Rozlytrek 50 mg filmom obložene granule u vrećici
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Rozlytrek 50 mg
Fuzija gena za neurotrofne receptorske tirozin kinaze (engl. neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK)
Rozlytrek je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika starijih od
1 mjeseca sa solidnim tumorima koji imaju fuziju gena NTRK,
-
čija je bolest lokalno uznapredovala ili metastatska, ili bi kirurška resekcija vjerojatno dovela do
teškog morbiditeta, te
-
koji prethodno nisu primali inhibitor NTRK i
-
za koje ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).
Fuzija gena ROS1
Rozlytrek je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s ROS1-pozitivnim uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima ROS1.
Liječenje lijekom Rozlytrek mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.
Odabir bolesnika
Fuzija gena NTRK
Za odabir bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK potrebno je provesti validirani test. Prije početka liječenja lijekom Rozlytrek mora se utvrditi pozitivan nalaz na fuzije gena NTRK (vidjeti dio 5.1).
Fuzija gena ROS1
Za odabir odraslih bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om potrebno je provesti validiran test. Prije
početka liječenja lijekom Rozlytrek mora se utvrditi pozitivan nalaz na ROS1 (vidjeti dio 5.1). Doziranje
Rozlytrek je dostupan u obliku tvrdih kapsula ili filmom obloženih granula.
Liječnik treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik u skladu s potrebnom dozom i bolesnikovim
potrebama.
-
Rozlytrek filmom obložene granule preporučuju se za pedijatrijske bolesnike koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule, ali mogu gutati meku hranu, i ako je potrebna doza 50 mg ili višekratnik 50 mg. Filmom obložene granule treba posipati po mekoj hrani.
-
Bolesnici koji otežano gutaju ili ne mogu progutati kapsule ili oni kojima je potrebna enteralna primjena lijeka (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom) mogu se liječiti Rozlytrek kapsulama primijenjenima u obliku oralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.
Odrasli
Preporučena doza za odrasle iznosi 600 mg entrektiniba jedanput na dan.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijska populacija u dobi od > 6 mjeseci
Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 6 mjeseci temelji se na tjelesnoj površini (vidjeti Tablicu 1).
Tablica 1: Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 6 mjeseci
| Tjelesna površina* | Doza za primjenu jedanput na dan / Brojvrećica (s granulama) |
| ≤ 0,42 m2 | 250 mg/m2** |
| 0,43 m2 – 0,50 m2 | 100 mg (2 vrećice) |
| 0,51 m2 - 0,80 m2 | 200 mg (4 vrećice) |
| 0,81 m2 – 1,10 m2 | 300 mg (6 vrećica) |
| 1,11 m2 - 1,50 m2 | 400 mg (8 vrećica) |
| ≥ 1,51 m2 | 600 mg (12 vrećica) |
*Kategorije tjelesne površine i preporučene doze u Tablici 1 temelje se na razinama izloženosti koje se blisko podudaraju s onima kod primjene ciljne doze od 300 mg/m2.
**Da bi se omogućilo povećanje doze za 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.
Pedijatrijski bolesnici u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci
Preporučena doza entrektiniba za pedijatrijske bolesnike u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci iznosi 250 mg/m2 tjelesne površine jedanput na dan, a primjenjuje se koristeći kapsule pripremljene u obliku oralne suspenzije.
Kapsule primijenjene u obliku oralne suspenzije (za peroralnu ili enteralnu primjenu) omogućuju povećavanje doze u koracima od 10 mg. Dnevnu dozu koju je potrebno primijeniti treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.
Trajanje liječenja
Preporučuje se liječiti bolesnike lijekom Rozlytrek do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Odgođene ili propuštene doze
Ako propusti uzeti planiranu dozu lijeka Rozlytrek, bolesnik je može nadoknaditi, osim ako je do
sljedeće doze preostalo manje od 12 sati.
Kad Rozlytrek primjenjuje osoba koja nije zdravstveni radnik (npr. njegovatelj ili roditelj) i bolesnik povrati/ispljune dio doze ili cijelu dozu odmah nakon primjene, njegovatelj se treba posavjetovati sa zdravstvenim radnikom o sljedećim koracima.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje nuspojava može zahtijevati privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili trajni prekid liječenja lijekom Rozlytrek, u slučaju specificiranih nuspojava (vidjeti Tablicu 3) ili na temelju propisivačeve procjene sigurnosti ili podnošljivosti u pojedinog bolesnika.
