OPDIVO 300 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, inhibitori vezivanja proteina programirane stanične smrti-1 s ligandom stanične smrti-1 (engl. programmed cell death protein 1/ death ligand 1, PD-1/PDL-1). ATK oznaka: L01FF01.

OPDIVO otopina za injekciju sadrži djelatnu tvar nivolumab, koja pruža terapijski učinak tog lijeka, i rekombinantnu ljudsku hijaluronidazu (rHuPH20), enzim za povećanje disperzije i apsorpcije koformuliranih tvari pri supkutanoj primjeni.

Mehanizam djelovanja

Nivolumab je ljudsko imunoglobulinsko G4 (IgG4) monoklonsko protutijelo (HuMAb), koje se vezuje za receptor programirane stanične smrti-1 (engl. programmed death-1, PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 je negativan regulator aktivnosti T-stanica za koji se pokazalo da sudjeluje u kontroli imunih odgovora T-stanica. Vezivanje PD-1 s ligandima

PD-L1 i PD-L2, koji su eksprimirani u antigen prezentirajućim stanicama i mogu biti eksprimirani na tumorskim stanicama ili drugim stanicama u mikrookolini tumora, dovodi do inhibicije proliferacije T-stanica i lučenja citokina. Nivolumab potencira odgovore T-stanica, uključujući protutumorske odgovore, tako što blokira vezivanje PD-1 za ligande PD-L1 i PD-L2. U singeničnim mišjim modelima blokiranje aktivnosti PD-1 dovelo je do smanjena rasta tumora.

Kombinirana inhibicija koju ostvaruju nivolumab (anti-PD-1) i ipilimumab (anti-CTLA-4) dovodi do poboljšanih protutumorskih odgovora kod metastatskog melanoma. U singeničnim mišjim tumorskim modelima, dvojna blokada PD-1 i CTLA-4 dovela je do sinergijskog protutumorskog djelovanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Formulacija za supkutanu primjenu

Rezultati farmakokinetičkih analiza premošćivanja na temelju simulacija pokazali su da su za sve procijenjene vrste solidnih tumora režimi doziranja supkutanog nivolumaba (600 mg svaka 2 tjedna i 1200 mg svaka 4 tjedna) dali izloženosti koje su bile neinferiorne (geometrijski srednji omjer > 1) u odnosu na one za odobrene režime doziranja intravenskog nivolumaba (240 mg svaka 2 tjedna i

480 mg svaka 4 tjedna). Geometrijske srednje vrijednosti izloženosti također su bile niže od onih za intravenski nivolumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna, režim čija je sigurnost dokazana u kliničkim ispitivanjima.

Klinički profil sigurnosti supkutanog nivolumaba bio je usporediv s intravenskim nivolumabom.

Melanom

Adjuvantno liječenje melanoma

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba naspram placeba (CA20976K)

Sigurnost i djelotvornost monoterapije nivolumabom u dozi od 480 mg za liječenje bolesnika nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA20976K).U ispitivanje su bili uključeni bolesnici s funkcionalnim ECOG statusom 0 ili 1 koji su imali histološki potvrđen melanom stadija IIB ili IIC prema 8. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za rak (AJCC), koji je bio potpuno reseciran. Preduvjet za uključivanje bila je potpuna resekcija primarnog melanoma s negativnim marginama i negativnim nalazom biopsije limfnog čvora

„stražara“ (engl. sentinel lymph node) unutar 12 tjedana prije randomizacije. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o PD-L1 statusu tumora. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s okularnim/uvealnim ili mukoznim melanomom, aktivnom autoimunom bolešću, bilo kakvim stanjem

koje zahtijeva sistemsko liječenje kortikosteroidima (prednizon u dozi od ≥ 10 mg na dan ili ekvivalent) ili drugim imunosupresivima te bolesnici koji su prethodno primali terapiju za melanom, osim kirurškog zahvata.

Ukupno je 790 bolesnika bilo randomizirano (u omjeru 2:1) u skupine koje su primile nivolumab (n = 526) u dozi od 480 mg, primijenjen intravenski tijekom 30 minuta svaka 4 tjedna ili placebo (n = 264) tijekom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili do neprihvatljive toksičnosti.

Randomizacija je bila stratificirana prema T-kategorijama navedenim u 8. izdanju klasifikacije AJCC (T3b naspram T4a naspram T4b). Procjene tumora provedene su svakih 26 tjedana tijekom 1.

do 3. godine te svaka 52 tjedna od 3. do 5. godine. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je preživljenje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocjenjivao ispitivač, a definirao se kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma pojave prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što je nastupilo prvo. Sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su OS i preživljenje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS).

Početne su značajke u načelu bile ravnomjerno raspoređene između dviju liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 19 – 92 godine), 61% bolesnika bili su muškarci, a 98% njih bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (94%) ili 1 (6%). Šezdeset posto ispitanika imalo je bolest stadija IIB, a 40% stadija IIC.

Primarna unaprijed specificirana interim analiza (minimalno praćenje od 7,8 mjeseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz primjenu nivolumaba u usporedbi s placebom, uz HR od 0,42 (95% CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001). U ažuriranoj deskriptivnoj analizi RFS-a (minimalno praćenje od 15,6 mjeseci), nivolumab je i nadalje pokazivao poboljšanje RFS-a uz HR od 0,53 (95% CI: 0,40; 0,71). Podaci o OS-u nisu bili zreli. U dodatnoj deskriptivnoj analizi RFS-a (minimalno praćenje od 26,9 mjeseci), nivolumab je i nadalje pokazivao poboljšanje RFS-a uz HR od 0,62 (95% CI: 0,47 – 0,80). Medijan trajanja praćenja bio je 34,25 mjeseci za skupinu koja je primala nivolumab i

33,92 mjeseca za skupinu koja je primala placebo. Ishodi su bili u skladu s formalnom interim analizom. Rezultati prijavljeni u analizama uz minimalno praćenje od 15,6 mjeseci sažeto su prikazani u tablici 15 i na slici 1.

Tablica 15: Rezultati za djelotvornost (CA20976K)

a Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru. NP = nije postignut

Koristan učinak na RFS bio je dosljedan u svim ključnim podskupinama, uključujući one prema stadiju bolesti, T-kategoriji i dobi.

Vjerojatnost preživljenja bez recidiva

Slika 1: Preživljenje bez recidiva (CA20976K)

Preživljenje bez recidiva prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do: 21. veljače 2023., minimalno praćenje 15,6 mjeseci

Podaci o tumorskoj ekspresiji PD-L1 bili su dostupni za 302/790 (38,2%) randomiziranih bolesnika (36,3% u skupini koja je primala nivolumab i 42,0% u skupini koja je primala placebo) budući da ekspresija PD-L1 nije bila stratifikacijski faktor za randomizaciju. Eksploratorna analiza RFS-a prema ekspresiji PD-L1 pokazala je HR od 0,43 za nivolumab u usporedbi s placebom (95% CI: 0,22; 0,84) u bolesnika (N = 167) s ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, 0,82 (95% CI: 0,44; 1,54), u bolesnika (N = 135) s

ekspresijom PD-L1 < 1% i 0,50 (95% CI: 0,34; 0,73), u bolesnika (N = 488) s ekspresijom PD-L1 koja se nije mogla odrediti / nije prijavljena / nije se mogla procijeniti.

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba naspram ipilimumaba u dozi od 10 mg/kg (CA209238) Sigurnost i djelotvornost monoterapije nivolumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje bolesnika nakon potpune resekcije melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209238). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 i histološki potvrđen melanom stadija IIIB/C ili stadija IV prema 7. izdanju klasifikacije Američkog udruženja za rak (AJCC), koji je bio potpuno reseciran. Prema 8. izdanju AJCC klasifikacije, to odgovara bolesnicima s bolešću koja je zahvatila limfne čvorove ili metastazirala.

Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici koji su prethodno imali autoimunu bolest ili bilo koje stanje koje je zahtijevalo sistemsko liječenje kortikosteroidima (≥ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan) ili drugim imunosupresivima, kao ni bolesnici koji su prethodno primali terapiju za melanom (izuzev bolesnika koji su bili liječeni kirurškim zahvatom, adjuvantnom radioterapijom zbog lezija u središnjem živčanom sustavu nakon neurokirurške resekcije i adjuvantnom terapijom interferonom koja je završila ≥ 6 mjeseci prije randomizacije) te bolesnici koji su prethodno primali terapiju anti-PD-1,

anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ili anti-CTLA-4 protutijelima (uključujući ipilimumab ili bilo koje drugo protutijelo ili lijek koji ciljano djeluje upravo na putove kostimulacije T-stanica ili njihove kontrolne točke).

Ukupno je 906 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 453) svaka 2 tjedna ili ipilimumaba u dozi od 10 mg/kg (n = 453) svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, a nakon toga svakih 12 tjedana, počevši od 24. tjedna pa do najviše godinu dana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 5% naspram < 5%/neodređeno) i stadiju bolesti prema AJCC klasifikaciji. Procjene tumora provodile su se svakih 12 tjedana tijekom prve 2 godine, a zatim svakih 6 mjeseci. Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez recidiva (engl. recurrence-free survival, RFS). RFS je ocjenjivao ispitivač, a definirao se kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljene metastaze), novog primarnog melanoma ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, ovisno o tome što je nastupilo prvo.

Početne su značajke u načelu bile ravnomjerno raspoređene između dviju liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 18 – 86 godina), 58% bolesnika bili su muškarci, a 95% njih bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (90%) ili 1 (10%). Većina bolesnika imala je bolest stadija III (81%), a 19% njih bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji. Četrdeset i osam posto bolesnika imalo je makroskopski vidljive limfne čvorove, a 32% njih tumorsku ulceraciju. Četrdeset i dva posto bolesnika bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, 45% njih imalo je divlji tip gena BRAF, dok BRAF status nije bio poznat u 13% bolesnika. Tumorska ekspresija PD-L1 iznosila je

≥ 5% u 34% bolesnika, a < 5% u njih 62%, što je utvrđeno testom provedenim u sklopu ispitivanja. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u obje liječene skupine. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz pomoć testa PD-L1 IHC

28-8 pharmDx.

Primarna unaprijed specificirana interim analiza (minimalno praćenje od 18 mjeseci) pokazala je statistički značajno poboljšanje RFS-a uz nivolumab u odnosu na ipilimumab, uz HR od 0,65 (97,56% CI: 0,51; 0,83; stratificirani log-rang p < 0,0001). Ažurirana deskriptivna analiza RFS-a uz minimalno razdoblje praćenja od 24 mjeseca potvrdila je poboljšanje RFS-a uz HR od 0,66 (95% CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001), dok podaci o OS-u nisu bili zreli. Rezultati za djelotvornost uz minimalno praćenje od 36 mjeseci (unaprijed specificirana završna analiza RFS-a) i 48 mjeseci (unaprijed specificirana završna analiza OS-a) prikazani su u tablici 16 i na slikama 2 i 3 (populacija svih randomiziranih bolesnika).

Tablica 16: Rezultati za djelotvornost (CA209238)

a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

Uz minimalno praćenje od 36 mjeseci ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima u skupini liječenoj ipilimumabom u dozi od 10 mg/kg. Korisni učinci na RFS bili su dosljedno primijećeni u svim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, BRAF statusu i stadiju bolesti. Uz minimalno praćenje od 48 mjeseci, prikazano na slici 2, ispitivanje je i dalje pokazivalo poboljšanja RFS-a u skupini liječenoj nivolumabom u usporedbi s onom liječenom ipilimumabom. Korisni učinci na RFS bili su održani u svim podskupinama.

Vjerojatnost preživljenja bez recidiva

Slika 2: Preživljenje bez recidiva (CA209238)

Preživljenje bez recidiva (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 3: Ukupno preživljenje (CA209238)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Uz minimalno praćenje od 48 mjeseci, prikazano na slici 3, medijan OS-a nije postignut ni u jednoj skupini (HR = 0,87; 95,03% CI: 0,66; 1,14; p-vrijednost: 0,3148). Na podatke o ukupnom preživljenju utječu učinci naknadnih djelotvornih terapija za rak. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 33% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom te 42% bolesnika u skupini liječenoj ipilimumabom.

Naknadnu imunoterapiju (uključujući protutijela na PD-1 i CTLA-4 ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 23% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom te 34% bolesnika u skupini liječenoj ipilimumabom.

Tijekom liječenja nivolumabom kvaliteta života ostala je stabilna i slična onoj na početku ispitivanja, a ocjenjivala se validiranim i pouzdanim ljestvicama, kao što su upitnik QLQ-C30 Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) te indeks korisnosti i vizualna analogna ljestvica upitnika EQ-5D.

Liječenje uznapredovalog melanoma

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram dakarbazina (CA209066)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209066). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s

potvrđenim, prethodno neliječenim melanomom stadija III ili IV s divljim tipom gena BRAF i funkcionalnim ECOG statusom od 0 ili 1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, melanomom oka te aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 418 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primile ili nivolumab (n = 210) u dozi od 3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili dakarbazin (n = 208) u dozi od 1000 mg/m² svaka 3 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskom PD-L1 statusu i metastatskom stadiju (M0/M1a/M1b naspram M1c). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Liječenje nakon progresije bolesti bilo je dopušteno u onih bolesnika u kojih je bila primjetna klinička korist i u kojih ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača, nije imao značajnih štetnih učinaka. Procjene tumora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača.

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina. Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 18 – 87), 59% bolesnika bili su muškarci, a 99,5% njih bijelci. Većina je bolesnika imala funkcionalni ECOG status 0 (64%) ili 1 (34%). Šezdeset i jedan posto bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Sedamdeset i četiri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 11% melanom sluznice; 35% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%). Šesnaest posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju; najčešća adjuvantna terapija bila je liječenje interferonom (9%). Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u anamnezi, a u 37% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 4.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 4: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209066)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno se primjećuju u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Korisni učinci na preživljenje bili su primjetni neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji su se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 5% ili 10%).

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 17.

Tablica 17: Rezultati za djelotvornost (CA209066)

„⁺” označava cenzurirano opažanje.

ND = nije dostupno

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram kemoterapije (CA209037)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209037). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici u kojih je došlo do progresije tijekom ili nakon liječenja ipilimumabom, kao i oni pozitivni na mutaciju BRAF V600 koji su doživjeli progresiju tijekom ili nakon terapije inhibitorom BRAF kinaze. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili melanomom oka, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama, kao ni bolesnici koji su u anamnezi imali prethodnu pojavu nuspojava visokog stupnja (4. stupnja prema CTCAE v4.0) povezanih s liječenjem ipilimumabom, izuzev mučnine, umora, reakcija na infuziju ili endokrinopatija koje su se povukle.

Ukupno je 405 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale ili nivolumab (n = 272) u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili kemoterapiju (n = 133), koja se, sukladno izboru ispitivača, sastojala ili od dakarbazina (1000 mg/m² svaka 3 tjedna) ili od karboplatina (AUC 6 svaka 3 tjedna) i paklitaksela (175 mg/m² svaka 3 tjedna). Randomizacija je bila stratificirana prema BRAF i tumorskom PD-L1 statusu te najboljem odgovoru na prethodno liječenje ipilimumabom.

Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su potvrđen ORR u prvih 120 bolesnika liječenih nivolumabom, koji je mjerilo neovisno povjerenstvo za ocjenu radioloških nalaza (engl. independent

radiology review committee, IRRC) sukladno verziji 1.1. RECIST kriterija, te usporedba OS-a uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju. Dodatne mjere ishoda uključivale su trajanje odgovora i vrijeme njegova nastupa.

Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 23 – 88). Šezdeset i četiri posto bolesnika bili su muškarci, a 98% bili su bijelci. 61% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih 39% funkcionalni ECOG status 1. Većina (75%) bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imala bolest stadija M1c.

Sedamdeset i tri posto bolesnika imalo je kožni melanom, a 10% melanom sluznice. 27% bolesnika prethodno je primilo 1 režim sistemskog liječenja, 51% bolesnika primilo je 2, a njih 21% primilo je

> 2 režima sistemskog liječenja. Dvadeset i dva posto bolesnika imalo je tumore s pozitivnim nalazom testa na mutaciju gena BRAF, a 50% bolesnika imalo je tumore koji su se smatrali pozitivnima na

PD-L1. Šezdeset i četiri posto bolesnika nije ostvarilo kliničku korist (potpun odgovor/djelomičan odgovor ili stabilnu bolest) tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom. Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između skupina, osim udjela bolesnika koji su u anamnezi imali metastaze u mozgu (19% u skupini liječenoj nivolumabom i 13% u skupini liječenoj kemoterapijom) i bolesnika čija je vrijednost LDH na početku ispitivanja bila veća od GGN-a (51% u skupini liječenoj nivolumabom i 35% u skupini liječenoj kemoterapijom).

U trenutku ove završne analize ORR-a analizirani su rezultati prikupljeni u 120 bolesnika liječenih nivolumabom i 47 bolesnika liječenih kemoterapijom koji su bili praćeni tijekom najmanje 6 mjeseci. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 18.

Tablica 18: Najbolji ukupan odgovor, vrijeme i trajanje odgovora (CA209037)

Dostupni podaci pokazuju da je nastup učinka nivolumaba odgođen, pa će se korist od liječenja nivolumabom u odnosu na kemoterapiju možda primijetiti tek za 2-3 mjeseca.

Ažurirana analiza (nakon 24 mjeseca praćenja)

Među svim randomiziranim bolesnicima ORR je iznosio 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) u skupini koja je primala nivolumab te 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) u skupini koja je primala kemoterapiju. Medijan trajanja odgovora iznosio je 31,9 mjeseci (raspon: 1,4⁺ – 31,9) odnosno 12,8 mjeseci (raspon: 1,3⁺ – 13,6⁺). Omjer hazarda za PFS uz nivolumab naspram kemoterapije iznosio je

1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS ocijenio je IRRC prema verziji 1.1 RECIST kriterija.

