Relvar Ellipta 92 mikrograma/22 mikrograma prašak inhalata, dozirani
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Alati
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Relvar 92 mikrograma/22 mikrograma
Astma
Relvar Ellipta je indiciran za redovito liječenje astme u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 i više godina kod kojih je primjerena primjena kombiniranog lijeka (dugodjelujućeg beta2-agonista i inhalacijskog kortikosteroida) :
-
u bolesnika u kojih astma nije dovoljno dobro kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima te kratkodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima koji se primjenjuju 'prema potrebi'.
- u bolesnika adekvatno kontroliranih inhalacijskim kortikosteroidima i dugodjelujućim inhalacijskim beta2-agonistima.
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB)
Relvar Ellipta je indiciran za simptomatsko liječenje odraslih bolesnika s KOPB-om koji imaju FEV1 < 70% predviđene normalne vrijednosti (nakon primjene bronhodilatatora) i s egzacerbacijama bolesti unatoč redovitom liječenju bronhodilatatorima.
Doziranje
Astma
Bolesnicima s astmom treba propisati onu jačinu lijeka Relvar Ellipta koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata (FF) za njihovu težinu bolesti. Liječnici koji propisuju lijek moraju znati da je u bolesnika s astmom doza flutikazonfuroata (FF) od 100 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata (FP) od 250 mikrograma dvaput na dan, dok je doza flutikazonfuroata od 200 mikrograma jedanput na dan približno ekvivalentna dozi flutikazonpropionata od 500 mikrograma dvaput na dan.
Odrasle osobe i adolescenti u dobi od 12 i više godina
Početnu dozu od jedne inhalacije lijeka Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma jedanput na dan treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna mala do srednja doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom. Ako bolesnici nisu dobro kontrolirani lijekom Relvar Ellipta od 92/22 mikrograma, doza se može povećati na 184/22 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu astme.
Liječnici moraju redovito kontrolirati bolesnike kako bi jačina flutikazonfuroata/vilanterola koju primaju ostala optimalna i mijenjala se isključivo na savjet liječnika. Dozu treba titrirati na najmanju dozu kojom je moguće održavati učinkovitu kontrolu simptoma.
Primjenu lijeka Relvar Ellipta od 184/22 mikrograma treba razmotriti za odrasle osobe i adolescente u dobi od 12 i više godina kojima je potrebna veća doza inhalacijskog kortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim beta2-agonistom.
Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta. Međutim, bolesniku treba napomenuti da je za održavanje simptoma astme pod kontrolom potrebno redovito uzimati lijek svakoga dana te da s primjenom treba nastaviti čak i ako nema simptoma.
Ako se simptomi pojave u razdoblju između primjene dviju doza, treba uzeti kratkodjelujući inhalacijski beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.
Djeca mlađa od 12 godina
Sigurnost i djelotvornost lijeka Relvar Ellipta u indikaciji astme u djece mlađe od 12 godina nisu ustanovljene.
Relvar Ellipta se ne smije primjenjivati u djece mlađe od 12 godina. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2.
Odrasli u dobi od 18 i više godina
Jedna inhalacija lijeka Relvar Ellipta 92/22 mikrograma jedanput na dan.
Relvar Ellipta 184/22 mikrograma nije indiciran za liječenje bolesnika s KOPB-om. Nema dodatnih korisnih učinaka kod primjene doze od 184/22 mikrograma u odnosu na dozu od 92/22 mikrograma, ali postoji mogućnost povećanog rizika od pneumonije i nuspojava povezanih sa sistemskim djelovanjem kortikosteroida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Bolesnici obično osjete poboljšanje plućne funkcije unutar 16-17 minuta nakon inhaliranja lijeka Relvar Ellipta.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Relvar Ellipta u pedijatrijskoj populaciji (mlađoj od 18 godina) za indikaciju KOPB-a.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Ispitivanja u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije ukazala su na povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (i Cmax i AUC) (vidjeti dio 5.2).
Potreban je oprez pri doziranju u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije koji bi mogli biti izloženi povećanom riziku od sistemskih nuspojava povezanih s kortikosteroidima.
Najveća doza za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije je 92/22 mikrograma (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Relvar Ellipta namijenjen je isključivo za inhaliranje kroz usta.
Treba ga uzimati svakoga dana, u isto vrijeme.
Konačnu odluku o tome hoće li se lijek uzimati uvečer ili ujutro donosi liječnik.
Nakon inhalacije bolesnici trebaju isprati usta vodom, ali vodu ne smiju progutati.
Ako bolesnik zaboravi uzeti dozu, sljedeću dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.
Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.
Kada se inhalator koristi prvi puta, ne treba provjeravati radi li ispravno niti ga treba posebno pripremati za uporabu. Treba se pridržavati uputa koje opisuju uporabu inhalatora korak po korak.
Ellipta inhalator zapakiran je u podložak u kojem se nalazi vrećica sa sredstvom za sušenje koje služi za smanjivanje količine vlage. Vrećicu sa sredstvom za sušenje treba baciti, ne smije se otvoriti, pojesti ili inhalirati.
Bolesnike treba savjetovati da ne otvaraju podložak sve dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Kada se inhalator izvadi iz podloška, nalazi se u 'zatvorenom' položaju. Datum kad je lijek potrebno baciti mora se napisati u predviđeno mjesto na naljepnici inhalatora. Datum kad je lijek potrebno baciti je 6 tjedana od datuma otvaranja podloška. Nakon tog datuma inhalator se više ne smije upotrijebiti.
Podložak se može baciti nakon prvog otvaranja.
Upute koje korak po korak opisuju uporabu Ellipta inhalatora s 30 doza (terapija za 30 dana), prikazane u nastavku, odnose se i na Ellipta inhalator s 14 doza (terapija za 14 dana).
Upute za uporabu
-
Prije primjene pročitajte ovaj tekst
Ako se poklopac inhalatora otvori i zatvori bez inhaliranja lijeka, doza će se izgubiti. Izgubljena doza ostat će čvrsto zatvorena u inhalatoru, ali više neće biti dostupna za inhaliranje.
Nije moguće slučajno uzeti veću količinu lijeka ili dvostruku dozu u jednoj inhalaciji.
Pogledajte sliku u Opisu sažetka svojstava lijeka. -
Priprema doze
Otvorite poklopac kad ste spremni inhalirati dozu. Inhalator se ne smije tresti.
Povlačite poklopac prema dolje dok se ne začuje ''klik''. Lijek je sada spreman za inhaliranje.
Broj na brojaču doza smanjit će se za 1 u znak potvrde. Ako se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kad se začuje ''klik'', inhalator neće isporučiti dozu te ga treba vratiti ljekarniku i zatražiti savjet.
Pogledajte sliku u Opisu sažetka svojstava lijeka. -
Kako inhalirati lijek
Inhalator treba držati dalje od usta i izdahnuti koliko je moguće, do granice neugode, no ne smije se izdisati u inhalator.
Nastavak za usta treba staviti među usne i čvrsto ga obujmiti usnama. Otvori za zrak ne smiju se blokirati prstima tijekom uporabe.
- Udahnite jednom dugo i duboko. Dah treba zadržati što je dulje moguće (najmanje 3-4 sekunde).
- Izvadite inhalator iz usta.
- Polako i nježno izdahnite.
Lijek se možda neće moći okusiti ni osjetiti, čak ni kod pravilnog korištenja inhalatora. Nastavak za usta na inhalatoru može se očistiti suhom maramicom prije zatvaranja poklopca.
Pogledajte sliku u Opisu sažetka svojstava lijeka.
-
Zatvorite inhalator i isperite usta
Povucite poklopac prema gore koliko ide kako biste prekrili nastavak za usta.
Isperite usta vodom nakon korištenja inhalatora, nemojte je progutati.
Time ćete smanjiti vjerojatnost pojave nuspojava poput boli u ustima ili grlu.
Pogledajte sliku u Opisu sažetka svojstava lijeka.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Pogoršanje bolesti
Flutikazonfuroat/vilanterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme niti akutne egzacerbacije KOPB-a, koje je potrebno liječiti kratkodjelujućim bronhodilatatorima. Pojačano korištenje kratkodjelujućih bronhodilatatora za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje tj. neadekvatnu kontrolu bolesti te se preporučuje kontrola liječnika.