Odrasli
Odraslima se doza lijeka Rozlytrek može smanjiti najviše 2 puta, ovisno o podnošljivosti (vidjeti Tablicu 2). Liječenje lijekom Rozlytrek mora se trajno prekinuti ako bolesnici ne mogu podnijeti dozu od 200 mg jedanput na dan.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijskim bolesnicima starijima od 1 mjeseca doza lijeka Rozlytrek može se smanjiti do najviše 2 puta, ovisno o podnošljivosti (vidjeti Tablicu 2).
Tablica 2: Raspored smanjivanja doze u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
| Početna dozajedanput na dan | Prvo smanjenje doze | Drugo smanjenje doze | Trajno prekinuti primjenu lijeka Rozlytrek u bolesnika koji ne podnose Rozlytrek nakon dva smanjenja doze. |
| 250 mg/m2 | Smanjiti dozu na dvije trećine početne doze jedanput na dan* | Smanjiti dozu na jednutrećinu početne dozejedanput na dan* | |
| 100 mg | 50 mg ili 100 mg jedanput na dan, prema rasporedu** | 50 mg jedanput na dan | |
| 200 mg | 150 mg jedanput na dan | 100 mg jedanput na dan | |
| 300 mg | 200 mg jedanput na dan | 100 mg jedanput na dan | |
| 400 mg | 300 mg jedanput na dan | 200 mg jedanput na dan | |
| 600 mg | 400 mg jedanput na dan | 200 mg jedanput na dan | |
| * Da bi se omogućilo povećavanje doze u koracima od 10 mg, mogu se koristiti kapsule pripremljene u oblikuoralne suspenzije. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.** Ponedjeljak (100 mg), utorak (50 mg), srijeda (100 mg), četvrtak (50 mg), petak (100 mg), subota (50 mg),nedjelja (100 mg). | |||
Preporuke za prilagodbu doze lijeka Rozlytrek u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u slučaju specifičnih nuspojava navedene su u Tablici 3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Tablica 3: Preporuke za prilagodbu doze lijeka Rozlytrek kod nuspojava u odraslih i pedijatrijskih bolesnika
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| Kongestivno zatajenje srca | Simptomatsko pri srednjoj ili umjerenoj aktivnosti ili naprezanju, uključujući slučajeve u kojima je indicirana intervencija (2. ili 3. stupanj) | ≤ 1. stupnja |
| Teško, praćeno simptomima u mirovanju, pri minimalnoj aktivnosti ili naprezanju ili slučajevi u kojima je indicirana intervencija (4. stupanj) | ≤ 1. stupnja | |
| Kognitivniporemećaji | Nepodnošljive, ali umjerene promjene koje ometaju aktivnosti svakodnevnog života (nepodnošljivi poremećaji2. stupnja) | ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti |
| Teške promjene koje ograničavaju aktivnosti svakodnevnog života (3. stupanj) | ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti | |
| Indicirana je hitna intervencija (4. stupanj) | kliničkoj potrebi | |
| Hiperuricemija | Simptomatska ili 4. stupnja | dozom lijeka Rozlytrek |
| Produljenje QT intervala | QTc interval od 481 do 500 ms | |
| QTc interval dulji od 500 ms | ||
| Torsade de pointes; polimorfna ventrikularna tahikardija; znakovi/simptomi ozbiljne aritmije | Rozlytrek |
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom ili obustaviti liječenje, sukladno kliničkoj potrebi
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom, sukladno kliničkoj potrebi
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom
-
U slučaju dugotrajnih, teških ili nepodnošljivih događaja obustaviti liječenje lijekom Rozlytrek sukladno
-
Uvesti terapiju za snižavanje razine urata
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek do poboljšanja znakova ili simptoma
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do početne vrijednosti
-
Nastaviti liječenje istom dozom
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se QTc interval ne vrati na početnu vrijednost
-
Nastaviti liječenje istom dozom ako se utvrde i korigiraju faktori koji uzrokuju produljenje QT intervala
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom ako se ne utvrde drugi faktori koji uzrokuju produljenje QT intervala
-
Trajno obustaviti liječenje lijekom
| Nuspojava | Težina* | Prilagodba doze |
| Povišene vrijednosti transaminaza | 3. stupanj | ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti3. stupnja koji se povuku unutar4 tjedna nastaviti liječenje smanjenomdozom |
| 4. stupanj | ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednostiako se nuspojava povuče unutar4 tjedna | |
| ALT ili AST više od 3x GGN-a, uz istodobnu vrijednost ukupnog bilirubina višu od 2x GGN-a (u odsutnosti kolestaze ilihemolize) | Rozlytrek | |
| Anemija ili neutropenija | 3. ili 4. stupanj | ≤ 2. stupnja ili početne vrijednosti |
| Druge klinički relevantne nuspojave | 3. ili 4. stupanj | |
| *Težina definirana prema verziji 4.0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak(engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE). | ||
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje istom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna
-
Trajno obustaviti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna
-
U slučaju rekurentnih događaja
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje smanjenom dozom
-
Trajno obustaviti liječenje ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna
-
Trajno obustaviti liječenje u slučaju rekurentnih događaja 4. stupnja
-
Trajno obustaviti liječenje lijekom
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne ublaži do
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom, sukladno kliničkoj potrebi.
