Amifampridine SERB 10 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Amifampridine 10 mg
Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ove bolesti.
Doziranje
Amifampridine SERB se mora davati u podijeljenim dozama, tri ili četiri puta dnevno. Preporučena početna doza je 15 mg amifampridina dnevno, koja se može povećavati u koracima od 5 mg
svakih 4 do 5 dana, do najviše 60 mg dnevno. Nijedna pojedinačna doza ne smije premašiti 20 mg.
Tablete se moraju uzeti s hranom. Za dodatne informacije o bioraspoloživosti amifampridina nakon jela i natašte vidjeti dio 5.2.
U slučaju prekida liječenja, bolesnici mogu iskusiti neke od simptoma LEMS-a.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Amifampridine SERB treba primijeniti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. U bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre preporučuje se početna doza od 5 mg amifampridina (pola tablete) jednom dnevno. U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre preporučuje se početna doza od 10 mg (5 mg dvaput na dan) amifampridina dnevno. Bolesnike treba titrirati sporije nego one bez oštećenja funkcije bubrega ili jetre, uz povećavanje doze po 5 mg svakih 7 dana. Ako se javi bilo koja nuspojava, titriranje doze naviše treba prekinuti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Amifampridine SERB u djece u dobi od 0 do 17 godina nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Samo za peroralnu primjenu.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Epilepsija.
Nekontrolirana astma.
Istodobna primjena sa sultopridom (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Istodobna primjena s lijekovima uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena s lijekovima za koje se zna da mogu prouzročiti produljenje QTc intervala. U bolesnika s kongenitalnim QT sindromima (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Farmakokinetika amifampridina bila je ocijenjena u ispitivanju faze I primjene jednokratne doze u
bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Nisu provedena ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre. Imajući u vidu rizik od značajno povišene izloženosti lijeku, bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre mora se pomno pratiti. Dozu amifampridina treba titrirati sporije u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nego u onih s normalnom funkcijom bubrega ili jetre. Ako se javi bilo koja nuspojava, titriranje doze naviše treba prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Napadaji
Izloženost amifampridinu povezana je s povećanim rizikom od epileptičkih napadaja. Rizik od napadaja ovisi o dozi te je povećan u bolesnika s čimbenicima rizika koji snižavaju epileptički prag; uključujući uporabu u kombinaciji s drugim lijekovima za koje je poznato da snižavaju epileptički prag (vidjeti dio 4.5). U slučaju napadaja liječenje treba prekinuti.
Rizik od kancerogenosti
U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti provedenom s djelatnom tvari u hrani, benigni i maligni švanomi uočeni su u štakora liječenih amifampridinom (vidjeti dio 5.3). Amifampridin se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. Korelacija između uporabe amifampridina i razvoja tumora kod ljudi u ovom trenutku nije poznata.
Većina švanoma je benigna i asimptomatska. Oni se mogu javiti na mnogo mjesta, stoga klinička slika može varirati. Dijagnozu švanoma treba uzeti u obzir kod bolesnika sa simptomima kao što je masa koja je bolna prilikom palpitacije ili sa simptomima sličnim kompresivnoj neuropatiji. Švanomi obično sporo rastu i mogu postojati mjesecima ili godinama bez pojave simptoma. Korist od nastavka liječenja s amifampridinom treba se razmotriti za svakog bolesnika koji razvije švanom.
Amifampridin treba koristiti s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom od švanoma, kao što su
bolesnici s takvim tumorima, neurofibromatozom tipa 2 ili švanomatozom u anamnezi.
Kardiološki učinci
Kliničko i elektrokardiogramsko (EKG) praćenje indicirano je na početku liječenja te nakon toga jednom godišnje. U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na srčane aritmije, EKG treba odmah provesti.
Istodobne bolesti
Bolesnike se mora uputiti da obavijeste svakog liječnika koji ih liječi da uzimaju ovaj lijek s obzirom
da može biti potrebno pomno praćenje istodobne bolesti, a posebice astme.
