu vrijednost potentnosti protutijela na virus ospica od 0,36 x standard Centra za procjenu i istraživanje bioloških lijekova (engl. Center for Biologics Evaluation and Research, CBER). Doziranje se temelji na farmakokinetičkim izračunima koji uzimaju u obzir tjelesnu težinu, volumen krvi i poluvijek imunoglobulina. Prema tim izračunima očekuje se:
-
titar u serumu nakon 13,5 dana = 270 mIU/ml (doza: 0,4 g/kg). Time se postiže granica sigurnosti koja je više nego dvostruko veća od zaštitnog titra protutijela prema SZO-u od 120 mIU/ml.
-
titar u serumu nakon 22 dana (t1/2) = 180 mIU/ml (doza: 0,4 g/kg)
-
titar u serumu nakon 22 dana (t1/2) = 238,5 mIU/ml (doza: 0,53 g/kg – predekspozicijska
profilaksa).
Pedijatrijska populacija
Nisu uočene razlike u farmakokinetičkim parametrima između odraslih osoba i djece oboljele od PID-a u ispitivanju. Nema podataka o farmakokinetičkim svojstvima lijeka Privigen u pedijatrijskih bolesnika s ospicama ili KUDP-om.
Farmaceutski podaci - Privigen 100 mg/ml
L-prolin
voda za injekcije
kloridna kiselina (za podešavenje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, sredstvima za razrjeđivanje ili otapalima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
3 godine
Stabilnost nakon prvog otvaranja:
Nakon otvaranja bočice njen sadržaj treba odmah upotrijebiti. S obzirom da otopina ne sadrži
konzervanse, Privigen treba odmah primijeniti infuzijom.
Stabilnost nakon razrjeđivanja:
Ako je lijek razrijeđen na niže koncentracije (vidjeti dio 6.6), preporučuje se primjena neposredno nakon razrjeđivanja. Stabilnost Privigena nakon razrjeđivanja s otopinom 5%-tne glukoze na konačnu koncentraciju od 50 mg/ml (5%) dokazana je tijekom 10 dana na 30 °C, međutim aspekt mikrobiološke kontaminacije nije proučavan.
Ne čuvati na temperaturi iznad 25 °C.
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon prvog otvaranja lijeka i nakon razrjeđivanja vidjeti u dijelu 6.3.
25 ml otopine u jednoj bočici (staklo tipa I), s čepom (elastomer), zaštitnim zatvaračem (aluminij),
„flip-off“ diskom (plastika) te naljepnicom s ugrađenim držačem.
50 ili 100 ml otopine u jednoj bočici (staklo tipa I ili II), s čepom (elastomer), zaštitnim zatvaračem
(aluminij), „flip-off“ diskom (plastika) te naljepnicom s ugrađenim držačem.
200 ili 400 ml otopine u jednoj bočici (staklo tipa II), s čepom (elastomer), zaštitnim zatvaračem
(aluminij), „flip-off“ diskom (plastika) te naljepnicom s ugrađenim držačem.
Veličine pakiranja
1 bočica (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml, 20 ml g/200 ml ili 40 g/400 ml),
3 bočice (10 g/100 ml ili 20 g/200 ml).
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Privigen se isporučuje kao otopina spremna za uporabu u bočicama za jednokratnu uporabu. Prije primjene lijek treba postići sobnu temperaturu (25 °C). Za primjenu Privigena treba koristiti ventilirani
sustav za infuziju. Dozvoljeno je ispiranje cijevi za infuziju fiziološkom otopinom ili 5%-tnom otopinom glukoze. Uvijek probušiti čep na sredini, unutar označenog područja.
Otopina treba biti bistra ili blago opalescentna te bezbojna ili blijedo žuta. Ne koristiti otopine koje su
mutne ili sadrže talog.
Ako se lijek želi razrijediti, potrebno je koristiti otopinu 5%-tne glukoze. Za dobivanje otopine imunoglobulina od 50 mg/ml (5%) potrebno je razrijediti Privigen 100 mg/ml (10%) s jednakim volumenom 5% -tne otopine glukoze. Tijekom razrjeđivanja Privigena potrebno je strogo pridržavanje aseptičke tehnike.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.