-
Odgoditi primjenu lijeka Rozlytrek dok se nuspojava ne povuče ili ublaži do 1. stupnja ili početne vrijednosti
-
Nastaviti liječenje istom ili smanjenom dozom ako se nuspojava povuče unutar 4 tjedna
-
Razmotriti trajnu obustavu liječenja ako se nuspojava ne povuče unutar 4 tjedna
-
Trajno obustaviti liječenje u slučaju rekurentnih događaja 4. stupnja
Snažni ili umjereni inhibitori CYP3A
Istodobnu primjenu snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A u odraslih i pedijatrijskih bolesnika starijih od 1 mjeseca treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Ako se u odraslih istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A i lijeka Rozlytrek ne
može izbjeći, treba je ograničiti na 14 dana, a dozu lijeka Rozlytrek smanjiti kako slijedi:
-
na 100 mg jedanput na dan kod primjene sa snažnim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5)
-
na 200 mg jedanput na dan kod primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A.
Nakon prekida istodobne primjene snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A može se nastaviti s primjenom doze lijeka Rozlytrek koja se koristila prije uvođenja snažnog ili umjerenog inhibitora CYP3A. U slučaju primjene inhibitora CYP3A4 s dugim poluvijekom možda će biti potrebno razdoblje ispiranja (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Rozlytrek u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Ne preporučuje se prilagođavati dozu u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A),
umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2). Bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije potrebno je pažljivo pratiti funkciju jetre i nuspojave (vidjeti Tablicu 3).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Entrektinib se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost entrektiniba u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjeseca ili mlađih nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Rozlytrek je namijenjen za peroralnu primjenu.
Rozlytrek se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2), ali ne smije se uzimati s grejpom, sokom od grejpa ni gorkim narančama (vidjeti dio 4.5).
Filmom obložene granule treba posipati na jednu ili više žlica meke hrane (npr. kaše od jabuke, jogurta, pudinga) i uzeti u roku od 20 minuta od miješanja.
Bolesnik mora popiti vodu nakon uzimanja filmom obloženih granula kako bi se osiguralo da je progutao sav lijek.
Bolesnike treba uputiti da ne drobe ni žvaču filmom obložene granule da izbjegnu gorak okus u
ustima.
Sadržaj vrećice s filmom obloženim granulama ne smije se dijeliti kako bi se pripremila manja doza.
Detaljne upute za primjenu filmom obloženih granula navedene su u Uputama za uporabu na kraju upute o lijeku.
Filmom obložene granule nisu pogodne za enteralnu primjenu jer mogu začepiti sondu. Za enteralnu primjenu (npr. želučanom ili nazogastričnom sondom) vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Rozlytrek tvrde kapsule.
Djelotvornost kod različitih vrsta tumora
Koristan učinak lijeka Rozlytrek utvrđen je u ispitivanjima s jednom skupinom koja su obuhvatila relativno malen uzorak bolesnika čiji su tumori imali fuzije gena NTRK. Povoljni učinci lijeka Rozlytrek utvrđeni su na temelju stope ukupnog odgovora i trajanja odgovora kod ograničenog broja različitih vrsta tumora. Učinak se može kvantitativno razlikovati ovisno o vrsti tumora kao i o istodobno prisutnim genskim mutacijama (vidjeti dio 5.1). Zbog toga Rozlytrek treba primjenjivati samo ako ne postoje zadovoljavajuće mogućnosti liječenja (tj. ako nije utvrđena njihova klinička korist ili ako su takve mogućnosti liječenja iscrpljene).
Kognitivni poremećaji
U kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek prijavljeni su kognitivni poremećaji, uključujući konfuziju, promjene psihičkog statusa, poremećaj pamćenja i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Incidencija tih događaja bila je viša u bolesnika starijih od 65 godina nego u mlađih bolesnika. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kognitivnih promjena.
Ovisno o težini kognitivnih poremećaja, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način opisan u
Tablici 3 u dijelu 4.2.
Bolesnike treba informirati o mogućim kognitivnim promjenama tijekom liječenja lijekom Rozlytrek. Bolesnike treba uputiti da u slučaju pojave kognitivnih poremećaja ne upravljaju vozilima ni strojevima sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.7).
