Padcev 30 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, drugi antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FX13

Mehanizam djelovanja

Enfortumab vedotin je konjugat lijeka i protutijela (engl. antibody-drug conjugate, ADC) koji cilja nektin-4, adhezijski protein koji se nalazi na površini stanica urotelnog karcinoma. Sastoji se od potpuno ljudskog IgG1 kapa protutijela konjugiranog sa sredstvom za narušavanje mikrotubula MMAE putem poveznice maleimidokaproil-valin-citrulin koja se može odcijepiti proteazom.

Neklinički podaci ukazuju da djelovanje enfortumab vedotina protiv karcinoma nastaje zbog vezivanja ADC-a na stanice koje eksprimiraju nektin-4, nakon čega slijedi internalizacija kompleksa

ADC-nektin-4 i oslobađanje MMAE-a proteolitičkim cijepanjem. Oslobađanje MMAE-a narušava mrežu mikrotubula unutar stanice, nakon čega izaziva zastoj staničnog ciklusa, dovodi do apoptoze i imunogene stanične smrti. MMAE, oslobođen iz stanica koje cilja enfortumab vedotin, može difuzijom ući u obližnje stanice s niskom ekspresijom nektina-4, što rezultira citotoksičnom staničnom smrti. Kombinacija enfortumab vedotina s inhibitorima PD-1 (engl. programmed death 1) receptora rezultira pojačanom antitumorskom aktivnošću, što je u skladu s komplementarnim mehanizmima MMAE-om izazvane stanične citotoksičnosti i izazivanja imunogene stanične smrti, uz pojačavanje imunosne funkcije inhibicijom PD-1.

Elektrofiziologija srca

Pri preporučenoj dozi od 1,25 mg/kg, enfortumab vedotin nije produljio srednju vrijednost QTc intervala u bilo kojoj klinički relevantnoj mjeri na temelju podataka EKG-a iz ispitivanja u bolesnika s uznapredovalim urotelnim karcinomom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom

Neoadjuvantno i adjuvantno liječenje bolesnika s mišićno invazivnim karcinomom mokraćnog mjehura koji ne ispunjavaju uvjete za primjenu cisplatina

EV-303 (KEYNOTE-905)

Djelotvornost lijeka Padcev u kombinaciji s pembrolizumabom kao neoadjuvantno liječenje, koje se nastavlja nakon radikalne cistektomije (RC) kao adjuvantno liječenje, procijenjena je u ispitivanju EV-303 (KEYNOTE-905), otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze 3 u koje su uključeni bolesnici koji su primali neoadjuvantni i adjuvantni enfortumab vedotin i pembrolizumab naspram bolesnika podvrgnutih RC-u i disekciji zdjeličnih limfnih čvorova (engl. pelvic lymph node dissection, PLND). Ključni kriteriji uključivosti bili su prethodno neliječeni cT2-T4aN0M0 ili

cT1-T4aN1M0 MIBC u bolesnika koji ne ispunjavaju uvjete za kemoterapiju koja sadrži cisplatin ili su je odbili, a bili su kandidati za RC i PLND, neovisno o PD-L1 statusu. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine od liječenja ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu mogli sudjelovati u ispitivanju.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje neoadjuvantnog i adjuvantnog enfortumab vedotina u kombinaciji s pembrolizumabom, neoadjuvantne i adjuvantne monoterapije pembrolizumabom ili samo RC-a i PLND-a. Testiranje hipoteze ažurirano je kako bi se dala prednost usporedbi skupine koja je primala enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom naspram skupine podvrgnute samo RC-u i PLND-u za preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS); stoga je randomizacija u skupinu s monoterapijom pembrolizumabom rano prekinuta. Procjena djelotvornosti temeljila se na usporedbi sljedećih skupina liječenja:

• Enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom (n = 170): neoadjuvantni enfortumab vedotin 1,25 mg/kg kao intravenska infuzija tijekom 30 minuta 1. i 8. dana te neoadjuvantni pembrolizumab 200 mg tijekom 30 minuta 1. dana svakog 3-tjednog (21-dnevnog) ciklusa tijekom 3 ciklusa. Nakon RC-a i PLND-a, adjuvantni enfortumab vedotin 1,25 mg/kg tijekom 30 minuta 1. i 8. dana svakog 3-tjednog (21-dnevnog) ciklusa tijekom 6 ciklusa i adjuvantni pembrolizumab 200 mg tijekom 30 minuta 1. dana svakog 3-tjednog (21-dnevnog) ciklusa tijekom 14 ciklusa.