Farmakokinetičke interakcije
Lijekovi koji se eliminiraju metabolizmom ili aktivnom sekrecijom
Nisu dostupni podaci o učincima amifampridina na metabolizam ili aktivnu sekreciju drugih lijekova. Stoga treba biti posebno oprezan s bolesnicima koji se podvrgavaju istodobnom liječenju s lijekovima koji se eliminiraju metaboliziranjem ili aktivnom sekrecijom. Preporučuje se nadzor kad god je to moguće. Dozu istodobno primijenjenog lijeka treba prilagoditi ako je potrebno. Istodobna primjena s lijekovima uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.3) je kontraindicirana.
Tvari koje su potentni inhibitori enzima koji metaboliziraju lijekove (vidjeti dio 5.2)
Nije vjerojatno da će potentni inhibitori enzima P450 (CYP450) poput cimetidina i ketokonazola inhibirati metabolizam amifampridina putem humanih enzima N-acetiltransferaza (NAT) što uzrokuje porast izloženosti amifampridinu. Rezultati in vitro studije s inhibicijom CYP450 ukazuju da je malo vjerojatno da amifampridin ima ulogu u metaboličkim kliničkim interakcijama lijekova povezanim s inhibicijom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i
CYP3A4 metaboliziranja istodobno primijenjenih lijekova. Bez obzira na to, bolesnike treba pomno nadzirati na nuspojave prilikom početka liječenja potentnim inhibitorom enzima ili bubrežnog transportera. U slučaju prekida liječenja potentnim inhibitorom, bolesnike treba nadzirati kako bi se pratila djelotvornost lijeka jer će možda biti potrebno povećanje doze amifampridina.
Tvari koje su potentni induktori enzima koji metaboliziraju lijekove (vidjeti dio 5.2)
Rezultati iz in vitro ispitivanja ukazuju da je potencijal za interakcije lijekova nizak zbog indukcije enzima CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 putem amifampridina.
Farmakodinamičke interakcije
Na temelju farmakodinamičkih svojstava amifampridina, kontraindicirana je istodobna uporaba sa sultopridom ili ostalim lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala (npr. dizopiramid, cisaprid, domperidon, rifampicin i ketokonazol) jer ta kombinacija može uzrokovati povećani rizik od ventrikularne tahikardije, a posebice torsade de pointes (vidjeti dijelove 4.3 i 5.1).
Kombinacije koje zahtijevaju mjere opreza pri uporabi
Lijekovi za koje se zna da snižavaju epileptički prag
Istovremena uporaba amifampridina i tvari za koje se zna da snižavaju epileptički prag mogu uzrokovati povećani rizik od napadaja. Odluku o istovremenoj primjeni prokonvulziva ili tvari koje snižavaju epileptički prag treba pažljivo razmotriti u svjetlu težine pridruženih rizika. Te tvari uključuju većinu antidepresiva (tricikličke antidepresive, selektivne inhibitore ponovne pohrane serotonina), neuroleptike (fenotiazine i butirofenone), meflokin, bupropion i tramadol (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Kombinacije koje treba uzeti u obzir
Lijekovi s atropinskim učincima
Istodobna uporaba amifampridina i lijekova s atropinskim učincima može smanjiti učinak obje djelatne tvari te to treba uzeti u obzir. Lijekovi s atropinskim učincima uključuju tricikličke antidepresive, većinu H1 atropinskih antihistaminika, antikolinergika, lijekova protiv Parkinsonove bolesti, atropinskih antispazmodika, dizopiramida, fenotiazinskih neuroleptika i klozapina.
Lijekovi s kolinergičkim učincima
Istodobna uporaba amifampridina i lijekova s kolinergičkim učincima (primjerice izravnih ili neizravnih inhibitora kolinesteraze) može uzrokovati pojačani učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.
Lijekovi koji djeluju kao nedepolarizirajući miorelaksansi
Istodobna primjena amifampridina i lijekova s učincima nedepolarizirajućih miorelaksansa (primjerice mivakurij, piperkurij) može uzrokovati smanjeni učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.
Lijekovi koji djeluju kao depolarizirajući miorelaksansi
Istodobna primjena amifampridina i lijekova s učincima depolarizirajućih miorelaksansa (primjerice suksametonij) može uzrokovati smanjeni učinak oba lijeka i to treba uzeti u obzir.
