Ebvallo 2,8 × 10 – 7,3 × 10 stanica/ml disperzija za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Ebvallo 10
Ebvallo je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od
2 godine i starijih s relapsom ili rekfraktornom posttransplantacijskom limfoproliferativnom bolešću pozitivnom na Epstein-Barrov virus (engl. Epstein-Barr virus positive post-transplant lymphoproliferative disease, EBV+ PTLD) koji su primili barem jednu prethodnu terapiju. Za bolesnike s transplantiranim solidnim organom, prethodna terapija uključuje kemoterapiju osim ako kemoterapija nije prikladna.
Ebvallo se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju raka, u kontroliranom okruženju gdje su dostupni odgovarajući uvjeti za zbrinjavanje nuspojava, uključujući one koje zahtijevaju hitne mjere.
Doziranje
Liječenje se sastoji od višestrukih doza za injekciju koje sadrže disperziju vijabilnih T-stanica u jednoj ili više bočica.
Preporučena doza lijeka Ebvallo sadrži 2 × 106 vijabilnih T-stanica po kg tjelesne težine bolesnika.
Izračuni doze
Tjelesna težina bolesnika (kg) × ciljana doza (2 × 106 vijabilnih T-stanica/kg) = Vijabilne T-stanice koje treba primijeniti
Vijabilne T-stanice koje treba primijeniti ÷ Stvarna koncentracija (vijabilne T-stanice/ml)* = Potreban volumen odmrznute stanične disperzije (ml)**
*Vidjeti popratni List s informacijama o seriji (LIS) i kutiju za informacije koje se odnose na stvarnu koncentraciju stanica po bočici.
**Volumen odmrznute stanične disperzije potrebno je razrijediti, vidjeti dio 6.6.
Napomena: Koncentracija vijabilnih T-stanica na LIS-u i kutiji je stvarna koncentracija u jednoj bočici. Ona se može razlikovati od nazivne koncentracije navedene na naljepnici bočice, koja se ne smije koristiti za izračune za pripremu doze. Jedna bočica sadrži 1 ml volumena za isporuku.
Lijek se primjenjuje u višestrukim ciklusima od 35 dana, tijekom kojih bolesnici primaju Ebvallo 1., 8. i 15. dana, nakon čega slijedi promatranje do 35. dana. Odgovor se procjenjuje približno 28. dana.
Broj ciklusa lijeka koji se treba primijeniti određen je odgovorom na liječenje prikazanim u Tablici 1. Ako se ne postigne potpuni ili djelomični odgovor, bolesnici se mogu prebaciti na seriju lijeka Ebvallo s drugačijim HLA ograničenjem (do 4 različita ograničenja) odabranu iz postojećeg inventara lijeka.
Tablica 1: Algoritam liječenja
| Uočen odgovora | Djelovanje |
| Potpuni odgovor (engl.complete response, CR) | Primijenite još jedan ciklus lijeka Ebvallo s istim HLA ograničenjem. Ako bolesnik postigne 2 uzastopna CR-a (maksimalni odgovor), ne preporučujese daljnje liječenje lijekom Ebvallo. |
| Djelomični odgovor (engl.partial response, PR) | Primijenite još jedan ciklus lijeka Ebvallo s istim HLA ograničenjem. Ako bolesnik postigne 3 uzastopna PR-a (maksimalni odgovor), ne preporučuje se daljnje liječenje lijekom Ebvallo. |
| Stabilna bolest (engl. stable disease, SD) | Primijenite još jedan ciklus lijeka Ebvallo s istim HLA ograničenjem. Ako sljedeći ciklus također rezultira SD-om, primijenite Ebvallo s drugačijim HLA ograničenjem. |
| Progresivna bolest (engl.progressive disease, PD) | Primijenite još jedan ciklus lijeka Ebvallo s drugačijim HLA ograničenjem. |
| Neodređen odgovor (engl.indeterminate response, IR) | Primijenite još jedan ciklus lijeka Ebvallo s istim HLA ograničenjem. Ako sljedeći ciklus također rezultira IR-om, primijenite Ebvallo s drugačijim HLA ograničenjem. |
a Potpuni odgovor na kraju ciklusa praćen djelomičnim odgovorom ili drugim odgovorom u bilo kojem sljedećem ciklusu smatra se progresivnom bolešću.
Praćenje
Preporučuje se praćenje vitalnih znakova neposredno prije svake injekcije lijeka Ebvallo, unutar
10 minuta nakon završetka injekcije i 1 sat nakon početka injekcije (vidjeti dio 4.4).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, propuštenu dozu treba dati što je prije moguće. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1). Ebvallo treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre i bubrega
Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Doziranje i primjena u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 godine i starijih isti su kao i u odraslih bolesnika.
Sigurnost i djelotvornost lijeka Ebvallo u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ebvallo je samo za intravensku primjenu.
Primjena
-
Primijenite Ebvallo kao jednu dozu intravenski nakon razrjeđivanja.