Nije primijećena statistički značajna razlika između nivolumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a. Primarna analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija u 54 (40,6%) bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom koja je kasnije primala anti-PD1 liječenje. Ometajući faktori kod analize OS-a mogu biti slučajevi koji su ispali iz liječenja (engl. dropout), neusklađenost kasnijih terapija i razlike u početnim značajkama. Loše prognostičke faktore (povišene vrijednosti LDH i metastaze u mozgu) imalo je više bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom nego u skupini koja je primala kemoterapiju.

Djelotvornost prema BRAF statusu: Objektivni odgovori na nivolumab (prema definiciji koprimarne mjere ishoda) primijećeni su u bolesnika koji su imali melanom pozitivan ili negativan na mutaciju gena BRAF. ORR u podskupini pozitivnoj na mutaciju gena BRAF iznosio je 17%

(95% CI: 8,4; 29,0) uz nivolumab te 11% (95% CI: 2,4; 29,2) uz kemoterapiju, a u podskupini s

divljim tipom gena BRAF 30% (95% CI: 24,0; 36,7) odnosno 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF. Omjer hazarda za OS uz nivolumab u odnosu na kemoterapiju iznosio je 1,32

(95% CI: 0,75; 2,32) u bolesnika pozitivnih na mutaciju gena BRAF te 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u bolesnika s divljim tipom gena BRAF.

Djelotvornost prema tumorskoj ekspresiji PD-L1: Objektivni odgovori na nivolumab primijećeni su neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Međutim, uloga ovog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena.

U bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, ORR je iznosio 33,5% uz nivolumab

(n = 179; 95% CI: 26,7; 40,9) te 13,5% uz kemoterapiju (n = 74; 95% CI: 6,7; 23,5). U bolesnika s

tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%, ORR je prema ocjeni IRRC-a iznosio

13,0% (n = 69; 95% CI: 6,1; 23,3) odnosno 12,0% (n = 25; 95% CI: 2,5; 31,2).

Omjer hazarda za PFS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te

1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Omjer hazarda za OS uz nivolumab u usporedbi s kemoterapijom iznosio je 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96), u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% te 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 < 1%.

Ove analize podskupina treba interpretirati uz oprez s obzirom na male veličine podskupina i nepostojanje statistički značajne razlike za OS u cijeloj randomiziranoj populaciji.

Formulacija za intravensku primjenu

Otvoreno ispitivanje povećanja doze faze 1 (MDX1106-03)

Sigurnost i podnošljivost nivolumaba ocjenjivane su u otvorenom ispitivanju povećanja doze faze 1, u kojem su sudjelovali bolesnici s različitim vrstama tumora, uključujući maligni melanom. Među

306 prethodno liječenih bolesnika uključenih u ispitivanje, njih 107 imalo je melanom te je primalo nivolumab u dozi od 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg ili 10 mg/kg tijekom najviše 2 godine. U toj je populaciji bolesnika objektivan odgovor prijavljen u 33 bolesnika (31%), a medijan trajanja odgovora iznosio je 22,9 mjeseci (95% CI: 17,0; nije postignut). Medijan PFS-a iznosio je 3,7 mjeseci (95% CI: 1,9; 9,3). Medijan OS-a iznosio je 17,3 mjeseca (95% CI: 12,5; 37,8), a procijenjena stopa

OS-a iznosila je 42% (95% CI: 32, 51) nakon 3 godine, 35% (95% CI: 26, 44) nakon 4 godine te 34%

(95% CI: 25, 43) nakon 5 godina (minimalno praćenje od 45 mjeseci).

Formulacija za intravensku primjenu

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209172)

Ispitivanje CA209172 bilo je otvoreno ispitivanje monoterapije nivolumabom sa samo jednom skupinom, provedeno u bolesnika s metastatskim melanomom stadija III (neresektabilnim) ili stadija IV nakon prethodnog liječenja koje je uključivalo anti-CTLA-4 monoklonsko protutijelo.

Sigurnost je bila primarna mjera ishoda, dok je djelotvornost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 1008 liječenih bolesnika, 103 (10%) bolesnika imala su očni/uvealni melanom, njih 66 (7%) imalo je funkcionalni ECOG status 2, 165 (16%) bolesnika imalo je liječene i neliječene asimptomatske metastaze u SŽS-u, 13 (1,3%) bolesnika imalo je liječene leptomeningealne metastaze,

25 (2%) bolesnika imalo je autoimunu bolest, a 84 (8%) bolesnika imala su imunosno uzrokovane

nuspojave 3. - 4. stupnja pri prethodnom liječenju anti-CTLA-4 terapijom. Ni u jednog liječenog bolesnika nisu pronađeni novi sigurnosni signali, a cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba bio je sličan u svim podskupinama. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na stopama odgovora u 12. tjednu prema ocjeni ispitivača prikazani su u tablici 19 u nastavku.

Tablica 19: Stopa odgovora u 12. tjednu – u svih bolesnika pogodnih za ocjenu i prema

podskupinama (CA209172)

a Odgovori su ocijenjeni prema verziji 1.1. RECIST kriterija za 588/1008 (58,3%) bolesnika koji su nastavili liječenje tijekom 12 tjedana i u kojih je u 12. tjednu provedeno kontrolno oslikavanje.

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom ili nivolumaba u

monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom (CA209067)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od

3 mg/kg ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u monoterapiji naspram monoterapije ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma ispitivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209067). Razlike između dviju skupina čija je terapija uključivala nivolumab ocjenjivale su se deskriptivno. U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici s potvrđenim neresektabilnim melanomom stadija III ili IV. Bolesnici su morali imati funkcionalni ECOG status 0 ili 1. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za liječenje raka za neresektabilan ili metastatski melanom. Prethodna adjuvantna ili neoadjuvantna terapija bila je dopuštena ako je završila najmanje 6 tjedana prije randomizacije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, očnim/uvealnim melanomom, aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim metastazama.

Ukupno je 945 bolesnika bilo randomizirano u skupine koje su primale nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom (n = 314), nivolumab u monoterapiji (n = 316) ili ipilimumab u monoterapiji (n = 315). Bolesnici u skupini liječenoj kombiniranom terapijom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 60 minuta te ipilimumab u dozi od 3 mg/kg primijenjenoj intravenski tijekom 90 minuta svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Bolesnici u usporednoj skupini intravenski su primali ipilimumab u dozi od 3 mg/kg ili placebo koji je formulacijom odgovarao nivolumabu svaka 3 tjedna kod prve 4 doze, nakon čega je uslijedila primjena placeba svaka 2 tjedna. Randomizacija je bila stratificirana prema ekspresiji PD-L1 (ekspresija na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5% naspram < 5%), BRAF statusu te metastatskom stadiju prema klasifikaciji Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje.

Procjene tumora provedene su 12 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana tijekom prve godine te svakih 12 tjedana nakon toga. Primarne mjere ishoda bile su preživljenje bez progresije bolesti i OS. Ocjenjivali su se i ORR te trajanje odgovora.

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između sve tri liječene skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 18 – 90 godina), 65% bolesnika bili su muškarci, a 97% njih bijelci. Funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (73%) ili 1 (27%). Većina bolesnika imala je bolest stadija IV prema AJCC klasifikaciji (93%); 58% bolesnika je pri uključivanju u ispitivanje imalo bolest stadija M1c. Dvadeset i dva posto bolesnika prethodno je primalo adjuvantnu terapiju. Trideset i dva posto bolesnika imalo je melanom pozitivan na mutaciju BRAF; 26,5% bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 na tumorskoj staničnoj membrani ≥ 5%. Četiri posto bolesnika imalo je metastaze u mozgu u

anamnezi, a u 36% bolesnika vrijednost LDH na početku ispitivanja bila je iznad GGN-a. Bolesnici s mjerljivom tumorskom ekspresijom PD-L1 bili su ravnomjerno raspodijeljeni u sve tri liječene skupine. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se uz ponoć testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

U trenutku provođenja primarne analize (nakon praćenja od minimalno 9 mjeseci) medijan PFS-a iznosio je 6,9 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom u usporedbi s 2,9 mjeseci u skupini liječenoj ipilimumabom (HR = 0,57; 99,5% CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). U skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom medijan PFS-a iznosio je 11,5 mjeseci, dok je u onoj koja je primala ipilimumab iznosio 2,9 mjeseci (HR = 0,42; 99,5% CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Rezultati za PFS iz deskriptivne analize (uz minimalno praćenje od 90 mjeseci) prikazani su na slici 5 (cjelokupna randomizirana populacija), slici 6 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5%) i slici 7 (granična vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 1%).

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 5: Preživljenje bez progresije bolesti (CA209067)

Preživljenje bez progresije bolesti prema ispitivaču (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Slika 6: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Ekspresija PD-L1 < 5%

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Slika 7: Preživljenje bez progresije bolesti prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067)

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Ekspresija PD-L1 < 1%

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Završna (primarna) analiza OS-a provedena je nakon što su svi bolesnici praćeni najmanje 28 mjeseci. Nakon 28 mjeseci medijan OS-a nije postignut u skupini koja je primala nivolumab, dok je u onoj liječenoj ipilimumabom iznosio 19,98 mjeseci (HR = 0,63; 98% CI: 0,48; 0,81;

p-vrijednost: < 0,0001). Medijan OS-a nije postignut u skupini koja je primala ipilimumab u kombinaciji s nivolumabom u usporedbi s onom liječenom ipilimumabom (HR = 0,55; 98% CI: 0,42; 0,72; p-vrijednost: < 0,0001).

Rezultati za OS dobiveni u dodatnoj deskriptivnoj analizi provedenoj nakon minimalnog praćenja od 90 mjeseci pokazuju ishode koji odgovaraju prvobitnoj primarnoj analizi. Rezultati za OS dobiveni ovom analizom nakon praćenja prikazani su na slici 8 (svi randomizirani bolesnici), slikama 9 i 10 (uz graničnu vrijednost tumorske ekspresije PD-L1 od 5% odnosno 1%).

Analiza OS-a nije bila prilagođena za uključivanje kasnijih terapija. Naknadnu sistemsku terapiju primilo je 36,0% bolesnika u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, 49,1% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji te 66,3% bolesnika u skupini liječenoj ipilimumabom.

Naknadnu imunoterapiju (uključujući anti-PD1 terapiju, anti-CTLA-4 protutijela ili neku drugu imunoterapiju) primilo je 19,1% bolesnika u skupini liječenoj kombiniranom terapijom,

34,2% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji te 48,3% bolesnika u skupini

liječenoj ipilimumabom.

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 8: Ukupno preživljenje (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Slika 9: Ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 5% (CA209067) - Minimalno praćenje od 90 mjeseci

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Ekspresija PD-L1 < 5%

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Ekspresija PD-L1 ≥ 5%

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Slika 10: Ukupno preživljenje prema ekspresiji PD-L1: granična vrijednost od 1% (CA209067) – minimalno praćenje od 90 mjeseci

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Ekspresija PD-L1 < 1%

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Ekspresija PD-L1 ≥ 1%

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Minimalno praćenje za analizu ORR-a iznosilo je 90 mjeseci. Odgovori su sažeto prikazani u

tablici 20.

Tablica 20: Objektivan odgovor (CA209067)

Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su značajne korisne učinke na PFS i OS te veći ORR u odnosu na monoterapiju ipilimumabom. Opaženi rezultati za PFS nakon 18 mjeseci praćenja te rezultati za ORR i OS nakon 28 mjeseci praćenja bili su dosljedno primijećeni u svim podskupinama bolesnika, uključujući početni funkcionalni ECOG status, BRAF status, metastatski stadij, dob, metastaze u mozgu u anamnezi i početnu vrijednost LDH. Ovi su se opaženi rezultati za OS održali i nakon minimalnog praćenja od 90 mjeseci.

Među 131 bolesnikom koji je nakon 28 mjeseci praćenja prekinuo liječenje kombiniranom terapijom zbog nuspojave, ORR je iznosio 71% (93/131), 20% (26/131) bolesnika ostvarilo je potpuni odgovor, a medijan OS-a nije postignut.

Obje skupine čija je terapija uključivala nivolumab ostvarile su veće stope objektivnog odgovora nego skupina liječena samo ipilimumabom, neovisno o razini ekspresije PD-L1. ORR je nakon 90 mjeseci praćenja bio veći uz kombinaciju nivolumaba i ipilimumaba nego uz monoterapiju nivolumabom kod svih razina tumorske ekspresije PD-L1 (tablica 19), a najbolji ukupni odgovor bio je potpuni odgovor u korelaciji s poboljšanom stopom preživljenja.

Nakon 90 mjeseci praćenja medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije

PD-L1 ≥ 5% iznosio je 78,19 mjeseci u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (raspon: 18,07 – ND), 77,21 mjesec u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 26,25 – ND), dok je u skupini liječenoj ipilimumabom iznosio 31,28 mjeseci (raspon: 6,08 – ND). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s razinom tumorske ekspresije PD-L1 < 5% nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (raspon: 61,93 – ND), iznosio je 90,84 mjeseca u onoj koja je primala monoterapiju nivolumabom (raspon: 50,43 – ND), dok je u skupini koja je primala monoterapiju ipilimumabom iznosio 19,25 mjeseci (raspon: 5,32 – 47,44).

Ne može se pouzdano ustanoviti jasna granična vrijednost za ekspresiju PD-L1 kada se razmatraju relevantne mjere ishoda u smislu tumorskog odgovora, PFS-a i OS-a. Rezultati eksploracijskih multivarijantnih analiza identificirali su značajke bolesnika i tumora (funkcionalni ECOG status, metastatski stadij, početnu vrijednost LDH, BRAF status, PD-L1 status i spol) koje mogu utjecati na preživljenje.

Djelotvornost prema BRAF statusu:

Nakon 90 mjeseci praćenja, bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom imali su medijan PFS-a od 16,76 mjeseci (95% CI: 8,28; 32,0) odnosno 11,7 mjeseci (95% CI: 7,0; 19,32), dok su bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali medijan PFS-a od 5,62 mjeseca

(95% CI: 2,79; 9,46) odnosno 8,18 mjeseci (95% CI: 5,13; 19,55). Bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su medijan PFS-a od 3,09 mjeseci (95% CI: 2,79; 5,19) odnosno 2,83 mjeseca

(95% CI: 2,76; 3,06).

Nakon 90 mjeseci praćenja, bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom imali su ORR od 67,0% (95% CI: 57,0; 75,9; n = 103) odnosno 54,0% (95% CI: 47,1; 60,9; n = 211), dok su bolesnici u

skupini liječenoj nivolumabom u monoterapiji imali ORR od 37,87% (95% CI: 28,2; 48,1; n = 98) odnosno 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Bolesnici pozitivni na mutaciju BRAF[V600] i oni s divljim tipom gena BRAF randomizirani za liječenje ipilimumabom u monoterapiji imali su ORR od 23,0% (95% CI: 15,2; 32,5; n = 100) odnosno 17,2% (95% CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nakon 90 mjeseci praćenja u bolesnika pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] medijan OS-a nije postignut u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, dok je u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji iznosio 45,5 mjeseci. Medijan OS-a u bolesnika pozitivnih na mutaciju BRAF[V600] koji su primali ipilimumab u monoterapiji iznosio je 24,6 mjeseci. Među bolesnicima s divljim tipom gena BRAF medijan OS-a iznosio je 39,06 mjeseci u skupini liječenoj kombiniranom terapijom, 34,37 mjeseci u onoj koja je primala nivolumab u monoterapiji te 18,5 mjeseci u skupini koja je primala ipilimumab u monoterapiji. Omjeri hazarda za OS uz nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom naspram nivolumaba u monoterapiji iznosili su 0,66 (95% CI: 0,44; 0,98) za bolesnike pozitivne na mutaciju BRAF[V600] te 0,95 (95% CI: 0,74; 1,22) za bolesnike s divljim tipom gena BRAF.

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 2 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i ipilimumaba (CA209069)

Ispitivanje CA209069 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 2 u kojem se kombinacija nivolumaba i ipilimumaba uspoređivala s monoterapijom ipilimumabom u 142 bolesnika s uznapredovalim (neresektabilnim ili metastatskim) melanomom. Uključni kriteriji bili su slični onima u ispitivanju CA209067, a primarna analiza obuhvatila je bolesnike oboljele od melanoma s divljim tipom gena BRAF (77% bolesnika). ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je

61% (95% CI: 48,9; 72,4) u skupini liječenoj kombiniranom terapijom (n = 72) naspram

11% (95% CI: 3,0; 25,4) u skupini liječenoj ipilimumabom (n = 37). Procijenjene stope OS-a nakon

2 i 3 godine iznosile su 68% (95% CI: 56, 78) odnosno 61% (95% CI: 49, 71) za kombiniranu terapiju

(n = 73) te 53% (95% CI: 36, 68) odnosno 44% (95% CI: 28, 60) za monoterapiju ipilimumabom

(n = 37).

Rak pluća nemalih stanica

Neoadjuvantno liječenje NSCLC-a

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 u kojem se ispitivala primjena nivolumaba u kombinaciji s

kemoterapijom na bazi platine naspram kemoterapije na bazi platine (CA209816)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine tijekom 3 ciklusa procjenjivane su u randomiziranom otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209816). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, mjerljivu bolest (prema RECIST kriterijima verzije 1.1) te čiji su tumori bili resektabilni, s histološki potvrđenim NSCLC stadija IB

(≥ 4 cm), II, ili IIIA (prema 7. izdanju klasifikacije AJCC/Unije za međunarodnu kontrolu raka (engl.

Union for International Cancer Control, UICC)).

