U odraslih žena

• Anovulacija (uključujući sindrom policističnih jajnika) u žena koje ne reagiraju na terapiju

  klomifencitratom.

• Stimulacija razvoja većeg broja folikula u žena kod kojih se stimulira superovulacija za metode medicinski potpomognute oplodnje kao što su in vitro umjetna oplodnja (IVF), transfer gamete u jajovod i transfer zigote u jajovod.

• Folitropin alfa je u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) indiciran za

  stimulaciju razvoja folikula u žena s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a.

  U odraslih muškaraca

• Folitropin alfa je indiciran za stimulaciju spermatogeneze u muškaraca s kongenitalnim ili stečenim hipogonadotropnim hipogonadizmom uz istodobnu terapiju humanim korionskim gonadotropinom (hCG).

Terapiju folitropinom alfa treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju poremećaja

plodnosti.

Bolesnicima se mora dati točan broj brizgalica za njihovo liječenje te ih se mora podučiti kako pravilno primjenjivati tehnike ubrizgavanja lijeka.

Doziranje

Navedene preporučene doze za folitropin alfa su one koje se inače koriste za urinarni FSH. Klinička procjena folitropina alfa upućuje na to da se njegove dnevne doze, režimi primjene i metode praćenja terapije ne bi trebali razlikovati od onih koji se trenutno koriste za pripravke koji sadrže urinarni FSH. Uputno je pridržavati se početnih doza koje su navedene u daljnjem tekstu.

Usporedne kliničke studije pokazale su da su bolesnicama u prosjeku potrebne manje kumulativne doze i kraće trajanje terapije folitropinom alfa u usporedbi s urinarnim FSH-om. Stoga se smatra prikladnim davati manje ukupne doze folitropina alfa od doza koje se obično koriste za urinarni FSH, ne samo radi optimiziranja razvoja folikula, nego i radi umanjivanja rizika od neželjene hiperstimulacije jajnika (vidjeti dio 5.1).

Žene s anovulacijom (uključujući sindrom policističnih jajnika)

Folitropin alfa se može primjenjivati u obliku dnevnih injekcija. U bolesnica s menstruacijom terapiju

treba započeti unutar prvih 7 dana od početka menstrualnog ciklusa.

Uobičajeni režim započinje sa 75 do 150 IU FSH-a na dan te se povećava za 37,5 ili 75 IU u intervalima od 7 ili još bolje 14 dana, po potrebi, kako bi se postigao odgovarajući, ali ne i pretjerani odgovor. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru bolesnice, koji se procjenjuje mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili mjerenjem lučenja estrogena. Najveća dnevna doza obično nije veća od 225 IU FSH-a. Ako nema povoljnog odgovora bolesnice nakon 4 tjedna od početka terapije, taj ciklus treba prekinuti i napraviti daljnju procjenu stanja bolesnice, nakon čega bolesnica može ponovno započeti terapiju većom početnom dozom od one u prekinutom ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor, potrebno je dati jednu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog koriogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 IU - 10 000 IU humanog korionskog gonadotropina 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa. Bolesnici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije.

U slučaju pretjeranog odgovora, potrebno je obustaviti terapiju i ne primijeniti hCG (vidjeti dio 4.4).

Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu manjom dozom u odnosu na prethodni ciklus.

Žene kod kojih se stimulira ovulacija za razvoj većeg broja folikula prije in vitro umjetne oplodnje ili neke druge metode medicinski potpomognute oplodnje.

Uobičajeni režim terapije za superovulaciju uključuje primjenu 150 do 225 IU folitropina alfa dnevno, počevši 2. ili 3. dana ciklusa. Liječenje se nastavlja sve dok se ne postigne odgovarajući razvoj folikula (što se ocjenjuje praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili pregledom ultrazvukom), a doza se prilagođava ovisno o odgovoru bolesnice, obično do maksimalno 450 IU na dan. Općenito se adekvatni razvoj folikula postiže prosječno 10. dana terapije (raspon je od 5 do 20 dana).

Jedna injekcija od 250 mikrograma rekombinantnog r-hCG-a ili 5000 IU do najviše 10 000 IU hCG-a daje se 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje folikula.