-
Spojite štrcaljku s konačnim lijekom na bolesnikov intravenski (i.v.) kateter i ubrizgavajte tijekom 5 do 10 minuta.
-
Nakon što se Ebvallo potpuno primijeni iz štrcaljke, isperite intravensku liniju sa ≥ 10 ml
otopine za injekciju natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %).
Za detaljne upute o pripremi, slučajnom izlaganju i zbrinjavanju lijeka vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Moraju se primjenjivati zahtjevi sljedivosti za lijekove za naprednu terapiju temeljene na stanicama. Da bi se osigurala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika treba čuvati 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.
Reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR)
Pri primjeni lijeka Ebvallo pojavio se TFR, općenito unutar prvih nekoliko dana nakon primanja terapije. TFR se javlja kao akutna upalna reakcija koja zahvaća mjesta tumora i može uključivati iznenadno i bolno povećanje veličine tumora ili povećanje limfnih čvorova zahvaćenih bolešću. TFR može oponašati progresiju bolesti.
Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem prije liječenja izloženi su riziku od teškog TFR-a. Ovisno o lokaciji tumora ili limfadenopatije, mogu nastati komplikacije (npr. respiratorni distres i kognitivni poremećaji) zbog masovnog učinka, uključujući kompresiju/opstrukciju susjednih anatomskih struktura. Za one bolesnike kod kojih bi lokacija tumora mogla dovesti do komplikacija, prije primjene lijeka Ebvallo može se razmotriti primjena analgetika, nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) ili lokalizirane radioterapije. Potrebno je pomno pratiti bolesnike da bi se uočili znakovi i simptomi
TFR-a, osobito tijekom prvog ciklusa.
Bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD)
Nakon liječenja lijekom Ebvallo prijavljen je GvHD. To bi moglo biti povezano sa smanjenjem ili prekidom imunosupresivnih terapija za liječenje PTLD-a, a ne s izravnim djelovanjem lijeka Ebvallo. Potrebno je razmotriti korist liječenja lijekom Ebvallo u odnosu na rizik od mogućeg GvHD-a.
Bolesnike treba nadzirati da bi se uočili znakovi i simptomi GvHD-a, kao što su kožni osip, abnormalni jetreni enzimi u krvi, žutica, mučnina, povraćanje, proljev i krvave stolice.
Odbacivanje transplantiranog solidnog organa
Nakon liječenja lijekom Ebvallo prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa. Liječenje lijekom Ebvallo može povećati rizik od odbacivanja kod primatelja transplantiranog solidnog organa. To bi moglo biti povezano sa smanjenjem ili prekidom imunosupresivnih terapija za liječenje PTLD-a, a ne s izravnim djelovanjem lijeka Ebvallo. Potrebno je razmotriti korist liječenja lijekom Ebvallo u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja transplantiranog solidnog organa prije početka liječenja. Potrebno je pratiti bolesnike da bi se uočili znakovi i simptomi odbacivanja transplantiranog solidnog organa.
Odbacivanje transplantirane koštane srži
Postoji potencijalni rizik od odbacivanja transplantirane koštane srži na temelju humoralno ili stanično posredovanih imunoloških reakcija. U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen nijedan slučaj odbacivanja transplantirane koštane srži. Potrebno je pratiti bolesnike da bi se uočili znakovi i simptomi odbacivanja transplantirane koštane srži.
Sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS)
Nakon liječenja lijekom Ebvallo prijavljen je CRS. Potrebno je pratiti bolesnike da bi se uočili znakovi i simptomi CRS-a, kao što su pireksija, zimica, hipotenzija i hipoksija. Dijagnoza CRS-a zahtijeva isključivanje drugih uzroka sistemskog upalnog odgovora, uključujući infekciju. CRS treba liječiti prema odluci liječnika, na temelju kliničke slike bolesnika.
Sindrom neurotoksičnosti povezan s izvršnim stanicama imunološkog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)
Nakon liječenja lijekom Ebvallo prijavljen je ICANS. Potrebno je pratiti bolesnike da bi se uočili znakovi i simptomi ICANS-a, kao što su smanjena razina svijesti, konfuzija, napadaji i cerebralni edem. Dijagnoza ICANS-a zahtijeva isključivanje drugih uzroka.
Reakcije povezane s infuzijom
Nakon injekcije lijeka Ebvallo, prijavljene su reakcije povezane s infuzijom kao što su pireksija i nekardijalna bol u prsnom košu. Potrebno je pratiti bolesnike najmanje 1 sat nakon liječenja da bi se uočili znakovi i simptomi reakcija povezanih s infuzijom.
Reakcije preosjetljivosti
Zbog prisutnosti dimetilsulfoksida (DMSO) u lijeku Ebvallo mogu se pojaviti ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksu.