Sljedećim kriterijima za odabir definiraju se bolesnici s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom te odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija II – IIIA prema 7. izdanju klasifikacije AJCC/UICC: bilo koji bolesnik s veličinom tumora ≥ 5 cm; bilo koji bolesnik s bolešću klasificiranom kao N1 ili N2 (bez obzira na veličinu primarnog tumora); bolesnici s više tumorskih nodula na istom režnju ili različitim režnjevima na istoj strani; bolesnici s tumorima koji prodiru u strukture prsišta (izravno invadiraju visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, stijenku prsnog koša, dijafragmu, ošitni živac, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce, velike krvne žile, traheju, povratni laringealni živac, jednjak, trup kralješka, karinu) ili tumorima koji zahvaćaju primarni bronh ili tumorima povezanim s atelektazom ili opstruktivni pneumonitis koji se širi do hilarnog područja ili obuhvaća cijela pluća.

Ispitivanje nije obuhvatilo bolesnike statusa N2 s tumorima proširenim i na medijastinum, srce, velike krvne žile, traheju, povratni laringealni živac, jednjak, trup kralješka, karinu ni one s odvojenim tumorskim nodulom/nodulima na različitom režnju na istoj strani.

Bolesnici s neresektabilnim ili metastatskim NSCLC-om, poznatim mutacijama EGFR-a ili translokacijama ALK-a (testiranje na mutacije EGFR-a i translokacije ALK-a nije bilo obavezno pri uključivanju u ispitivanje), perifernom neuropatijom 2. ili višeg stupnja, aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju isključeni su iz ispitivanja. Randomizacija je bila stratificirana prema razini tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili se vrijednost ne može odrediti), stadiju bolesti (IB/II naspram IIIA) i spolu (muški naspram ženskog). Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu.

Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Ukupno je 358 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine (n = 179) ili za primanje kemoterapije na bazi platine (n = 179). Bolesnici u skupini liječenja nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom primali su nivolumab u dozi od 360 mg primijenjeno intravenski tijekom 30 minuta u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine svaka

3 tjedna u najviše 3 ciklusa. Bolesnici u skupini liječenoj kemoterapijom primali su kemoterapiju na bazi platine svaka 3 tjedna u najviše 3 ciklusa. Kemoterapija na bazi platine sastojala se od paklitaksela u dozi od 175 mg/m² ili 200 mg/m² i karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (bez obzira na histologiju); pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m² (neskvamozna histologija) odnosno gemcitabina u dozi od 1000 mg/m² ili 1250 mg/m² i cisplatina u dozi od

75 mg/m² (skvamozna histologija) prema izboru ispitivača. U skupini koja je liječena kemoterapijom dvije dodatne opcije režima liječenja obuhvatile su vinorelbin u dozi od 25 mg/m² ili 30 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m² odnosno docetaksel u dozi od 60 mg/m² ili 75 mg/m² i cisplatin u dozi od 75 mg/m² (bez obzira na histologiju).

Procjene tumora vršile su se na početku liječenja, unutar 14 dana od kirurškog zahvata, svakih

12 tjedana nakon kirurškog zahvata tijekom 2 godine, a zatim svakih 6 mjeseci tijekom 3 godine te jedanput godišnje tijekom 5 godina do ponovne pojave ili progresije bolesti. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema ocjeni BICR-a i

stopa potpunog patološkog odgovora (engl. pathological complete response rate, pCR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva (engl. blinded-independent pathology review, BIPR). Ukupno preživljenje bilo je ključna sekundarna mjera ishoda za djelotvornost, a eksploratorne mjere ishoda obuhvaćale su i izvedivost kirurškog zahvata.

Početne značajke u načelu su bile ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je

65 godina (raspon: 34 – 84), pri čemu je 51% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je 7% bolesnika imalo

≥ 75 godina; 50% bili su Azijci, 47% bijelci, a 71% ispitanika činili su muškarci. Početni funkcionalni

ECOG status iznosio je 0 (67%) ili 1 (33%); 50% bolesnika imalo je ekspresiju PD-L1 ≥ 1%, a njih

43% ekspresiju PD-L1 < 1%; 5% bolesnika imalo je bolest stadija IB, 17% stadija IIA, 13%

stadija IIB, a 64% stadija IIIA; 51% imalo je skvamoznu, a 49% neskvamoznu histologiju, a njih 89% bili su bivši/aktivni pušači. Definitivni kirurški zahvat proveden je na 83% bolesnika u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom te na 75% bolesnika u skupini koja je primala samo kemoterapiju. Adjuvantno sistemsko liječenje primilo je 14,8% bolesnika u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom i 25% bolesnika u skupini koja je primala samo kemoterapiju.

U konačnoj pCR analizi i unaprijed specificiranoj interim analizi EFS-a (minimalno trajanje praćenja 21 mjesec), u svih randomiziranih bolesnika, i pCR i EFS pokazali su statistički značajno poboljšanje u bolesnika randomiziranjem dodijeljenih u skupinu koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na skupinu koja je primala samo kemoterapiju. Stopa odgovora u analizi pCR-a bila je 24% u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom i 2,2% u skupini koja je liječena samo kemoterapijom (razlika pCR-a 21,6, 99% CI: 13,0; 30,3; omjer izgleda pCR-a 13,9, 99% CI: 3,49; 55,75; stratificirana p-vrijednost < 0,0001). Medijan EFS-a bio je 31,6 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom i 20,8 mjeseci u skupini koja je liječena samo kemoterapijom (HR = 0,63, 97,38% CI: 0,43; 0,91; stratificirana log-rang p-vrijednost 0,0052). U trenutku unaprijed specificirane interim analize, HR za OS (minimalno trajanje praćenja 21 mjesec) iznosio je 0,57 (99,67% CI: 0,30; 1,07) za nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije.

U konačnoj analizi OS-a s minimalnim trajanjem praćenja od 59,9 mjeseci, HR za OS bio je

0,72 (95,18% CI: 0,52; 1,00), sa statistički značajnom p-vrijednošću od 0,0479 (stratificirani log-rang test) za nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije.

Eksploracijska analiza podskupina prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 i stadiju bolesti

Sažetak ključnih rezultata djelotvornosti za podskupinu bolesnika s tumorskom ekspresijom

PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA dobivenih eksploracijskom analizom uz minimalno trajanje praćenja od 32,9 mjeseci prikazan je u tablici 21.

Tablica 21: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s tumorskim PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA^* (CA209816)

a Na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

b Procjena prema Kaplan-Meieru.

c Prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

d Dvostrani interval pouzdanosti od 95% za neponderiranu razliku izračunan je primjenom Newcombeove metode.

* 7. izdanje klasifikacije AJCC/UICC.

ND = nije dosegnuto

Minimalno praćenje za analizu EFS‑a bilo je 32,9 mjeseci, podaci prikupljeni do: 6. rujna 2022.

Prestanak prikupljanja podataka pCR-a: 28. srpnja 2020.

Kaplan-Meierove krivulje za EFS u podskupini bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA uz minimalno praćenje od 32,9 mjeseci prikazane su na slici 11.

Vjerojatnost preživljenja bez događaja prema BICR-u

Slika 11: Kaplan-Meierove krivulje EFS-a u bolesnika s tumorskim PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA (CA209816)

Preživljenje bez događaja prema BICR-u (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do: 6. rujna 2022., minimalno praćenje 32,9 mjeseci

U vrijeme provođenja ažurirane analize EFS-a izvršena je interim analiza OS-a (trajanje praćenja minimalno 32,9 mjeseci). Eksploracijski, deskriptivni HR za OS u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA bio je 0,43 (95% CI: 0,22; 0,83) za nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije.

U konačnoj analizi (minimalno trajanje praćenja od 59,9 mjeseci), HR za OS u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA bio je 0,59 (95% CI: 0,35; 0,98) za nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije. Odgovarajuće Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 12.

Slika 12: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s tumorskim PD-L1 ≥ 1% i stadijem bolesti II – IIIA (CA209816)

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do: 23. siječnja 2025.; minimalno praćenje 59,9 mjeseci

Neoadjuvantno i adjuvantno liječenje NSCLC-a

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 u kojem se ispitivala neoadjuvantna primjena nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine naspram kemoterapije na bazi platine i adjuvantna primjena nivolumaba u monoterapiji naspram placeba (CA20977T)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine tijekom 4 ciklusa, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom, procjenjivane su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (CA20977T). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 čiji su tumori bili resektabilni, sa sumnjom na ili histološki potvrđenim

NSCLC-om stadija IIA (> 4 cm) do IIIB (T3-T4 N2) (prema 8. izdanju priručnika Američkog udruženja za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1.

Sljedećim kriterijima za odabir definiraju se bolesnici s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni terapijskom indikacijom te odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija IIA – IIIB prema 8. izdanju klasifikacije AJCC/UICC: bilo koji bolesnik s veličinom tumora > 4 cm; bilo koji bolesnik s bolešću klasificiranom kao N1 ili N2 (bez obzira na veličinu primarnog tumora); bolesnici s više tumorskih nodula na istom režnju ili različitim režnjevima na istoj strani; bolesnici s tumorima koji prodiru u strukture prsišta (izravno invadiraju visceralnu pleuru, parijetalnu pleuru, stijenku prsnog koša, dijafragmu, ošitni živac, medijastinalnu pleuru, parijetalni perikard, medijastinum, srce, velike krvne žile, traheju, povratni larinegalni živac, jednjak, trup kralješka, karinu) ili tumorima koji

zahvaćaju primarni bronh ili tumorima povezanim s atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom koji se širi do hilarnog područja ili obuhvaća cijela pluća.

Bolesnici s neresektabilnim ili metastatskim NSCLC-om, mutacijama EGFR-a ili poznatim translokacijama ALK-a (testiranje na translokacije ALK-a nije bilo obvezno pri uključivanju u ispitivanje), metastazama u mozgu, perifernom neuropatijom 2. ili višeg stupnja, intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom (simptomatski i/ili zahtijeva liječenje), aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju isključeni su iz ispitivanja.

Ukupno je 461 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom na bazi platine nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom (n = 229) ili za primanje kemoterapije na bazi platine nakon čega je slijedio placebo (n = 232). U neoadjuvantnoj fazi bolesnici su primali nivolumab 360 mg primijenjen intravenski tijekom 30 minuta i dvojnu kemoterapiju na bazi platine primijenjenu svaka 3 tjedna ili placebo i dvojnu kemoterapiju na bazi platine primijenjenu svaka

3 tjedna do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti u trajanju do 4 ciklusa. Bolesnici u obje skupine liječenja mogli su primati postoperativnu radioterapiju kao standard skrbi. U adjuvantnoj fazi, unutar 90 dana nakon kirurškog zahvata bolesnici su primali nivolumab u dozi od 480 mg primijenjen intravenski tijekom 30 minuta svaka 4 tjedna ili placebo primijenjen svaka 4 tjedna do progresije bolesti, ponovne pojave bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti u trajanju do 13 ciklusa. Kemoterapija na bazi platine sastojala se od paklitaksela u dozi od 175 mg/m² ili 200 mg/m² i karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (bez obzira na histologiju); pemetrekseda u dozi od 500 mg/m² i cisplatina u dozi od 75 mg/m² ili karboplatina AUC 5 ili AUC 6 (neskvamozna histologija) odnosno cisplatina u dozi od 75 mg/m² i docetaksela u dozi od 75 mg/m² (skvamozna histologija).

Stratifikacijski faktori za randomizaciju bili su razina tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% naspram

< 1% naspram ne može se odrediti / ne može se procijeniti), stadij bolesti (stadij II naspram stadija III) i histologija tumora (skvamozni naspram neskvamoznog). Razina tumorske ekspresije PD-L1 procijenjena je putem testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Procjene tumora vršile su se na početku liječenja, unutar 14 dana nakon posljednje doze neoadjuvantnog liječenja i prije kirurškog zahvata, unutar 7 dana prije početka adjuvantnog liječenja nakon kirurškog zahvata, svakih 12 tjedana nakon prve doze adjuvantnog liječenja tijekom 2 godine, a zatim svaka 24 tjedna u trajanju do 5 godina dok BICR nije potvrdio ponovnu pojavu ili progresiju bolesti.

U 422 bolesnika u CA20977T, 256 bolesnika (58%) imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 ≥ 1% na temelju testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 35 – 86), pri čemu je 55% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je 7% bolesnika imalo ≥ 75 godina, 69% bili su bijelci, 28% bili su Azijci, 2% crnci, a 75% ispitanika činili su muškarci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (59%) ili 1 (41%); 36% imalo je bolest stadija II, a 63% stadija III, 24% imalo je bolest klasificiranu kao N1, a 39% kao N2; 25% imalo je zahvaćen jedan organ, a 14% više organa; 61% imalo je tumore sa skvamoznom, a 39% sa neskvamoznom histologijom, a njih 91% bili su bivši/aktivni pušači.

Definitivni kirurški zahvat proveden je na 78% bolesnika u skupini koja je neoadjuvantno primala nivolumab u kombinaciji s dvojnom kemoterapijom na bazi platine nakon čega je slijedila adjuvantna primjena nivolumaba, u usporedbi sa 77% bolesnika u skupini koja je neoadjuvantno primala placebo i dvojnu kemoterapiju na bazi platine nakon čega je slijedio placebo. Oko 5% bolesnika u svakoj skupini liječenja primilo je postoperativnu radioterapiju.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema ocjeni BICR-a. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), potpuni patološki odgovor (engl. pathologic complete response, pCR) i veliki patološki odgovor prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva (engl. blinded-independent pathology review, BIPR).

U unaprijed specificiranoj interim analizi u svih randomiziranih bolesnika s medijanom praćenja od 25,4 mjeseca (raspon: 15,7 – 44,2 mjeseca) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje

EFS-a. Medijan EFS-a nije dosegnut (95% CI: 28,94; NP) u skupini koja je liječena nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom / nivolumabom i bio je 18,43 mjeseca (95% CI: 13,63; 28,06) u skupini koja je liječena placebom s kemoterapijom / placebom (HR = 0,58, 97,36% CI: 0,42; 0,81; stratificirana log-rang p-vrijednost 0,00025). U unaprijed specificiranoj interim analizi u svih randomiziranih bolesnika s medijanom praćenja od 41 mjeseca (raspon: 31,3 – 59,8 mjeseci), medijan OS-a nije dosegnut u skupini koja je liječena nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom / nivolumabom ni u skupini koja je liječena placebom s kemoterapijom / placebom (HR = 0.85; 97,63% CI: 0,58; 1,25).

Eksploracijska analiza podskupina prema tumorskoj ekspresiji PD-L1

EFS za podskupinu bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, s medijanom praćenja od 41 mjeseca (raspon: 31,3 – 59,8 mjeseci), prikazan je u tablici 22 i na slici 13.

Tablica 22: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% (CA20977T)

NP = ne može se procijeniti

Minimalno praćenje za analizu EFS‑a bilo je 31,3 mjeseca; podaci prikupljeni do: 11. studenog 2024.

a Procjena prema Kaplan-Meieru.

b Na temelju nestratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

Slika 13: Kaplan-Meierove krivulje za EFS u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1

Vjerojatnost preživljenja bez događaja prema BICR-u

≥ 1% (CA20977T)

Preživljenje bez događaja prema BICR-u (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do 11. studenog 2024, minimalno praćenje 31,3 mjeseca; NP = ne može se

procijeniti

U vrijeme provođenja ažurirane analize EFS-a izvršena je interim analiza OS-a (trajanje praćenja minimalno 31,3 mjeseca). Eksploracijski, deskriptivni HR za OS u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% bio je 0,61 (95% CI: 0,39; 0,97) za skupinu koja je liječena nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom / nivolumabom naspram skupine koja je liječena placebom s kemoterapijom / placebom. Kaplan-Meierove krivulje za OS u podskupini bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 ≥ 1% prikazane su na slici 14.

Slika 14: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

≥ 1% (CA20977T)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do 11. studenog 2024.; minimalno praćenje 31,3 mjeseca;

ND = nije dosegnuto; NP = ne može se procijeniti

Liječenje NSCLC-a nakon prethodne kemoterapije

Planocelularni NSCLC

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209017)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209017). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno.

Ukupno su 272 bolesnika bila randomizirana u skupine koje su primale ili nivolumab u dozi od

3 mg/kg (n = 135), primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, ili docetaksel (n = 137) u dozi od 75 mg/m² svaka 3 tjedna. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provedene su 9 tjedana nakon randomizacije, a zatim svakih 6 tjedana. Primarna mjera ishoda za

djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Osim toga, ocjenjivali su se i poboljšanje simptoma te cjelokupan zdravstveni status na temelju indeksa prosječnog opterećenja simptomima iz Upitnika za ocjenjivanje težine simptoma kod raka pluća (engl. Lung cancer symptom score, LCSS) odnosno na temelju rezultata na vizualnoj analognoj ljestvici iz upitnika EQ-5D (engl. EQ-5D Visual Analogue Scale, EQ-VAS).

Početne su značajke bile ravnomjerno raspoređene između obje skupine. Medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 39 – 85), uz 44% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 11% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (93%) i muškarci (76%). Trideset i jedan posto bolesnika imalo je progresivnu bolest prijavljenu kao najbolji odgovor na posljednji primijenjeni protokol, a njih

45% primilo je nivolumab unutar 3 mjeseca nakon završetka posljednjeg primijenjenog protokola.

Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (24%) ili 1 (76%).

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 15.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 15: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209017)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Opaženi korisni učinci na OS dosljedno su bili primijećeni u svim podskupinama bolesnika. Korisni učinci na preživljenje bili su opaženi neovisno o tome jesu li bolesnici imali tumore koji su se smatrali PD-L1 negativnima ili PD-L1 pozitivnima (granična vrijednost za ekspresiju na tumorskoj membrani od 1%, 5% ili 10%). Međutim, uloga tog biološkog biljega (tumorske ekspresije PD-L1) nije posve razjašnjena. Uz praćenje od minimalno 62,6 mjeseci, korisni učinci na OS i dalje se dosljedno primjećuju u svim podskupinama.