Uobičajena je primjena agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (engl. gonadotropin-releasing hormone, GnRH) kako bi se negativnom povratnom spregom suprimirao porast endogenog LH-a i kontrolirala tonička razina LH-a. Prema uobičajenom protokolu, terapija folitropinom alfa započinje približno 2 tjedna nakon početka terapije agonistom, a oba se lijeka nastavljaju primjenjivati sve dok se ne postigne zadovoljavajući razvoj folikula. Primjerice, nakon dva tjedna primjene agonista započinje primjena 150 do 225 IU folitropina alfa tijekom prvih 7 dana.

Nakon toga se doza prilagođava ovisno o odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo s in vitro oplodnjom upućuje na to da stopa uspješnosti terapije općenito ostaje stabilna prilikom prva 4 pokušaja, a potom se postupno smanjuje.

Žene s teškim nedostatkom LH-a i FSH-a.

Kod žena s nedostatkom LH-a i FSH-a, cilj terapije folitropinom alfa u kombinaciji s pripravkom luteinizirajućeg hormona (LH) je poticanje razvoja i završnog sazrijevanja folikula nakon primjene humanog korionskog gonadotropina (hCG). Folitropin alfa treba primjenjivati u obliku dnevnih injekcija istodobno s lutropinom alfa. Ako je bolesnica amenoreična te ima nisko lučenje endogenog estrogena, terapija se može započeti u bilo kojem trenutku.

Preporučeni režim terapije započinje sa 75 IU lutropina alfa dnevno, zajedno sa 75 do 150 IU FSH-a. Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru bolesnice, koji procjenjujemo mjerenjem veličine folikula ultrazvukom i mjerenjem odgovora estrogena.

Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU. Prihvatljivo je produžiti trajanje stimulacije na najviše 5 tjedana po ciklusu.

Kada se postigne optimalan odgovor na terapiju, treba dati jednu injekciju s 250 mikrograma r-hCG-a ili 5000 do 10 000 IU hCG-a 24 do 48 sati nakon zadnje injekcije folitropina alfa i lutropina alfa.

Bolesnici se preporučuje spolni odnos na dan injekcije hCG-a i dan poslije. Alternativa je provođenje intrauterine inseminacije ili drugog postupka medicinski potpomognute oplodnje, ovisno o procjeni liječnika u pojedinom kliničkom slučaju.

Može se razmotriti i podržavanje luteinske faze budući da manjak tvari s luteotropnim djelovanjem (LH/hCG) nakon ovulacije može dovesti do preranog propadanja žutog tijela.

U slučaju pretjeranog odgovora organizma potrebno je obustaviti terapiju i prestati primjenjivati hCG. Terapiju treba ponovno započeti u idućem ciklusu dozom FSH-a koja je manja u odnosu na prethodni ciklus (vidjeti dio 4.4).

Muškarci s hipogonadotropnim hipogonadizmom

Folitropin alfa treba primjenjivati u dozi od 150 IU tri puta tjedno, istodobno s hCG-om, kroz najmanje 4 mjeseca. Ako nakon tog razdoblja bolesnik ne odgovara na terapiju, navedena se kombinacija lijekova može nastaviti primjenjivati; dosadašnje kliničko iskustvo upućuje na to da je za postizanje spermatogeneze ponekad potrebna terapija koja traje najmanje 18 mjeseci.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne primjene folitropina alfa u starijoj populaciji. Sigurnost i djelotvornost folitropina alfa u bolesnika starije dobi nisu ustanovljene.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika folitropina alfa u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nisu ustanovljene.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene folitropina alfa u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Bemfola je namijenjena potkožnoj primjeni. Injekciju treba davati svaki dan u isto vrijeme.

Prvu injekciju lijeka Bemfola treba primijeniti pod izravnim nadzorom liječnika. Samostalna primjena lijeka Bemfola preporučuje se samo kod bolesnika koji su dovoljno motivirani, odgovarajuće podučeni i koji se mogu posavjetovati sa stručnjakom.

Mjesto injiciranja treba mijenjati svakog dana.

Budući da je napunjena brizgalica s jednodoznim uloškom lijeka Bemfola namijenjena samo za jednu injekciju, bolesnicima se moraju dati jasne upute kako bi se izbjegla pogrešna primjena jednodozne formulacije.