Prijenos uzročnika infekcije
Ebvallo se dobiva iz krvnih stanica ljudskih donora. Donori se podvrgavaju probiru i testiranju radi utvrđivanja da su negativni na relevantne uzročnike prenosivih bolesti i na bolesti, uključujući HBV, HCV i HIV. Iako se serije tabelekleucela testiraju na sterilnost, mikoplazmu i slučajne uzročnike, postoji rizik prijenosa uzročnika infekcija.
Određene serije tabelekleucela proizvedene su od donora koji su pozitivni na citomegalovirus (CMV). Sve serije su testirane radi osiguravanja da nema slučajnih uzročnika, uključujući CMV. Tijekom kliničkog razvoja, serije tabelekleucela dobivene od donora pozitivnih na CMV davane su
CMV-negativnim bolesnicima kada odgovarajuća serija dobivena od CMV-seronegativnih donora nije
bila dostupna; u toj subpopulaciji nisu primijećene serokonverzije.
Zdravstveni radnici koji primjenjuju Ebvallo moraju, stoga, pratiti bolesnike radi uočavanja znakova i simptoma infekcija nakon liječenja i, ako je potrebno, odgovarajuće ih liječiti.
Darivanje krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici liječeni lijekom Ebvallo ne smiju darivati krv, organe, tkiva i stanice za transplantaciju. Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija. Starija populacija
Za stariju populaciju dostupni su samo ograničeni podaci. Na temelju dostupnih podataka, starija populacija (≥ 65 godina) može biti izložena povećanom riziku od ozbiljnih štetnih događaja koji dovode do hospitalizacije/produžene hospitalizacije, psihijatrijskih poremećaja, krvožilnih poremećaja te infekcija i infestacija. Ebvallo treba primjenjivati s oprezom u starijih bolesnika.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Imunosupresivne i citotoksične terapije
Određeni istodobno ili nedavno primijenjeni lijekovi uključujući kemoterapiju (sistemsku ili intratekalnu), terapije temeljene na protutijelima na T-stanice, ekstrakorporalnu fotoferezu ili brentuksimab vedotin mogli bi potencijalno utjecati na djelotvornost lijeka Ebvallo. Ebvallo se smije primijeniti tek nakon odgovarajućeg razdoblja eliminacije takvih terapija.
Za bolesnike koji primaju kroničnu terapiju kortikosteroidima, dozu tih lijekova treba smanjiti onoliko koliko je klinički sigurno i prikladno; preporučuje se ne više od 1 mg/kg na dan prednizona ili ekvivalenta. Ebvallo nije procijenjen u bolesnika koji su primali doze kortikosteroida veće od 1 mg/kg dnevno prednizona ili ekvivalenta.
U kliničkim ispitivanjima bolesnici su primali ciklosporin, takrolimus, sirolimus i druge imunosupresivne terapije u najnižoj dozi koja se smatra klinički sigurnom i prikladnom.
Protutijela koja ciljaju CD20
Budući da su in vitro podaci karakterizacije pokazali odsutnost ekspresije CD20 na tabelekleucelu, ne očekuje se da će liječenje anti-CD20 protutijelima utjecati na aktivnost tabelekleucela.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni tabelekleucela u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti tabelekleucela na životinjama. Nije poznato može li se tabelekleucel prenijeti na fetus ili može li uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje trudnici. Ne preporučuje se koristiti lijek Ebvallo tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Trudnice treba upozoriti na moguće rizike za fetus.
Nema dovoljno podataka o izloženosti da bi se dala preporuka u vezi s trajanjem kontracepcije nakon liječenja lijekom Ebvallo.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tabelekleucel u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Žene koje doje treba upozoriti na moguće rizike za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tabelekleucelom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju tabelekleucela na plodnost.
Ebvallo malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, npr. omaglica, umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su pireksija (31,1 %), proljev (26,2 %), umor (23,3 %), mučnina (18,4 %), anemija (16,5 %), smanjen apetit (15,5 %), hiponatrijemija (15,5 %), bol u abdomenu (14,6 %), smanjen broj neutrofila (14,6 %), smanjen broj bijelih krvnih stanica (14,6 %), povišena aspartat aminotransferaza (13,6 %), konstipacija (12,6 %), povišena alanin aminotransferaza (11,7 %), povišena alkalna fosfataza u krvi (11,7 %), hipoksija (11,7 %), dehidracija (10,7 %), hipotenzija (10,7 %), začepljenost nosa (10,7 %) i osip (10,7 %). Najozbiljnije nuspojave bile su reakcija razbuktavanja tumora (1 %) i bolest presatka protiv primatelja (4,9 %).
Tablični popis nuspojava
Baza podataka o sigurnosti sastoji se od podataka od 340 bolesnika (EBV+ PTLD i druge bolesti povezane s EBV-om) iz kliničkih ispitivanja, protokola proširenog pristupa i zahtjeva za milosrdnu primjenu (engl. compassionate use requests). Učestalosti nuspojava izračunate su u 103 bolesnika iz ispitivanja ALLELE i ispitivanja EBV-CTL-201 za koje su prikupljeni svi događaji (ozbiljni i oni koji nisu bili ozbiljni). U preostalom dijelu programa kliničkog razvoja prikupljeni su samo ozbiljni događaji. Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima prikazane su u Tablici 2. Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).