Trudnoća
Amifampridin se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom amifampridin. Nisu dostupni odgovarajući klinički podaci o izlaganju amifampridinu tijekom trudnoće. Amifampridin nije pokazao utjecaj na embriofetalnu vijabilnost i razvoj u kunića, ali je u štakora uočen povećan broj majki koje su rađale mrtvorođene potomke (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se amifampridin u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci o reproduktivnosti u životinja pokazali su prisutnost amifampridina u mlijeku životinja koje doje. Procjena dojene novorođenčadi životinja nije pokazala znakove nuspojava pri izlaganju amifampridinu putem majčinog mlijeka. Nužno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Amifampridine SERB uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Dostupni su neklinički podaci o sigurnosti utjecaja amifampridina na reproduktivnu funkciju. Nije uočeno smanjenje plodnosti u nekliničkim ispitivanjima amifampridina (vidjeti dio 5.3).
Zbog nuspojava kao što su omamljenost, omaglica, epileptički napadaji i zamagljen vid, amifampridin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće zabilježene nuspojave su parestezije (poput periferne i peribukalne parestezije) i poremećaji probavnog sustava (poput epigastralgije, proljeva, mučnine i boli u abdomenu). Intenzitet i incidencija većine nuspojava ovise o dozi.
Nuspojave prijavljene s amifampridinom navedene su u Tablici 1 u nastavku:
Tablični prikaz nuspojava
Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Učestalosti su procijenjene na temelju kliničkog ispitivanja za procjenu učinaka amifampridina na repolarizaciju srca u jednokratnoj dozi od 30 mg ili 60 mg u zdravih dobrovoljaca.
Tablica 1: Nuspojave prijavljene za lijek amifampridin
| MedDRA – klasifikacija organskih sustava | MedDRAPreporučeni pojam | Učestalost |
| Psihijatrijski poremećaji | Poremećaji spavanja,anksioznost | Nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | Konvulzije, koreja, mioklonija, omamljenost, slabost, umor, glavobolja | Nepoznato |
| Omaglica1, hipoestezija1, parestezija1 | Vrlo često | |
| Poremećaji oka | Zamućen vid | Nepoznato |
| Srčani poremećaji | Poremećaji srčanog ritma,palpitacije | Nepoznato |
| Krvožilni poremećaji | Raynaudov sindrom | Nepoznato |
| Hladni ekstremiteti1 | Često | |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | Hipersekrecija bronhija, astmatični napadaji u astmatičnih bolesnika ili u bolesnika s anamnezom astme,kašalj | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | Oralna hipoestezija1, oralna parestezija1, periferne i peribukalne parestezije,mučnina1 | Vrlo često |
| Bolovi u abdomenu | Često | |
| Proljev, epigastralgija | Nepoznato | |
| Poremećaji jetre i žuči | Povišene razine jetrenih enzima (transaminaze) | Nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | Hiperhidroza1, hladan znoj1 | Vrlo često |
1Nuspojave zabilježene u kliničkom ispitivanju za procjenu učinaka amifampridina na repolarizaciju srca u jednokratnoj dozi od 30 mg ili 60 mg u zdravih dobrovoljaca.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema puno iskustva s predoziranjem. Manifestacije akutnog predoziranja uključuju povraćanje i bol u abdomenu. Bolesnici trebaju prekinuti liječenje u slučaju predoziranja. Nije poznat specifičan antidot.
Potrebno je osigurati suportivnu skrb prema kliničkim indikacijama uključujući pomni nadzor vitalnih
znakova.
Farmakološka svojstva - Amifampridine 10 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav, ATK oznaka:
N07XX05.
Mehanizam djelovanja
Amifampridin blokira kalijeve kanale ovisne o naponu te tako produljuje depolarizaciju membrane presinaptičke stanice. Produljivanje akcijskog potencijala povećava transport kalcija u završetak živca. Rezultirajući porast koncentracija unutarstaničnog kalcija olakšava egzocitozu vezikula koji sadrže acetilkolin što zauzvrat povećava neuromuslularnu transmisiju.
Poboljšava snagu mišića i amplitude sumacijskog mišićnog akcijskog potencijala (CMAP) u mirovanju s ukupnom ponderiranom srednjom vrijednosti razlike od 1,69 mV (95 % CI 0,60 do 2,77).