Prijelomi
Prijelomi su prijavljeni u 29,7% (27/91) pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Koštani prijelomi su se uglavnom javljali u pedijatrijskih bolesnika mlađih od 12 godina, a bili su lokalizirani u donjim ekstremitetima (uz predilekciju za bedrenu kost, goljeničnu kost, stopalo i lisnu kost). I u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika su neki prijelomi nastupili nakon pada ili druge traume na zahvaćenom području.
U 14 pedijatrijskih bolesnika zabilježeno je više od jednog prijeloma. U većine je pedijatrijskih bolesnika došlo do srastanja prijeloma (vidjeti dio 4.8). Pet je pedijatrijskih bolesnika privremeno prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Šest pedijatrijskih bolesnika trajno je prekinulo liječenje zbog prijeloma.
Bolesnike sa znakovima ili simptomima prijeloma (kao što su bol, poremećaj hoda, promjene u
pokretljivosti i deformacije) treba procijeniti bez odlaganja. Hiperuricemija
U bolesnika liječenih entrektinibom opažena je hiperuricemija. Serumske razine mokraćne kiseline treba odrediti prije uvođenja lijeka Rozlytrek i nastaviti ih periodički kontrolirati tijekom liječenja. Bolesnike treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma hiperuricemije. Liječenje lijekovima koji snizuju razine urata treba uvesti u skladu s kliničkom potrebom, a primjenu lijeka Rozlytrek privremeno odgoditi u slučaju znakova i simptoma hiperuricemije. Dozu lijeka Rozlytrek treba prilagoditi na temelju težine nuspojave na način opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2.
Kongestivno zatajenje srca
U svim kliničkim ispitivanjima lijeka Rozlytrek kongestivno zatajenje srca prijavljeno je u 5,4% bolesnika (vidjeti dio 4.8). Te su reakcije opažene u bolesnika sa srčanom bolešću u anamnezi ili bez nje, a povukle su se u 63,0% tih bolesnika nakon uvođenja odgovarajućeg postupka kliničkog zbrinjavanja i/ili smanjenja doze/privremenog prekida primjene lijeka Rozlytrek.
U bolesnika sa simptomima ili poznatim faktorima rizika za kongestivno zatajenje srca potrebno je ocijeniti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) prije uvođenja lijeka Rozlytrek. Bolesnike koji uzimaju Rozlytrek potrebno je pažljivo nadzirati, a one s kliničkim znakovima i simptomima kongestivnog zatajenja srca, uključujući nedostatak zraka ili edem, treba ocijeniti i liječiti sukladno kliničkoj potrebi.
Ovisno o težini kongestivnog zatajenja srca, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način
opisan u Tablici 3 u dijelu 4.2. Produljenje QTc intervala
U kliničkim je ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek opaženo produljenje
QTc intervala (vidjeti dio 4.8).
Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati u bolesnika kojima je početni QTc interval dulji od 450 ms, bolesnika s prirođenim sindromom dugog QTc intervala te u onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval.
Primjenu lijeka Rozlytrek treba izbjegavati u bolesnika koji imaju poremećene vrijednosti elektrolita ili značajnu srčanu bolest, uključujući nedavan infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu i bradiaritmije. Ako prema mišljenju nadležnog liječnika potencijalne koristi lijeka Rozlytrek u pojedinog bolesnika s bilo kojim od navedenih stanja nadmašuju moguće rizike, potrebno je provoditi dodatno praćenje i razmotriti savjetovanje sa specijalistom.
Preporučuje se provesti ocjenu EKG-a i vrijednosti elektrolita na početku ispitivanja te nakon mjesec dana liječenja lijekom Rozlytrek. Također se preporučuje periodički pratiti nalaze EKG-a i vrijednosti elektrolita tijekom cjelokupnog liječenja lijekom Rozlytrek, sukladno kliničkoj potrebi.
Ovisno o težini produljenja QTc intervala, liječenje lijekom Rozlytrek treba prilagoditi na način opisan
u Tablici 3 u dijelu 4.2. Žene reproduktivne dobi
Rozlytrek može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.
Bolesnici muškog spola čije su partnerice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Rozlytrek i još 3 mjeseca nakon posljednje doze (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).
Interakcije s drugim lijekovima
Istodobna primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A povisuje plazmatske koncentracije entrektiniba (vidjeti dio 4.5), što bi moglo povećati učestalost ili težinu nuspojava. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim inhibitorom CYP3A. Ako se u odraslih bolesnika istodobna primjena ne može izbjeći, dozu lijeka Rozlytrek treba smanjiti (vidjeti dio 4.2).
Tijekom liječenja lijekom Rozlytrek treba izbjegavati konzumaciju grejpa, proizvoda od grejpa i gorke naranče.