Tablica 2: Nuspojave uočene s lijekom Ebvallo
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Infekcija gornjih dišnih puteva Kožne infekcije | Često Često |
| Dobroćudne, zloćudne inespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | Tumorska bolReakcija razbuktavanja tumora | Često Često |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | AnemijaFebrilna neutropenija | Vrlo često Često |
| Poremećaji imunološkog sustava | Bolest presatka protiv primateljaa | Često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjen apetit Hiponatrijemija Dehidracija HipomagnezijemijaHipokalijemija Hipokalcijemija | Vrlo često Vrlo često Vrlo često ČestoČesto Često |
| Psihijatrijski poremećaji | Stanje konfuzije Delirij Dezorijentiranost | Često Često Često |
| Poremećaji živčanog sustava | Omaglica GlavoboljaSmanjena razina svijesti PospanostPeriferna senzorna neuropatija | Često Često ČestoČesto Često |
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Često |
| Krvožilni poremećaji | Hipotenzija Navala vrućine Cijanoza | Vrlo često Često Često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | HipoksijaNazalna kongestijaZviždanje pri disanju u plućima PneumonitisSindrom kašlja gornjih dišnih puteva Plućno krvarenje | Vrlo često Vrlo često Često ČestoČesto Često |
| Poremećaji probavnog sustava | ProljevMučninaBol u abdomenub Konstipacija KolitisDistenzija abdomena VjetroviDishezija | Vrlo često Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često ČestoČesto Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osipc SvrbežUlkus na koži Hipopigmentacija kože | Vrlo često ČestoČesto Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Mišićna slabost ArtralgijaBol u leđima Mialgija ArtritisUkočenost zglobova Nekroza mekog tkiva | Često Često Često Često ČestoČesto Često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestuprimjene | Pireksija Umor ZimicaBol u prsnom košudBolLokalizirani edemOpće pogoršanje tjelesnog zdravlja | Vrlo često Vrlo često Često Često ČestoČesto Često |
| Pretrage | Smanjen broj neutrofilaSmanjen broj bijelih krvnih stanica | Vrlo često Vrlo često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost |
| Povišena aspartat aminotransferaza Povišena alanin aminotransferaza Povišena alkalna fosfataza u krvi Smanjen broj limfocitaPovišen kreatinin u krviPovišena laktat dehidrogenaza u krvi Smanjen broj trombocitaSmanjen fibrinogen u krvi | Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Često ČestoČesto Često | |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Postproceduralni edem | Često |
a Bolest presatka protiv primatelja (GvHD) uključuje GvHD u gastrointestinalnom traktu, GvHD u jetri, makulopapulozni osip (kožni GvHD)
b Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, nelagodu u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena
c Osip uključuje osip, eritematozni osip, makulopapulozni osip, pustularni osip
d Bol u prsnom košu uključuje mišićno-koštanu bol u prsnom košu, nekardijalnu bol u prsnom košu
Opis odabranih nuspojava
Reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR)
Reakcija razbuktavanja tumora prijavljena je u 1 bolesnika (1 %). Događaj je bio 3. stupnja i bolesnik se oporavio. Početak je bio na dan primanja doze, a trajanje je bilo 60 dana.
Bolest presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD)
GvHD je prijavljen u 5 (4,9 %) bolesnika. Dva (40 %) bolesnika imala su događaje stupnja 1,
1 bolesnik (20 %) imao je stupanj 2, 1 bolesnik (20 %) imao je stupanj 3, a 1 (20 %) bolesnik imao je događaj stupnja 4. Nije bilo prijavljenih smrtnih slučajeva. Četiri (80 %) bolesnika oporavila su se od GvHD-a. Medijan vremena do pojave bio je 42 dana (raspon: 8 do 44 dana). Medijan trajanja bio je 35 dana (raspon: 7 do 133 dana).
Imunogenost
S lijekom Ebvallo postoji mogućnost imunogenosti. Trenutačno nema podataka koji bi ukazivali da mogućnost imunogenosti na lijek Ebvallo utječe na sigurnost ili djelotvornost.
Pedijatrijska populacija
Postoje ograničeni podaci za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 5.1). Osam bolesnika bilo je u dobi od
≥ 2 do < 6 godina, 16 bolesnika bilo je u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, 17 bolesnika bilo je u dobi od
≥ 12 do < 18 godina. Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece bile su slične onima u odraslih. Nuspojave povišene alanin aminotransferaze, povišene aspartat aminotransferaze i osteomijelitisa prijavljene su kao ozbiljne samo u pedijatrijskih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Ebvallo 10
Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XL09. Mehanizam djelovanja
Ebvallo je alogena imunoterapija T-stanicama specifična za EBV koja cilja i eliminira stanice zaražene EBV-om na način koji je ograničen s obzirom na HLA. Ebvallo ima mehanizam djelovanja ekvivalentan onom koji pokazuju endogene cirkulirajuće T-stanice u donorima iz kojih potječe lijek.