Farmakodinamički učinci
Farmakodinamički profil amifampridina proučavan je u rasponu doza. Prospektivno, placebom kontrolirano ispitivanje na 26 bolesnika s Lambert-Eatonovim mijasteničnim sindromom (LEMS) pokazalo je kliničku djelotvornost amifampridina u standardno preporučenoj maksimalnoj dozi
od 60 mg/dan (Sanders et al 2000.). U dva daljnja ispitivanja na ukupno 57 bolesnika s LEMS-om zabilježeni su podaci na višim dozama amifampridina. McEvoy et al 1989. zabilježio je podatke iz kratkoročnog ispitivanja na 12 bolesnika s LEMS-om koji su pokazali da je primjena amifampridina pri dozama do 100 mg/dan tijekom razdoblja od 3 dana bila učinkovita u liječenju motoričkih i autonomnih simptoma LEMS-a. Sanders et al 1998. prikazali su podatke o djelotvornosti i sigurnosti liječenja amifampridinom pri dozama do 100 mg/dan na 45 bolesnika s LEMS-om koji su liječeni u prosjeku 31 mjesec. Stoga u iznimnim okolnostima doze više od maksimalnih 80 mg/dan mogu biti od koristi uz odgovarajuće sigurnosno praćenje. Preporučuje se titracija doze od 60 mg/dan do 80 mg/dan u povećanjima od 5 mg svakih 7 dana. Povećanje doze treba prekinuti u slučaju nuspojava ili nepravilnosti u EKG-u.
Učinak jednokratne doze od 30 mg ili 60 mg amifampridinfosfata korišten je za procjenu odnosa farmakokinetike i QTc intervala koncentracije amifampridina na izloženost srčane repolarizacije u zdravih dobrovoljaca. Ova je procjena provedena u dvostruko slijepom, randomiziranom, ukriženom ispitivanju faze 1 za definiranje učinaka amifampridinfosfata na EKG u tim dozama u usporedbi s placebom i moksifloksacinom (pozitivna kontrola) u zdravih muškaraca i žena koji su spori acetilatori (n=52). Nije bilo učinka amifampridinfosfata na srčanu frekvenciju, atriventrikularnu provodljivost ili srčanu depolarizaciju mjerene prema srčanoj frekvenciji i trajanju PR i QRS intervala. Niti jedan ispitanik nije razvio nove klinički značajne morfološke promjene EKG-a nakon primjene amifampridinfosfata. Nisu opaženi učinci amifampridinfosfata na srčanu repolarizaciju procijenjenu pomoću QTc intervala.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Dvostruko slijepo, randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje s prekidom uzimanja lijeka bilo je provedeno u odraslih bolesnika s LEMS-om u dobi od 18 i više godina (n = 26) radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti amifampridinfosfata. Kod bolesnika je održavana stabilna doza i učestalost primjene amifampridinfosfata kroz najmanje 7 dana prije randomizacije. U ovom četverodnevnom ispitivanju bolesnici su na dan 0 randomizirani (1:1) na primanje amifampridinfosfata (pri optimalnoj dozi za svakog bolesnika) ili placeba. Početne procjene napravljene su na dan 0. Mjere primarnog
ishoda bili su promjena u odnosu na početnu vrijednost (engl. change from baseline, CFB) na ljestvici općeg dojma bolesnika (engl. subject global impression, SGI) i kvantitativnoj ljestvici miastenije gravis (engl. quantitative myasthenia gravis, QMG) na dan 4. Mjera sekundarnog ishoda djelotvornosti bila je promjena u općem kliničkom dojmu poboljšanja u odnosu na početnu vrijednosti (engl. clinical global impression - improvement, CGI-I) na dan 4, koju su odredili nadležni liječnici.
Bolesnicima je bilo dopušteno koristiti stabilne doze periferno djelujućih inhibitora kolinesteraze ili kortikosteroida. Bolesnici koji su nedavno koristili imunomodulatornu terapiju (npr. azatioprin, mikofenolat, ciklosporin), rituksimab, intravenski imunoglobulin G ili bili podvrgnuti plazmaferezi isključeni su iz ispitivanja. Medijan dobi bolesnika bio je 55,5 godina (raspon: od 31 do 75 godina), pri čemu je 62 % bolesnika bilo ženskog spola, a 38 % bolesnika muškog spola.