• Samo RC i PLND (n = 174).

Liječenje se nastavilo do završetka liječenja, progresije bolesti koja je onemogućila RC i PLND, nepodvrgavanja ili odbijanja RC-a i PLND-a, recidiva bolesti u adjuvantnoj fazi ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Procjena statusa tumora provedena je na početku, unutar 5 tjedana prije RC-a i PLND-a te 6 tjedana nakon operacije. Nakon RC-a i PLND-a, procjena statusa tumora provodila se svakih 12 tjedana do 2 godine, a nakon toga svaka 24 tjedna. Randomizacija je stratificirana prema stadiju tumora (T2N0 naspram T3/T4aN0 naspram T1-T4aN1), prikladnosti za cisplatin (bolesnici koji ne ispunjavaju uvjete za cisplatin naspram onih koji ispunjavaju uvjete, ali su ga odbili) i geografskoj regiji (Sjedinjene Američke Države naspram Europske unije naspram ostatka svijeta).

Medijan dobi bio je 73 godine (raspon: od 46 do 87 godina); 78% bili su muškarci, a 78% bijele rase. Bolesnici su na početku imali ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status 0 – 1 (86%) ili 2 (14%). Četrdeset sedam posto bolesnika imalo je CPS ≥ 10, a 52% CPS < 10.

Osamnaest posto bolesnika bilo je u stadiju T2N0, 77% u T3/T4aN0, a 5% u T1-T4aN1. Četrdeset jedan posto bolesnika imalo je početni klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, 59% je imalo < 60 ml/min, ali

≥ 30 ml/min, dok je 0,3% imalo < 30 ml/min. Devedeset jedan posto bolesnika imalo je histologiju urotelnog karcinoma; 4% imalo je urotelni karcinom sa skvamoznom diferencijacijom, 3% urotelni karcinom sa žljezdanom diferencijacijom, a 2% urotelni karcinom s drugim histološkim varijantama.

U ukupnoj populaciji, 149 (88%) bolesnika u skupini s enfortumab vedotinom u kombinaciji s pembrolizumabom i 156 (90%) bolesnika u skupini sa samim RC-om i PLND-om podvrgnuto je RC-u i PLND-u. Od bolesnika liječenih enfortumab vedotinom u kombinaciji s pembrolizumabom,

100 bolesnika započelo je adjuvantno liječenje, a 43 bolesnika završila su sve planirane cikluse.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez događaja (EFS) prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni (engl. blinded independent central review, BICR). Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopa patološkog potpunog odgovora (engl. pathological complete response, pCR) prema zaslijepljenoj neovisnoj patološkoj ocjeni (engl. blinded independent pathology review, BIPR).

Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja u EFS-u, OS-u i pCR-u u bolesnika liječenih neoadjuvantnim i adjuvantnim enfortumab vedotinom u kombinaciji s pembrolizumabom u usporedbi sa samim RC-om i PLND-om. Medijan vremena praćenja u ovom ispitivanju bio je 18,5 mjeseci (raspon: od 0,6 do 53,7 mjeseci).

Tablica 6, slike 1 i 2 sažeto prikazuju rezultate djelotvornosti za EV-303.

Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u ispitivanju EV-303

NP = nije postignuto.