T-stanični receptor svake klonske populacije unutar lijeka Ebvallo prepoznaje peptid EBV-a u kompleksu sa specifičnom molekulom HLA na površini ciljnih stanica (restrikcijski HLA alel) i omogućuje lijeku da ispoljava citotoksičnu aktivnost protiv stanica zaraženih EBV-om.
Farmakodinamički učinci
U više kliničkih ispitivanja, sistemske razine citokina IL-1β, IL-2, IL-6 i TNFα nisu se značajnije promijenile u odnosu na početnu vrijednost nakon primjene lijeka Ebvallo.
Klinička djelotvornost i sigurnost
ALLELE je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 3 u tijeku sa jednom skupinom bolesnika u 43 odrasla i pedijatrijska bolesnika sa EBV+ PTLD nakon transplantacije solidnog organa (engl. solid organ transplant, SOT) ili transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic cell transplant, HCT) nakon neuspjeha prethodne terapije. Bolesnici su raspoređeni u unaprijed određene skupine na temelju vrste transplantacije i neuspjeha liječenja prethodnom terapijom za EBV+ PTLD. Kohorta SOT (29 bolesnika) sastojala se od bolesnika sa SOT s neuspjehom monoterapije rituksimabom (13 bolesnika) i bolesnika sa SOT s neuspjehom rituksimaba plus kemoterapije
(SOT-R+C, 16 bolesnika). Kohorta HCT (14 bolesnika) sastojala se od bolesnika s HCT kod kojih rituksimab nije bio uspješan. Bolesnici koji su ispunjavali uvjete imali su prethodni HCT ili SOT (bubrezi, jetra, srce, pluća, gušterača, tanko crijevo ili bilo koja kombinacija), dijagnozu EBV+ PTLD dokazanu biopsijom s radiografski mjerljivom bolesti i neuspjeh monoterapije rituksimabom ili rituksimaba s bilo kojim istodobno ili sekvencijalno primijenjenim režimom kemoterapije za liječenje EBV+ PTLD. Najčešće primjenjivana kombinacija kemoterapije bila je ciklofosfamid, doksorubicinklorid, vinkristinsulfat i prednizon. Isključeni su bolesnici s bolešću presatka protiv primatelja (GvHD) stupnja ≥ 2, aktivnim PTLD-om središnjeg živčanog sustava (SŽS), Burkittovim limfomom, klasičnim Hodgkinovim limfomom ili bilo kojim T-staničnim limfomom. Bolesnici su primali standardnu profilaktičku antivirusnu terapiju do 30 dana nakon posljednje doze lijeka Ebvallo. Demografska i početna obilježja iz kohorti navedenih u SOT-R+C i HCT sažeta su u tablici 3.
Tablica 3: Sažetak demografskih i početnih obilježja u ispitivanju ALLELE iz kohorti SOT-R+C i HCT.
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Nakon rituksimaba i kemoterapije(N = 16) | Nakon rituksimaba(N = 14) | |
| Dob | ||
| Medijan godina (min, maks) | 39,2(16,7; 81,5) | 51,9(3,2; 73,2) |
| Muškarci, n (%) | 7 (43,8) | 8 (57,1) |
| Status ECOG (dob ≥ 16)c | ||
| bolesnika u dobnoj skupini | 16 | 13 |
| ECOG < 2 | 9 (56,3) | 10 (76,9) |
| ECOG ≥ 2 | 6 (37,5) | 3 (23,1) |
| Nedostaje | 1 (6,3) | 0 |
| Bodovi Lansky (dob < 16)c | ||
| bolesnika u dobnoj skupini | 0 | 1 |
| Lansky < 60 | 0 | 0 |
| Lansky ≥ 60 | 0 | 1 (100) |
| Povišeni LDH (dob ≥ 16), n (%) | 12 (75,0) | 11 (84,6) |
| Prognostički indeks prilagođen PTLD-ud (dob ≥ 16), n (%) | ||
| Niski rizik | 1 (6,3) | 1 (7,7) |
| Srednji rizik | 6 (37,5) | 6 (46,2) |
| Visoki rizik | 8 (50,0) | 6 (46,2) |
| Nepoznato | 1 (6,3) | 0 |
| PTLD morfologija/histologija, n (%) | ||
| DLBCL | 10 (62,5) | 10 (71,4) |
| Ostaloe | 4 (25,0) | 3 (21,4) |
| Plazmablastični limfom | 2 (12,5) | 1 (7,1) |
| Ekstranodalna bolest | 13 (81,3) | 9 (64,3) |
| Prethodne terapije | ||
| Medijan broja prethodnih sistemskih terapija (min, maks) | 2,0 (1; 5) | 1,0 (1; 4) |
| Monoterapija rituksimabom, n (%) | 10 (62,2) | 14 (100) |
| Monoterapija rituksimabom kao prva linija, n (%) | 9 (56,3) | 14 (100) |
| Režim koji uključuje kemoterapijuf, n(%) | 16 (100) | 3 (21,4) |
DLBCL = difuzni B-velikostanični limfom; EBV+ PTLD = posttransplantacijska limfoproliferativna bolest pozitivna na Epstein-Barrov virus; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT = transplantacija hematopoetskih matičnih stanica; LDH = laktat dehidrogenaza; maks = maksimum; min = minimum; SOT = transplantirani solidni organ; SOT-R+C = bolesnici sa SOT koji nisu imali uspješnu terapiju rituksimabom i kemoterapijom.