U ispitivanje CA209017 bio je uključen ograničen broj bolesnika u dobi od ≥ 75 godina (11 u skupini liječenoj nivolumabom i 18 u skupini liječenoj docetakselom). Nivolumab je pokazao brojčano manji učinak na OS (omjer hazarda, HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4,51), PFS (HR = 1,76; 95% CI: 0,77; 4,05) i

ORR (9,1% naspram 16,7%). Budući da se radi o malom uzorku, ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 23.

Tablica 23: Rezultati za djelotvornost (CA209017)

a Šest bolesnika (4%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje

nivolumabom.

„⁺” Označava cenzurirano opažanje.

Stopa poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, mjerena upitnikom LCSS, bila je slična u skupini liječenoj nivolumabom (18,5%) i onoj liječenoj docetakselom (21,2%). Prosječni EQ-VAS rezultat s vremenom se povećavao u obje liječene skupine, što je ukazivalo na bolji ukupan zdravstveni status bolesnika koji su nastavili liječenje.

Formulacija za intravensku primjenu

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209063)

Ispitivanje CA209063 bilo je otvoreno ispitivanje sa samo jednom skupinom provedeno u

117 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om nakon dvije ili više linija liječenja; osim toga, uključni kriteriji bili su slični onima koji su se koristili u ispitivanju CA209017. Nivolumab u dozi od 3 mg/kg ostvario je stopu ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) od 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), medijan OS-a od 8,21 mjeseca (95% CI: 6,05-10,9) i medijan PFS-a od 1,87 mjeseci (95% CI: 1,77-3,15). PFS se određivao prema verziji 1.1. RECIST kriterija. Procijenjena stopa 1-godišnjeg preživljenja iznosila je 41%.

Formulacija za intravensku primjenu

Ispitivanje faze 2 sa samo jednom skupinom (CA209171)

Ispitivanje CA209171 bilo je otvoreno ispitivanje monoterapije nivolumabom sa samo jednom skupinom, provedeno u bolesnika s prethodno liječenim uznapredovalim ili metastatskim planocelularnim NSCLC-om. Sigurnost je bila primarna mjera ishoda, dok je djelotvornost bila jedna od sekundarnih mjera ishoda. Od 811 liječenih bolesnika, 103 (13%) bolesnika imala su funkcionalni ECOG status 2686 (85%) bolesnika bilo je u dobi od < 75 godina, a 125 (15%) njih u dobi od

≥ 75 godina. Ni u jednog liječenog bolesnika nisu pronađeni novi sigurnosni signali, a cjelokupan sigurnosni profil nivolumaba bio je sličan u svim podskupinama. Rezultati za djelotvornost utemeljeni na ORR-u prema ocjeni ispitivača prikazani su u tablici 24 u nastavku.

Tablica 24: ORR na temelju podataka prikupljenih u bolesnika kod kojih se mogao ocijeniti

odgovor – sveukupno i prema podskupinama (CA209171)

a Uključuje potvrđene i nepotvrđene odgovore; oslikavanje je bilo obvezno samo u 8./9. tjednu i 52. tjednu.

b Potpuni odgovor + djelomičan odgovor, interval pouzdanosti na prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi

Neplanocelularni NSCLC

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 naspram docetaksela (CA209057)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog ili metastatskog neplanocelularnog NSCLC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209057). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon jednog prethodnog dvojnog kemoterapijskog protokola na bazi platine koji je mogao uključivati i terapiju održavanja i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Dopuštena je bila i dodatna linija terapije inhibitorom tirozin kinaze za bolesnike s poznatom mutacijom EGFR-a ili translokacijom ALK-a. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, simptomatskom intersticijskom plućnom bolešću ili aktivnim metastazama u mozgu. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno.

Ukupno su 582 bolesnika bila randomizirana za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna (n = 292) ili docetaksela u dozi od 75 mg/m² svaka 3 tjedna (n = 290). Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do

trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora provodile su se u skladu s verzijom 1.1 RECIST kriterija. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%. Ocjena prema pojedinačnim rasponima ekspresije PD-L1 nije bila uključena u unaprijed specificirane analize zbog male veličine uzoraka unutar tih raspona.

Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tumorskog tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 21 – 85), uz 34% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 7% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (92%) i muškarci (55%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (31%) ili 1 (69%). Sedamdeset i devet posto bolesnika bili su bivši/aktivni pušači.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 16.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 16: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209057)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 413 događaja (93% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali docetaksel. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 25.

Tablica 25: Rezultati za djelotvornost (CA209057)

a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

b P-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnoj terapiji održavanja i liniji terapije; odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0408.

c Šesnaest bolesnika (6%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje

nivolumabom.

d Sedamnaest bolesnika (6%) randomiziranih za primanje docetaksela koji su u bilo kojem trenutku prešli na liječenje

nivolumabom.

„⁺” Označava cenzurirano opažanje.

Mjerljiva tumorska ekspresija PD-L1 utvrđena je u 79% bolesnika u skupini koja je primala nivolumab i 77% bolesnika u skupini liječenoj docetakselom. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram docetaksela) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (53% naspram 55%),

≥ 5% (41% naspram 38%) ili ≥ 10% (37% naspram 35%).

Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni docetakselom, dok je preživljenje bilo slično kao i uz docetaksel među bolesnicima s niskom razinom ili bez tumorske ekspresije PD-L1. S obzirom na ORR, povećana ekspresija PD-L1 bila je povezana s većim ORR-om. Slično kao i u cjelokupnoj populaciji, medijan trajanja odgovora povećao se uz nivolumab u odnosu na docetaksel i u bolesnika bez ekspresije PD-L1 (18,3 mjeseca naspram

5,6 mjeseci) i u onih koji su pokazivali ekspresiju PD-L1 (16,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci). U tablici 26 sažeto su prikazani rezultati za ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1.

Tablica 26: ORR i OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209057)

^aPost-hoc analiza; rezultate treba tumačiti uz oprez zbog male veličine uzoraka u podskupinama i činjenice da u trenutku provedbe analize test za određivanje ekspresije PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nije bio analitički validiran za razine ekspresije od 10% i 50%.

Smrt unutar prva 3 mjeseca nastupila je kod većeg udjela bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom (59/292, 20,2%) nego onoj koja je primala docetaksel (44/290, 15,2%). Rezultati post-hoc eksploracijske multivarijantne analize ukazali su na to da bolesnici liječeni nivolumabom koji imaju lošije prognostičke značajke i/ili agresivnu bolest u kombinaciji s nižom razinom (npr. < 50%) ili izostankom tumorske ekspresije PD-L1 mogu imati povećan rizik od smrti unutar prva 3 mjeseca.

U analizama podskupina, korisni učinci na preživljenje u odnosu na docetaksel nisu primijećeni u bolesnika koji nikada nisu pušili niti u onih čiji je tumor imao aktivirajuće mutacije EGFR-a; međutim, zbog malog broja bolesnika ne mogu se donijeti konačni zaključci na temelju tih podataka.

Karcinom bubrežnih stanica

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom naspram sunitiniba

(CA209214)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od

1 mg/kg za liječenje uznapredovalog/metastatskog RCC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209214). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su imali prethodno neliječen uznapredovali ili metastatski karcinom bubrežnih stanica sa svjetlostaničnom komponentom. Populacija za primarnu ocjenu djelotvornosti obuhvaćala je bolesnike s umjerenim/visokim rizikom koji su imali najmanje 1 ili više od ukupno 6 prognostičkih faktora rizika prema kriterijima Međunarodnog konzorcija za bazu podataka o metastatskom RCC-u (engl.

International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC) (manje od godine dana od početne dijagnoze karcinoma bubrežnih stanica do randomizacije, funkcionalni status prema Karnofskom

< 80%, vrijednost hemoglobina ispod donje granice normale, korigirana vrijednost kalcija veća od 10 mg/dl, broj trombocita iznad gornje granice normale te apsolutni broj neutrofila iznad gornje granice normale). Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici kojima je funkcionalni status prema Karnofskom bio < 70%,

kao ni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu na temelju IMDC kriterija i regiji.

Ukupno je u ispitivanje randomizirano 1096 bolesnika, od kojih je njih 847 imalo RCC s umjerenim/visokim rizikom i primalo ili nivolumab u dozi od 3 mg/kg (n = 425) primijenjen intravenski tijekom 60 minuta u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primijenjenim intravenski tijekom 30 minuta svaka 3 tjedna tijekom prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna, ili sunitinib (n = 422) u dozi od 50 mg na dan primijenjen peroralno tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 2 tjedna, u svakom ciklusu.

Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva ocjena tumora provedena je 12 tjedana nakon randomizacije, a nakon toga se provodila svakih 6 tjedana tijekom prve godine i zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS, ORR i PFS prema ocjeni BICR-a u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 21 – 85), uz 38% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 8% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (73%) i bijelci (87%); 31% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 69% imalo početni KPS od 90 do 100%. Medijan vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosio je 0,4 godine i u skupini liječenoj nivolumabom u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg i u onoj koja je primala sunitinib. Medijan trajanja liječenja iznosio je 7,9 mjeseci (raspon: 1 dan – 21,4+ mjeseca) među bolesnicima liječenima nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom te 7,8 mjeseci (raspon: 1 dan – 20,2+ mjeseca) među bolesnicima liječenima sunitinibom. Liječenje nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom nastavilo se nakon progresije u 29% bolesnika.

Rezultati za djelotvornost u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom prikazani su u tablici 27 (primarna analiza uz minimalno praćenje od 17,5 mjeseci i minimalno praćenje od 60 mjeseci) i na slici 17 (minimalno praćenje od 60 mjeseci).

Rezultati za OS u dodatnoj deskriptivnoj analizi provedenoj nakon minimalnog praćenja od 60 mjeseci pokazuju ishode dosljedne onima u prvobitnoj primarnoj analizi.

Tablica 27: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom (CA209214)

a Na temelju stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

b Na temelju stratificiranog log-rang testa.

c p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,002 radi postizanja statističke značajnosti.

d Razlika prilagođena prema stratumima.

e Na temelju stratificiranog DerSimonian-Lairdova testa.

f p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,001 radi postizanja statističke značajnosti.

g Izračunato uporabom Kaplan-Meierove metode.

h p-vrijednost uspoređena je s alfom od 0,009 radi postizanja statističke značajnosti.

„⁺” označava cenzurirano opažanje.

NP = ne može se procijeniti

* Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do: 26. veljače 2021.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 17: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s umjerenim/visokim rizikom (CA209214) – minimalno praćenje od 60 mjeseci

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Deskriptivna analiza ažuriranih podataka o OS-u provedena je nakon najmanje 24 mjeseca praćenja svih bolesnika. U trenutku provedbe te analize omjer hazarda iznosio je 0,66 (99,8% CI: 0,48 –0,91), uz 166/425 događaja u skupini liječenoj kombiniranom terapijom i 209/422 događaja u skupini liječenoj sunitinibom. U bolesnika s umjerenim/visokim rizikom, korisni učinci na OS opaženi su u skupini koja je primjenjivala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na skupinu koja je primjenjivala sunitinib, neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1. Kod tumorske ekspresije

PD-L1 ≥ 1% medijan OS-a u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom nije postignut, dok je u skupini liječenoj sunitinibom iznosio 19,61 mjesec (HR = 0,52;

95% CI: 0,34; 0,78). Kod tumorske ekspresije PD-L1 < 1% medijan OS-a iznosio je 34,7 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s ipilimumabom, a 32,2 mjeseca u skupini liječenoj sunitinibom (HR = 0,70; 95% CI: 0,54; 0,92).

U ispitivanje CA209214 bilo je uključeno i 249 bolesnika s niskim rizikom prema IMDC kriterijima i randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (n = 125) ili za primanje sunitiniba (n = 124). Navedeni bolesnici nisu ocijenjeni u sklopu populacije za primarnu ocjenu djelotvornosti. Nakon minimalnog praćenja od 24 mjeseca omjer hazarda za OS u bolesnika s niskim rizikom koji su primali nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom u odnosu na one koji su primali sunitinib iznosio je 1,13 (95% CI: 0,64; 1,99; p = 0,6710). Nakon minimalno 60 mjeseci praćenja

omjer hazarda za OS iznosio je 0,94 (95% CI: 0,65; 1,37).

Nema podataka o primjeni nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom za prvu liniju liječenja RCC-a u

bolesnika čiji je tumor bio isključivo nesvjetlostaničnog histološkog tipa.

Bolesnici u dobi od ≥ 75 godina činili su 8% svih bolesnika s umjerenim/visokim rizikom u ispitivanju

CA209214, a kombinacija nivolumaba i ipilimumaba pokazala je brojčano manji učinak na OS (HR: 0,97, 95% CI: 0,48; 1,95) u toj podskupini nego u cjelokupnoj populaciji nakon minimalnog

praćenja od 17,5 mjeseci. Zbog male veličine te podskupine, iz navedenih se podataka ne mogu izvesti definitivni zaključci.

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom naspram sunitiniba

(CA2099ER)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg za prvu liniju liječenja uznapredovalog/metastatskog RCC-a ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA2099ER). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su imali uznapredovali ili metastatski RCC sa svjetlostaničnom komponentom, funkcionalni status prema Karnofskom (KPS) ≥ 70% i mjerljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija, neovisno o PD-L1 statusu ili skupini rizika prema IMDC kriterijima. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ili drugim medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima, bolesnici koji su prethodno liječeni protutijelima na PD-1, PD-L1, PD-L2, CD137 ili CTLA-4, bolesnici s loše kontroliranom hipertenzijom unatoč antihipertenzivnoj terapiji, aktivnim moždanim metastazama i nekontroliranom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Bolesnici su bili stratificirani prema prognostičkom rezultatu temeljem IMDC kriterija, tumorskoj ekspresiji PD-L1 i regiji.

Ukupno je 651 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n = 323) intravenski svaka 2 tjedna u kombinaciji s kabozantinibom u dozi od 40 mg jedanput na dan peroralno ili sunitiniba (n = 328) u dozi od 50 mg na dan peroralno tijekom 4 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 2 tjedna. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti, uz primjenu nivolumaba tijekom najviše 24 mjeseca. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač prema verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Prva procjena tumora nakon početka liječenja provedena je 12 tjedana (± 7 dana) nakon randomizacije. Daljnje procjene tumora provodile su se svakih 6 tjedana (± 7 dana) do 60. tjedna, a zatim svakih 12 tjedana (± 14 dana) do radiografske progresije bolesti, koju je moralo potvrditi zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo (BICR). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni BICR-a. Dodatna mjerila djelotvornosti uključivala su OS i ORR kao ključne sekundarne mjere ishoda.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 61 godinu (raspon: 28 – 90), uz 38,4% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 9,5% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su muškarci (73,9%) i bijelci (81,9%). Osam posto (8%) bolesnika bili su Azijci, 23,2% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 76,5% imalo početni KPS od

90 do 100%. Prema IMDC kriterijima 22,6% bolesnika pripadalo je kategoriji niskog rizika,

57,6% kategoriji umjerenog rizika, a 19,7% kategoriji visokog rizika. Što se tiče tumorske ekspresije PD-L1, u 72,5% bolesnika ona je iznosila < 1% ili je bila neodređena, dok je 24,9% bolesnika imalo ekspresiju PD-L1 ≥ 1%; 11,5% bolesnika imalo je tumore sarkomatoidnih značajki. Medijan trajanja liječenja iznosio je 14,26 mjeseci (raspon: 0,2 – 27,3 mjeseca) u bolesnika liječenih nivolumabom u kombinaciji s kabozantinibom te 9,23 mjeseca (raspon: 0,8 – 27,6 mjeseci) u bolesnika liječenih sunitinibom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na PFS, OS i ORR u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u kombinaciji s kabozantinibom u usporedbi s onima koji su primali sunitinib. Rezultati za djelotvornost iz primarne analize (minimalno praćenje od 10,6 mjeseci; medijan praćenja od 18,1 mjeseca) prikazani su u tablici 28.

Tablica 28: Rezultati za djelotvornost (CA2099ER)

a Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda odnosi se na nivolumab i kabozantinib u odnosu

na sunitinib.

b Log-rang test stratificiran prema prognostičkom rezultatu za rizik prema IMDC kriterijima (0, 1 – 2, 3 – 6), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređena) i regiji (SAD/Kanada/Zapadna Europa/Sjeverna Europa, ostatak svijeta) koji su uneseni u IRT (engl. Interactive Response Technology) sustav.

c Dvostrane p-vrijednosti iz stratificiranog standardnog log-rang testa.

d Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru.

e Granična vrijednost za statističku značajnost je p < 0,0111.

f CI prema Clopperovoj i Pearsonovoj metodi.

g Razlika u stopi objektivnog odgovora prilagođena za stratume (nivolumab + kabozantinib – sunitinib) prema

DerSimonianu i Lairdu.

h Dvostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelova (CMH) testa.

NP = ne može se procijeniti

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuriranje za novo protutumorsko liječenje (tablica 28). Rezultati za PFS bili su dosljedni uz cenzuriranje za novo protutumorsko liječenje i bez takvog cenzuriranja.

Koristan učinak na PFS u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom u odnosu na skupinu liječenu sunitinibom opažen je neovisno o kategoriji rizika prema IMDC kriterijima.