1. EFS se definira kao vrijeme od randomizacije do bilo kojeg od sljedećih događaja: radiografska progresija bolesti koja onemogućuje kirurški zahvat s kurativnom namjerom prema procjeni BICR-a prije RC + PLND; nepodvrgavanje kirurškom zahvatu kod sudionika s rezidualnom mišićno invazivnom bolešću i bilo kojom prisutnom radiografskom bolešću; makroskopski rezidualna bolest zaostala u vrijeme kirurškog zahvata (kirurg nije mogao dovršiti zahvat s kurativnom namjerom zbog neresektabilnog tumora ili novootkrivene metastatske bolesti); lokalni ili udaljeni recidiv nakon RC + PLND prema procjeni BICR-a CT-om ili MRI-jem i/ili biopsijom – ako biopsija nije izvediva zbog sigurnosti sudionika, dovoljan je sam CT/MRI; smrt zbog bilo kojeg uzroka.

2. Temelji se na Kaplan-Meierovim procjenama.

3. Temelji se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu uz primjenu Efronove metode obrade povezanosti s liječenjem kao kovarijatom.

4. Temelji se na stratificiranom log-rank testu.

5. Temelji se na stratificiranoj Miettinen i Nurminen metodi.

Slika 1. Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez događaja, EV-303

Liječena skupina

Padcev + pembrol

RC + PLND

100

Preživljenje bez događaja (%)

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj ispitanika pod rizikom

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Vrijeme (mjeseci)

100

90

80

Ukupno preživljenje (%)

70

60

50

40

30

20

10

0

Broj ispitanika pod rizikom

Slika 2. Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja, EV-303

Liječena skupina

Padcev + pembrol

RC + PLND

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Vrijeme (mjeseci)

Prethodno neliječeni lokalno uznapredovali ili metastatski urotelni karcinom

EV-302 (KEYNOTE-A39)

Djelotvornost lijeka Padcev u kombinaciji s pembrolizumabom procijenjena je u ispitivanju EV-302 (KEYNOTE-A39), otvorenom, randomiziranom multicentričnom ispitivanju faze 3 koje je uključivalo 886 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji nisu prethodno primili sistemsku terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Bolesnici koji su primili neoadjuvantnu kemoterapiju ili bolesnici koji su primili adjuvantnu kemoterapiju nakon cistektomije bili su uključeni u ispitivanje ako je recidiv bolesti bio > 12 mjeseci nakon završetka liječenja.

Bolesnici su smatrani nepogodnima za cisplatin ako su ispunili barem jedan od sljedećih kriterija: brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) između 30 – 59 ml/min, procjena funkcionalnog stanja prema ECOG-u od ≥ 2, gubitak sluha stupnja ≥ 2 ili zatajenje srca klase III prema Njujorškom udruženju za srce (engl. New York Heart Association, NYHA).

Bolesnici su bili randomizirani 1:1 za primanje enfortumab vedotina u kombinaciji s pembrolizumabom (skupina A) ili gemcitabina i kemoterapije koja sadrži platinu (cisplatin ili karboplatin) (skupina B). Bolesnici u skupini A primali su enfortumab vedotin 1,25 mg/kg u obliku intravenske infuzije tijekom 30 minuta 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa i pembrolizumab 200 mg 1. dana 21-dnevnog ciklusa, približno 30 minuta nakon enfortumab vedotina. Bolesnici u skupini B primali su gemcitabin 1000 mg/m² 1. i 8. dana 21-dnevnog ciklusa uz cisplatin 70 mg/m² ili karboplatin (AUC = 4,5 ili 5 mg/ml/min prema lokalnim smjernicama) 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Liječenje je nastavljeno do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili završetka maksimalnog broja ciklusa liječenja (kemoterapija, 6 ciklusa; pembrolizumab, 35 ciklusa; enfortumab vedotin, nije postavljen maksimum).

Bolesnici randomizirani u skupinu za primanje gemcitabina i kemoterapije na temelju platine smjeli su primati imunoterapiju održavanja (npr. avelumab). Randomizacija je stratificirana prema pogodnosti za cisplatin (pogodni i nepogodni), ekspresiji PD-L1 (engl. programmed death ligand 1) (CPS ≥ 10 u

odnosu na CPS < 10) i prisutnosti metastaza na jetri (postojanje ili nepostojanje). Utvrđivanje ekspresije PD-L1 temeljilo se na primjeni kompleta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.

Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali aktivne metastaze u SŽS-u, senzornu ili motoričku neuropatiju ≥ stupnja 2, nekontrolirani dijabetes definiran kao hemoglobin A1C (HbA1c)

≥ 8% ili HbA1c ≥ 7% s povezanim simptomima dijabetesa, autoimunu bolest ili zdravstveno stanje koje je zahtijevalo imunosupresiju, pneumonitis ili druge oblike intersticijske bolesti pluća.

Medijan dobi bio je 69 godina (raspon: od 22 do 91 godine); 77% su bili muškarci, a većinu bolesnika činili su bijelci (67%) ili Azijci (22%). Bolesnici su imali početnu ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG ljestvici od 0 (49%), 1 (47%) ili 2 (3%). Četrdeset sedam posto bolesnika imalo je dokumentirani početni HbA1c < 5,7%. Na početku 95% bolesnika imalo je metastatski urotelni karcinom, a 5% bolesnika imalo je neresektabilni urotelni karcinom. Sedamdeset dva posto bolesnika imalo je visceralne metastaze na početku, uključujući 22% s metastazama jetre. Osamdeset pet posto bolesnika imalo je histologiju urotelnog karcinoma (UC), 6% imalo je urotelni karcinom miješane skvamozne diferencijacije, a 2% imalo je urotelni karcinom miješanih drugih histoloških varijanti.

Četrdeset šest posto bolesnika nije bilo pogodno za cisplatin, a 54% je bilo pogodno za cisplatin u trenutku randomizacije. Od 877 testiranih bolesnika koji su imali tkivo koje se može procijeniti na ekspresiju PD-L1, 58% bolesnika imalo je tumore koji su izražavali PD-L1 uz CPS ≥ 10, a 42% imalo je tumore koji su izražavali PD-L1 uz CPS < 10. Medijan vremena praćenja u ovom ispitivanju bio je 17,3 mjeseci (raspon: od 0,3 do 37,2 mjeseca).

Mjere primarnog ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje (OS) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS), prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni (BICR) na temelju kriterija za procjenu odgovora solidnih tumora na liječenje (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST) verzija 1.1. Mjere sekundarnog ishoda za djelotvornost uključivale su objektivnu stopu odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema procjeni BICR-a, u skladu s kriterijima RECIST v1.1.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja OS-a, PFS-a i ORR-a za bolesnike randomizirane na enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom u usporedbi s gemcitabinom i kemoterapijom koja sadrži platinu.

Tablica 7, slike 3 i 4 sažeto prikazuju rezultate djelotvornosti za EV-302.

Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za EV-302

NP = nije postignuto.

1. Na temelju komplementarne metode transformacije log-log (Collett, 1994.).

2. Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda < 1 daje prednost skupini koja je primala enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom.

3. Na temelju stratificiranog log-rank testa.

4. Procjenjuje se na temelju BICR-a primjenom kriterija RECIST v1.1.

5. Na temelju Clopper-Pearsonove metode (Clopper 1934.).

6. Uključuje samo bolesnike s mjerljivom bolešću na početku (n = 437 za enfortumab vedotin u kombinaciji s pembrolizumabom, n = 441 za gemcitabin i platinu). Trajanje odgovora procijenjeno je za ispitanike s odgovorom.

7. Na temelju Cochran-Mantel-Haenszel testa stratificiranog prema ekspresiji PD-L1, podobnosti za cisplatin i metastazama u jetri.