a Bolesnici su primili najmanje jednu dozu lijeka Ebvallo.
b Vrste SOT-a uključivale su bubrege, srce, jetru, pluća, gušteraču, crijeva i više unutarnjih organa.
c Postoci za bodove ECOG i Lansky bili su temeljeni na broju bolesnika u odgovarajućoj dobnoj skupini.
d Rizik od bolesti za bolesnike s PTLD-om procijenjen je na početku korištenjem prognostičkog indeksa prilagođenog PTLD-u (na temelju dobi, statusa ECOG i razine LDH u serumu).
e Morfologije koje nisu jasno DLBCL ili plazmablastični limfom kategorizirane su kao Ostalo i bile su u skladu s PTLD-om.
f Režimi kemoterapije također su se mogli kombinirati s rituksimabom ili drugim imunoterapijskim lijekovima.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni neovisne ocjene onkološkog odgovora (engl. independent oncologic response adjudication, IORA), korištenjem kriterija Lugano klasifikacije s modifikacijom kriterija odgovora limfoma na imunomodulatornu terapiju (LYRIC). ORR je dobiven nakon primjene lijeka Ebvallo sa do 2 različita HLA ograničenja (jedna promjena ograničenja). Za svakog bolesnika odabran je lijek Ebvallo iz postojećeg inventara lijeka na temelju odgovarajućeg HLA ograničenja. Plan liječenja sastojao se od primjene lijeka Ebvallo intravenskom injekcijom u dozi od 2 × 106 vijabilnih
T-stanica/kg 1., 8. i 15. dana, nakon čega je uslijedilo promatranje do 35. dana tijekom kojeg je odgovor procijenjen približno 28. dana. Broj ciklusa primjene lijeka Ebvallo u bolesnika određen je odgovorom na liječenje kao što je prikazano u Tablici 1 (vidjeti dio 4.2). Sedamnaest (39,5 %) bolesnika zahtijevalo je liječenje serijom lijeka Ebvallo koja je imala drugačije HLA ograničenje
(promjena ograničenja). Od tih 17 bolesnika, 15 je imalo jednu promjenu ograničenja, 2 su imala 2 promjene ograničenja i 5 (29,4 %) bolesnika postiglo je prvi odgovor nakon prve promjene ograničenja. Tablica 4 sažeto prikazuje rezultate djelotvornosti iz navedenih kohorti SOT-R+C i HCT.
Tablica 4: Sažetak rezultata djelotvornosti u ispitivanju ALLELE iz kohorti SOT-R+C i HCT
| Ebvallo SOT EBV+ PTLDa | Ebvallo HCT EBV+ PTLDa | |
| Nakon rituksimaba i kemoterapije(N = 16) | Nakon rituksimaba(N = 14) | |
| Stopa objektivnog odgovorab, c, n (%) 95 % CI | 9 (56,3)29,9; 80,2 | 7 (50,0)23,0; 77,0 |
| Najbolji ukupni odgovorc, n (%) | ||
| Potpuni odgovor | 5 (31,3) | 6 (42,9) |
| Djelomični odgovor | 4 (25,0) | 1 (7,1) |
| Stabilna bolest | 0 | 3 (21,4) |
| Progresivna bolest | 4 (25,0) | 2 (14,3) |
| Nije procjenjivo | 3 (18,8) | 2 (14,3) |
| Vrijeme do odgovorac (prvi potpuni odgovor ili djelomični odgovor) | ||
| Medijan (min, maks) vremena do odgovora, u mjesecima | 1,1 (0,7; 4,1) | 1,0 (1,0; 4,7) |
| Trajanje odgovorac | ||
| Medijan (min, maks) praćenja odgovora,u mjesecima | 2,3 (0,8; 15,2) | 15,9 (1,3; 23,3) |
| Medijan DOR, u mjesecima (95 % CI) | 15,2 (0,8; 15,2) | 23,0 (15,9; NP) |
| Bolesnici s dugotrajnim odgovorom (DOR> 6 mjeseci), n | 4 | 6 |
| Medijan trajanja potpunog odgovora, u mjesecima(95 % CI) | 14,1 (6,8; NP) | 23,0 (15,9; NP) |
CI = interval pouzdanosti; DOR = trajanje odgovora; EBV+ PTLD = posttransplantacijska limfoproliferativna bolest pozitivna na Epstein-Barrov virus; HCT = transplantacija hematopoetskih matičnih stanica; KM = Kaplan-Meier; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; SOT = transplantirani solidni organ; SOT-R+C = bolesnici sa SOT koji nisu imali uspješnu terapiju rituksimabom i kemoterapijom.