Bolesnici ne smiju prekidati terapiju flutikazonfuroatom/vilanterolom kod astme niti kod KOPB-a bez liječničkog nadzora jer se simptomi nakon prekida liječenja mogu vratiti.
Tijekom liječenja flutikazonfuroatom/vilanterolom može doći do nuspojava i egzacerbacija povezanih s astmom. Bolesnike treba uputiti da nastave liječenje, ali i da zatraže liječnički savjet ako se simptomi astme i dalje ne mogu kontrolirati ili se pogoršaju nakon početka terapije lijekom Relvar Ellipta.
Paradoksalni bronhospazam
Može se pojaviti paradoksalni bronhospazam uz pojačano piskanje pri disanju neposredno nakon primjene lijeka. Stanje treba odmah liječiti kratkodjelujućim inhalacijskim bronhodilatatorom. Treba odmah prekinuti terapiju lijekom Relvar Ellipta, pregledati bolesnika te po potrebi uvesti drugu terapiju.
Kardiovaskularni učinci
Simpatomimetici, uključujući Relvar Ellipta, mogu izazvati kardiovaskularne učinke kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s umjerenim KOPB-om i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, nije zabilježeno povećanje rizika od kardiovaskularnih događaja u bolesnika koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s onima koji su primali placebo (vidjeti
dio 5.1). Međutim, flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškom kardiovaskularnom bolešću ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, nekorigiranom hipokalemijom ili u bolesnika s predispozicijom za niske razine kalija u serumu.
Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije
Bolesnicima s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije treba propisati dozu od
92/22 mikrograma te ih nadzirati zbog mogućih sistemskih nuspojava kortikosteroida (vidjeti dio 5.2). Sistemski učinci kortikosteroida
Svi inhalacijski kortikosteroidi mogu imati sistemske učinke, osobito ako se dugotrajno primjenjuju u velikim dozama. Vjerojatnost pojave tih učinaka puno je manja nego kod primjene peroralnih kortikosteroida. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlijezde, smanjenje mineralne gustoće kostiju, usporen rast u djece i adolescenata, kataraktu i glaukom te rjeđe niz psiholoških pojava ili promjena u ponašanju, uključujući psihomotoričku hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju ili agresivnost (osobito u djece).
Flutikazonfuroat/vilanterol treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s tuberkulozom pluća ili u bolesnika s kroničnim ili neliječenim infekcijama.
Poremećaj vida
Pri sustavnoj i topikalnoj uporabi kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako bolesnik ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da ga se uputi oftalmologu radi procjene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili rijetke bolesti kao što je centralna serozna korioretinopatija (CSCR) koja je zabilježena nakon sustavne i topikalne uporabe kortikosteroida.
Hiperglikemija
U bolesnika sa šećernom bolešću prijavljene su povećane razine glukoze u krvi pa to treba uzeti u obzir prilikom propisivanja lijeka bolesnicima sa šećernom bolešću u anamnezi.
Pneumonija u bolesnika s KOPB-om
U bolesnika s KOPB-om koji su primali inhalacijske kortikosteroide zabilježeno je povećanje incidencije pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtijevala bolničko liječenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije s povećanjem doze steroida, ali to se nije uvjerljivo dokazalo u svim ispitivanjima.
Ne postoje uvjerljivi klinički dokazi o razlikama u veličini rizika za pneumoniju između pojedinih inhalacijskih kortikosteroida unutar te skupine.
Liječnici moraju pozorno pratiti mogući razvoj pneumonije u bolesnika s KOPB-om s obzirom da se kliničke manifestacije tih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacije KOPB-a.
Čimbenici rizika za pneumoniju u bolesnika s KOPB-om uključuju aktivne pušače, stariju dob, niski indeks tjelesne mase (BMI) i teški oblik KOPB-a.
Pneumonija u bolesnika s astmom
Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom bila je česta pri primjeni veće doze. Incidencija pneumonije u bolesnika s astmom koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na bolesnike koji su uzimali flutikazonfuroat/vilanterol od
92/22 mikrograma ili placebo (vidjeti dio 4.8). Nisu otkriveni čimbenici rizika. Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli primjenjivati ovaj lijek.
Klinički značajne interakcije posredovane flutikazonfuroatom/vilanterolom u kliničkim dozama ne smatraju se vjerojatnima zbog malih koncentracija lijeka u plazmi nakon inhaliranja doze.
Interakcija s beta-blokatorima
Blokatori beta2-adrenergičkih receptora mogu oslabiti ili antagonizirati učinak beta2-adrenergičkih agonista. Istodobnu primjenu neselektivnih i selektivnih blokatora beta2-adrenergičkih receptora treba izbjegavati, osim ako ne postoje opravdani razlozi za njihovu primjenu.
Interakcija s inhibitorima CYP3A4
I flutikazonfuroat i vilanterol brzo se uklanjaju ekstenzivnim metabolizmom prvog prolaska u kojem posreduje jetreni enzim CYP3A4.
Preporučuje se oprez pri istodobnoj primjeni sa snažnim inhibitorima CYP 3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom, lijekovima koji sadrže kobicistat) jer postoji mogućnost povećane sistemske izloženosti i flutikazonfuroatu i vilanterolu. Istodobnu primjenu treba izbjegavati, osim kada korist nadmašuje povećani rizik od neželjenih sistemskih učinaka kortikosteroida, a u tom slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi otkrivanja neželjenih sistemskih učinaka kortikosteroida U zdravih je ispitanika provedeno ispitivanje interakcije s inhibitorom CYP3A4 uz primjenu ponovljenih doza, u kojem je kombinacija flutikazonfuroat/vilanterol (184/22 mikrograma) primijenjena sa snažnim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom (400 mg). Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-24) i Cmax flutikazonfuroata/vilanterola za 36% odnosno 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog kortizola u serumu od 27%. Istodobna primjena povećala je srednju vrijednost AUC(0-t) i Cmax vilanterola za 65% odnosno 22%. Povećanje
izloženosti vilanterolu nije bilo povezano s povećanjem sistemskih učinaka beta2-agonista na srčani ritam, razinu kalija u krvi niti QTcF interval.
Interakcija s inhibitorima P-glikoproteina
Flutikazonfuroat i vilanterol su oboje supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Kliničko farmakološko ispitivanje istodobne primjene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina te umjerenog inhibitora CYP3A4 verapamila, provedeno u zdravih ispitanika, nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku vilanterola. Nisu provedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-gp-a i flutikazonfuroatom.
Simpatomimetički lijekovi
Istodobna primjena drugih simpatomimetičkih lijekova (samostalno ili u sklopu kombinirane terapije) može potencirati nuspojave flutikazonfuroata/vilanterola. Relvar Ellipta se ne smije koristiti u kombinaciji s drugim dugodjelujućim agonistima beta2-adrenergičkih receptora niti lijekovima koji sadrže dugodjelujuće beta2-adrenergičke agoniste.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost kod razina izloženosti koje nisu klinički značajne (vidjeti dio 5.3). Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primjeni flutikazonfuroata i vilanteroltrifenatata u trudnica.
Primjenu flutikazonfuroata/vilanterola u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od svih mogućih rizika za plod.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju flutikazonfuroata ili vilanteroltrifenatata i/ili njihovih metabolita u majčino mlijeko. Međutim, u majčinu su mlijeku otkriveni drugi kortikosteroidi i beta2-agonisti (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad.
Mora se donijeti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom, uzimajući pritom u obzir korist dojenja za dijete te korist liječenja za majku.
Plodnost
Nema podataka o učinku na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na utjecaj flutikazonfuroata/vilanteroltrifenatata na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Flutikazonfuroat ili vilanterol ne utječu ili zanemarivo utječu na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Za utvrđivanje učestalosti nuspojava povezanih s flutikazonfuroatom/vilanterolom upotrijebljeni su podaci iz velikih kliničkih ispitivanja u bolesnika s astmom i KOPB-om. U kliničkom razvojnom programu obuhvaćeno je ukupno 7034 bolesnika s astmom radi objedinjene procjene nuspojava. U kliničkom razvojnom programu za objedinjenu procjenu nuspojava kod KOPB-a uključeno je ukupno 6237 bolesnika.