Slika 3. Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja, EV-302

100

90

Ukupno preživljenje (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Slika 4. Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez progresije, EV-302

Preživljenje bez progresije (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34

Vrijeme (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Enfortumab vedotin kao monoterapija

Prethodno liječeni lokalno uznapredovali ili metastatski urotelni karcinom

EV-301

Djelotvornost lijeka Padcev kao monoterapije procijenjena je u ispitivanju EV-301, otvorenom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze 3 koje je uključivalo 608 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji su prethodno primili liječenje kemoterapijom koja sadrži platinu i inhibitorom receptora programirane stanične smrti 1 (PD-1) ili liganda programirane stanične smrti 1 (PD-L1). Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je ukupno preživljenje (OS), a sekundarne mjere ishoda su uključivale preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i stopu objektivnog odgovora (ORR) [PFS i ORR su ocjenjivani procjenom ispitivača uz pomoć kriterija RECIST v1.1]. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 za dobivanje enfortumab vedotina 1,25 mg/kg 1., 8. i 15. dana 28-dnevnog ciklusa, ili jedne od sljedećih kemoterapija koje je odredio ispitivač: docetaksel 75 mg/m² (38%), paklitaksel 175 mg/m² (36%) ili vinflunin 320 mg/m² (25%)

1. dana 21-dnevnog ciklusa.

   Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su imali aktivne metastaze u SŽS-u, senzornu ili motoričku neuropatiju ≥ stupnja 2, poznatu povijest infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV 1 ili 2), aktivni hepatitis B ili C, ili nekontrolirani dijabetes definiran kao HbA1c ≥ 8% ili HbA1c

   ≥ 7% s povezanim simptomima dijabetesa.

   Medijan dobi bio je 68 godina (raspon: od 30 do 88 godina), 77% bilo je muškaraca, a većinu bolesnika činili su bijelci (52%) ili Azijci (33%). Svi su bolesnici imali početnu ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG ljestvici od 0 (40%) ili 1 (60%). Devedeset i pet posto (95%) bolesnika imalo je metastatsku bolest, a 5% imalo je lokalno uznapredovalu bolest. Osamdeset posto bolesnika imalo je visceralne metastaze, uključujući 31% s metastazama jetre. Sedamdeset i šest posto bolesnika imalo je histologiju urotelnog karcinoma/karcinoma prijelaznih stanica, 14% miješani urotelni karcinom i približno 10% imalo je druge histološke varijante. Ukupno 76 (13%) bolesnika primilo je ≥ 3 linije prethodne sistemske terapije. Pedeset i dva posto (314) bolesnika primilo je prethodno PD-1 inhibitor, 47% (284) primilo je prethodno PD-L1 inhibitor i dodatnih 1% (9) bolesnika primilo je i PD-1 i

   PD-L1 inhibitore. Samo 18% (111) bolesnika imalo je odgovor na prethodnu terapiju sa PD-1 ili

   PD-L1 inhibitorom. Šezdeset i tri posto (383) bolesnika primilo je prethodno režime na bazi cisplatina, 26% (159) primilo je prethodno režime na bazi karboplatina, a dodatnih 11% (65) primilo je režime na bazi cisplatina i karboplatina.

   Tablica 8 prikazuje rezultate djelotvornosti za ispitivanje EV-301, nakon medijana vremena praćenja od 11,1 mjeseci (95 % CI: od 10,6 do 11,6)

   Tablica 8. Rezultati djelotvornosti u EV-301

   Mjera ishoda	Padcev n = 301	Kemoterapija n = 307
   Ukupno preživljenje
   Broj (%) bolesnika s događajima	134 (44,5)	167 (54,4)
   Medijan u mjesecima (95%-tni CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
   Omjer hazarda (95%-tni CI)	0,702 (0,556; 0,886)
   Jednostrana p-vrijednost	0,00142a
   Preživljenje bez progresije bolestib
   Broj (%) bolesnika s događajima	201 (66,8)	231 (75,2)
   Medijan u mjesecima (95%-tni CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
   Omjer hazarda (95%-tni CI)	0,615 (0,505; 0,748)
   Jednostrana p-vrijednost	< 0,00001c
   Stopa objektivnog odgovora (potpuni odgovor + djelomični odgovor)†
   ORR (%) (95%-tni CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
   Jednostrana p-vrijednost	< 0,001d
   Stopa potpunog odgovora (%)	4,9	2,7
   Stopa djelomičnog odgovora (%)	35,8	15,2
   Trajanje odgovora kod ispitanika s odgovorom
   Medijan u mjesecima (95%-tni CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