Istodobna primjena lijeka Rozlytrek sa snažnim ili umjerenim induktorom CYP3A ili P-glikoproteina snizuje plazmatske koncentracije entrektiniba (vidjeti dio 4.5), što može smanjiti djelotvornost lijeka Rozlytrek, pa je treba izbjegavati.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 600 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak entrektiniba na druge lijekove
Učinak entrektiniba na supstrate CYP enzima
Entrektinib je slab inhibitor CYP3A4. Istodobna primjena entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan s peroralnim midazolamom (osjetljivim supstratom CYP3A) u bolesnika je povećala AUC midazolama za 50%, ali je smanjila njegov Cmax za 21%. Savjetuje se oprez kad se entrektinib primjenjuje istodobno s osjetljivim supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona (npr. cisapridom, ciklosporinom, ergotaminom, fentanilom, pimozidom, kinidinom, takrolimusom, alfentanilom i sirolimusom), zbog povećanog rizika od nuspojava lijeka.
Učinak entrektiniba na supstrate P-glikoproteina (P-gp)
Podaci prikupljeni in vitro ukazuju na to da entrektinib ima potencijal za inhibiciju P-glikoproteina (P-gp).
Istodobna primjena jedne doze entrektiniba od 600 mg s digoksinom (osjetljivim supstratom P-gp-a) povećala je Cmax digoksina za 28%, a njegov AUC za 18%. Bubrežni klirens digoksina bio je sličan kada se digoksin primjenjivao sam i u kombinaciji s entrektinibom, što ukazuje na minimalan učinak entrektiniba na bubrežni klirens digoksina.
Učinak entrektiniba na apsorpciju digoksina ne smatra se klinički relevantnim, ali nije poznato je li njegov učinak možda jači na osjetljivije peroralne supstrate P-gp-a kao što je dabigatraneteksilat.
Učinak entrektiniba na supstrate BCRP-a
U ispitivanjima in vitro opažena je inhibicija proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Klinički značaj te inhibicije nije poznat, no preporučuje se oprez kad se osjetljivi peroralni supstrati BCRP-a (npr. metotreksat, mitoksantron, topotekan, lapatinib) primjenjuju istodobno s entrektinibom, zbog rizika od povećane apsorpcije.
Učinak entrektiniba na supstrate drugih prijenosnika
Podaci prikupljeni in vitro pokazali su da entrektinib ima slab potencijal za inhibiciju polipeptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion-transporting polypeptide) (OATP)1B1. Klinički značaj te inhibicije nije poznat, no preporučuje se oprez kad se osjetljivi peroralni supstrati prijenosnika OATP1B1 (npr. atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, repaglinid, bosentan) primjenjuju istodobno s entrektinibom, zbog rizika od povećane apsorpcije.
Učinak entrektiniba na supstrate enzima koje regulira receptor pregnana X
Ispitivanja in vitro ukazuju na to da bi entrektinib mogao inducirati enzime koje regulira receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR) (npr. obitelj enzima CYP2C i UGT). Istodobna primjena entrektiniba sa supstratima izoenzima CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19 (npr. repaglinidom, varfarinom, tolbutamidom ili omeprazolom) može smanjiti izloženost tim lijekovima.
Oralni kontraceptivi
Trenutno nije poznato može li entrektinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem. Stoga se ženama koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem preporučuje da uz njih primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Učinci drugih lijekova na entrektinib
Na temelju podataka prikupljenih in vitro, u metabolizmu entrektiniba i stvaranju njegova glavnog aktivnog metabolita M5 prvenstveno sudjeluje enzim CYP3A4.
Učinak induktora CYP3A ili P-gp-a na entrektinib
Istodobna primjena višestrukih peroralnih doza snažnog induktora CYP3A rifampina s jednom peroralnom dozom entrektiniba smanjila je AUCinf entrektiniba za 77%, a njegov Cmax za 56%.
Treba izbjegavati istodobnu primjenu entrektiniba i induktora CYP3A ili P-gp-a (uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, gospinu travu [Hypericum perforatum], apalutamid, ritonavir, deksametazon).
Ako se istodobna primjena lijeka Rozlytrek s deksametazonom ne može izbjeći, zdravstveni radnik
treba odrediti preporučenu dozu deksametazona.
Učinak inhibitora CYP3A ili P-gp-a na entrektinib
Istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4 itrakonazola i jedne peroralne doze entrektiniba povećala je AUCinf entrektiniba za 600%, a njegov Cmax za 173%. Prema rezultatima fiziološki utemeljenog farmakokinetičkog modeliranja, sličan opseg učinka očekuje se u djece u dobi od
2 godine.
Istodobnu primjenu snažnih i umjerenih inhibitora CYP3A (uključujući, između ostaloga, ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grejp ili gorke naranče) treba izbjegavati. Ako se istodobna primjena snažnih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, potrebno je prilagoditi dozu entrektiniba (vidjeti dio 4.2).