Medijan PFS-a u skupini niskog rizika nije dosegnut uz nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom, dok je u skupini liječenoj sunitinibom iznosio 12,81 mjesec (HR = 0,60; 95% CI: 0,37; 0,98). Medijan

PFS-a u skupini umjerenog rizika iznosio je 17,71 mjesec uz nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom te 8,38 mjeseci u skupini koja je primala sunitinib (HR = 0,54; 95% CI: 0,41; 0,73). Medijan PFS-a u skupini visokog rizika iznosio je 12,29 mjeseci uz nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom te 4,21 mjeseci u skupini koja je primala sunitinib (HR = 0,36; 95% CI: 0,23; 0,58).

Koristan učinak na PFS u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom u odnosu na skupinu liječenu sunitinibom opažen je neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1. Medijan PFS-a kod tumorske ekspresije PD-L1 ≥ 1% iznosio je 13,08 mjeseci uz nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom te 4,67 mjeseci u skupini koja je primala sunitinib (HR = 0,45; 95% CI: 0,29; 0,68).

Medijan PFS-a za tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1% iznosio je 19,84 mjeseca uz nivolumab u kombinaciji s kabozantinibom te 9,26 mjeseci u skupini koja je primala sunitinib (HR = 0,50; 95% CI: 0,38; 0,65).

Analiza ažuriranih podataka o PFS-u i OS-u provedena je nakon što su svi bolesnici bili praćeni minimalno 16,0 mjeseci, a medijan praćenja iznosio je 23,5 mjeseci (vidjeti slike 18 i 19). Omjer hazarda za PFS iznosio je 0,52 (95% CI: 0,43; 0,64). Omjer hazarda za OS iznosio je 0,66 (95 CI: 0,50; 0,87). Analiza ažuriranih podataka za djelotvornost (PFS i OS) u podskupinama prema kategorijama rizika temeljem IMDC kriterija i podskupinama prema razini ekspresije PD-L1 potvrdila je originalne rezultate. U analizi ažuriranih podataka dosegnut je medijan PFS-a u skupini niskog rizika.

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 18: Kaplan-Meierove krivulje PFS-a (CA2099ER)

Preživljenje bez progresije bolesti prema BICR-u (mjeseci) Broj ispitanika pod rizikom

Vjerojatnost preživljenja

Slika 19: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA2099ER)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Formulacija za supkutanu primjenu

Randomizirano otvoreno ispitivanje faze 3 u usporedbi s intravenskim nivolumabom (CA20967T) Sigurnost i djelotvornost formulacije nivolumaba za supkutanu primjenu procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim svjetlostaničnim karcinomom bubrežnih stanica (CA20967T). Bolesnici u dobi od 18 i više godina s histološki potvrđenim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica sa svjetlostaničnom komponentom, uključujući one sa sarkomatoidnim značajkama, koji su primili najviše 2 prethodna režima sistemskog liječenja randomizirani su u skupinu koja je primala 1200 mg nivolumaba supkutano svaka 4 tjedna ili u skupinu koja je primala 3 mg/kg nivolumaba intravenski svaka 2 tjedna. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s neliječenim, simptomatskim metastazama u SŽS; leptomeningealnim metastazama; istodobnim zloćudnim bolestima koje zahtijevaju liječenje ili prethodnim zloćudnim bolestima tijekom protekle 2 godine; aktivnom, poznatom ili sumnjom na autoimunu bolest; ili koji su primali prethodno liječenje inhibitorom kontrolnih točaka. Bolesnici s asimptomatskim, stabilnim metastazama u SŽS koji nisu trebali hitno liječenje bili su pogodni ako nije bilo znakova progresije unutar 28 dana prije prve doze ispitivanog lijeka.

Stratifikacijski faktori za randomizaciju bili su tjelesna težina (< 80 kg naspram ≥ 80 kg) i klasifikacija rizika prema kriterijima Međunarodnog konzorcija za bazu podataka o metastatskom RCC (IMDC) (nizak rizik naspram umjerenog naspram visokog rizika).

Primarni je cilj ispitivanja dokazati neinferiornost nivolumaba u serumu C^avgd28 i C^minss za supkutanu primjenu nivolumaba u odnosu na intravensku primjenu nivolumaba (vidjeti dio 5.2). Ključni sekundarni cilj ispitivanja bio je dokazati neinferiornost ORR-a za supkutanu primjenu nivolumaba u odnosu na intravensku primjenu nivolumaba prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR). Dodatni sekundarni ciljevi bili su procjena trajanja odgovora (DOR), preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS).

Ukupno je 495 bolesnika bilo randomizirano za supkutanu primjenu nivolumaba (n = 248) ili intravensku primjenu nivolumaba (n = 247). Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 20 – 93), uz 51% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 14% u dobi od ≥ 75 godina; 85% bolesnika bili su bijelci, 0,8% Azijci, 0,4% crnci i 68% muškarci. Pedeset i sedam posto ispitanika imalo je tjelesnu težinu < 80 kg, a 43% tjelesnu težinu ≥ 80 kg. Funkcionalni status prema Karnofskom (engl. Karnofsky Performance Score, KPS) na početku ispitivanja iznosio je 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) ili 100 (39%). Prema IMDC kriterijima 21% bolesnika pripadalo je kategoriji niskog rizika, 62% kategoriji umjerenog rizika, a 17% kategoriji visokog rizika.

Ispitivanjem je dokazana neinferiornost supkutanog nivolumaba 1200 mg u odnosu na intravenski nivolumab 3 mg/kg (vidjeti dio 5.2). U primarnoj analizi (minimalno praćenje od 8 mjeseci) ORR je iznosio 24,2% (95% CI: 19,0, 30,0) za supkutanu primjenu nivolumaba i 18,2% (95% CI: 13,6, 23,6) za intravensku primjenu nivolumaba. Procijenjeni omjer rizika objektivnog odgovora iznosio je 1,33 (95% CI: 0,94, 1,88). Da bi se potvrdila neinferiornost, donja granica dvostranog 95% CI-ja omjera rizika objektivnog odgovora mora biti ≥ 0,60. Ažurirani rezultati za djelotvornost s minimalnim praćenjem od 14,9 mjeseci (podaci prikupljeni do 21. veljače 2024.) prikazani su u tablici 29.

Tablica 29: Rezultati za djelotvornost – CA20967T

ND = nije dosegnuto, NP = ne može se procijeniti.

a Deskriptivna analiza.

b Interval pouzdanosti na temelju Clopperove i Pearsonove metode.

c Stratificirano prema tjelesnoj težini (< 80 kg naspram ≥ 80 kg) i skupini rizika prema IMDC kriterijima (nizak rizik naspram umjerenog naspram visokog rizika).

d Omjer rizika prilagođen prema stratumima (supkutani nivolumab u odnosu na intravenski nivolumab) prema

Mantel-Haenszelovoj metodi.

e Medijan izračunat primjenom Kaplan-Meierove metode.

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u monoterapiji naspram everolimusa (CA209025) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje uznapredovalog RCC-a sa svjetlostaničnom komponentom ispitivane su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209025). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon 1 ili 2 prethodna režima terapije antiangiogenim lijekovima i ne više od ukupno 3 prethodna režima sistemskog liječenja. Bolesnici su morali imati

funkcionalni status prema Karnofskom (KPS) od ≥ 70%. Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s prethodnim ili postojećim metastazama u mozgu, bolesnici koji su prethodno bili liječeni inhibitorom ciljne molekule rapamicina u sisavaca (engl. mammalian target of rapamycin, mTOR) ni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja zahtijevaju liječenje sistemskim imunosupresivima.

Ukupno je 821 bolesnik bio randomiziran za primanje ili nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 410) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili everolimusa (n = 411) u dozi od 10 mg na dan primijenjenog peroralno. Liječenje se nastavilo sve dok je bilo kliničke koristi ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon randomizacije, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana tijekom prve godine i zatim svakih

12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora nakon prestanka liječenja i dalje su se provodile u onih bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 18 – 88), uz 40% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 9% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (75%) i muškarci (88%). Zastupljene su bile sve skupine rizika prema kriterijima Memorijalnog centra za rak Sloan Kettering (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC); 34% bolesnika imalo je početni KPS od 70 do 80%, dok je njih 66% imalo početni KPS od 90 do 100%. Većina bolesnika (72%) prethodno je bila liječena jednom antiangiogenom terapijom. Medijan vremena od početne dijagnoze do randomizacije iznosio je 2,6 godina i u skupini liječenoj nivolumabom i u onoj koja je primala everolimus. Medijan trajanja liječenja iznosio je

5,5 mjeseci (raspon: 0 – 29,6+ mjeseci) među bolesnicima liječenima nivolumabom te 3,7 mjeseci

(raspon: 6 dana – 25,7+ mjeseci) među bolesnicima liječenima everolimusom. Liječenje nivolumabom nakon progresije nastavilo se u 44% bolesnika.

Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 20.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 20: Kaplan-Meierove krivulje OS-a (CA209025)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

U trenutku provedbe unaprijed specificirane interim analize, nakon što je opaženo 398 događaja (70% planiranog broja događaja za završnu analizu), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u usporedbi s onima koji su primali everolimus (tablica 30 i slika 20). Korisni učinci na OS bili su opaženi neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1.

Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 30.

Tablica 30: Rezultati za djelotvornost (CA209025)

„⁺” označava cenzurirano opažanje.

NP = ne može se procijeniti

Medijan vremena do nastupa objektivnog odgovora iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 1,4 – 24,8 mjeseci) nakon početka liječenja nivolumabom. Četrdeset i devet (47,6%) ispitanika s odgovorom imalo je postojan odgovor, čije se trajanje kretalo u rasponu od 0,0 do 27,6⁺ mjeseci.

Ukupno preživljenje moglo bi s vremenom pratiti i poboljšanje simptoma povezanih s bolešću te kvalitete života nevezane uz specifičnu bolest, koji su se ocjenjivali uz pomoć validiranih i pouzdanih ljestvica iz upitnika za ocjenu simptoma povezanih s bolešću (indeks za bubrežne simptome) radi funkcionalne procjene terapije za rak (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms, FKSI-DRS) i EuroQol EQ-5D. Prividno značajno poboljšanje simptoma (minimalna važna razlika = promjena FKSI-DRS rezultata za 2 boda; p < 0,001) i vrijeme do poboljšanja (HR = 1,66 [1,33; 2,08], p < 0,001) bili su značajno bolji u bolesnika liječenih nivolumabom. Iako su obje ispitivane skupine primale terapiju aktivnim lijekom, podatke o kvaliteti života treba tumačiti u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i razmatrati ih uz oprez.

Formulacija za intravensku primjenu Ispitivanje sigurnosti faze 3b/4 (CA209374)

Dostupni su dodatni podaci o sigurnosti i dodatni deskriptivni podaci o djelotvornosti iz ispitivanja

CA209374 – otvorenog ispitivanja sigurnosti faze 3b/4 u kojem se ocjenjivala monoterapija nivolumabom (u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna) za liječenje bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim RCC-om (n = 142), uključujući 44 bolesnika s nesvjetlostaničnim histološkim tipom bolesti.

U ispitanika s nesvjetlostaničnim histološkim tipom bolesti, nakon minimalnog praćenja u trajanju od približno 16,7 mjeseci ORR je iznosio 13,6%, a medijan trajanja odgovora 10,2 mjeseca. Klinička aktivnost opažena je neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1.

Planocelularni rak glave i vrata Formulacija za intravensku primjenu

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje metastatskog ili rekurentnog SCCHN-a ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209141). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s histološki potvrđenim rekurentnim ili metastatskim SCCHN-om (usne šupljine, ždrijela ili grkljana) stadija III/IV koji nije bio pogodan za lokalnu kurativnu terapiju (kiruršku ili radioterapiju, uz kemoterapiju ili bez nje), koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili unutar 6 mjeseci od liječenja terapijskim protokolom na bazi platine i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Prethodna terapija na bazi platine primjenjivala se kao adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje te u uvjetima liječenja primarne, rekurentne ili metastatske bolesti. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o tumorskom

PD-L1 statusu i infekciji humanim papilomavirusom (HPV status). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu imunosupresiva, rekurentnim ili metastatskim karcinomom nazofarinksa, planocelularnim karcinomom nepoznate primarne histologije, karcinomom žlijezda slinovnica ili karcinomom neplanocelularne histologije (npr. melanomom sluznice) ili aktivnim metastazama u mozgu te leptomeningealnim metastazama. Bolesnici s liječenim metastazama u mozgu mogli su sudjelovati ako su im se neurološki parametri vratili na početne vrijednosti najmanje 2 tjedna prije uključivanja u ispitivanje te ako su ili prestali primjenjivati kortikosteroide ili su primali stabilnu ili sve manju dozu ekvivalenata prednizona od < 10 mg dnevno.

Ukupno je 361 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u dozi od 3 mg/kg (n = 240) primijenjenog intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna ili terapije prema odabiru ispitivača: cetuksimaba (n = 15) u udarnoj dozi od 400 mg/m², a zatim u dozi od 250 mg/m² tjedno, ili metotreksata (n = 52) u dozi od 40 do 60 mg/m² tjedno, ili docetaksela (n = 54) u dozi od 30 do 40 mg/m² tjedno. Randomizacija je bila stratificirana prema prethodnom liječenju cetuksimabom.

Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se

9 tjedana nakon randomizacije te svakih 6 tjedana nakon toga. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno u bolesnika koji su primali nivolumab ako je bolesnik ostvarivao kliničku korist i ako je dobro podnosio ispitivani lijek, prema ocjeni ispitivača. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i ORR prema ocjeni ispitivača. Provedene su i dodatne unaprijed specificirane analize podskupina radi ocjenjivanja djelotvornosti kod unaprijed utvrđenih razina tumorske ekspresije PD-L1 od 1%, 5% i 10%.

Prije randomizacije sistematično su se prikupljali uzorci tumorskog tkiva uzeti prije početka ispitivanja radi provedbe unaprijed planiranih analiza djelotvornosti s obzirom na tumorsku ekspresiju PD-L1. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene u obje skupine. Medijan dobi iznosio je 60 godina (raspon: 28 – 83), uz 31% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 5% u dobi od ≥ 75 godina; 83% bolesnika bili su muškarci, a njih 83% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (20%) ili 1 (78%); 77% bolesnika bili su bivši/aktivni pušači, 90% ih je imalo bolest stadija IV, 66% ih je imalo dvije ili više lezija; 45% bolesnika prethodno je primilo 1 liniju, 34% bolesnika 2 linije, a 20% bolesnika 3 ili više linija sistemske terapije; 25% bolesnika bilo je pozitivno na HPV-16.

Uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u usporedbi s onima randomiziranima za terapiju prema izboru ispitivača. Kaplan-Meierove krivulje za OS prikazane su na slici 21. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 31.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 21: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209141)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Tablica 31: Rezultati za djelotvornost (CA209141)

a Dobiveno iz stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

b P-vrijednost dobivena je iz log-rang testa stratificiranog prema prethodnom liječenju cetuksimabom; odgovarajuća razina značajnosti za granicu djelotvornosti prema O’Brien-Flemingovoj metodi iznosi 0,0227.

c U skupini liječenoj nivolumabom dva bolesnika s potpunim odgovorom i sedam bolesnika s djelomičnim odgovorom

imali su tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%.

Mjerljiva razina tumorske ekspresije PD-L1 izmjerena je u 67% bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom i 82% bolesnika u skupini liječenoj prema izboru ispitivača. Razine tumorske ekspresije PD-L1 bile su ujednačene između tih dviju liječenih skupina (nivolumab naspram izbora ispitivača) kod svake od unaprijed određenih razina tumorske ekspresije PD-L1: ≥ 1% (55% naspram 62%),

≥ 5% (34% naspram 43%) ili ≥ 10% (27% naspram 34%).

Bolesnici s tumorskom ekspresijom PD-L1 u svim unaprijed određenim razinama ekspresije u skupini liječenoj nivolumabom imali su veću vjerojatnost poboljšanja preživljenja nego oni liječeni prema izboru ispitivača. Opseg korisnih učinaka na OS bio je dosljedan kod razina tumorske ekspresije

PD-L1 od ≥ 1%, ≥ 5% odnosno ≥ 10% (vidjeti tablicu 32).

Tablica 32: OS prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (CA209141)

U eksploracijskoj post-hoc analizi primjenom nevalidiranog testa, analizirane su i ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama i ekspresija PD-L1 u imunosnim stanicama povezanima s tumorom (engl. tumour-associated immune cell, TAIC) u odnosu na opseg terapijskog učinka nivolumaba u usporedbi s terapijom prema izboru ispitivača. Ova je analiza pokazala da su korisni učinci liječenja nivolumabom u odnosu na one kod terapije prema izboru ispitivača povezani ne samo s tumorskom ekspresijom PD-L1 nego i s ekspresijom PD-L1 u imunosnim stanicama povezanima s tumorom (vidjeti tablicu 33). Zbog malog broja bolesnika u podskupinama i eksploracijske naravi ove analize, na temelju tih podataka ne mogu se donijeti konačni zaključci.

Tablica 33: Djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama i imunosnim stanicama povezanima s tumorom (CA209141)

a OS i PFS procijenjeni su uz pomoć Kaplan-Meierove metode.

b Omjer hazarda u svakoj podskupini dobiven je iz Coxova modela proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao jedinu

kovarijantu.

c Interval pouzdanosti za ORR izračunat je Clopper-Pearsonovom metodom.

d Ekspresija PD-L1+ TAIC u tumorskom mikrookruženju ocijenjena je kvalitativno i okarakterizirana kao „brojna“,

„srednja“ i „rijetka“ na temelju ocjene patologa. Kategorije „brojna“ i „srednja“ objedinjene su u skupinu „obilna“.