Najčešće prijavljivane nuspojave kod primjene flutikazonfuroata i vilanterola bile su glavobolja i nazofaringitis. Uz iznimku pneumonije i fraktura, sigurnosni profil bio je sličan u bolesnika s astmom i u onih s KOPB-om. Pneumonija i frakture su tijekom kliničkih ispitivanja češće zabilježene u bolesnika s KOPB-om.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Za određivanje učestalosti korištene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i
<1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava(e) | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | pneumonija*infekcija gornjih dišnih puteva bronhitisgripakandidijaza usne šupljine i grla | često |
| Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju, angioedem, osip i urtikariju | rijetko |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | manje često |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost | rijetko |
| Poremećaji živčanog sustava | glavoboljatremor | vrlo čestorijetko |
| Poremećaji oka | zamućen vid (vidjeti dio 4.4) | manje često |
| Srčani poremećaji | ekstrasistole palpitacijetahikardija | manje često rijetkorijetko |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | nazofaringitisbol u usnoj šupljini i ždrijelu | vrlo čestočesto |
| sinusitis | ||
| faringitis | ||
| rinitis | ||
| kašalj | ||
| disfonija | ||
| paradoksalni bronhospazam | rijetko | |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog | artralgija | često |
| sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | |
| frakture** | ||
| mišićni spazmi | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija | često |
*, ** Vidjeti u nastavku ''Opis odabranih nuspojava'' Opis odabranih nuspojava
*Pneumonija (vidjeti dio 4.4)
U objedinjenoj analizi dvaju replikacijskih jednogodišnjih ispitivanja u bolesnika s umjerenim do teškim KOPB-om (srednja vrijednost FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru bila je 45% predviđene vrijednosti, uz standardnu devijaciju (SD) od 13%) koji su u prethodnoj godini doživjeli
egzacerbaciju bolesti (n = 3255), broj događaja pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 97,9 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 85,7 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i 42,3 u skupini koja je primala vilanterol od 22 mikrograma. Broj događaja teške pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosio je 33,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 35,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od
92/22 mikrograma i 7,6 za vilanterol od 22 mikrograma, dok je broj događaja ozbiljne pneumonije iznosio 35,1 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma, 42,9 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 12,1 za vilanterol od 22 mikrograma. Naposljetku, incidencija pneumonije sa smrtnim ishodom prilagođena s obzirom na izloženost iznosila je 8,8 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 1,5 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 0 za vilanterol od 22 mikrograma.
U placebom kontroliranom ispitivanju (SUMMIT) u ispitanika s umjerenim KOPB-om (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60%, SD = 6%) i kardiovaskularnom bolešću u anamnezi ili povećanim rizikom od kardiovaskularne bolesti, incidencija pneumonije uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo bila je sljedeća: nuspojave (6%, 5%, 4%, 5%); ozbiljne nuspojave (3%, 4%, 3%, 3%), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%). Stope događaja prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) iznosile su: nuspojave (39,5; 42,4; 27,7; 38,4), ozbiljne nuspojave (22,4; 25,1; 16,4; 22,2), smrtni slučajevi tijekom liječenja za koje je
utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (1,8; 1,5; 0,9; 1,4).
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika), incidencija pneumonije na 1000 bolesnik-godina iznosila je 18,4 za flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma u usporedbi s 9,6 za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma te 8,0 u placebo skupini.
**Frakture
U dva 12-mjesečna replikacijska ispitivanja u kojima je sudjelovalo ukupno 3255 bolesnika s
KOPB-om, ukupna incidencija fraktura kostiju bila je niska u svim liječenim skupinama, s time da je incidencija bila viša u svim skupinama u kojima su bolesnici primali Relvar Ellipta (2%) nego u skupinama koje su primale vilanterol od 22 mikrograma (<1%). Premda je u skupinama koje su primale Relvar Ellipta fraktura bilo više nego u skupinama koje su primale vilanterol od
22 mikrograma, frakture koje se u pravilu povezuju s primjenom kortikosteroida (npr. kompresivni prijelomi torako-lumbalnih kralježaka, frakture kuka i zglobne čašice) zabilježene su u <1% ispitanika i u skupinama koje su primale Relvar Ellipta i u onima koje su primale vilanterol.
U ispitivanju SUMMIT incidencija svih događaja fraktura uz flutikazonfuroat/vilanterol, flutikazonfuroat, vilanterol odnosno placebo iznosila je 2% u svakoj skupini, dok je za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosila manje od 1% u svakoj skupini. Stope prilagođene za izloženost (na 1000 godina liječenja) za sve događaje fraktura iznosile su 13,6; 12,8; 13,2 odnosno 11,5, dok su za frakture koje se obično povezuju s inhalacijskim kortikosteroidima iznosile 3,4; 3,9; 2,4 odnosno 2,1.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja u bolesnika s astmom (7034 bolesnika) incidencija fraktura bila je
<1%, a u pravilu su bile povezane s traumom. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:navedenog u Dodatku V.
Simptomi i znakovi
Predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom može izazvati znakove i simptome uslijed djelovanja pojedinih sastojaka lijeka, uključujući znakove i simptome zabilježene kod predoziranja drugim beta2-agonistima i sukladne poznatim učincima razreda inhalacijskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4).
Liječenje
Nema posebne terapije za predoziranje flutikazonfuroatom/vilanterolom. Ako dođe do predoziranja, treba pratiti bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.
Primjenu kardioselektivnih beta-blokatora treba razmotriti samo kod teških klinički manifestnih učinaka predoziranja vilanterolom koji ne reagiraju na potporne mjere liječenja. Kardioselektivni beta-blokatori moraju se primjenjivati uz oprez u bolesnika s bronhospazmom u anamnezi.
Daljnje zbrinjavanje mora biti u skladu s kliničkim indikacijama ili preporukama referentnog centra za trovanja, ako on postoji.
Farmakološka svojstva - Relvar 92 mikrograma/22 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih puteva, adrenergici u kombinaciji s kortikosteroidima ili drugim lijekovima, osim antikolinergika, ATK oznaka: R03AK10.
Mehanizam djelovanja
Flutikazonfuroat i vilanterol predstavljaju dvije skupine lijekova (sintetički kortikosteroid i dugodjelujući selektivni agonist beta2-receptora).
Farmakodinamički učinci
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je sintetički trifluorirani kortikosteroid s jakim protuupalnim djelovanjem. Točan mehanizam djelovanja putem kojega flutikazonfuroat utječe na simptome astme i KOPB-a nije poznat. Pokazalo se da kortikosteroidi imaju širok spektar djelovanja na više tipova stanica (npr. na eozinofile, makrofage, limfocite) i posrednika (npr. na citokine i kemokine koji sudjeluju u upali).
Vilanteroltrifenatat
Vilanteroltrifenatat je dugodjelujući selektivni agonist beta2-adrenergičkih receptora.
Farmakološki učinci agonista beta2-adrenoreceptora, uključujući vilanteroltrifenatat, barem se djelomično mogu pripisati stimulaciji unutarstanične adenilat ciklaze, enzima koji katalizira pretvorbu adenozin trifosfata (ATP) u 3',5'-ciklički adenozin monofosfat (ciklički AMP). Povećane razine cikličkog AMP-a uzrokuju opuštanje glatkih mišića bronha te inhibiraju otpuštanje medijatora iz stanica, osobito iz mastocita, a koji sudjeluju u reakcijama neposredne preosjetljivosti.