Za upute o primjeni napunjenom brizgalicom vidjeti dio 6.6 i Uputu o lijeku.

• preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• tumori hipotalamusa ili hipofize

• povećani jajnici ili ciste na jajnicima koje nisu posljedica policistične bolesti jajnika i nepoznate

  su etiologije

• ginekološka krvarenja nepoznate etiologije

• karcinom jajnika, maternice ili dojke.

  Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor, primjerice, u sljedećim slučajevima:

• primarno zatajenje rada jajnika

• malformacije spolnih organa koje su nespojive s trudnoćom

• fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom

• primarna insuficijencija testisa.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Opće preporuke

Folitropin alfa snažna je gonadotropna tvar sposobna izazvati blage do teške nuspojave i trebaju je primjenjivati samo oni liječnici koji su detaljno upoznati s problemima neplodnosti i njihovim liječenjem.

Terapija gonadotropinom zahtijeva određenu vremensku obvezu liječnika i pomoćnih zdravstvenih djelatnika te postojanje odgovarajuće opreme i mogućnosti praćenja postupka liječenja neplodnosti. U žena, sigurna i učinkovita primjena folitropina alfa iziskuje redovito praćenje odgovora jajnika ultrazvukom, samostalno ili po mogućnosti u kombinaciji s mjerenjem razine estradiola u serumu.

Među bolesnicima mogu postojati razlike u odgovoru na FSH, pri čemu je kod nekih bolesnika moguć

slab odgovor na FSH, a kod drugih pak pretjeran odgovor. I kod žena i kod muškaraca treba koristiti

najnižu učinkovitu dozu u odnosu na cilj terapije.

Porfirija

Bolesnike koji boluju od porfirije ili imaju porfiriju u obitelji treba pažljivo pratiti za vrijeme liječenja

folitropinom alfa. Pogoršanje ili prva pojava te bolesti može zahtijevati prekid terapije.

Liječenje žena

Prije početka terapije treba napraviti prikladnu procjenu neplodnosti para i utvrditi moguće kontraindikacije za trudnoću. Posebno treba provjeriti boluju li bolesnice od hipotireoze, smanjene aktivnosti kore nadbubrežne žlijezde, hiperprolaktinemije te je potrebno primijeniti odgovarajuću terapiju.

Bolesnice kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula, bilo kao terapija za anovulatornu neplodnost ili zbog procedura vezanih uz metode medicinski potpomognute oplodnje, mogu doživjeti povećanje jajnika ili razviti hiperstimulaciju. Pridržavanje preporučene doze i režima primjene folitropina alfa te pažljivo praćenje terapije smanjit će incidenciju takvih pojava. Da bi točno tumačio indekse razvoja i sazrijevanja folikula, liječnik mora imati određeno iskustvo u interpretaciji relevantnih testova.

U kliničkim je ispitivanjima dokazana povećana osjetljivost jajnika na folitropin alfa kada se on primjenjivao zajedno s lutropinom alfa. Ako se utvrdi da treba povećati dozu FSH-a, poželjno je prilagođavati dozu u intervalima od 7 do 14 dana, po mogućnosti u koracima od 37,5 do 75 IU.

Nisu izravno uspoređene terapija folitropinom alfa/LH-om i terapija humanim menopauzalnim gonadotropinom (hMG). Usporedbe utemeljene na dosadašnjim podacima ukazuju na to da je stopa ovulacije postignuta kombinacijom folitropina alfa/LH slična onoj postignutoj hMG-om.

Sindrom hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Određen stupanj povećanja jajnika očekivan je učinak kontrolirane stimulacije jajnika. Češći je u žena

sa sindromom policističnih jajnika te obično prolazi bez liječenja.

Za razliku od nekompliciranog povećanja jajnika, OHSS je medicinsko stanje koje se može manifestirati u rastućim stupnjevima težine. Uključuje izraženo povećanje jajnika, visoku razinu spolnih steroidnih hormona u serumu i povećanje vaskularne propusnosti, čija posljedica može biti nakupljanje tekućine u peritonealnoj, pleuralnoj, a rijetko i u perikardijalnoj šupljini.