Premda se ne očekuje izražen učinak inhibitora P-gp-a na farmakokinetiku entrektiniba, preporučuje se oprez kada se snažni ili umjereni inhibitori P-gp-a (npr. verapamil, nifedipin, felodipin, fluvoksamin, paroksetin) primjenjuju istodobno s entrektinibom zbog rizika od povećane izloženosti entrektinibu (vidjeti dio 5.2).
Učinak lijekova koji povisuju želučani pH na entrektinib
Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe lanzoprazola i jedne doze entrektiniba od 600 mg smanjila je AUC entrektiniba za 25%, a njegov Cmax za 23%.
Nije potrebno prilagođavati dozu kada se entrektinib primjenjuje istodobno s inhibitorima protonske pumpe ili drugim lijekovima koji povisuju želučani pH (npr. antagonistima H2 receptora ili antacidima).
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
U žena reproduktivne dobi treba prije početka terapije lijekom Rozlytrek provesti test na trudnoću pod
medicinskim nadzorom.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još
najmanje 5 tjedana nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek.
Trenutno nije poznato može li entrektinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem (vidjeti dio 4.5). Stoga ženama koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem treba savjetovati da uz njih primjenjuju i mehaničku metodu kontracepcije.
Muškarci koji imaju partnerice reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze lijeka Rozlytrek (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni entrektiniba u trudnica. Na temelju ispitivanja na životinjama te s obzirom na mehanizam djelovanja, entrektinib može naškoditi plodu kada se primjenjuje u trudnica (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3).
Primjena lijeka Rozlytrek ne preporučuje se tijekom trudnoće ni u žena reproduktivne dobi koje ne
koriste kontracepciju.
Bolesnice koje uzimaju Rozlytrek treba upozoriti na moguće štetne učinke na plod. Bolesnice treba uputiti da se u slučaju trudnoće jave liječniku.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se entrektinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Rozlytrek.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak entrektiniba na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Rozlytrek umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju nastupa kognitivnih nuspojava, sinkope, zamagljenog vida ili omaglice tijekom liječenja lijekom Rozlytrek ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su umor, konstipacija, proljev, omaglica, disgeuzija, edem, povećana tjelesna težina, anemija, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, mučnina, dizestezija, bol, povraćanje, pireksija, artralgija, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze i dispneja, kognitivni poremećaji, kašalj i povišene vrijednosti alanin aminotransferaze. Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 2%) bile su plućna infekcija (5,3%), prijelomi (4,1%), dispneja (3,6%), poremećaj kognitivne funkcije (2,9%), pleuralni izljev (2,5%) i pireksija (2,5%). Liječenje je zbog nuspojave trajno prekinulo
6,0% bolesnika.
Tablični prikaz nuspojava
U Tablici 4 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javile u 762 odrasla i 91 pedijatrijskog bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u trima kliničkim ispitivanjima provedenima u odraslih (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2), jednom kliničkom ispitivanju provedenom u pedijatrijskih bolesnika (STARTRK-NG) i jednom kliničkom ispitivanju provedenom u odraslih i pedijatrijskih
bolesnika (TAPISTRY). Medijan trajanja izloženosti iznosio je 8,6 mjeseci.
Tablica 5 obuhvaća pedijatrijske bolesnike iz triju kliničkih ispitivanja: STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY. Medijan trajanja izloženosti iznosio je 11,1 mjesec. Podaci za pedijatrijske bolesnike u opisu odabranih nuspojava odražavaju izloženost lijeku Rozlytrek u toj proširenoj pedijatrijskoj populaciji za ocjenu sigurnosti (n=91). Profil sigurnosti opažen u proširenoj pedijatrijskoj populaciji bio je u skladu s poznatim profilom sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika iz objedinjene populacije za ocjenu sigurnosti, prikazanim u Tablici 4 u nastavku.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Korištene su sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije organskih sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu prema učestalosti.