Između kortikosteroida i dugodjelujućih beta2-agonista dolazi i do molekularnih interakcija, pri čemu steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2-receptora te tako povećavaju broj i osjetljivost tih receptora, dok dugodjelujući beta2-agonisti pripremaju glukokortikoidni receptor za aktivaciju ovisnu o steroidima te pospješuju ulaz kompleksa glukokortikoida i glukokortikoidnog receptora u staničnu jezgru. Sinergijski učinak ovih lijekova dovodi do pojačanog protuupalnog djelovanju, što je dokazano in vitro i in vivo na nizu upalnih stanica bitnih za patofiziologiju i astme i KOPB-a. U
mononuklearnim stanicama periferne krvi ispitanika s KOPB-om primijećen je jači protuupalni učinak u prisutnosti kombinacije flutikazonfuroat/vilanterol u usporedbi s prisutnošću samo flutikazonfuroata pri koncentracijama koje se postižu primjenom kliničkh doza. Pojačan protuupalni učinak dugodjelujućeg beta2-agonista bio je sličan učinku postignutom primjenom drugih kombinacija inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Astma
U tri randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) različitih trajanja ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici primjenjivali inhalacijski kortikosteroid s ili bez dugodjelujućeg beta2-agonista tijekom najmanje 12 tjedana prije 1. posjete. U ispitivanju HZA106837 svi su ispitanici imali barem jednu egzacerbaciju koja je zahtijevala liječenje peroralnim kortikosteroidima unutar godine dana prije 1. posjeta. Ispitivanje HZA106827 trajalo je 12 tjedana, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=201] i flutikazonfuroata od 92 mikrograma [n=205] u usporedbi s placebom [n=203] (svi su se primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanje HZA106829 trajalo je 24 tjedna, a njime se ocjenjivala djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 184/22 mikrograma [n=197] i flutikazonfuroata od 184 mikrograma [n=194], oba jedanput na dan, u usporedbi s flutikazonpropionatom od 500 mikrograma dvaput na dan [n=195].
U ispitivanjima HZA106827/HZA106829 dvije primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene brohnodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja u svih ispitanika te ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerenog serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka, izračunata u podskupini ispitanika na kraju terapijskog razdoblja. Promjena od početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma tijekom liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Rezultati za primarne i ključne sekundarne mjere ishoda u tim ispitivanjima opisani su u Tablici 1.
Tablica 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda u ispitivanjima HZA106827 i HZA106829
| Br. ispitivanja | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Terapijska doza FF/VI* (u mikrogramima) | FF/VI 184/22jedanput na dan naspram FF 184jedanput na dan | FF/VI 184/22jedanput na dan naspram FP 500 dvaput na dan | FF/VI 92/22jedanput na dan naspram FF 92jedanput na dan | FF/VI 92/22jedanput na dan naspram placebo jedanput nadan |
| Promjena početne najniže vrijednosti FEV1 u odnosu na zadnje opažanje preneseno nadalje (LOCF) | ||||
| Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) | 193 mlp<0,001 (108, 277) | 210 mlp<0,001 (127, 294) | 36 mlp=0,405 (-48, 120) | 172 mlp<0,001 (87, 258) |
| Ponderirane srednje vrijednosti FEV1 mjerene serijski u razdoblju od 0-24 sata nakon uzimanja lijeka | ||||
| Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) | 136 mlp=0,048 (1, 270) | 206 mlp=0,003 (73, 339) | 116 mlp=0,06 (-5, 236) | 302 mlp<0,001 (178, 426) |
| Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma od početne vrijednosti | ||||
| Terapijska razlika | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
| Br. ispitivanja | HZA106829 | HZA106827 | ||
| P vrijednost (95% CI) | p<0,001 (4,9; 18,4) | p=0,067(-0,4; 13,1) | p<0,001 (4,3; 16,8) | p<0,001 (13,0; 25,6) |
| Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez simptoma od početne vrijednosti | ||||
| Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) | 8,4%p=0,010 (2,0; 14,8) | 4,9%p=0,137(-1,6; 11,3) | 12,1%p<0,001 (6,2; 18,1) | 18,0%p<0,001 (12,0; 23,9) |
| Promjena u jutarnjem vršnom protoku zraka u ekspiriju prijepodne od početne vrijednosti | ||||
| Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) | 33,5 l/minp<0,001 (22,3; 41,7) | 32,9 l/minp<0,001 (24,8; 41,1) | 14,6 l/minp<0,001 (7,9; 21,3) | 33,3 l/minp<0,001 (26,5; 40,0) |
| Promjena u poslijepodnevnom vršnom protoku zraka u ekspiriju poslijepodne od početne vrijednosti | ||||
| Terapijska razlika P vrijednost (95% CI) | 30,7 l/minp<0,001 (22,5; 38,9) | 26,2 l/minp<0,001 (18,0; 34,3) | 12,3 l/minp<0,001 (5,8; 18,8) | 28,2 l/minp<0,001 (21,7; 34,8) |
*FF/VI = flutikazonfuroat/vilanterol
U ispitivanju HZA106837 trajanje liječenja je variralo (od najmanje 24 tjedna do najviše 76 tjedana, s time da je većina ispitanika liječena najmanje 52 tjedna). U ispitivanju HZA106837 ispitanici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma [n=1009] ili flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=1010], oba jedanput na dan. U ispitivanju HZA106837 primarna mjera ishoda bilo je vrijeme do prve teške egzacerbacije astme. Teška egzacerbacija astme definirana je kao pogoršanje astme koje zahtijeva primjenu sistemskih kortikosteroida tijekom najmanje 3 dana ili hospitalizaciju ili posjet hitnoj službi zbog astme koja je zahtijevao primjenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrijednost promjene najniže vrijednosti FEV1 od početne također je ocijenjena kao sekundarna mjera ishoda.
U ispitivanju HZA106837 rizik od teške egzacerbacije astme u bolesnika koji primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma smanjen je za 20% u usporedbi s primjenom samo flutikazonfuroata od 92 mikrograma (omjer hazarda 0,795, p=0,036 95% CI 0,642; 0,985). Stopa teških egzacerbacija astme po bolesniku po godini iznosila je 0,19 u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (približno 1 svakih 5 godina) i 0,14 u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma (približno 1 svakih 7 godina). Omjer stope egzacerbacije za flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma iznosio je 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). To predstavlja 25-postotno smanjenje stope teških egzacerbacija astme u ispitanika liječenih flutikazonfuroatom/vilanterolom od
92/22 mikrograma u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p=0,014). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je tijekom jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije). Flutikazonfuroat/vilanterol od
92/22 mikrograma dosljedno je pokazivao poboljšanje od 8 ml do 95 ml u najnižoj vrijednosti FEV1 u 12., 36. i 52. tjednu te u trenutku postizanja mjere ishoda, u odnosu na flutikazonfuroat od
92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 ml u trenutku postizanja mjere ishoda). U 44% bolesnika u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma bolest je na kraju liječenja bila dobro kontrolirana (ACQ7 ≤0,75), a isto je zabilježeno u 36% ispitanika u skupini koja je primala flutikazonfuroat od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 1,23; 1,82).
Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata
U 24-tjednom ispitivanju (HZA113091) s odraslim osobama i adolescentima s nekontroliranom trajnom astmom, i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan uvečer i salmeterol/ flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne
funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 341 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) i 377 ml (salmeterol/ flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 37 ml između skupina nije bila statistički značajna (p=0,162). Što se tiče najniže srednje vrijednosti FEV1, ispitanici u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol ostvarili su promjenu od 281 ml (srednja vrijednost procijenjena metodom najmanjih kvadrata) od početne vrijednosti, a ispitanici u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat ostvarili su promjenu od 300 ml; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrijednosti od 19 ml (95% CI: -0,073; 0,034) nije bila statistički značajna (p=0,485)).
Randomizirano, dvostruko slijepo, 24-tjedno istraživanje paralelnih skupina (201378) provedeno je kako bi se demonstrirala neinferiornost (koristeći mjeru od – 100 ml za FEV1) flutikazonfuroata/vilanterola 92/22 mikrograma jedanput na dan i salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrograma dvaput na dan u odraslih i adolescenata s dobro kontroliranom astmom nakon 4 tjedna otvorenog primanja salmeterola/flutikazonpropionata 50/250 mikrograma dvaput na dan
(N=1504). Ispitanici randomizirani na flutikazonfuroat/vilanterol primijenjen jedanput na dan održali su plućnu funkciju usporedivu s ispitanicima randomiziranima na salmeterol/flutikazonpropionat primijenjen dvaput na dan [razlika u najnižoj vrijednosti FEV1 od +19 ml (95% CI: -11, 49)].
Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim kombinacijama inhalacijskog kortikosteroida/dugodjelujućeg beta2-agonista kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije astme.
Monoterapija flutikazonfuroatom
U 24-tjednom randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (FFA112059) ocjenjivale su se sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata od 92 mikrograma jedanput na dan [n=114] i flutikazonpropionata od 250 mikrograma dvaput na dan [n=114] u odnosu na placebo [n=115] u odraslih osoba i adolescenata s trajnom astmom. Svi su ispitanici prethodno morali primati stabilnu dozu inhalacijskog kortikosteroida najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta (posjeta probira), a primjena dugodjelujućih beta2-agonista nije bila dopuštena unutar 4 tjedna od 1. posjeta. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je promjena od početne najniže vrijednosti (prije primjene bronhodilatatora i prije uzimanja lijeka) FEV1 pri kliničkom posjetu na kraju terapijskog razdoblja.
Promjena u postotku 24-satnih razdoblja bez terapije za olakšanje simptoma tijekom 24-tjednog terapijskog razdoblja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom. Nakon 24 tjedna, primjena flutikazonfuroata povećala je najnižu vrijednost FEV1 za 146 ml (95% CI 36, 257 ml, p=0,009), a primjena flutikazonpropionata za 145 ml (95% CI 33, 257 ml, p=0,011) u odnosu na placebo. Primjena flutikazonfuroata povećala je postotak 24-satnih razdoblja bez terapije za 14,8% (95% CI 6,9; 22,7, p<0,001), a primjena flutikazonpropionata za 17,9% (95% CI 10,0; 25,7, p<0,001) u odnosu na placebo.
Provokacijsko ispitivanje s alergenima
Bronhoprotektivni učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma na rani i kasni astmatički odgovor na inhalirani alergen ocijenjen je u placebom kontroliranom, četverosmjernom križnom ispitivanju ponovljenih doza (HZA113126) u bolesnika s blagom astmom. Bolesnici su randomizirani da primaju flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroat od 92 mikrograma, vilanterol od 22 mikrograma ili placebo jedanput na dan tijekom 21 dana, nakon čega je uslijedila provokacija alergenom sat vremena nakon uzimanja posljednje doze lijeka. Alergeni su bili kućne grinje, ljuskice mačje kože ili pelud breze, a odabir se temeljio na individualnim rezultatima testova probira. Serijska mjerenja vrijednosti FEV1 uspoređena su s vrijednostima prije provokacije alergenom izmjerenima nakon inhalacije fiziološke otopine (početna vrijednost). Ukupno je najbolji učinak na rani astmatički odgovor zabilježen kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma u usporedbi s flutikazonfuroatom od 92 mikrograma ili vilanterolom od 22 mikrograma primijenjene samostalno. I flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroat od 92 mikrograma praktički su iskorijenili kasni astmatički odgovor u odnosu na vilanterol primijenjen samostalno.
Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pružio je značajno veću zaštitu od bronhalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u usporedbi s monoterapijom flutikazonfuroatom odnosno vilanterolom, kako je ocijenjeno 22. dana provocirajućim metakolinskim testom.
Ispitivanje bronhoprotektivnog učinka i učinka na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda
Bronhoprotektivni učinak i učinak na os hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda kod primjene flutikazonfuroata u odnosu na flutikazonpropionat ili budezonid ocjenjivali su se u placebom kontroliranom križnom ispitivanju ponovljenih doza koje su se postupno povećavale (203162), provedenom u 54 odrasla bolesnika koji su u anamnezi imali astmu, čija su obilježja bila hiperresponzivnost dišnih putova i FEV1 ≥ 65% predviđene vrijednosti. Bolesnici su bili randomizirani za sudjelovanje u jednom ili dvama razdobljima liječenja, koja su se sastojala od pet 7-dnevnih faza tijekom kojih se postupno povećavala doza flutikazonfuroata (25, 100, 200, 400, 800 mikrograma na
dan), flutikazonpropionata (50, 200, 500, 1000, 2000 mikrograma na dan), budezonida (100, 400, 800, 1600, 3200 mikrograma na dan) ili placeba. Nakon svake faze povećavanja doze ocjenjivali su se bronhoprotektivni učinak na temelju hiperresponzivnosti dišnih putova pri izlaganju
adenozin-5'-monofosfatu (AMP) (provokacijska koncentracija koja uzrokuje pad vrijednosti FEV1 za
≥ 20% [AMP PC20]) te 24-satna ponderirana srednja vrijednost kortizola u plazmi.
Ukupno su u svim rasponima odobrenih terapijskih doza za astmu vrijednosti AMP PC20 (mg/ml) i supresije kortizola (%) iznosile: 81 - 116 mg/ml odnosno 7% - 14% za flutikazonfuroat
(100 - 200 mikrograma na dan), 20 - 76 mg/ml odnosno 7% - 50% za flutikazonpropionat
(200 - 2000 mikrograma na dan) te 24 - 54 mg/ml odnosno 13% - 44% za budezonid
(400 - 1600 mikrograma na dan).
Kronična opstruktivna plućna bolest
Klinički razvojni program za bolesnike s KOPB-om obuhvaćao je jedno 12-tjedno (HZC113107), dva 6-mjesečna (HZC112206, HZC112207), dva jednogodišnja ispitivanja (HZC102970, HZC102871) i jedno ispitivanje koje je trajalo > 1 godine (SUMMIT). Navedena su ispitivanja bila randomizirana kontrolirana ispitivanja u bolesnika kojima je klinički dijagnosticiran KOPB. Ta su ispitivanja obuhvaćala mjerenje plućne funkcije, dispneje te umjerenih i teških egzacerbacija.
Šestomjesečna ispitivanja
Ispitivanja HZC112206 i HZC112207 bila su 24-tjedna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja s paralelnim skupinama kojima se uspoređivao učinak kombinacije s učinkom vilanterola i flutikazonfuroata primijenjenih samostalno te učinkom placeba. Ispitivanjem HZC112206 ocjenjivala se djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma [n=206] i flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=206] u odnosu na flutikazonfuroat od
92 mikrograma [n=206], vilanterol od 22 mikrograma [n=205] i placebo [n = 207] (svi su se primjenjivali jedanput na dan). Ispitivanjem HZC112207 ocjenjivala se djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma [n=204] i flutikazonfuroata/vilanterola od
184/22 mikrograma [n=205] u odnosu na flutikazonfuroat od 92 mikrograma [n=204], flutikazonfuroat od 184 mikrograma [n=203] i vilanterol od 22 mikrograma [n=203] te placebo [n = 205] (svi su se primjenjivali jedanput na dan).
Svi su bolesnici morali biti pušači sa stažem od najmanje 10 kutija-godina; imati omjer FEV1/FVC nakon uzimanja salbutamola od najviše 0,70; FEV1 nakon uzimanja salbutamola od najviše
70% predviđene vrijednosti te rezultat dispneje ≥2 (na ljestvici od 0-4) prema modificiranoj
MRC ljestvici pri probiru. U ispitivanjima HZC112206 i HZC112207 na probiru je srednja vrijednost FEV1 prije primjene bronhodilatatora iznosila 42,6% odnosno 43,6% predviđene vrijednosti, a srednja vrijednost reverzibilnosti 15,9% odnosno 12,0%. Dvije primarne mjere ishoda u oba ispitivanja bile su ponderirana srednja vrijednost FEV1 mjerena od 0-4 sata nakon primjene doze 168. dana te promjena od početne najniže vrijednosti FEV1 prije uzimanja lijeka 169. dana.
U objedinjenoj analizi obaju ispitivanja flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma pokazao je klinički značajna poboljšanja plućne funkcije. 169. dana flutikazonfuroat/vilanterol od
92/22 mikrograma povećao je prilagođenu najnižu srednju vrijednost FEV1 za 129 ml (95% CI: 91, 167 ml, p<0,001), a vilanterol za 83 ml (95% CI: 46, 121 ml, p<0,001) u odnosu na placebo.
Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma povećao je najnižu vrijednost FEV1 za 46 ml u odnosu na vilanterol (95% CI: 8, 83 ml, p= 0,017). 168. dana flutikazonfuroat/vilanterol od
92/22 mikrograma povećao je prilagođenu srednju vrijednost ponderiranog srednjeg FEV1 mjerenog od 0-4 sata za 193 ml (95% CI: 156, 230 ml, p<0,001), a vilanterol za 145 ml (95% CI: 108, 181 ml, p<0,001) u odnosu na placebo. Flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma povećao je prilagođenu srednju vrijednost ponderiranog srednjeg FEV1 mjerenog od 0-4 sata za 148 ml u odnosu na flutikazonfuroat primijenjen samostalno (95% CI: 112, 184 ml, p< 0,001).
12-mjesečna ispitivanja
Ispitivanja HZC102970 i HZC102871 bila su 52-tjedna randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s paralelnim skupinama kojima se uspoređivao učinak flutikazonfuroata/vilanterola od
184/22 mikrograma, flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma s vilanterolom od 22 mikrograma (svi su se primjenjivali jedanput na dan) na godišnju stopu umjerenih/teških egzacerbacija u ispitanika s KOPB-om koji su bili pušači sa stažem od najmanje 10 kutija-godina i koji su imali omjer FEV1/FVC nakon uzimanja salbutamola od najviše 0,70, vrijednost FEV1 nakon uzimanja salbutamola od najviše 70% predviđene vrijednosti te ≥ 1 dokumentirane egzacerbacije KOPB-a koja je zahtijevala terapiju antibioticima i/ili peroralnim kortikosteroidima ili hospitalizaciju u razdoblju od 12 mjeseci prije 1. posjeta. Primarna mjera ishoda bila je godišnja stopa umjerenih i teških egzacerbacija. Umjerene/teške egzacerbacije definirane su kao pogoršanje simptoma koje je zahtijevalo liječenje peroralnim kortikosteroidima i/ili antibioticima ili hospitalizaciju. Oba su ispitivanja imala razdoblje prilagodbe od 4 tjedna, tijekom kojega su svi ispitanici otvoreno primali salmeterol/flutikazonpropionat od 50/250 mikrograma dvaput na dan kako bi se standardizirala farmakoterapija za KOPB i stabilizirala bolest prije randomizacije za primjenu lijeka u slijepom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna. Prije razdoblja prilagodbe svi su ispitanici prestali koristiti prethodne lijekove za liječenje KOPB-a, osim kratkodjelujućih bronhodilatatora. Istodobna primjena dugodjelujućih inhalacijskih bronhodilatatora (beta2-agonista i antikolinergika), lijekova s kombinacijom ipratropija/salbutamola, peroralnih beta2-agonista i teofilina nije bila dopuštena tijekom liječenja. Primjena peroralnih kortikosteroida i antibiotika bila je dopuštena za akutno liječenje egzacerbacija KOPB-a, uz posebne smjernice za primjenu. Ispitanici su po potrebi uzimali salbutamol tijekom čitavog trajanja obaju ispitivanja.
Rezultati obaju ispitivanja pokazali su da je liječenje flutikazonfuroatom/vilanterolom od 92/22 mikrograma jedanput na dan rezultiralo nižom godišnjom stopom umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na vilanterol (Tablica 2).
Tablica 2: Analiza stopa egzacerbacija nakon 12 mjeseci liječenja
| Mjera ishoda | HZC102970 | HZC102871 | HZC102970 iHZC102871 zajedno | |||
| Vilantero l (n=409) | Flutikazon furoat/ vilanterol 92/22(n=403) | Vilanterol (n=409) | Flutikazon furoat / vilanterol 92/22(n=403) | Vilanterol (n=818) | Flutikazon furoat / vilanterol 92/22(n=806) | |
| Umjerene i teške egzacerbacije | ||||||
| Prilagođena srednjavrijednost godišnje stope | 1,14 | 0,90 | 1,05 | 0,70 | 1,11 | 0,81 |
| Omjer naspram | ||||||
| VI | 0,79 | 0,66 | 0,73 | |||
| 95% CI | (0,64;0,97) | (0,54; 0,81) | (0,63; 0,84) | |||
| p-vrijednost | 0,024 | <0,001 | <0,001 | |||
| % smanjenja | 21 | 34 | 27 | |||
| (95% CI) | (3, 36) | (19, 46) | (16, 37) | |||
| Apsolutna | ||||||
| razlika u | ||||||
| godišnjem broju | ||||||
| naspram VI | 0,24 | 0,36 | 0,30 | |||
| (95% CI) | (0,03; 0,41) | (0,20; 0,48) | (0,18; 0,41) | |||
| Vrijeme do prve | ||||||
| egzacerbacije: | ||||||
| Omjer rizika | 0,80 | 0,72 | 0,76 | |||
| (95% CI) | (0,66; 0,99) | (0,59; 0,89) | (0,66; 0,88) | |||
| % smanjenja | 20 | 28 | 24 | |||
| rizika | ||||||
| p-vrijednost | 0,036 | 0,002 | p<0,001 | |||
U objedinjenoj analizi ispitivanja HZC102970 i HZC102871 u 52. tjednu usporedba flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i vilanterola od 22 mikrograma pokazala je poboljšanje u prilagođenoj srednjoj najnižoj vrijednosti FEV1 (42 ml 95% CI: 19, 64 ml, p<0,001). 24-satni bronhodilatacijski učinak flutikazonfuroata/vilanterola održan je od prve doze do kraja jednogodišnjeg razdoblja liječenja bez znakova smanjene djelotvornosti (bez tahifilaksije).
Promatrajući oba ispitivanja zajedno, ukupno je 2009 (62%) bolesnika prilikom probira imalo kardiovaskularne bolesti u anamnezi/čimbenika rizika za te bolesti. Incidencija kardiovaskularnih bolesti/čimbenika rizika bila je slična u svim terapijskim skupinama, a bolesnici su najčešće patili od hipertenzije (46%), hiperkolesterolemije (29%) i šećerne bolesti (12%). Slični učinci na smanjenje incidencije umjerenih i teških egzacerbacija zabilježeni su u toj podskupini u odnosu na ukupnu populaciju. U bolesnika s kardiovaskularnim bolestima u anamnezi/čimbenicima rizika za te bolesti, primjena flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma rezultirala je značajno nižom godišnjom stopom umjerenih/teških egzacerbacija KOPB-a u odnosu na vilanterol (prilagođene srednje godišnje stope od 0,83 odnosno 1,18, smanjenje od 30% (95% CI 16, 42%, p<0,001)). Pri usporedbi flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma i vilanterola od 22 mikrograma i u ovoj su podskupini zabilježena poboljšanja prilagođene srednje najniže vrijednosti FEV1 u 52. tjednu (44 ml 95% CI: 15, 73 ml, (p=0,003)).
Ispitivanja u trajanju > 1 godine
Ispitivanje SUMMIT bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje sa
16 485 ispitanika, u kojemu se ocjenjivao učinak flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma
na preživljenje u usporedbi s placebom. Primarna mjera ishoda bila je smrt zbog bilo kojeg uzroka, dok su sekundarnu mjeru ishoda činili objedinjeni kardiovaskularni događaji (smrt tijekom liječenja zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda, moždani udar, nestabilna angina ili tranzitorna ishemijska ataka).
Prije randomizacije ispitanici su morali prekinuti primjenu lijekova za KOPB koje su uzimali na početku ispitivanja, a koji su uključivali dugodjelujuće bronhodilatatore u kombinaciji s inhalacijskim kortikosteroidima (28%), samostalno primjenjivane dugodjelujuće bronhodilatatore (11%) i samostalno primjenjivane inhalacijske kortikosteroide (4%). Ispitanici su potom randomizirani za primanje flutikazonfuroata/vilanterola od 92/22 mikrograma, flutikazonfuroata od 92 mikrograma, vilanterola od 22 mikrograma ili placeba i liječeni tijekom srednjeg razdoblja od 1,7 godina
(SD=0,9 godina).