Bolesnici kojima je prema ocjeni ispitivača primarno sijelo raka bio orofarinks testirani su na HPV (koji se utvrđivao imunohistokemijskim [IHC] testom na p16). Koristan učinak na OS primijećen je neovisno o statusu HPV-a (HPV-pozitivni: HR = 0,63; 95% CI: 0,38; 1,04; HPV-negativni:

HR = 0,64; 95% CI: 0,40; 1,03; i HPV status nepoznat: HR = 0,78; 95% CI: 0,55; 1,10).

Ishodi koje su prijavili bolesnici ocijenjeni su uz pomoć upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 i EQ-5D (verzije s 3 razine). Tijekom 15 tjedana praćenja, ishodi koje prijavljuju bolesnici bili su stabilni u bolesnika liječenih nivolumabom, dok su oni kojima je dodijeljena terapija po izboru ispitivača pokazivali značajan pad funkcioniranja (npr. tjelesne funkcije, obavljanja svakodnevnih aktivnosti, društvene funkcije) i zdravstvenog statusa, kao i izraženije simptome (npr. umor, dispneju, gubitak teka, bol, senzorne tegobe, probleme s društvenim kontaktima). Podatke o ishodima koje prijavljuju bolesnici treba interpretirati u kontekstu otvorenog dizajna ispitivanja i stoga uzimati s oprezom.

Karcinom urotela

Adjuvantno liječenje karcinoma urotela

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 adjuvantne primjene nivolumaba naspram placeba (CA209274) Sigurnost i djelotvornost monoterapije nivolumabom za adjuvantno liječenje karcinoma urotela ocjenjivale su se u multicentričnom, randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209274). U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su bili podvrgnuti radikalnoj resekciji mišićnoinvazivnog karcinoma urotela (MIUC) s ishodištem u mokraćnom mjehuru ili gornjem dijelu mokraćnog sustava (bubrežna nakapnica ili mokraćovod) te imali visok rizik od recidiva bolesti. Patološki stadiji MIUC-a prema kojima su se definirali visokorizični bolesnici bili su ypT2-ypT4a ili ypN⁺ za odrasle bolesnike koji su primili neoadjuvantnu

kemoterapiju cisplatinom, odnosno pT3-pT4a ili pN⁺ za odrasle bolesnike koji nisu primili neoadjuvantnu kemoterapiju cisplatinom i koji nisu bili pogodni za adjuvantnu kemoterapiju cisplatinom ili su je odbili. Bolesnici su se uključivali u ispitivanje neovisno o tumorskom PD-L1 statusu, a imali su funkcionalni ECOG status 0 ili 1 (funkcionalni ECOG status 2 bio je dopušten kod bolesnika koji su bili nepogodni za neoadjuvantnu kemoterapiju cisplatinom). Ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću, bolesnici koji su primili bilo kakvu kemoterapiju, radioterapiju, biološke lijekove za rak, intravezikalnu terapiju ili eksperimentalnu terapiju unutar 28 dana od prve primjene ispitivanog liječenja.

Ukupno je 709 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n = 353) svaka 2 tjedna ili placeba (n = 356) svaka 2 tjedna do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti tijekom razdoblja liječenja od najviše 1 godine. Od tih su bolesnika njih 282 imala ekspresiju PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%: 140 u skupini koja je primala nivolumab i 142 u skupini koja je primala placebo. Randomizacija je bila stratificirana prema patološkom statusu limfnih čvorova (N+ naspram N0/x uz < 10 odstranjenih limfnih čvorova naspram N0 uz ≥ 10 odstranjenih limfnih čvorova), ekspresiji PD-L1 u tumorskim stanicama (≥ 1% naspram < 1% / neodređeno) i primjeni neoadjuvantne kemoterapije cisplatinom. Oslikavanje tumora moralo se provoditi svakih

12 tjedana od datuma primjene prve doze do 96. tjedna, zatim svakih 16 tjedana od 96. do 160. tjedna te nakon toga svaka 24 tjedna do recidiva bolesti izvan urotelnog trakta ili prekida liječenja (ovisno o tome što je nastupilo kasnije), odnosno maksimalno 5 godina. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) u svih randomiziranih bolesnika i DFS u randomiziranih bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%. DFS se definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog dokumentiranog recidiva bolesti prema ocjeni ispitivača (lokalni u urotelnom traktu, lokalni izvan urotelnog trakta ili udaljen) ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka), ovisno o tome što je nastupilo prvo. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su ukupno preživljenje (OS).

Početne značajke u načelu su bile ujednačene između liječenih skupina. U bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 34 – 92 godine), 76% bolesnika bili su muškarci, a 76% bijelci. Osamdeset i dva posto (82%) imalo je mišićnoinvazivni rak mokraćnog mjehura (MIBC), 18% karcinom urotela gornjeg dijela mokraćnog sustava (engl. upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (bubrežna nakapnica i mokraćovod), 42% bolesnika primilo je prethodno neoadjuvantno liječenje cisplatinom, 45% bolesnika imalo je zahvaćene limfne čvorove

(N+) pri radikalnoj resekciji, bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 (61%), 1 (37%) ili 2 (2%),

a 7% bolesnika imalo je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl.

U trenutku provedbe primarne unaprijed specificirane interim analize u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (uz minimalno praćenje od 6,3 mjeseca i medijan praćenja od 22,1 mjeseca u skupini koja je primala nivolumab) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u odnosu na one koji su

primali placebo. Medijan DFS-a prema ocjeni ispitivača uz nivolumab nije dosegnut (95% CI: 21,19; ND), dok je uz placebo iznosio 8,41 mjesec (95% CI: 5,59; 21,19), HR 0,55 (98,72% CI: 0,35; 0,85), p-vrijednost = 0,0005. Primarna analiza DFS-a uključivala je cenzuriranje za novu protutumorsku terapiju. Rezultati za DFS bili su dosljedni uz cenzuriranje za novu protutumorsku terapiju i bez takvog cenzuriranja.

Poboljšanje DFS-a potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka za DFS provedenoj u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (uz minimalno praćenje od 11,4 mjeseca i medijan praćenja od 25,5 mjeseci u skupini koja je primala nivolumab).

Rezultati za djelotvornost iz te deskriptivne analize ažuriranih podataka prikazani su u tablici 34 i na

slici 22.

Tablica 34: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (CA209274)

ND = nije dosegnuto, NP = ne može se procijeniti.

a Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda odnosi se na nivolumab u odnosu na placebo.

b Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru.

Vjerojatnost preživljenja bez znakova bolesti

Slika 22: Kaplan-Meierove krivulje za DFS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (CA209274)

Preživljenje bez znakova bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Minimalno praćenje od 11,4 mjeseca

U interim analizi OS-a podaci o OS-u nisu bili zreli uz HR = 0,63; (99,26% CI: 0,38 do 1,02; p-vrijednost = 0,0099). Medijan OS-a nije dostignut u skupini koja je primala nivolumab, dok je medijan OS-a u kontrolnoj skupini bio 59,43 mjeseca (95% CI: 29,14; ND) (vidjeti sliku 23).

Unaprijed specificirane deskriptivne eksploracijske analize podskupina provedene su u bolesnika na

temelju prethodnog neoadjuvantnog liječenja cisplatinom.

U podskupini bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% koji su prethodno primili neoadjuvantno liječenje cisplatinom (n = 118), HR za DFS iznosio je 0,37 (95% CI: 0,22; 0,64), pri čemu medijan DFS-a u skupini koja je primala nivolumab nije dosegnut, dok je u skupini koja je primala placebo iznosio 8,41 mjesec. U podskupini bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% koji prethodno nisu primili neoadjuvantno liječenje cisplatinom (n = 164) HR za DFS iznosio je 0,69 (95% CI: 0,44; 1,08), pri čemu je medijan DFS-a u skupini koja je primala nivolumab iznosio 29,67 mjeseci, dok je u skupini koja je primala placebo iznosio 11,37 mjeseci.

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 23: Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje u bolesnika s ekspresijom PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom Placebo

Nivolumab

Minimalno praćenje od 52,9 mjeseci

Liječenje uznapredovalog karcinoma urotela

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom naspram

kemoterapije (CA209901)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom, ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju CA209901 u bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim karcinomom urotela koji su bili pogodni za primanje cisplatina. U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (18 ili više godina) s histološkim ili citološkim znakovima metastatskog ili kirurški neresektabilnog karcinoma prijelaznih stanica (engl. transitional cell carcinoma, TCC) urotela sa zahvaćenom bubrežnom nakapnicom, mokraćovodom, mokraćnim mjehurom ili mokraćnom cijevi, koji su bili pogodni za primanje cisplatina i gemcitabina. Manje histološke varijante (ukupno < 50%) bile su prihvatljive (TCC je morao biti dominantna histologija). Svi ispitanici morali su imati bolest mjerljivu računalnom tomografijom (engl. computed tomography, CT) ili magnetskom rezonancijom (MR) prema kriterijima RECIST verzije 1.1. Nije bila dopuštena prethodna sistemska antitumorska terapija za metastatski ili kirurški neresektabilan karcinom urotela. Prethodna neoadjuvantna kemoterapija ili prethodna adjuvantna kemoterapija na bazi platine nakon radikalne cistektomije bila je dopuštena ako se bolest ponovno pojavila ≥ 12 mjeseci od završetka liječenja. Prethodna intravezikalna terapija bila je dopuštena ako je dovršena najmanje 4 tjedna prije početka ispitivanog liječenja. Radioterapija (s kemoterapijom ili bez nje) s namjerom izlječenja bila je dopuštena ako je dovršena ≥ 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje. Palijativna radioterapija bila je dopuštena ako je dovršena najmanje 2 tjedna prije terapije.

Ukupno je 608 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom (n = 304) ili cisplatina i gemcitabina (n = 304). Randomizacija je bila stratificirana prema statusu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno) i metastazama na jetri (da naspram ne). Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 32 – 86), pri čemu je 51% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je 12% bolesnika imalo ≥ 75 godina, 23% bili su Azijci, 72% bijelci i 0,3% crnci, 77% bolesnika bili su muškarci, a 23% žene. Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (53%) ili 1 (46%). Bolesnici u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom primali su nivolumab u dozi od 360 mg svaka tri tjedna, u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom do najviše 6 ciklusa, nakon čega su bolesnici primali monoterapiju nivolumabom u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna do ukupno 24 mjeseca. Bolesnici su primali gemcitabin u dozi od

1000 mg/m² intravenski tijekom 30 minuta 1. i 8. dan trotjednog ciklusa liječenja te cisplatin u dozi od

70 mg/m² intravenski tijekom 30 do 120 minuta 1. dan trotjednog ciklusa liječenja. Ukupno su

92 bolesnika (49 u skupini liječenoj nivolumabom u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom i 43 u skupini liječenoj cisplatinom i gemcitabinom) prešla s cisplatina na karboplatin nakon najmanje jednog ciklusa liječenja cisplatinom.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na OS i PFS u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u kombinaciji s cisplatinom i gemcitabinom u usporedbi s onima koji su primali samo cisplatin i gemcitabin. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 35 i na slikama 24 i 25.

Tablica 35: Rezultati za djelotvornost (CA209901)

a Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

b Stratificiran Coxov model proporcionalnih hazarda.

c Dvostrana p-vrijednost iz stratificiranog log-rang testa.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 24: Kaplan-Meierove krivulje za OS (CA209901)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju kliničkih podataka prikupljenih do: 9. svibnja 2023., minimalno praćenje 7,4 mjeseca

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 25: Kaplan-Meierove krivulje za PFS (CA209901)

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju kliničkih podataka prikupljenih do: 9. svibnja 2023., minimalno praćenje 7,4 mjeseca

Primarna analiza PFS-a uključivala je cenzuriranje za novo protutumorsko liječenje prije progresije bolesti (tablica 33). Rezultati za PFS bili su dosljedni uz cenzuriranje za novo protutumorsko liječenje prije progresije bolesti i bez takvog cenzuriranja.

Formulacija za intravensku primjenu Otvoreno ispitivanje faze 2 (CA209275)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg kao monoterapije za liječenje bolesnika s

lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom urotela ocjenjivale su se u multicentričnom,

otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika (CA209275).

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon primjene kemoterapije koja je sadržavala platinu za liječenje uznapredovale ili metastatske bolesti, ili bolesnici koji su doživjeli progresiju bolesti unutar 12 mjeseci od neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja kemoterapijom koja je uključivala platinu. Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1 te su u ispitivanje uključeni neovisno o tumorskom PD-L1 statusu. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu ili leptomeningealnim

metastazama, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. Nisu bili uključeni ni bolesnici s jetrenim metastazama koji su prethodno primili više od 2 linije kemoterapije.

Djelotvornost lijeka mogla se ocijeniti u ukupno 270 bolesnika koji su primali nivolumab u dozi od

3 mg/kg, primijenjen intravenski tijekom 60 minuta svaka 2 tjedna, i koji su praćeni najmanje 8,3 mjeseca. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kada bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Prva procjena tumora provedena je 8 tjedana nakon

početka liječenja, a nakon toga se provodila svakih 8 tjedana do 48. tjedna te zatim svakih 12 tjedana do progresije bolesti ili prestanka liječenja, ovisno o tome što je nastupilo kasnije. Procjene tumora provodile su se i nakon prestanka liječenja u bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nekog drugog razloga osim progresije. Liječenje nakon početne progresije koju je utvrdio ispitivač sukladno

verziji 1.1 RECIST kriterija bilo je dopušteno ako je bolesnik prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist, nije doživio brzu progresiju bolesti te je dobro podnosio ispitivani lijek. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je ORR prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR). Dodatne mjere djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora, PFS i OS (vidjeti tablicu 36).

Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 38 – 90), uz 55% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 14% u dobi od ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (86%) i muškarci (78%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (54%) ili 1 (46%).

Tablica 36: Rezultati za djelotvornost (CA209275)^a

„⁺” označava cenzurirano opažanje.

a Medijan praćenja 11,5 mjeseci.

b Podaci nestabilni zbog ograničenog trajanja odgovora.

c Uključena su 4 smrtna slučaja povezana s lijekom: 1 pneumonitis, 1 akutno zatajenje disanja, 1 zatajenje disanja i 1 zatajenje kardiovaskularnog sustava.

NP = ne može se procijeniti

Rezultati post-hoc eksploracijske analize ukazuju na to da u bolesnika s niskom (npr. < 1%) do nepostojećom razinom tumorske ekspresije PD-L1 na klinički ishod mogu utjecati druge značajke bolesnika (npr. jetrene metastaze, visceralne metastaze, početna koncentracija hemoglobina < 10 g/dl te funkcionalni ECOG status 1).

Formulacija za intravensku primjenu

Otvoreno ispitivanje faze 1/2 (CA209032)

Ispitivanje CA209032 bilo je otvoreno ispitivanje faze 1/2 s većim brojem kohorti, koje je uključivalo kohortu od 78 bolesnika (uključujući 18 ispitanika koji su prema planu prešli na liječenje kombinacijom nivolumaba u dozi od 3 mg/kg i ipilimumaba u dozi od 1 mg/kg), čiji su uključni kriteriji bili slični onima u ispitivanju CA209275, te koji su zbog karcinoma urotela liječeni monoterapijom nivolumabom u dozi od 3 mg/kg. Nakon praćenja od najmanje 9 mjeseci potvrđeni ORR prema ocjeni ispitivača iznosio je 24,4% (95% CI: 15,3; 35,4). Medijan trajanja odgovora nije postignut (raspon: 4,4 – 16,6⁺ mjeseci). Medijan OS-a iznosio je 9,7 mjeseci (95% CI: 7,26; 16,16),

dok su procijenjene stope OS-a iznosile 69,2% (CI: 57,7; 78,2) nakon 6 mjeseci te 45,6% (CI: 34,2;

56,3) nakon 12 mjeseci.

Kolorektalni karcinom pozitivan na dMMR ili MSI-H Formulacija za intravensku primjenu

Otvoreno ispitivanje primjene nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom naspram kemoterapije u bolesnika s CRC-om pozitivnim na dMMR ili MSI-H koji prethodno nisu primali terapiju za metastatsku bolest

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 240 mg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od

1 mg/kg svaka 3 tjedna, za najviše 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili metastatskog CRC-a s poznatim tumorskim statusom MSI-H ili dMMR ocjenjivale su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 s više skupina bolesnika (CA2098HW). Skupine bolesnika koje su liječene u sklopu ispitivanja primale su monoterapiju nivolumabom, nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom ili kemoterapiju prema izboru ispitivača. Tumorski status MSI-H ili dMMR određivao se sukladno lokalnom standardu prakse s pomoću PCR, NGS ili IHC testova. Središnja ocjena statusa MSI-H s pomoću PCR (Idylla MSI) testa te statusa dMMR s pomoću IHC (Omnis MMR) testa provedena je retrospektivno na tumorskim uzorcima bolesnika koji su se koristili za lokalno utvrđivanje statusa MSI-H/dMMR. Bolesnici kod kojih je bilo kojim središnjim testom potvrđen status MSI-H/dMMR sačinjavali su populaciju za primarnu ocjenu djelotvornosti. Bolesnici s metastazama u mozgu koje su bile simptomatske, bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću, bolesnici koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili bolesnici koji su bili liječeni inhibitorima kontrolnih točaka nisu bili uključeni u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana prema lokaciji tumora (desno naspram

lijevo). Bolesnici koji su randomizirani u skupinu koja je primala kemoterapiju mogli su primati nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom nakon progresije bolesti procijenjene BICR-om.