   1. Unaprijed određena granica djelotvornosti = 0,00679; jednostrana (prilagođena za zabilježeni 301 smrtni slučaj)

   2. Ocjenjivano procjenom ispitivača uz pomoć kriterija RECIST v1.1

   3. Unaprijed određena granica djelotvornosti = 0,02189; jednostrana (prilagođena za zabilježena 432 PFS1 događaja)

   4. Unaprijed određena granica djelotvornosti = 0,025; jednostrana (prilagođena za 100%-tni dio podataka)

Slika 5. Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja, EV-301

1.0

Vjerojatnost ukupnog preživljenja

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 17 22 23 24

Trajanje ukupnog preživljenja (mjeseci)

Broj ispitanika pod rizikom

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja enfortumab vedotina u svim podskupinama pedijatrijske populacije s urotelnim karcinomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Distribucija

Srednja vrijednost procjene volumena distribucije ADC-a u stanju dinamičke ravnoteže bila je 12,8 l nakon primjene 1,25 mg/kg enfortumab vedotina. In vitro, vezivanje nekonjugiranog MMAE-a za proteine ljudske plazme bilo je u rasponu od 68% do 82%. Nije izgledno da će nekonjugirani MMAE istisnuti ili biti istisnut lijekovima koji su jako vezani na proteine. In vitro ispitivanja pokazuju da je nekonjugirani MMAE supstrat P-glikoproteina.

Biotransformacija

Mali dio nekonjugiranog MMAE-a koji se oslobađa iz enfortumab vedotina metabolizira se. In vitro podaci pokazuju da se metabolizam nekonjugiranog MMAE-a odvija prvenstveno oksidacijom pomoću CYP3A4.

Eliminacija

Srednja vrijednost klirensa ADC-a i nekonjugiranog MMAE-a u bolesnika bila je 0,11 l/h, odnosno 2,11 l/h. Eliminacija ADC-a pokazala je multieksponencijalni pad s poluvijekom od 3,6 dana.

Izgleda da je eliminacija nekonjugiranog MMAE-a ograničena brzinom oslobađanja iz enfortumab vedotina. Eliminacija nekonjugiranog MMAE-a pokazala je multieksponencijalni pad s poluvijekom od 2,6 dana.

Izlučivanje

Izlučivanje nekonjugiranog MMAE-a odvija se uglavnom putem stolice i manjim dijelom mokraćom. Nakon jedne doze drugog ADC-a koji je sadržavao nekonjugirani MMAE, približno 24% od ukupno primijenjenog nekonjugiranog MMAE-a pronađeno je u stolici i mokraći kao nepromijenjeni nekonjugirani MMAE tijekom razdoblja od 1 tjedna. Većina dobivenog nekonjugiranog MMAE-a izlučena je u stolici (72%). Sličan profil izlučivanja očekuje se za nekonjugirani MMAE nakon primjene enfortumab vedotina.

Posebne populacije

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da dob [raspon: od 24 do 90 godina; 60% (450/748)

> 65 godina, 19% (143/748) > 75 godina] nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku enfortumab vedotina.

Rasa i spol

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, rasa [69% (519/748) bijelaca, 21% (158/748) Azijaca, 1% (10/748) crnaca i 8% (61/748) ostalih ili nepoznatih] i spol [73% (544/748) muškaraca] nemaju klinički značajni učinak na farmakokinetiku enfortumab vedotina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika ADC-a i nekonjugiranog MMAE-a procjenjivana je nakon primjene 1,25 mg/kg enfortumab vedotina bolesnicima s blagim (CrCL > 60 – 90 ml/min), umjerenim

(CrCL 30 ‒ 60 ml/min) i teškim (CrCL 15 – < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Nisu zabilježene značajne razlike u AUC izloženosti ADC-u ili nekonjugiranom MMAE-u u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Enfortumab vedotin nije procijenjen u bolesnika s bubrežnom bolesti u završnom stadiju (CrCL < 15 ml/min).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju analize populacijske farmakokinetike korištenjem podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s metastatskim urotelnim karcinomom, nije bilo značajnih razlika u izloženosti ADC-u, a porast prosječnih koncentracija nekonjugiranog MMAE-a bio je 37% i 16% u bolesnika s prethodno liječenim i neliječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom, s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin od 1 do 1,5 × GGN i bilo koji AST, ili ukupni bilirubin