Ispitanici su imali umjereni KOPB (srednji postotak FEV1 nakon primjene bronhodilatatora pri probiru iznosio je 60% [SD = 6%]) te kardiovaskularnu bolest u anamnezi ili povećan rizik od kardiovaskularne bolesti. U razdoblju od 12 mjeseci prije početka ispitivanja, 61% ispitanika nije prijavilo egzacerbacije KOPB-a, dok je 39% ispitanika prijavilo ≥ 1 umjerene/teške egzacerbacije KOPB-a.
Smrt zbog bilo kojeg uzroka iznosila je 6,0% uz flutikazonfuroat/vilanterol, 6,7% uz placebo, 6,1% uz flutikazonfuroat te 6,4% uz vilanterol. Smrt zbog bilo kojeg uzroka na 100 bolesnik-godina (%/god.) prilagođena za izloženost iznosila je 3,1%/god. uz flutikazonfuroat/vilanterol, 3,5%/god. uz placebo, 3,2%/god. uz flutikazonfuroat te 3,4%/god. uz vilanterol. Rizik od smrti kod primjene flutikazonfuroata/vilanterola nije se značajno razlikovao od rizika uz primjenu placeba (HR: 0,88; 95% CI: 0,74 do 1,04; p=0,137), flutikazonfuroata (HR: 0,96; 95% CI: 0,81 do 1,15; p=0,681) ili
vilanterola (HR: 0,91; 95% CI: 0,77 do 1,09; p=0,299).
Rizik od objedinjenog kardiovaskularnog događaja uz primjenu flutikazonfuroata/vilanterola nije se značajno razlikovao od rizika uz primjenu placeba (HR: 0,93; 95% CI: 0,75 do 1,14), flutikazonfuroata (HR: 1,03; 95% CI: 0,83 do 1,28) ili vilanterola (HR: 0,94; 95% CI: 0,76 do 1,16).
Ispitivanja u odnosu na kombinacije salmeterola/flutikazonpropionata
U 12-tjednom ispitivanju bolesnika s KOPB-om i flutikazonfuroat/vilanterol od 92/22 mikrograma jedanput na dan ujutro i salmeterol/flutikazonpropionat 50/500 mikrograma dvaput na dan doveli su do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrijednost. Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderirane srednje vrijednosti 24-satnog FEV1 od 130 ml (flutikazonfuroat/vilanterol) odnosno 108 ml (salmeterol/flutikazonpropionat) u odnosu na početnu vrijednost pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tijekom 24 sata kod obje terapije. Prilagođena srednja vrijednost terapijskih razlika od 22 ml (95% CI: -18, 63 ml) između skupina nije bila statistički značajna (p=0,282). Prilagođena srednja promjena najniže vrijednosti FEV1 85. dana od početne vrijednosti iznosila je 11 ml u skupini koja je primala flutikazonfuroat/vilanterol te 88 ml u skupini koja je primala salmeterol/flutikazonpropionat; razlika od 23 ml (95% CI: -20, 66) između terapijskih skupina nije bila ni klinički ni statistički značajna (p=0,294).
Nisu provedena usporedna ispitivanja sa salmeterolom/flutikazonpropionatom niti drugim poznatim bronhodilatatorima kojima bi se primjereno usporedili učinci na egzacerbacije KOPB-a.
Pedijatrijska populacija
Astma
Djelotvornost i sigurnost flutikazonfuroata/vilanterola primijenjenih jedanput na dan u odnosu na flutikazonfuroat primijenjen jedanput na dan u liječenju astme kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 11 godina ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom kliničkom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna uz razdoblje praćenja od 1 tjedna (HZA107116) koje je uključivalo 673 bolesnika s nekontroliranom astmom liječenih inhalacijskim kortikosteroidima.
Svi su ispitanici primali stabilnu terapiju za astmu (kratkodjelujući inhalacijski beta-agonist ili kratkodjelujući inhalacijski antagonist muskarinskih receptora plus inhalacijski kortikosteroid) tijekom najmanje 4 tjedna prije 1. posjeta. Bolesnici su uz postojeću terapiju za astmu i dalje imali simptome (tj. astma im nije bila kontrolirana).
Ispitanici su bili liječeni flutikazonfuroatom/vilanterolom od 46/22 mikrograma (337 bolesnika) ili flutikazonfuroatom od 46 mikrograma (336 bolesnika). U dva se bolesnika (po jednog iz svake skupine) djelotvornost nije mogla ocijeniti.
Primarna mjera ishoda bila je prosječna promjena jutarnjeg vršnog izdisajnog protoka zraka (engl.
peak expiratory flow, PEF) prije primjene lijeka (tj. kad je koncentracija lijeka najniža) od 1. do
12. tjedna razdoblja liječenja u odnosu na početnu vrijednost, što se svakodnevno bilježilo u elektronički dnevnik bolesnika (razlika između flutikazonfuroata/vilanterola i flutikazonfuroata). Promjena početnog postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma od
1. do 12. tjedna razdoblja liječenja bila je sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom za populaciju ispitanika u dobi od 5 do 11 godina. Nisu zabilježene razlike u djelotvornosti između flutikazonfuroata/vilanterola od 46/22 mikrograma i flutikazonfuroata od 46 mikrograma (Tablica 3). U ovom ispitivanju nisu utvrđeni novi sigurnosni problemi.
Po završetku ispitivanja HZA107116 utvrđene su neke nedoumice u svezi s provedbom ispitivanja na dvama ispitivačkim mjestima, koje su se odnosile na ukupno 4 randomizirana bolesnika (n=1 bolesnik koji je primao flutikazonfuroat/vilanterol od 46/22 mikrograma, n=3 bolesnika koja su primala flutikazonfuroat od 46 mikrograma). Provedena je dodatna post-hoc analiza iz koje su bila isključena ta 4 bolesnika.
Rezultati te analize (Tablica 3) u skladu su s onima unaprijed definirane analize.
Tablica 3: Rezultati za primarnu mjeru ishoda i sekundarnu mjeru ishoda sa statističkom snagom (dodatna post-hoc analiza)
| Razdoblje od 1. do 12. tjedna | Flutikazonfuroat/vilanterol* n=335 | Flutikazonfuroat* n=332 |
| Primarna mjera ishoda | ||
| Promjena početne vrijednosti jutarnjeg PEF-a (l/min) | ||
| Srednja vrijednost (LS) promjene (SE) | 12,1 (1,86) | 8,6 (1,87) |
| Razlika između liječenja (flutikazonfuroat/ | 3,5 | |
| vilanterol naspram flutikazonfuroata) | (-1,7; 8,7), p=0,188 | |
| (95% CI), p-vrijednost | ||
| Sekundarna mjera ishoda sa statističkom snagom | ||
| Promjena postotka 24-satnih razdoblja bez primjene terapije za olakšanje simptoma od početne vrijednosti | ||
| Srednja vrijednost (LS) promjene (SE) | 27,1 (1,75) | 26,0 (1,76) |
| Razlika između liječenja (flutikazonfuroat/ | 1,1 | |
| vilanterol naspram flutikazonfuroata) | (-3,8; 6,0), p=0,659 | |
| (95% CI), p-vrijednost | ||
*Bolesnici su primali flutikazonfuroat/vilanterol od 46/22 mikrograma jedanput na dan ili flutikazonfuroat od 46 mikrograma jedanput na dan.
LS = metoda najmanjih kvadrata; SE = standardna pogreška; CI = interval pouzdanosti; n = broj sudionika u analizi (ukupna populacija predviđena za liječenje: 337 za flutikazonfuroat/vilanterol odnosno 336 za flutikazonfuroat).
Kronična opstruktivna plućna bolest
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Relvar Ellipta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u KOPB-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola primijenjenih inhalacijom u obliku flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosila 15,2% odnosno 27,3%. Oralna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola bila je niska, u prosjeku 1,26% odnosno <2%. S obzirom na tu nisku bioraspoloživost, sistemska izloženost flutikazonfuroatu i vilanterolu nakon inhalacijske primjene prvenstveno je posljedica apsorpcije inhaliranog dijela doze lijeka koji se isporučuje u pluća.