a Bolesnici su primili najmanje jednu dozu lijeka Ebvallo.
b Stopa objektivnog odgovora bila je udio bolesnika koji su postigli odgovor (potpuni odgovor ili djelomični odgovor).
c Odgovor procijenjen neovisnom ocjenom onkološkog odgovora (IORA).
Posebne populacije
Starije osobe
Na temelju ograničenih podataka nisu uočene sveukupne razlike u djelotvornosti između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i mlađih. Sedamnaest bolesnika bilo je u dobi od ≥ 65 do < 75 godina, 3 bolesnika su bila u dobi od ≥ 75 do < 85 godina, niti jedan bolesnik nije bio u dobi od ≥ 85 godina.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski bolesnici sa EBV+ PTLD u dobi od 2 godine i stariji liječeni su lijekom Ebvallo. Osam bolesnika bilo je u dobi od ≥ 2 do < 6 godina, 16 bolesnika bilo je u dobi od ≥ 6 do < 12 godina,
17 bolesnika bilo je u dobi od ≥ 12 do < 18 godina. Na temelju ograničenih podataka, rezultati djelotvornosti i sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika bili su u skladu s onima u odraslih.
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Ebvallo u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju posttransplantacijskog limfoproliferativnog poremećaja povezanog s Epstein-Barrovim virusom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren u „iznimnim okolnostima”. To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Nakon primjene lijeka Ebvallo, cirkulirajući citotoksični T-limfociti koji ciljaju EBV pokazuju medijan povećanja od 1,33 puta od početka do vršne ekspanzije. Bolesnici koji su odgovorili pokazuju medijan povećanja od 1,74 puta, dok bolesnici koji nisu odgovorili pokazuju medijan smanjenja od 0,67 puta. Specifično vrijeme te ekspanzije uvelike varira među bolesnicima; međutim, pokazalo se da je vršna ekspanzija u korelaciji s odgovorom na Ebvallo.
Ebvallo je lijek s ex vivo ekspandiranim T-stanicama koji nije genetski modificiran. Stoga su priroda i namjena lijeka takve da konvencionalna ispitivanja uključujući apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje nisu primjenjiva.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Sigurnost i djelotvornost tabelekleucela nisu ispitivane u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, smatra se da je utjecaj oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku tabelekleucela vrlo malo vjerojatan.
Farmaceutski podaci - Ebvallo 10
Dimetilsulfoksid
Ljudski serumski albumin
Fiziološka otopina s fosfatnim puferom
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
7 godina kada se skladišti u fazi pare tekućeg dušika na ≤ -150 °C. Datum proizvodnje serije lijeka (engl. manufacturing date, MFD) nalazi se na bočici. Rok valjanosti naveden je na Listu s informacijama o seriji (LIS) i kutiji.
Lijek treba odmrznuti i razrijediti unutar 1 sata od početka odmrzavanja. Primjena mora biti dovršena unutar 3 sata od početka odmrzavanja (vidjeti dio 6.6).
Ebvallo sadrži 10 % DMSO. Ebvallo treba ubrizgati bolesniku što je prije moguće nakon odmrzavanja.
Čuvati između 15 °C i 25 °C nakon dovršetka odmrzavanja i razrjeđivanja. Lijek zaštititi od svjetlosti. Ne ponovno zamrzavati. Ne zračiti.
Kutija s lijekom Ebvallo mora se čuvati u fazi pare tekućeg dušika na ≤ -150 °C do neposredno prije pripreme za primjenu. Isporučen spremnik pare tekućeg dušika može održavati odgovarajuću temperaturu od zatvaranja spremnika do planirane doze. Potrebno je redovito pratiti temperaturu.
Dopuštena su tri odstupanja temperature do -80 °C.
Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Ebvallo se isporučuje u začepljenim bočicama volumena 2 ml od cikloolefinskog kopolimera sa zatvaračem od termoplastičnog elastomera, koje sadrže 1 ml stanične disperzije koji se može isporučiti.
Kartonska kutija sadrži različiti broj bočica (između 1 i 6 bočica) u skladu s potrebnom dozom za pojedinog bolesnika.
i druga rukovanja lijekom
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Zdravstveni radnici koji rukuju lijekom Ebvallo moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nošenje rukavica i naočala) da izbjegnu mogući prijenos zaraznih bolesti.