U ispitivanje je randomizirano ukupno 303 prethodno neliječena bolesnika, s metastatskom bolešću, uključujući 202 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom i 101 bolesnik u skupinu koja je primala kemoterapiju. Među njima je kod

255 bolesnika središnjim testom potvrđen status MSI-H/dMMR, kod 171 bolesnika u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom te kod 84 bolesnika u skupini koja je primala kemoterapiju. Bolesnici u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 240 mg svaka 3 tjedna u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svaka

3 tjedna, za najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svaka

4 tjedna. Bolesnici u skupini koja je primala kemoterapiju primali su: mFOLFOX6 (oksaliplatin, leukovorin i fluorouracil) s bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 85 mg/m² oksaliplatina, 400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila bolusnom intravenskom injekcijom nakon čega je slijedilo 2400 mg/m² fluorouracila tijekom 46 sati svaka 2 tjedna. 5 mg/kg bevacizumaba ili

500 mg/m² cetuksimaba primijenjenog prije protokola mFOLFOX6 svaka 2 tjedna; ili FOLFIRI (irinotekan, leukovorin i fluorouracil) s bevacizumabom ili cetuksimabom, ili bez njih: 180 mg/m² irinotekana, 400 mg/m² leukovorina i 400 mg/m² fluorouracila bolusnom intravenskom injekcijom te 2400 mg/m² fluorouracila tijekom 46 sati svaka 2 tjedna. 5 mg/kg bevacizumaba ili 500 mg/m² cetuksimaba primijenjenog prije protokola FOLFIRI svaka 2 tjedna. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili za nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom do 24 mjeseca. Bolesnici koji su prekinuli liječenje kombiniranom terapijom zbog nuspojave pripisane ipilimumabu mogli su prijeći na nivolumab u monoterapiji. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se svakih 6 tjedana prvih 24 tjedna, nakon toga svakih 8 tjedana do

96. tjedna, nakon toga svakih 16 tjedana do 146. tjedna, a zatim svaka 24 tjedna.

Početne značajke svih randomiziranih bolesnika kod kojih nije prethodno liječena metastatska bolest bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 21 do 87), pri čemu je 46% bolesnika imalo ≥ 65 godina, a njih 18% ≥ 75 godina; 46% činili su muškarci, a 86% bili su bijelci. Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (54%) i ≥ 1 (46%); tumor se nalazio s desne strane kod 68% bolesnika, odnosno s lijeve strane kod 32% bolesnika; a od 223 bolesnika s poznatim statusom za 39 bolesnika bio je potvrđen Lynch sindrom. Početne značajke bolesnika kod kojih nije prethodno liječena metastatska bolest kojima je središnjim testom potvrđen status MSI-H/dMMR bile su u skladu sa svim randomiziranim bolesnicima koji nisu prethodno liječeni. Od 101 bolesnika koji su bili randomizirani za primanje kemoterapije, 88 bolesnika primalo je kemoterapiju prema protokolu, uključujući protokole koje sadrže oksaliplatin (58%) i protokole koji sadrže irinotekan (42%). Nadalje, 66 bolesnika primalo je ciljanu terapiju, bevacizumab (64%) ili cetuksimab (11%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanju bio je PFS prema ocjeni BICR-a sukladno verziji 1.1 RECIST kriterija. Dodatne mjere djelotvornosti uključivale su ORR prema ocjeni BICR-a, OS i trajanje odgovora.

Ispitivanje je postiglo primarnu mjeru ishoda, na planiranoj interim analizi, pokazujući statistički značajno poboljšanje za PFS prema ocjeni BICR-a kod bolesnika kojima je središnjim testom potvrđen status MSI-H/dMMR u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala kemoterapiju. Rezultati za PFS prema ocjeni BICR-a navedeni su u tablici 37 i na slici 26. U trenutku ove interim analize, zbog hijerarhije testiranja nisu testirane druge mjere ishoda, uključujući podatke skupine koja je primala monoterapiju nivolumabom.

Tablica 37: Rezultati djelotvornosti prve linije liječenja za središnjim testom potvrđen CRC pozitivan na MSI-H/dMMR (CA2098HW)^a

a Medijan praćenja 31,5 mjeseci (raspon: 6,1 do 48,4 mjeseca).

b Na temelju stratificiranog dvostranog log-rang testa. ND = nije dosegnuto

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 26: Kaplan-Meierova krivulja za PFS kod prve linije liječenja bolesnika kojima je središnjim testom potvrđen CRC pozitivan na MSI-H/dMMR (CA2098HW)

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Otvoreno ispitivanje nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom za CRC pozitivan na dMMR ili MSI-H u bolesnika koji su prethodno primali kombiniranu kemoterapiju na bazi fluoropirimidina

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 3 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od

1 mg/kg za liječenje bolesnika s metastatskim CRC-om pozitivnim na dMMR ili MSI-H ispitivale su se u multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 2 s jednom skupinom bolesnika (CA209142).

U ispitivanje su bili uključeni bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s lokalno utvrđenim statusom dMMR ili MSI-H kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon prethodne terapije fluoropirimidinom i oksaliplatinom ili irinotekanom odnosno koji nisu podnosili takvu terapiju.

Bolesnicima koji su posljednju prethodnu terapiju primili u adjuvantnim uvjetima bolest je morala uznapredovati tijekom ili unutar 6 mjeseci nakon završetka adjuvantne kemoterapije. Bolesnici su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1, a uključivali su se u ispitivanje neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s aktivnim metastazama u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva.

Ukupno je 119 bolesnika bilo liječeno nivolumabom u dozi od 3 mg/kg primijenjenim intravenski tijekom 60 minuta u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg primijenjenim intravenski tijekom 90 minuta svaka 3 tjedna za prve 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna. Liječenje se nastavilo sve dok je bila primjetna klinička korist ili do trenutka kad bolesnik više nije mogao podnositi liječenje. Tumorske ocjene prema verziji 1.1 RECIST kriterija provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prva 24 tjedna, a zatim svakih 12 tjedana. Primarna mjera ishoda bio je ORR prema ocjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i stopa kontrole bolesti prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (BICR). Analiza

ORR-a uključivala je trajanje odgovora i vrijeme do odgovora. Eksploracijske mjere ishoda uključivale su PFS i OS.

Medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 21 – 88), uz 32% bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 9% u dobi od ≥ 75 godina; 59% ispitanika bili su muškarci, a 92% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45%) ili 1 (55%), 25% bolesnika imalo je mutaciju gena BRAF, 37% mutaciju gena KRAS, dok kod njih 12% mutacijski status nije bio poznat. Od 119 liječenih bolesnika, njih 109 prethodno je primalo kemoterapiju na bazi fluoropirimidina za metastatsku bolest, a njih 9 u adjuvantnim uvjetima. Prije uključivanja u ispitivanje, 118 od 119 (99%) liječenih bolesnika primalo je fluorouracil, njih 111 (93%) primalo je oksaliplatin, a 87 (73%) bolesnika primalo je irinotekan u sklopu prethodnih terapija; 82 (69%) bolesnika prethodno su liječena fluoropirimidinom, oksaliplatinom i irinotekanom. Dvadeset i tri posto (23%) bolesnika prethodno je primilo 1 terapiju, njih 36% prethodno je primilo 2 terapije, 24% bolesnika prethodno je primilo 3 terapije, dok je

16% bolesnika prethodno primilo 4 ili više terapija; 29% bolesnika prethodno je liječeno inhibitorom EGFR-a.

Rezultati za djelotvornost (minimalno praćenje od 46,9 mjeseci; medijan praćenja od 51,1 mjeseca) prikazani su u tablici 38.

Tablica 38: Rezultati za djelotvornost (CA209142)*

* prema ocjeni ispitivača

„⁺” označava cenzurirano opažanje.

ND = nije dosegnuto

ORR prema ocjeni BICR-a iznosio je 61,3% (95% CI: 52,0; 70,1), uključujući stopu potpunog odgovora od 20,2% (95% CI: 13,4; 28,5), stopu djelomičnog odgovora od 41,2% (95% CI: 32,2; 50,6) i stabilnu bolest prijavljenu u 22,7% bolesnika. Ocjene BICR-a načelno su bile u skladu s ocjenom ispitivača. Potvrđeni odgovori opaženi su neovisno o statusu mutacije gena BRAF ili KRAS i razinama tumorske ekspresije PD-L1.

Od 119 bolesnika, njih 11 (9,2%) bilo je u dobi od ≥ 75 godina. ORR prema ocjeni ispitivača među bolesnicima u dobi od ≥ 75 godina iznosio je 45,5% (95% CI: 16,7; 76,6).

Planocelularni karcinom jednjaka Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom naspram kemoterapije te nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije u prvoj liniji liječenja (CA209648) Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom i nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom ocjenjivale su se u randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju (CA209648). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (u dobi od 18 ili više godina) s prethodno neliječenim, neresektabilnim, uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim OSCC-om.

Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o PD-L1 statusu tumora, a ekspresija PD-L1 u tumorskim stanicama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Bolesnici su morali imati planocelularni ili adenoplanocelularni karcinom jednjaka koji nije pogodan za kemoradioterapiju i/ili kirurški zahvat. Prethodna adjuvantna, neoadjuvantna ili definitivna kemoterapija, radioterapija ili kemoradioterapija bile su dopuštene ako su primijenjene u sklopu protokola s namjerom izlječenja prije uključivanja u ispitivanje. Bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, anamnezom postojećih metastaza u mozgu, aktivnom autoimunom bolešću, bolesnici koji su primali sistemske kortikosteroide ili imunosupresive ili bolesnici s visokim rizikom od krvarenja ili fistule zbog vidljive invazije tumora u organe u neposrednoj blizini tumora jednjaka nisu bili uključeni u ispitivanje.

Randomizacija je bila stratificirana prema statusu ekspresije PD-L1 u tumorskim stanicama (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno), geografskoj regiji (Istočna Azija naspram ostatka Azije naspram ostatka svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1) i broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 naspram ≥ 2).

Ukupno je 970 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (n = 325), nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom (n = 321) ili kemoterapije (n = 324). Od tih je bolesnika njih 473 imalo ekspresiju PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%: 158 u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom, 158 u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom te 157 u skupini koja je primala kemoterapiju. Bolesnici u skupini koja je primala nivolumab i ipilimumab primali su nivolumab u dozi od 3 mg/kg svaka 2 tjedna u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 1 mg/kg svakih 6 tjedana, a bolesnici u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom primali su nivolumab u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna 1. i

15. dana, fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan intravenski od 1. do 5. dana (tijekom 5 dana) te cisplatin u dozi od 80 mg/m² intravenski 1. dana (4-tjednog ciklusa). Bolesnici u skupini koja je primala kemoterapiju primali su fluorouracil u dozi od 800 mg/m² na dan intravenski od 1. do 5. dana (tijekom 5 dana) te cisplatin u dozi od 80 mg/m² intravenski 1. dana (4-tjednog ciklusa). Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca. Bolesnici u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom koji su prekinuli liječenje kombiniranom terapijom zbog nuspojave pripisane ipilimumabu mogli su nastaviti primati nivolumab u monoterapiji. Bolesnici u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom kod kojih je prekinuto liječenje fluorouracilom i/ili cisplatinom mogli su nastaviti primati druge sastavnice protokola liječenja.

Početne značajke u načelu su bile ujednačene između liječenih skupina. U bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% medijan dobi iznosio je 63 godine (raspon: 26 – 85 godina), 8,2% bolesnika bilo je u dobi od ≥ 75 godina, 81,8% bili su muškarci, 73,1% Azijci, a 23,3% bijelci. Bolesnici su imali histološku potvrdu planocelularnog karcinoma (98,9%) ili adenoplanocelularnog karcinoma (1,1%) jednjaka. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (45,2%) ili 1 (54,8%).

Nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram kemoterapije

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS (prema ocjeni BICR-a) i OS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%. Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed specificiranom hijerarhijskom testiranju uključivale su OS, PFS (prema ocjeni BICR-a) i ORR (prema ocjeni BICR-a) u svih randomiziranih bolesnika. Procjene tumora prema verziji 1.1 RECIST kriterija

provodile su se svakih 6 tjedana do 48. tjedna (uključujući i taj tjedan), a nakon toga svakih 12 tjedana.

U trenutku provedbe primarne unaprijed specificirane analize, uz minimalno praćenje od 12,9 mjeseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1%. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 39.

Tablica 39: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (CA209648)

a Fluorouracil i cisplatin.

b Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Na temelju stratificiranog dvostranog log-rang testa.

d Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru.

e Prema ocjeni BICR-a.

Poboljšanja OS-a opažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 20 mjeseci bila su u skladu s onima zabilježenima u primarnoj analizi. Medijan OS-a iznosio je 15,05 mjeseci (95% CI: 11,93; 18,63) uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram

9,07 mjeseci (95% CI: 7,69; 10,02) uz kemoterapiju (HR = 0,59; 95% CI: 0,46; 0,76). Medijan PFS-a iznosio je 6,93 mjeseca (95% CI: 5,68; 8,35) uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram 4,44 mjeseca (95% CI: 2,89; 5,82) uz kemoterapiju (HR = 0,66; 95% CI: 0,50; 0,87). ORR je iznosio

53,2% (95% CI: 45,1; 61,1) uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom naspram 19,7%

(95% CI: 13,8; 26,8) uz kemoterapiju.

Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS uz minimalno praćenje od 20 mjeseci prikazane su na slikama 27 i 28.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 27: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (CA209648)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Utemeljeno na podacima prikupljenima do: 23. kolovoza 2021., minimalno praćenje od 20 mjeseci

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

Slika 28: Kaplan-Meierove krivulje za PFS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 u tumorskim stanicama ≥ 1% (CA209648)

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Utemeljeno na podacima prikupljenima do: 23. kolovoza 2021., minimalno praćenje od 20 mjeseci

Formulacija za intravensku primjenu

Randomizirano ispitivanje faze 3 nivolumaba u monoterapiji u prethodno liječenih bolesnika (ONO-4538-24/ CA209473)

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 240 mg kao monoterapije za liječenje neresektabilnog uznapredovalog, rekurentnog ili metastatskog planocelularnog karcinoma jednjaka (OSCC) ocjenjivale su se u randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ONO-4538-24/CA209473). U ispitivanju su sudjelovali odrasli bolesnici (u dobi od 20 ili više godina) koji su bili refraktorni na najmanje jedan kombinirani protokol na bazi fluoropirimidina i platine ili koji takav protokol nisu podnosili, a uključivali su se neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici refraktorni na liječenje taksanima ili oni koji takvo liječenje nisu podnosili, bolesnici s metastazama u mozgu koje su bile simptomatske ili su zahtijevale liječenje, bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva ni bolesnici s primjetnom invazijom tumora u organe susjedne jednjaku (npr. aortu ili dišni sustav).

Ukupno je 419 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 1:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg intravenski tijekom 30 minuta svaka 2 tjedna (n = 210) ili kemoterapije na bazi taksana prema izboru ispitivača: docetaksela (n = 65) u dozi od 75 mg/m² intravenski svaka 3 tjedna ili paklitaksela

(n = 144) u dozi od 100 mg/m² intravenski jedanput na tjedan tijekom 6 tjedana, nakon čega je uslijedila pauza od tjedan dana. Randomizacija je bila stratificirana prema geografskoj lokaciji (Japan naspram ostatka svijeta), broju organa zahvaćenih metastazama (≤ 1 naspram ≥ 2) i tumorskoj ekspresiji PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neutvrđeno). Liječenje se nastavilo do progresije bolesti prema ocjeni ispitivača na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Tumorske ocjene provodile su se svakih 6 tjedana tijekom prvih godinu dana, a zatim svakih

12 tjedana. Liječenje nakon prvobitne progresije bolesti prema ocjeni ispitivača bilo je dopušteno u bolesnika liječenih nivolumabom u kojih bolest nije brzo progredirala, koji su ostvarivali korist prema ocjeni ispitivača, koji su podnosili liječenje i imali stabilan funkcionalni status te u kojih liječenje nakon progresije ne bi odgodilo neminovnu intervenciju radi sprječavanja ozbiljnih komplikacija povezanih s progresijom bolesti (npr. metastaze u mozgu). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i PFS prema ocjeni ispitivača. Provedene su dodatne analize unaprijed specificiranih podskupina radi ocjene djelotvornosti prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, uz unaprijed definiranu razinu od 1%. Tumorska ekspresija PD-L1 određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene između dviju skupina. Medijan dobi iznosio je

65 godina (raspon: 33 – 87), 53% bolesnika imalo je ≥ 65 godina, dok je njih 10% imalo ≥ 75 godina, 87% ispitanika činili su muškarci, 96% bili su Azijci, a 4% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (50%) ili 1 (50%).

Uz minimalno praćenje od 17,6 mjeseci, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali kemoterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 40 i na slici 29.

Smrt tijekom prvih 2,5 mjeseci zabilježena je kod većeg udjela bolesnika u skupini liječenoj nivolumabom (32/210, 15,2%) nego u onoj koja je primala kemoterapiju (15/209, 7,2%). Nisu utvrđeni specifični faktori povezani s ranim nastupom smrti.

Tablica 40: Rezultati za djelotvornost (ONO-4538-24/CA209473)

a Na temelju analize podataka prikupljenih u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT).

b Na temelju stratificiranog modela proporcionalnih hazarda.

c Na temelju stratificiranog log-rang testa.

d Na temelju analize podataka prikupljenih u bolesnika u kojih se mogao ocijeniti odgovor (engl. response evaluable set, RES), n = 171 u skupini liječenoj nivolumabom i n=158 u skupini liječenoj kemoterapijom prema izboru ispitivača.

e Nije značajno, p-vrijednost: 0,6323.

Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%)

Slika 29: Kaplan-Meierove krivulje za OS (ONO-4538-24/CA209473)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Od 419 bolesnika, njih 48% imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 ≥ 1%. Preostalih 52% bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 < 1%. Omjer hazarda (HR) za OS u podskupini s tumorom pozitivnim na PD-L1 iznosio je 0,69 (95% CI: 0,51; 0,94), uz medijan preživljenja od 10,9 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom i 8,1 mjesec u onoj koja je primala kemoterapiju na bazi taksana prema izboru ispitivača. U podskupini bolesnika s OSCC-om čiji je tumor bio negativan na PD-L1 omjer hazarda (HR) za OS iznosio je 0,84 (95% CI: 0,62; 1,14), uz medijan preživljenja od 10,9 mjeseci u skupini liječenoj nivolumabom i 9,3 mjeseca u onoj koja je primala kemoterapiju.