Distribucija
Nakon intravenske primjene i flutikazonfuroat i vilanterol se opsežno raspodjeljuju, uz prosječne volumene distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 661 l odnosno 165 l.
I flutikazonfuroat i vilanterol se u maloj mjeri vezuju za crvene krvne stanice. Stupanj vezivanja flutikazonfuroata i vilanterola za proteine u ljudskoj plazmi in vitro bio je visok, prosječno >99,6% za flutikazonfuroat odnosno 93,9% za vilanterol. Nije zabilježen smanjen opseg vezivanja za proteine u plazmi in vitro u ispitanika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.
Flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). Međutim, ne smatra se vjerojatnim da bi istodobna primjena flutikazonfuroata/vilanterola s inhibitorima P-gp-a mogla izmijeniti sistemsku izloženost flutikazonfuroatu ili vilanterolu jer se obje molekule dobro apsorbiraju.
Biotransformacija
Na temelju podataka iz ispitivanja in vitro, u glavnim metaboličkim putevima flutikazonfuroata i vilanterola u ljudi posreduje prvenstveno enzim CYP3A4.
Flutikazonfuroat se prvenstveno metabolizira putem hidrolize skupine S-fluorometil karbotioata na metabolite sa značajno smanjenim kortikosteroidnim djelovanjem. Vilanterol se prvenstveno metabolizira putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno smanjenim β1 i β2-agonističkim djelovanjem.
Eliminacija
Nakon peroralne primjene, flutikazonfuroat se u ljudi uglavnom eliminirao metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali gotovo isključivo u feces, pri čemu se <1% pronađene radioaktivne doze izlučilo u mokraću.
U ispitivanju u ljudi, u kojem je peroralnim putem primijenjen radiooznačen lijek, vilanterol se nakon peroralne primjene eliminirao prvenstveno metabolizmom, a metaboliti su se izlučivali u mokraću i feces, pa je tako približno 70% radioaktivne doze pronađeno u mokraći, a 30% u fecesu. Prividni poluvijek eliminacije vilanterola u plazmi nakon jedne inhalacijske primjene flutikazonfuroata/vilanterola u prosjeku je iznosio 2,5 sata. Efektivni poluvijek akumulacije vilanterola, utvrđen na temelju inhalacijske primjene ponovljenih doza vilanterola od 25 mikrograma, iznosi 16,0 sati u ispitanika s astmom odnosno 21,3 sata u ispitanika s KOPB-om.
Pedijatrijska populacija
Nema preporuka za prilagođavanje doze u adolescenata (u dobi od 12 ili više godina). Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola ispitivale su se u djece u dobi od 5 do 11 godina, no ne mogu se dati preporuke o doziranju (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost flutikazonfuroata/vilanterola u djece mlađe od 5 godina nisu ustanovljene.
Posebne populacije
Starije osobe
Učinci životne dobi na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola utvrđeni su u ispitivanjima faze III u bolesnika s KOPB-om i astmom. Nije dokazano da životna dob (12 do 84 godine) utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata i vilanterola u ispitanika s astmom.
Nije dokazano da životna dob utječe na farmakokinetiku flutikazonfuroata u ispitanika s KOPB-om, ali došlo je do povećanja (37%) AUC (0-24) vilanterola u promatranom dobnom rasponu od 41 do
84 godine. U starijeg ispitanika (u dobi od 84 godine) male tjelesne težine (35 kg) predviđeni AUC(0-24) vilanterola je 35% viši od procijenjene vrijednosti za populaciju (ispitanik s KOPB-om u dobi od
60 godina i tjelesnom težinom od 70 kg), dok Cmax ostaje nepromijenjen. Nije izgledno da bi te razlike mogle biti klinički značajne.
Nema preporuka za prilagođavanje doze u starijih ispitanika s astmom niti u starijih ispitanika s KOPB-om.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kliničko farmakološko ispitivanje flutikazonfuroata/vilanterola pokazalo je da teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) nije rezultiralo značajno većom izloženošću flutikazonfuroatu ili vilanterolu niti izraženijim sistemskim učincima kortikosteroida ili beta2-agonista u odnosu na zdrave ispitanike.
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije. Učinci hemodijalize nisu ispitivani.
Oštećenje jetrene funkcije
Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, došlo je do povećanja sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta prema vrijednosti AUC(0–24)) u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
(Child-Pugh stadij B; flutikazonfuroat/vilanterol od 184/22 mikrograma) povezano je s prosječnim smanjenjem kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu uz normalizirano doziranje lijeka bila je slična u ispitanika s umjerenim i u onih s teškim oštećenje jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B ili C).
Nakon primjene ponovljenih doza flutikazonfuroata/vilanterola tijekom 7 dana, nije bilo značajnog povećanja sistemske izloženosti vilanterolu (Cmax i AUC) u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, B ili C).
Flutikazonfuroat/vilanterol nije klinički značajno utjecao na sistemske učinke beta-adrenergičkih lijekova (srčani ritam ili kalij u serumu) u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 22 mikrograma) niti u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vilanterol, 12,5 mikrograma) u odnosu na zdrave ispitanike.
Ostale posebne populacije
U ispitanika s astmom procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u prosjeku 33% do 53% više u odnosu na ostale rasne skupine. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. U prosjeku se predviđa da je Cmax vilanterola 220 do 287% viši u ispitanika azijskog podrijetla nego u ispitanika iz ostalih
rasnih skupina, dok im je AUC(0-24) usporediv. Međutim, nema dokaza da je povećani Cmax vilanterola rezultirao klinički značajnim učincima na srčani ritam.
U ispitanika s KOPB-om procijenjene vrijednosti AUC(0-24) flutikazonfuroata za ispitanike iz istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (13-14% ispitanika) bile su u prosjeku 23% do 30% više u odnosu na ispitanike bijele rase. Međutim, nije bilo dokaza da je veća sistemska izloženost u ovoj populaciji povezana s većim učinkom na izlučivanje kortizola u mokraću tijekom 24 sata. Rasa ispitanika nije utjecala na procijenjene vrijednosti farmakokinetičkih parametara vilanterola u ispitanika s KOPB-om.
Spol, tjelesna težina i ITM
Na temelju farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja faze III, u kojima je sudjelovalo
1213 ispitanika sa astmom (712 žena) i 1225 ispitanika s KOPB-om (392 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM (indeks tjelesne mase) utječu na farmakokinetiku flutikazonfuroata.
Na temelju farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 856 ispitanika s astmom (500 žena) i 1091 ispitanika s KOPB-om (340 žena), nema dokaza da spol, tjelesna težina ili ITM utječu na farmakokinetiku vilanterola.
Nije potrebno prilagođavati dozu na temelju spola, tjelesne težine ili indeksa tjelesne mase.
Farmaceutski podaci - Relvar 92 mikrograma/22 mikrograma
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C. Ako se inhalator čuva u hladnjaku, treba pričekati najmanje jedan sat prije primjene da se ugrije na sobnu temperaturu.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Napišite datum kad je inhalator potrebno baciti u predviđeno mjesto na naljepnici. Datum treba dodati čim je inhalator izvađen iz podloška.
Inhalator Ellipta sastoji se od svijetlosivog tijela, žutog poklopca nastavka za usne i brojača doza, a zapakiran je u podložak od višeslojne folije koji sadrži vrećicu sa silika gelom kao sredstvom za sušenje. Podložak je zatvoren pokrovnom folijom koja se može odlijepiti.
Inhalator je višedijelni uređaj koji se sastoji od polipropilena, polietilena visoke gustoće, polioksimetilena, polibutilen tereftalata, akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nehrđajućeg čelika.
Inhalator sadrži dvije blister trake od višeslojne aluminijske folije s ukupno 14 ili 30 doza (terapija za 14 ili 30 dana).
Veličine pakiranja: inhalatori sa 14 ili 30 doza. Višestruko pakiranje s 3 inhalatora x 30 doza. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.