Priprema prije primjene
Identitet bolesnika mora odgovarati identifikatorima bolesnika (PFPIN i ID bolesnika u ustanovi) na priloženom Ebvallo Listu s informacijama o seriji (LIS) i kutiji. Provjera podudarnosti lijeka i bolesnika mora se izvršiti uspoređivanjem informacija na LIS-u s 1) kutijom (podudarnost PFPIN-a i broja FDP) i 2) naljepnicom na bočici (podudarnost broja serije i ID-a donora). Nemojte pripremati ili primjenjivati lijek Ebvallo ako se ne može potvrditi identitet bolesnika ili podudarnost lijeka i bolesnika. Prije odmrzavanja uvjerite se da su dovršeni potrebni izračuni doze (vidjeti dio 4.2), da je dostupan sav materijal potreban za pripremu doze te da je bolesnik prisutan i klinički procijenjen.
Materijal potreban za pripremu doze
-
Sterilne štrcaljke:
-
Štrcaljka za doziranje (odaberite veličinu štrcaljke koja može sadržavati potrebno otapalo
[vidjeti Pripremite otapalo] i volumen stanične disperzije)
-
Štrcaljka za izvlačenje lijeka [odaberite veličinu štrcaljke koja može prikladno mjeriti
i sadržavati izračunat volumen potrebne stanične disperzije (vidjeti dio 4.2)]
-
-
Otapalo (sterilna, nepirogena otopina za injekciju s više elektrolita tipa 1 pH 7,4)
-
Aseptični materijal za prijenos lijeka (igle za štrcaljku bez filtra, veličine 18 G, Luer Lock
adapter, Luer Lock kapica)
Pripremite otapalo
-
Odaberite odgovarajući volumen otapala (30 ml za tjelesnu težinu bolesnika ≤ 40 kg; 50 ml za tjelesnu težinu bolesnika > 40 kg).
-
Aseptično uvucite odabrani volumen otapala u štrcaljku za doziranje.
Odmrzavanje
-
Postupak otapanja lijeka Ebvallo može započeti kada je bolesnik prisutan i klinički procijenjen.
-
Izvadite kutiju iz faze pare tekućeg dušika na ≤ -150 °C.
-
Zamrznutu(e) bočicu(e) lijeka Ebvallo potrebno je staviti u sterilnu vrećicu tijekom odmrzavanja radi zaštite od kontaminacije i odmrzavati uspravno u vodenoj kupelji na 37 °C ili suhoj komori za odmrzavanje.
-
Zabilježite početak vremena odmrzavanja. Dok se lijek odmrzava, lagano vrtite bočicu(e) s lijekom dok se vidljivo potpuno ne odmrzne (približno 2,5 do 15 minuta). Lijek treba izvaditi iz uređaja za odmrzavanje odmah po završetku odmrzavanja.
-
Priprema doze mora biti dovršena u roku od 1 sata od početka odmrzavanja.
-
Odmrznuti ili pripremljeni lijek ne smije se ponovno zamrzavati. Ne zračiti.
Razrjeđivanje i priprema doze
-
Nježno preokrećite bočicu(e) dok se stanična disperzija ne promiješa.
-
Aseptično izvucite potrebni volumen stanične disperzije iz isporučene(ih) bočice(a) lijeka u štrcaljku za izvlačenje lijeka pomoću igle bez filtra, veličine 18 G (vidjeti dio 4.2).
-
Aseptično prenesite staničnu disperziju iz štrcaljke za izvlačenje lijeka u štrcaljku za doziranje (prethodno napunjenu otapalom). Uvjerite se da je cijeli sadržaj prenesen iz štrcaljke za izvlačenje lijeka.
-
Pregledajte razrijeđeni Ebvallo u štrcaljki za doziranje: stanična disperzija treba izgledati kao prozirna, mutna otopina. Ako se pojave vidljive nakupine, nastavite nježno miješati otopinu. Male nakupine staničnog materijala trebale bi se raspršiti nježnim ručnim miješanjem.
-
Držite Ebvallo na temperaturi između 15 °C i 25 °C tijekom pripreme i primjene doze. Priprema doze mora biti dovršena u roku od 1 sata od početka odmrzavanja. Primjena mora biti dovršena u roku od 3 sata od početka odmrzavanja. Ebvallo sadrži 10 % DMSO. Ebvallo treba ubrizgati bolesniku što je prije moguće nakon odmrzavanja.
Mjere koje treba poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja
U slučaju slučajnog izlaganja, treba se pridržavati lokalnih smjernica o rukovanju materijalom ljudskog podrijetla, što može uključivati pranje kontaminirane kože i skidanje kontaminirane odjeće. Radne površine i materijal koji je potencijalno bio u kontaktu s lijekom Ebvallo moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinficijensom.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti za zbrinjavanje lijeka
S neiskorištenim lijekom i svim materijalom koji je bio u kontaktu s lijekom Ebvallo (kruti i tekući otpad) mora se postupati i zbrinuti kao mogući infektivni otpad u skladu s lokalnim smjernicama o rukovanju materijalom ljudskog podrijetla.