Nakon četverodnevnog dvostruko slijepog razdoblja prekida liječenja, bolesnici koji su primali amifampridinfosfat održali su razinu mišićne snage u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, a koji su pokazali pogoršanje mišićne snage. Zapažena srednja vrijednost razlike u rezultatu ukupnog QMG-a u odnosu na početnu vrijednost, u razdoblju između liječenja, iznosila je -6,54 (95 %
CI: -9,78, -3,29; p = 0,0004), dok je srednja vrijednost promjene SGI-ja u odnosu na početnu vrijednost u razdoblju između liječenja iznosila 2,95 (95 % CI: 1,53, 4,38; p = 0,0003). Obje su statistički značajne u korist amifampridinfosfata. Osim toga, vrijednost CGI-I na dan 4 koju su odredili liječnici pokazala je značajno poboljšanje u bolesnika koji su nastavili primati amifampridinfosfat u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (p = 0,0020).
Tablica 2: Sažetak promjena u primarnim i sekundarnim mjerama ishoda djelotvornosti u
odnosu na početnu vrijednost
| Ocjena | Amifampridin (n = 13) | Placebo (n = 13) |
| Rezultati QMG-aa | ||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadratad | 0,00 | 6,54 |
| Razlika srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | -6,54 (-9,78; -3,29) | |
| p-vrijednostd | 0,0004 | |
| Rezultati SGI-jab | ||
| Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadratad | -0,64 | -3,59 |
| Razlika srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata(95 % CI) | 2,95 (1,53; 4,38) | |
| p-vrijednostd | 0,0003 | |
| Rezultati CGI-I-jac | ||
| Srednja vrijednost (SD) | 3,8 (0,80) | 5,5 (1,27) |
| p-vrijednoste | 0,0020 | |
a Raspon rezultata ukupnog QMG-a bio je 0 - 39, 13 stavki i 0 - 3 boda za svaki od testova. Više bodova = teži simptomi.
b SGI je ljestvica od 1 do 7 koja ocjenjuje opći dojam o učincima ispitivanog lijeka (1 = izrazito loš do 7 = izrazito dobar).
c CGI-I je ljestvica od 1 do 7 temeljena na promjenama u simptomima, ponašanju i funkcionalnim sposobnostima (1 = izrazito poboljšano do 7 = vrlo pogoršano).
d Rezultat CFB-a za ukupni QMG modeliran je kao odgovor, s uvjetima fiksnih učinaka za liječenje i početnoj vrijednosti QMG-a.
e p-vrijednost na temelju Wilcoxonovog testa sume rangova za razlike u liječenju.
Referentni lijek koji sadrži amifampridin odobren je u „iznimnim okolnostima”.
To znači da s obzirom na malu učestalost bolesti nije bilo moguće doći do potpunih informacija o referentnom lijeku. Europska agencija za lijekove svake će godine procjenjivati sve nove informacije koje postanu dostupne te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi, u skladu s tekstom sažetka opisa svojstava referentnog lijeka.
Apsorpcija
Peroralno primijenjeni amifampridin brzo se apsorbira u ljudi, a vršne koncentracije u plazmi postižu se za 0,6 do 1,3 sata (srednje vrijednosti).
U ljudi su brzina i opseg apsorpcije amifampridina pod utjecajem hrane (vidjeti tablicu 3). Došlo je do pada Cmax i AUC te produljenja vremena do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi kad se amifampridinfosfat primjenjivao s hranom, u usporedbi bez hrane. U prisutnosti hrane uočeno je dvostruko produljenje vremena do postizanja Cmax (Tmax). Slično tome, vrijednosti Cmax i AUC0-∞ bile su veće nakon uzimanja lijeka natašte nego poslije jela. Sveukupno, hrana je usporila i smanjila apsorpciju amifampridina sa snižavanjem izloženosti prema Cmax prosječno za ~44 % i snižavanjem izloženosti prema AUC za ~20 % temeljeno na omjerima geometrijskih srednjih vrijednosti (sitost prema natašte).
Razlike prividnog terminalnog poluvijeka eliminacije iz plazme bile su trostruke do četverostruke između ispitanika u ispitivanjima utjecaja hrane. Bioraspoloživost iznosi približno 93-100 % na temelju izlučenog nemetaboliziranog amifampridina i glavnog metabolita 3-N-acetiliranog amifampridina u mokraći.