Tablica 4: Nuspojave koje su se javile u odraslih i pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=853)
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi (%) | Kategorijaučestalosti(svi stupnjevi) | ≥ 3. stupanj (%) |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnih putova | 15,7 | vrlo često | 2,7 |
| plućna infekcija1 | 14,4 | vrlo često | 6,1* | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | anemija | 33,4 | vrlo često | 9,7 |
| neutropenija2 | 15,8 | vrlo često | 6,1 | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećanje tjelesne težine | 34,1 | vrlo često | 10,6 |
| hiperuricemija | 16,4 | vrlo često | 2,3 | |
| smanjen tek | 13,0 | vrlo često | 0,7 | |
| dehidracija | 6,6 | često | 1,1 | |
| sindrom tumorske lize | 0,2 | manje često | 0,2* | |
| Poremećaji živčanogsustava | omaglica3 | 36,5 | vrlo često | 1,9 |
| disgeuzija | 35,8 | vrlo često | 0,2 | |
| dizestezija4 | 24,9 | vrlo često | 0,4 | |
| kognitivni poremećaji5 | 23,3 | vrlo često | 3,6 | |
| periferna senzorna neuropatija6 | 16,2 | vrlo često | 1,1 | |
| glavobolja | 16,1 | vrlo često | 0,6 | |
| ataksija7 | 15,1 | vrlo često | 1,5 | |
| poremećaji sna8 | 12,8 | vrlo često | 0,4 | |
| poremećaji raspoloženja9 | 9,4 | često | 0,6 | |
| sinkopa | 5,0 | često | 3,5 | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid10 | 11,7 | vrlo često | 0,2 |
| Srčani poremećaji | kongestivno zatajenje srca11 | 5,4 | često | 2,5* |
| produljenje QTc intervala na EKG-u | 3,6 | često | 0,9 | |
| miokarditis | 0,2 | manje često | 0,1 | |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija12 | 15,9 | vrlo često | 2,3 |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | 23,8 | vrlo često | 4,9* |
| kašalj | 21,1 | vrlo često | 0,4 | |
| pleuralni izljev | 6,0 | često | 2,2 | |
| Poremećaji probavnogsustava | konstipacija | 42,3 | vrlo često | 0,4 |
| proljev | 37,9 | vrlo često | 2,2 | |
| mučnina | 30,0 | vrlo često | 0,6 | |
| povraćanje | 25,1 | vrlo često | 1,1 | |
| bol u abdomenu | 11,6 | vrlo često | 0,6 | |
| disfagija | 10,7 | vrlo često | 0,6 | |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti AST-a | 21,1 | vrlo često | 2,9 |
| povišene vrijednosti ALT-a | 20,2 | vrlo često | 3,2 | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | osip13 | 13,4 | vrlo često | 1,2 |
| reakcija fotoosjetljivosti | 1,9 | često | 0 | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija | 21,0 | vrlo često | 0,7 |
| mialgija | 19,7 | vrlo često | 0,8 | |
| prijelomi14 | 11,3 | vrlo često | 3,4 | |
| mišićna slabost | 10,4 | vrlo često | 1,3 | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | povišene vrijednosti kreatinina u krvi | 31,5 | vrlo često | 1,2 |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi (%) | Kategorija učestalosti (svi stupnjevi) | ≥ 3. stupanj (%) |
| retencija mokraće15 | 10,4 | vrlo često | 0,6 | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor16 | 43,5 | vrlo često | 5,0 |
| edem17 | 34,3 | vrlo često | 1,8 | |
| bol18 | 25,6 | vrlo često | 1,5 | |
| pireksija | 23,8 | vrlo često | 0,9 | |
| * Događaji 3. – 5. stupnja, što uključuje nuspojave sa smrtnim ishodom (uključujući 4 slučaja pneumonije, 3 slučaja dispneje, 1 slučajzatajenja srca i 1 slučaj sindroma tumorske lize)1 Plućna infekcija (bronhitis, infekcija donjih dišnih putova, plućna infekcija, pneumonija, infekcija dišnih putova, infekcija gornjih dišnih putova)2 Neutropenija (neutropenija, smanjen broj neutrofila)3 Omaglica (omaglica, vrtoglavica, posturalna omaglica)4 Dizestezija (parestezija, hiperestezija, hipoestezija, dizestezija)5 Kognitivni poremećaji (kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, poremećaj pamćenja, poremećaj pažnje, amnezija, promjene psihičkog stanja, halucinacija, delirij, dezorijentacija, „moždana magla“, poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću, vizualna halucinacija, auditorna halucinacija, mentalno oštećenje, psihički poremećaj)6 Periferna senzorna neuropatija (neuralgija, periferna neuropatija, periferna motorička neuropatija, periferna senzorna neuropatija)7 Ataksija (ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaj hoda)8 Poremećaji sna (hipersomnija, nesanica, poremećaj