U teškim slučajevima OHSS-a mogu se uočiti sljedeći simptomi: bol u abdomenu, distenzija abdomena, veliko povećanje jajnika, povećanje tjelesne težine, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje i proljev. Klinička procjena može otkriti hipovolemiju, hemokoncentraciju, poremećaj ravnoteže elektrolita, ascites, krv u trbušnoj šupljini, pleuralni izljev, hidrotoraks ili akutni respiratorni distres. Vrlo rijetko, teški OHSS može biti popraćen komplikacijama kao što su torzija jajnika ili tromboembolijski događaji poput plućne embolije, ishemijskog moždanog udara ili infarkta miokarda.

Neovisni faktori rizika za razvoj OHSS-a uključuju mladu životnu dob, tjelesnu masu bez masti, sindrom policističnih jajnika, više doze egzogenih gonadotropina, visoku apsolutnu razinu ili brzo rastuću razinu estradiola u serumu i prethodne epizode OHSS-a, velik broj folikula jajnika u razvoju i velik broj oocita prikupljenih u ciklusima medicinski potpomognute oplodnje.

Pridržavanjem preporučenih doza i režima primjene folitropina alfa minimizira se rizik od hiperstimulacije jajnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Preporučuje se praćenje ciklusa stimulacije pregledima ultrazvukom i mjerenjima razine estradiola za rano prepoznavanje faktora rizika.

Postoje dokazi koji upućuju na to da hCG ima ključnu ulogu u poticanju OHSS-a i da taj sindrom može postati teži te se produžiti ako dođe do trudnoće. Stoga, ako se pojave simptomi hiperstimulacije jajnika, kao što su razina estradiola u serumu > 5500 pg/ml ili > 20 200 pmol/l i/ili ≥ 40 folikula ukupno, preporučuje se prestanak primjene hCG-a, a bolesnica se treba suzdržavati od spolnog odnosa

ili upotrebljavati mehaničke metode kontracepcije najmanje 4 dana. OHSS može napredovati brzo (unutar 24 sata) ili tijekom nekoliko dana te prerasti u ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće se javlja nakon prekida hormonskog liječenja i doseže maksimum približno 7 do10 dana nakon liječenja.

Bolesnice stoga treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.

Kod metoda medicinski potpomognute oplodnje, aspiriranje svih folikula prije ovulacije može

umanjiti pojavu hiperstimulacije.

Blagi ili umjereni OHSS obično prestaje spontano. Ako dođe do razvoja teškog oblika OHSS-a, liječenje gonadotropinima treba obustaviti (ako još traje), a bolesnicu hospitalizirati i započeti odgovarajuću terapiju.

Višeplodne trudnoće

U bolesnica koje su podvrgnute indukciji ovulacije povećana je incidencija višeplodnih trudnoća u usporedbi s prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višeplodna trudnoća, pogotovo ona s velikim brojem plodova, nosi povećan rizik od neželjenih pojava u vrijeme trudnoće i u perinatalnom razdoblju.

Kako bi se minimizirao rizik od višeplodnih trudnoća, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora

jajnika.

Rizik od višeplodne trudnoće nakon metoda medicinski potpomognute oplodnje prvenstveno je povezan s brojem prenesenih embrija, njihovom kvalitetom i dobi bolesnice.

Prije početka terapije, bolesnice treba upozoriti na potencijalan rizik od rođenja većeg broja djece.

Gubitak trudnoće

Incidencija gubitka trudnoće u vidu spontanog pobačaja ili prekida trudnoće veća je u bolesnica kod kojih se provodi stimulacija rasta folikula za poticanje ovulacije ili za metode medicinski potpomognute oplodnje u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene koje u anamnezi imaju bolest jajovoda izložene su većem riziku od ektopične trudnoće, bilo da je do trudnoće došlo spontanim začećem ili uz pomoć terapije za neplodnost. Prevalencija ektopičnih trudnoća nakon potpomognute oplodnje veća je u usporedbi s općom populacijom.