Adjuvantno liječenje raka jednjaka ili gastroezofagealnog spoja

Formulacija za intravensku primjenu

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u monoterapiji za adjuvantno liječenje raka jednjaka ili gastroezofagealnog spoja ocjenjivale su se u multicentričnom, randomiziranom, placebom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze 3 (CA209577). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici koji su prethodno primili kemoradioterapiju, nakon koje su bili podvrgnuti potpunoj kirurškoj resekciji karcinoma unutar 16 tjedana prije randomizacije i koji su imali rezidualnu patološku bolest koju je potvrdio ispitivač, uz najmanje ypN1 ili ypT1. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s početnim funkcionalnim statusom ≥ 2, kao ni oni koji prije kirurškog zahvata nisu primili istodobnu kemoradioterapiju i oni koji su imali resektabilnu bolest stadija IV, aktivnu autoimunu bolest ili medicinska stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o razini tumorske ekspresije PD-L1.

Ukupno su 794 bolesnika bila randomizirana u omjeru 2:1 za primanje nivolumaba u dozi od 240 mg (n = 532) ili placeba (n = 262). Bolesnici su prvih 16 tjedana nivolumab primali intravenski tijekom

30 minuta svaka 2 tjedna, a od 17. tjedna nadalje primali su dozu od 480 mg u obliku infuzije tijekom 30 minuta svaka 4 tjedna. Placebo se bolesnicima primjenjivao tijekom 30 minuta prema istom rasporedu primjene kao i za nivolumab. Randomizacija je bila stratificirana prema statusu tumorske ekspresije PD-L1 (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno ili se ne može ocijeniti), statusu patoloških limfnih čvorova (pozitivan ≥ ypN1 ili negativan ypN0) i histološkim značajkama (planocelularni ili adenokarcinom). Liječenje se nastavilo do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom ukupnog razdoblja od najviše godinu dana. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez znakova bolesti (DFS) prema ocjeni ispitivača, koje se definiralo kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalnog, regionalnog ili udaljenog od mjesta resekcije primarnog tumora) ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, što god je nastupilo prvo. Liječeni bolesnici podvrgavali su se oslikavanju radi utvrđivanja recidiva tumora svakih 12 tjedana tijekom prve 2 godine, a zatim najmanje jednom svakih 6 – 12 mjeseci od 3. do 5. godine.

Početne su značajke načelno bile uravnotežene između dviju skupina. Medijan dobi iznosio je

62 godine (raspon: 26 – 86), pri čemu je 36% bolesnika imalo ≥ 65 godina, a njih 5% ≥ 75 godina. Većina bolesnika bili su bijelci (82%) i muškarci (85%). Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (58%) ili 1 (42%).

U trenutku provedbe primarne unaprijed specificirane interim analize (uz minimalno praćenje od 6,2 mjeseca i medijan praćenja od 24,4 mjeseca) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS-a u bolesnika randomiziranih za liječenje nivolumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Medijan DFS-a prema ocjeni ispitivača iznosio je 22,41 mjesec (95% CI: 16,62; 34,00) uz nivolumab naspram 11,04 mjeseca (95% CI: 8,34; 14,32) uz placebo, uz HR od 0,69

(96,4% CI: 0,56; 0,86) i p-vrijednost < 0,0003. Primarna analiza DFS-a uključivala je cenzuriranje za novu protutumorsku terapiju. Rezultati za DFS bili su dosljedni uz cenzuriranje za novu protutumorsku terapiju i bez takvog cenzuriranja. Poboljšanje DFS-a potvrđeno je u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka za DFS, uz minimalno praćenje od 14 mjeseci i medijan praćenja od

32,2 mjeseca. Rezultati za djelotvornost iz te deskriptivne sekundarne analize prikazani su u tablici 41

i na slici 30.

Tablica 41: Rezultati za djelotvornost (CA209577)

a Na temelju podataka za sve randomizirane bolesnike.

b Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do: 18. veljače 2021.

Vjerojatnost preživljenja bez znakova bolesti

Slika 30: Kaplan-Meierove krivulje DFS-a (CA209577)

Preživljenje bez znakova bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Na temelju podataka prikupljenih do: 18. veljače 2021., minimalno praćenje 14 mjeseci

U konačnoj analizi OS-a s minimalnim trajanjem praćenja od 60 mjeseci, HR za OS bio je 0,85 (95,87% CI: 0,70; 1,04), p-vrijednost = 0,1064. Medijan OS-a iznosio je 51,71 (95% CI: 41,03; 61,63) mjesec u skupini koja je primala nivolumab u usporedbi s 35,25 (95% CI: 30,72; 48,76) mjeseci u skupini koja je primala placebo. Kaplan-Meierove krivulje za OS nakon minimalnog praćenja od

60 mjeseci prikazane su na slici 31.

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 31: Kaplan-Meierove krivulje OS-a (CA209577)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Na temelju podataka prikupljenih do: 17.-prosinca-2024., minimalno praćenje 60 mjeseci

Adenokarcinom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka

Formulacija za intravensku primjenu

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna ili 360 mg svaka 3 tjedna u kombinaciji s kemoterapijom (doza i raspored primjene nivolumaba ovisili su o kemoterapijskom protokolu koji se primjenjivao; vidjeti u nastavku) ocjenjivali su se u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA209649). U ispitivanje su bili uključeni odrasli bolesnici (18 ili više godina) s prethodno neliječenim uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom želuca, gastroezofagealnog spoja ili jednjaka koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju (uključujući inhibitore HER2) i koji su imali funkcionalni ECOG status 0 ili 1. Bolesnici su bili uključeni u ispitivanje neovisno o PD-L1 statusu tumorskih stanica, a ekspresija PD-L1 na tumorskim stanicama određivala se testom PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Provedena je retrospektivna ponovna ocjena tumorskog PD-L1 statusa bolesnika na temelju CPS-a, za koju su upotrijebljeni tumorski uzorci s obojenjem PD-L1 korišteni za randomizaciju. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s potvrđenim HER2-pozitivnim tumorima, početnim funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2, neliječenim metastazama u središnjem živčanom sustavu, aktivnom, potvrđenom ili suspektnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjima koja su zahtijevala primjenu sistemskih imunosupresiva. U ispitivanje su bila uključena ukupno 643 bolesnika s neutvrđenim HER2 statusom (40,3% ispitivane populacije). Randomizacija je bila stratificirana prema PD-L1 statusu tumorskih stanica (≥ 1% naspram < 1% ili neodređeno), regiji (Azija naspram SAD-a naspram ostatka svijeta), funkcionalnom ECOG statusu (0 naspram 1) i primijenjenom kemoterapijskom protokolu. Kemoterapija se sastojala od protokola FOLFOX (fluorouracil, leukovorin i oksaliplatin) ili CapeOX (kapecitabin i oksaliplatin).

Ukupno je 1581 bolesnik bio randomiziran za primanje nivolumaba u kombinaciji s kemoterapijom ili samo kemoterapije. Od tih je bolesnika njih 955 imalo ekspresiju PD-L1 uz CPS ≥ 5 (473 u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom i 482 u skupini koja je primala kemoterapiju). Bolesnici liječeni nivolumabom u kombinaciji s kemoterapijom primali su ili nivolumab u dozi od 240 mg intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta u kombinaciji s protokolom FOLFOX (oksaliplatin 85 mg/m², leukovorin 400 mg/m² i fluorouracil 400 mg/m² intravenski 1. dana te fluorouracil 1200 mg/m² intravenski kontinuiranom infuzijom tijekom 24 sata na dan ili u skladu s lokalnom standardnom praksom 1. i 2. dana) svaka 2 tjedna ili nivolumab u dozi od 360 mg intravenskom infuzijom tijekom 30 minuta u kombinaciji s protokolom CapeOX

(oksaliplatin 130 mg/m² intravenski 1. dana i kapecitabin 1000 mg/m² peroralno dvaput na dan od 1. do 14. dana) svaka 3 tjedna. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca za monoterapiju nivolumabom. Bolesnici koji su primali nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom i kojima je prekinuta primjena kemoterapije mogli su nastaviti primati monoterapiju nivolumabom u dozi od 240 mg svaka 2 tjedna, 360 mg svaka 3 tjedna ili 480 mg svaka 4 tjedna do najviše 24 mjeseca nakon početka liječenja. Procjene tumora provodile su se svakih

6 tjedana do 48. tjedna (uključujući i taj tjedan), a nakon toga svakih 12 tjedana.

Početne značajke u načelu su bile ujednačene između liječenih skupina. U bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 medijan dobi iznosio je 62 godine (raspon: 18 – 90), pri čemu je 11% bolesnika imalo ≥ 75 godina, 71% bolesnika bili su muškarci, 25% Azijci, a 69% bijelci. Početni funkcionalni ECOG status iznosio je 0 (42%) ili 1 (58%). Tumorska sijela bila su želudac (70%), gastroezofagealni

spoj (18%) i jednjak (12%).

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS (prema ocjeni BICR-a) i OS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 na temelju testa PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Sekundarne mjere ishoda prema unaprijed specificiranom hijerarhijskom testiranju bile su OS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 1 i u svih randomiziranih bolesnika; dodatne mjere ishoda uključivale su ORR (prema ocjeni BICR-a) u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5 i u svih randomiziranih bolesnika. U trenutku provedbe primarne unaprijed specificirane analize, uz minimalno praćenje od 12,1 mjeseca, ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz

CPS ≥ 5. Medijan OS-a iznosio je 14,4 mjeseca (95% CI: 13,1; 16,2) uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom te 11,1 mjesec (95% CI: 10,0; 12,1) uz kemoterapiju (HR = 0,71; 98,4% CI: 0,59;

0,86; p-vrijednost < 0,0001). Medijan PFS-a iznosio je 7,69 mjeseci (95% CI: 7,03; 9,17) uz nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom te 6,05 mjeseci (95% CI: 5,55; 6,90) uz kemoterapiju (HR = 0,68; 98% CI: 0,56; 0,81; p-vrijednost < 0,0001). ORR je iznosio 60% (95% CI: 55; 65) uz

nivolumab u kombinaciji s kemoterapijom te 45% (95% CI: 40; 50) uz kemoterapiju.

Poboljšanja OS-a opažena u deskriptivnoj analizi ažuriranih podataka nakon minimalnog praćenja od 19,4 mjeseca odgovarala su onima zabilježenima u primarnoj analizi. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 42 i na slikama 32 i 33.

Tablica 42: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5

(CA209649)

a Deskriptivna analiza utemeljena na podacima prikupljenima do: 4. siječnja 2021.

b Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Procjena prema Kaplan-Meieru.

d Potvrdio BICR.

e Na temelju podataka o bolesnicima s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja.

Slika 32: Kaplan-Meierove krivulje za OS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5

Vjerojatnost preživljenja

(CA209649)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Minimalno praćenje od 19,4 mjeseca

Slika 33: Kaplan-Meierove krivulje za PFS u bolesnika s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 5

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti

(CA209649)

Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Minimalno praćenje od 19,4 mjeseca

Hepatocelularni karcinom

Formulacija za intravensku primjenu

Sigurnost i djelotvornost nivolumaba u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od

3 mg/kg svaka 3 tjedna, za najviše 4 doze, nakon čega slijedi monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna u prvoj liniji liječenja neresektabilnog ili uznapredovalog hepatocelularnog karcinoma (HCC) ocjenjivale su se u randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom, otvorenom ispitivanju faze 3 (CA2099DW). Ispitivanje je uključivalo odrasle bolesnike (od 18 godina i starije) s histološki potvrđenim HCC-om, Child-Pugh stadijem A, funkcionalnim ECOG statusom 0 ili 1 i bez prethodne sistemske terapije za uznapredovalu bolest. Ezofagogastroduodenoskopija nije bila obavezna prije uključivanja u ispitivanje. U ispitivanje su uključeni odrasli bolesnici čija bolest nije bila pogodna za kirurške i/ili lokoregionalne terapije ili je napredovala nakon njih. Bila je dopuštena prethodna neoadjuvantna ili adjuvantna sistemska terapija. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolesti, metastazama na mozgu ili leptomeningealnim metastazama, prethodnom transplantacijom jetre, prethodnom hepatičkom encefalopatijom (unutar 12 mjeseci od randomizacije), klinički značajnim ascitesom, medicinskim stanjima koja zahtijevaju sistemsku imunosupresiju, infekcijom HIV-om ili aktivnom istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) i hepatitisa C (HCV) ili HBV-om i

virusom hepatitisa D (HDV) bili su isključeni iz ispitivanja. Randomizacija je stratificirana prema etiologiji (HBV naspram HCV naspram nevirusna), makrovaskularnoj invaziji i/ili ekstrahepatalnoj proširenosti (prisutna ili odsutna) te razinama alfa-fetoproteina (≥ 400 ili < 400 ng/ml).

Ukupno je 668 bolesnika bilo randomizirano za primanje nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom (n = 335) ili lenvatiniba ili sorafeniba prema izboru ispitivača (n = 333). U skupini koja je primala liječenje prema izboru ispitivača 85% liječenih bolesnika primalo je lenvatinib i 15% sorafenib.

Bolesnici u skupini koja je primala nivolumab u kombinaciji s ipilimumabom primali su nivolumab u dozi od 1 mg/kg svaka 3 tjedna u kombinaciji s ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svaka 3 tjedna, za najviše 4 doze, nakon čega je slijedila monoterapija nivolumabom u dozi od 480 mg svaka 4 tjedna. Bolesnici u skupini koja je primala liječenje po izboru ispitivača primali su lenvatinib u dozi od 8 mg peroralno na dan (ako im je tjelesna težina bila < 60 kg) ili 12 mg peroralno na dan (ako im je tjelesna težina bila ≥ 60 kg) ili sorafenib u dozi od 400 mg peroralno dvaput na dan. Liječenje se nastavilo do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do 24 mjeseca. Bolesnici koji su prekinuli liječenje kombiniranom terapijom zbog nuspojave pripisane ipilimumabu mogli su prijeći na nivolumab u monoterapiji. Procjene tumora provedene su na početku ispitivanja, nakon randomizacije u 9. i 16. tjednu, a zatim svakih 8 tjedana do 48. tjedna i zatim svakih 12 tjedana sve do progresije bolesti, prestanka liječenja ili početka naknadne terapije.

Početne značajke u načelu su bile ujednačene između liječenih skupina. Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 20 – 89), pri čemu je 53% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je 16% bolesnika imalo ≥ 75 godina, 53% bili su bijelci, 44% bili su Azijci, 2,2% crnci, a 82% ispitanika činili su

muškarci. Funkcionalni ECOG status na početku ispitivanja iznosio je 0 (71%) ili 1 (29%). Trideset i četiri posto (34%) bolesnika imalo je HBV infekciju, 28% je imalo HCV infekciju, a 36% nije imalo znakova HBV ili HCV infekcije. Devetnaest posto (19%) bolesnika imalo je alkoholnu bolest jetre, a 11% imalo je nealkoholnu masnu jetru. Većina bolesnika imala je BCLC stadij C (73%) bolesti na početku ispitivanja, 19% je imalo stadij B, a 6% je imalo stadij A. Child-Pugh rezultat 5 imalo je 77% bolesnika, rezultat 6 imalo je 20% bolesnika i rezultat ≥ 7 imalo je 3% bolesnika. Ukupno 54% bolesnika imalo je ekstrahepatalnu proširenost; 25% je imalo makrovaskularnu invaziju, a 33% je imalo razine AFP-a ≥ 400 µg/l.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajan koristan učinak na OS i ORR u bolesnika randomiziranih za primanje nivolumaba u kombinaciji s ipilimumabom u usporedbi s bolesnicima koji su primali lenvatinib ili sorafenib prema izboru ispitivača. Rezultati za djelotvornost prikazani su u tablici 43 i na slici 34.

Tablica 43: Rezultati za djelotvornost kod prve linije liječenja bolesnika s HCC-om (CA2099DW)^a

a Minimalno praćenje od 26,8 mjeseci. Medijan praćenja od 35,2 mjeseca.

b Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

c Na temelju dvostranog stratificiranog log-rang testa. Granična vrijednost za statističku značajnost:

p-vrijednost ≤ 0,0257.

d Ocjena BICR-a na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST.

e Na temelju dvostranog stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszel testa. Granična vrijednost za statističku značajnost:

p-vrijednost ≤ 0,025. NP = ne može se procijeniti

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

Slika 34: Kaplan-Meierova krivulja za OS kod prve linije liječenja bolesnika s HCC-om (CA2099DW)

Ukupno preživljenje (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Pedijatrijska populacija

Formulacija za supkutanu primjenu

Nisu provedena namjenska ispitivanja OPDIVO otopine za injekciju u pedijatrijskih bolesnika.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja OPDIVO otopine za injekciju za supkutanu primjenu u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje zloćudnih novotvorina (osim novotvorina središnjeg živčanog sustava, hematopoetskog i limfoidnog tkiva koje nisu Hodgkinom limfom) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Sigurnost i djelotvornost u starijih bolesnika

Sveukupno nisu prijavljene razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih osoba (≥ 65 godina) i mlađih bolesnika (< 65 godina). Podaci o bolesnicima s SCCHN-om, adjuvantno liječenim bolesnicima s melanomom i adjuvantno liječenim bolesnicima s OC-om ili GEJC-om u dobi od 75 ili više godina su preoskudni da bi se mogli donijeti zaključci o primjeni u toj populaciji.