≤ GGN i AST > GGN) u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Enfortumab vedotin je ispitivan samo na ograničenom broju bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (n = 5) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (n = 1). Učinak umjerenog ili teškog oštećenja funkcije jetre (ukupni bilirubin > 1,5 × GGN i bilo koji AST) ili transplantacije jetre na farmakokinetiku ADC-a ili nekonjugiranog MMAE-a nije poznat.

Predviđanja fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modeliranja

Predviđa se da će istodobna primjena enfortumab vedotina s ketokonazolom (kombinirani inhibitor P-gp-a i jaki inhibitor CYP3A) povećati Cmax nekonjugiranog MMAE-a i AUC izloženost u manjem opsegu, bez promjene u izloženosti ADC-u.

Predviđa se da će istodobna primjena enfortumab vedotina s rifampicinom (kombinirani induktor

P-gp-a i jaki induktor CYP3A) smanjiti Cmax nekonjugiranog MMAE-a i AUC izloženost u manjem opsegu, bez promjene u izloženosti ADC-u. Potpuni utjecaj rifampicina na Cmax nekonjugiranog MMAE-a može se podcijeniti u fiziološki zasnovanom farmakokinetičkom modelu.

Predviđa se da istodobna primjena enfortumab vedotina neće utjecati na izloženost midazolamu (osjetljivi supstrat CYP3A). In vitro ispitivanja koja koriste mikrosome ljudske jetre pokazuju da nekonjugirani MMAE inhibira CYP3A4/5, ali ne i druge CYP450 izoforme. Nekonjugirani MMAE nije inducirao glavne enzime CYP450 u ljudskim hepatocitima.

In vitro ispitivanja

In vitro ispitivanja pokazuju da je nekonjugirani MMAE supstrat, a nije inhibitor efluksnog prijenosnika P-glikoproteina (P-gp). In vitro ispitivanja utvrdila su da nekonjugirani MMAE nije bio supstrat proteina rezistencije raka dojke (BCRP), proteina povezanog s rezistencijom na više lijekova 2 (MRP2), organskog anionskog transportnog polipeptida 1B1 ili 1B3 (OATP1B1 ili OATP1B3), prijenosnika organskih kationa 2 (OCT2), ili prijenosnika organskih aniona 1 ili 3 (OAT1 ili OAT3).

Nekonjugirani MMAE nije bio inhibitor pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP), P-gp-a, BCRP-a, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ili OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama.

histidin histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat polisorbat 20

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

4 godine.

Rekonstituirana otopina u bočici

S mikrobiološkog gledišta, nakon rekonstitucije, otopinu iz jedne ili više bočica treba odmah dodati u infuzijsku vrećicu. Ako se ne primijene odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe rekonstituiranih bočica odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 24 sata u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Ne zamrzavati.

Razrijeđena otopina za primjenu doze u infuzijskoj vrećici

S mikrobiološkog gledišta, nakon razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici, razrijeđenu otopinu u vrećici treba odmah primijeniti bolesniku. Ako se otopina za infuziju ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije upotrebe razrijeđene otopine za primjenu doze odgovornost su korisnika i obično ne bi trebali biti dulji od 16 sati u hladnjaku na temperaturi od 2 °C do 8 °C, uključujući vrijeme infuzije. Ne zamrzavati.