Tablica 3: PK parametri za amifampridin kod uzimanja poslije jela i natašte nakon primjene jednokratne peroralne doze amifampridinfosfata
| Amifampridin 20 mg | Cmax (ng/ml) srednjavrijednost (SD), raspon | AUC0-∞(ng∙h/ml) srednja vrijednost (SD), raspon | Tmax (h)srednja vrijednost (SD), raspon | t1/2 (h)srednja vrijednost (SD), raspon |
| natašte (N=45) | 59,1 (34,4),16 - 137 | 117 (76,6),22,1 - 271 | 0,637 (0,247),0,25 - 1,5 | 2,5 (0,73),1,23 - 4,31 |
| poslije jela* (N=46) | 40,6 (31,3),2,81 - 132 | 109 (76,4),9,66 - 292 | 1,31 (0,88),0,5 - 4,0 | 2,28 (0,704),0,822 - 3,78 |
* Standardni punomasni obrok
U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, na sistemsku izloženost amifampridinu znatno je utjecala ukupna metabolička aktivnost acetilacije enzimima NAT i genotipa NAT2. Geni NAT visoko su polimorfni te izražavaju fenotipe s promjenjivom stopom aktivnosti acetilacije u rasponima od sporih do brzih. U ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima brzi acetilatori definirani su kao oni s omjerom metabolita kofeina većim od 0,3, a spori acetilatori s omjerom metabolita kofeina manjim od 0,2.
Postojala je znatno viša izloženost amifampridinu u sporih acetilatora u usporedbi s brzim acetilatorima. Statistički značajne razlike u farmakokinetičkim parametrima amifampridina poput Cmax, AUC0-∞, t1/2 i prividnog klirensa uočene su i kod sporih i kod brzih acetilatora pri svim dozama. U tom ispitivanju spori acetilatori imali su više nuspojava od brzih acetilatora. Sigurnosni profil u tom ispitivanju u skladu je s nuspojavama uočenim kod bolesnika koji su uzimali amifampridin.
Tablica 4: Srednja vrijednost farmakokinetičkih parametara amifampridina u zdravih ispitanika nakon jednokratnih peroralnih doza (5-30 mg) kod fenotipa brzih i sporih acetilatora
| Dozaamifampridina (mg) | 5 | 10 | 20 | 30 | ||||
| Ispitanici (N) | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 | 6 |
| Fenotip acetilatora | Brzi | Spori | Brzi | Spori | Brzi | Spori | Brzi | Spori |
| Srednja vrijednost farmakokinetičkih parametara amifampridina | ||||||||
| AUC0-t (ng∙h/ml) | 2,89 | 30,1 | 9,55 | 66,3 | 24,7 | 142 | 43,5 | 230 |
| AUC0-∞ (ng∙h/ml) | 3,57 | 32,1 | 11,1 | 68,9 | 26,2 | 146 | 45,2 | 234 |
| Cmax (ng/ml) | 3,98 | 17,9 | 9,91 | 34,4 | 16,2 | 56,7 | 25,5 | 89,6 |
| Tmax (h) | 0,750 | 0,830 | 0,805 | 1,14 | 1,04 | 1,07 | 0,810 | 1,29 |
| t 1/2 (h) | 0,603 | 2,22 | 1,21 | 2,60 | 1,23 | 2,93 | 1,65 | 3,11 |
Srednja vrijednost omjera acetilatora kofeina za ovih 12 ispitanika koji su primili četiri rastuće doze
bila je 0,408 za brze, odnosno 0,172 spore acetilatore. Distribucija
Distribucija amifampridina proučavana je na štakorima. Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog amifampridina [14C], radioaktivni materijal se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i široko raspodjeljuje u tijelu. Koncentracije u tkivima općenito su slične ili veće od koncentracija u plazmi s najvišom koncentracijom u organima izlučivanja (jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt) te nekim tkivima sa žljezdanom funkcijom (suzne žlijezde, žlijezde slinovnice, sluznica, hipofiza i štitna žlijezda).
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja na ljudima ukazuju da se amifampridin metabolizira u jedan glavni metabolit 3-N-acetilirani amifampridin.