Neoplazme u reprodukcijskom sustavu

Postoje izvješća o neoplazmama jajnika i drugih dijelova reprodukcijskog sustava, kako benignima tako i malignima, u žena koje su prošle više ciklusa liječenja neplodnosti. Još nije utvrđeno povećava li terapija gonadotropinima rizik od razvoja ovih tumora u neplodnih žena ili ne.

Kongenitalne malformacije

Prevalencija kongenitalnih malformacija nakon primjene metoda medicinski potpomognute oplodnje može biti blago povećana u odnosu na spontana začeća. Smatra se da je to posljedica razlika u značajkama roditelja (na primjer: dob majke, značajke sperme) i višeplodnih trudnoća.

Tromboembolije

U žena s nedavnom ili trenutno prisutnom tromboembolijskom bolešću ili u žena s opće prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su osobna ili obiteljska anamneza, liječenje gonadotropinima može još više povećati rizik od pogoršanja ili pojave takvih događaja. U tih žena dobrobiti primjene gonadotropina treba usporediti s rizicima. No, treba imati na umu da trudnoća sama po sebi, baš kao i OHSS, također nosi povećan rizik od tromboembolijskih događaja.

Liječenje muškaraca

Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarne insuficijencije testisa. Ovi bolesnici ne reagiraju na terapiju folitropinom alfa/hCG-om. Folitropin alfa ne smije se koristiti kada se ne može postići učinkovit odgovor.

Preporučuje se analizirati sjeme 4 - 6 mjeseci nakon početka terapije, što je dio ocjene odgovora na

terapiju.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena folitropina alfa s drugim lijekovima koji se koriste za stimuliranje ovulacije (na primjer hCG, klomifencitrat) može pojačati folikularni odgovor, dok istodobna primjena agonista ili antagonista GnRH-a u cilju smanjenja osjetljivosti hipofize može povećati dozu folitropina alfa potrebnu za postizanje adekvatnog odgovora jajnika. Ne postoje izvješća ni o jednoj drugoj klinički značajnoj interakciji između lijekova za vrijeme primjene folitropina alfa.

Trudnoća

Ne postoji indikacija za korištenje folitropina alfa tijekom trudnoće. Podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 ishoda trudnoća) ne pokazuju malformacijski učinak ni fetalnu/neonatalnu toksičnost folitropina alfa.

U ispitivanjima na životinjama nije primijećen teratogeni učinak (vidjeti dio 5.3). U slučaju primjene za vrijeme trudnoće, ne postoji dovoljno kliničkih podataka kojima bi se isključio teratogeni učinak folitropina alfa.

Dojenje

Folitropin alfa nije indiciran za vrijeme dojenja. Plodnost

Folitropin alfa je indiciran za primjenu kod neplodnosti (vidjeti dio 4.1).

Folitropin alfa ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljivane nuspojave obuhvaćaju glavobolju, ciste na jajnicima i lokalne reakcije na

mjestu injiciranja (npr. bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja).

Često je prijavljen blag ili umjeren sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS), koji treba smatrati

intrinzičnim rizikom postupka stimulacije. Teški OHSS je manje čest (vidjeti dio 4.4). Tromboembolija se javlja vrlo rijetko (vidjeti dio 4.4).

Popis nuspojava

Učestalost pojavljivanja opisana je sljedećom terminologijom: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Liječenje žena

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

Krvožilni poremećaji

Vrlo rijetko: tromboembolija (i povezana ili nepovezana s OHSS om)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji probavnog sustava

Često: bol u abdomenu, distenzija abdomena, nelagoda u abdomenu, mučnina, povraćanje,

proljev

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo često: ciste na jajnicima

Često: blagi ili umjereni OHSS (uključujući pridružene simptome) Manje često: teški OHSS (uključujući i pridružene simptome) (vidjeti dio 4.4) Rijetko: komplikacije teškog OHSS-a

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Liječenje muškaraca

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo rijetko: blage do teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko: egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: akne

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često: ginekomastija, varikokela

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: reakcije na mjestu injiciranja (bol, eritem, hematom, oticanje i/ili iritacija na mjestu injiciranja)

Pretrage

Često:povećanje tjelesne težine

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Učinci predoziranja folitropinom alfa nisu poznati, no ipak postoji mogućnost pojave OHSS-a (vidjeti dio 4.4).