Neotvorena bočica

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od 20 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju lijeka Padcev

Bočica od stakla tipa I od 10 ml sa sivim čepom od bromobutilne gume i zelenim aluminijskim prstenom od 20 mm sa zelenom kapicom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Bočica od 30 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju lijeka Padcev

Bočica od stakla tipa I od 10 ml sa sivim čepom od bromobutilne gume i srebrnim aluminijskim prstenom od 20 mm sa žutom kapicom. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

i druga rukovanja lijekom

Upute za pripremu i primjenu

Rekonstitucija u jednodoznoj bočici

1. Slijedite postupke za pravilno rukovanje i zbrinjavanje lijekova protiv raka.

2. Primijenite prikladnu aseptičku tehniku za rekonstituciju i pripremu otopina za primjenu doze.

3. Izračunajte preporučenu dozu na temelju tjelesne težine bolesnika kako biste odredili broj i jačinu (20 mg ili 30 mg) potrebnih bočica.

4. Rekonstituirajte svaku bočicu na sljedeći način i, ako je moguće, usmjerite mlaz sterilne vode za injekcije duž stijenki bočice, a ne izravno na liofilizirani prašak:

   1. Bočica od 20 mg: Dodajte 2,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

   2. Bočica od 30 mg: Dodajte 3,3 ml sterilne vode za injekcije, čime se dobiva 10 mg/ml enfortumab vedotina.

5. Polako vrtite svaku bočicu dok se sadržaj potpuno ne otopi. Ostavite rekonstituirane bočice da se slegnu najmanje 1 minutu dok mjehurići ne nestanu. Ne tresti bočicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

6. Vizualno pregledajte otopinu da nema stranih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Bacite sve bočice s vidljivim česticama ili promjenom boje.

   Razrjeđivanje u infuzijskoj vrećici

7. Izvucite izračunatu količinu rekonstituirane otopine iz jedne ili više bočica i prenesite u infuzijsku vrećicu.

8. Razrijedite enfortumab vedotin 50 mg/ml (5%) otopinom glukoze, 9 mg/ml (0,9%) otopinom natrijevog klorida ili otopinom Ringerovog laktata. Veličina infuzijske vrećice treba omogućiti dovoljno otapala da dostigne konačnu koncentraciju od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml enfortumab vedotina.

   Razrijeđena otopina za primjenu doze enfortumab vedotina kompatibilna je s intravenskim infuzijskim vrećicama koje se sastoje od poli(vinilklorida) (PVC), etilvinilacetata, poliolefina poput polipropilena (PP) ili i.v. boca koje se sastoje od polietilena (PE), glikolom modificiranog poli(etilen-tereftalata) i infuzijskih kompleta koji se sastoje od PVC-a s plastifikatorom (di-2-etilheksilftalatom (DEHP) ili

   tris(2-etilheksil)trimelitatom (TOTM)), PE i s membranama za filtriranje (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm) koje se sastoje od poli(etersulfona), poli(vinilidendifluorida), ili miješanih estera celuloze.

9. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježnim okretanjem. Ne tresti vrećicu. Ne izlagati izravnoj sunčevoj svjetlosti.

10. Prije primjene, vizualno pregledajte infuzijsku vrećicu da nema vidljivih čestica ili promjene boje. Rekonstituirana otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i bez vidljivih čestica. Ne primijeniti infuzijsku vrećicu ako primijetite čestice ili promjenu boje.

11. Bacite sav neiskorišteni dio preostao u jednodoznim bočicama.

    Primjena

12. Primijenite infuziju tijekom 30 minuta intravenskom linijom. Ne primjenjivati brzom intravenskom ili bolusnom injekcijom.

    Nisu zapažene inkompatibilnosti s medicinskim proizvodom zatvorenog sustava za prijenos koji se sastoji od akrilonitril-butadien-stirena (ABS), akrila, aktivnog ugljena, etilen-propilen-dien monomera, metakrilata ABS, polikarbonata, poliizoprena, poli(oksimetilena), PP, silikona, nehrđajućeg čelika, termoplastičnog elastomera za rekonstituiranu otopinu.

13. Ne primjenjivati istodobno druge lijekove istom infuzijskom linijom.

14. Tijekom primjene preporučuje se koristiti linijske filtre ili filtre za štrcaljku (veličina pora: 0,2 ‒ 1,2 μm, preporučeni materijali: poli(etersulfon), poli(vinilidendifluorid), miješani esteri celuloze).

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.