Eliminacija
Kod ljudi se 93,2 % do 100 % amifampridina izlučuje u mokraći unutar 24 sata nakon doziranja, kao amifampridin (19 %) i njegov metabolit 3-N-acetilirani amifampridin (74,0 % do 81,7 %). Poluvijek eliminacije iz plazme iznosi približno 2,5 sata za amifampridin i 4 sata za metabolit 3-N-acetilirani amifampridin.
Ukupan klirens amifampridina najvećim dijelom ovisi o metabolizmu putem N-acetilacije te fenotip acetilatora ima veći utjecaj na metabolizam i eliminaciju amifampridina u pojedinca nego što ima eliminacija putem bubrežne funkcije (vidjeti tablicu 5).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost amifampridinu bila je općenito veća u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega nego u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega; ipak, fenotip NAT2 imao je veći utjecaj na izloženost pojedinca amifampridinu nego status funkcije bubrega (vidjeti tablicu 5). Izloženost amifampridinu prema AUC0-∞ bila je dvostruko veća u sporih acetilatora i do 3 puta veća u brzih acetilatora s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Na izloženost prema Cmax oštećenje funkcije bubrega imalo je neznatan utjecaj, neovisno o statusu acetilatora.
Nasuprot tome, na razine izloženosti 3-N-acetil metabolitu oštećenje funkcije bubrega imalo je značajniji utjecaj nego na izloženost amifampridinu. Izloženost 3-N-acetil metabolitu prema AUC0-∞ bila je do 6,8 puta veća u sporih acetilatora i do 4 puta veća u brzih acetilatora s teškim oštećenjem
funkcije bubrega u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Na izloženost prema Cmax oštećenje funkcije bubrega imalo je neznatan utjecaj, neovisno o statusu acetilatora. Iako metabolit nije aktivan na kalijevim kanalima, mogući učinci zbog akumulacije, izuzev ciljnog učinka, nisu poznati.
Tablica 5: Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara amifampridina u ispitanika s
normalnom i oštećenom funkcijom bubrega nakon primjene jednokratne peroralne doze
(10 mg) kod fenotipa sporih i brzih acetilatora
| Statusfunkcije bubrega | Normalna funkcija | Blago oštećenafunkcija | Umjereno oštećenafunkcija | Teško oštećenafunkcija | ||||
| Ispitanici (N) | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| NAT2 fenotip | Brzi | Spori | Brzi | Spori | Brzi | Spori | Brzi | Spori |
| Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara amifampridina | ||||||||
| AUC 0-∞(ng·h/ml) | 10,7 | 59,1 | 16,1 | 81,3 | 14,3 | 126 | 32,8 | 119 |
| Cmax (ng/ml) | 7,65 | 38,6 | 11,1 | 33,5 | 8,33 | 52,5 | 9,48 | 44,1 |
| Tmax (h) | 0,44 | 0,43 | 0,88 | 0,88 | 0,51 | 0,55 | 0,56 | 0,63 |
| t1/2 (h) | 1,63 | 2,71 | 1,86 | 2,95 | 1,72 | 3,89 | 1,64 | 3,17 |
| Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara 3-N-acetil amifampridina | ||||||||
| AUC 0-∞(ng·h/ml) | 872 | 594 | 1264 | 1307 | 2724 | 1451 | 3525 | 4014 |
| Cmax (ng/ml) | 170 | 115 | 208 | 118 | 180 | 144 | 164 | 178 |
| Tmax (h) | 1,13 | 0,75 | 1,44 | 1,38 | 2,00 | 1,13 | 1,63 | 2,81 |
| t1/2 (h) | 4,32 | 4,08 | 5,35 | 7,71 | 13,61 | 6,99 | 18,22 | 15,7 |
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o farmakokinetici amifampridina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
dijelove 4.2 i 4.4). Pedijatrijska populacija
Nema podataka o farmakokinetici amifampridina u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Učinak dobi na farmakokinetiku amifampridina nije proučavan.
Farmaceutski podaci - Amifampridine 10 mg
celuloza, mikrokristalična
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni kalcijev stearat
Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
10 x 1 tableta u perforiranim blisterima s jediničnom dozom (aluminij-PVC/PVDC).
Veličine pakiranja od 90 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.