spavanja, somnolencija)9 Poremećaji raspoloženja (anksioznost, afektivna labilnost, afektivni poremećaj, agitacija, depresivno raspoloženje, euforično raspoloženje, promijenjeno raspoloženje, nagle promjene raspoloženja, razdražljivost, depresija, dugotrajan depresivni poremećaj, psihomotorička retardacija)10 Zamagljen vid (diplopija, zamagljen vid, poremećaj vida)11 Kongestivno zatajenje srca (akutno zatajenje desne klijetke, zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kronično zatajenje desne klijetke,smanjena ejekcijska frakcija, edem pluća)12 Hipotenzija (hipotenzija, ortostatska hipotenzija)13 Osip (osip, makulopapularni osip, pruritički osip, eritemski osip i papularni osip)14 Prijelomi (prijelom acetabula, prijelom gležnja, avulzijski prijelom, burzitis, ozljeda hrskavice, prijelom ključne kosti, kompresijski prijelom, prijelom vrata bedrene kosti, prijelom bedrene kosti, prijelom lisne kosti, prijelom stopala, prijelom, prijelom križne kosti, prijelom šake, prijelom kuka, prijelom nadlaktične kosti, prijelom bočne kosti, prijelom čeljusti, ozljeda zgloba, prijelom ekstremiteta, prijelom donjeg ekstremiteta, prijelom lumbalnog kralješka, osteoporotski prijelom, patološki prijelom, prijelom zdjelice, prijelom rebra, kompresijski prijelom kralježnice, prijelom kralježnice, spondilolisteza, prijelom prsne kosti, stresni prijelom, ruptura sinovije, prijelom torakalnog kralješka, prijelom goljenične kosti, prijelom lakatne kosti, prijelom zapešća)15 Retencija mokraće (retencija mokraće, inkontinencija mokraće, odgođen početak mokrenja, poremećaj mokrenja, neodgodiva potreba za mokrenjem)16 Umor (umor, astenija)17 Edem (edem lica, zadržavanje tekućine, generalizirani edem, lokalizirani edem, edem, periferni edem, periferno oticanje)18 Bol (bol u leđima, bol u vratu, bol u mišićima i kostima prsišta, bol u mišićima i kostima, bol u ekstremitetu) | ||||
Tablica 5: Nuspojave koje su se javile u pedijatrijskih bolesnika liječenih lijekom Rozlytrek u kliničkim ispitivanjima (n=91)
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Dojenčad i mala djeca1 (n=21) | Djeca2 (n=55) | Adolescenti3 (n=15) | Svi pedijatrijski bolesnici (n=91) |
| plućna infekcija | infekcija mokraćnih | infekcija mokraćnih | |||
| (28,6%), | putova (23,6%), | putova (19,8%), | |||
| vrlo često | infekcija | plućna infekcija | plućna infekcija | ||
| Infekcije i infestacije | mokraćnih putova(23,8%) | (16,4%) | (17,6%) | ||
| plućna infekcija | |||||
| često | (6,7%) | ||||
| Poremećaji | anemija (61,9%), | anemija (34,5%), | anemija (33,3%), | anemija (40,7%), | |
| krvi i limfnog | vrlo često | neutropenija (47,6%) | neutropenija (27,3%) | neutropenija (33,3%) | neutropenija (33,0%) |
| sustava |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Dojenčad i mala djeca1 (n=21) | Djeca2 (n=55) | Adolescenti3 (n=15) | Svi pedijatrijski bolesnici (n=91) |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | vrlo često | povećanje tjelesne težine (23,8%), smanjen tek (14,3%) | povećanje tjelesne težine (38,5%), smanjen tek (29,1%),dehidracija (12,7%) | povećanje tjelesne težine (53,3%), smanjen tek (13,3%),hiperuricemija (13,3%) | povećanje tjelesnetežine (38,5%),smanjen tek (23,1%) |
| često | dehidracija (4,8%), hiperuricemija (4,8%) | hiperuricemija (3,6%) | dehidracija (8,8%),hiperuricemija (5,5%) | ||
| Poremećaji živčanog sustava | vrlo često | glavobolja (32,7%), poremećaji raspoloženja (16,4%),poremećaji sna(16,4%),omaglica (14,5%),ataksija (10,9%) | disgeuzija (20%), poremećaji raspoloženja (13,3%),kognitivniporemećaji (13,3),dizestezija (13,3%) | glavobolja (20,9%), poremećaji raspoloženja (14,3%), poremećaji sna (13,2%) | |
| često | poremećaji raspoloženja (9,5%),poremećaji sna(9,5%),kognitivniporemećaji (9,5%),ataksija (4,8%), periferna senzorna neuropatija (4,8%),sinkopa (4,8%) | kognitivniporemećaji (9,1%),disgeuzija (9,1%),dizestezija (5,5%),sinkopa (5,5%), periferna senzorna neuropatija (5,5%) | glavobolja (6,7%), poremećaji sna (6,7%),periferna senzorna neuropatija (6,7%),sinkopa (6,7%) | kognitivni poremećaji(9,9%),omaglica (8,8%),disgeuzija (8,8%),ataksija (7,7%),dizestezija (5,5%), periferna senzorna neuropatija (5,5%),sinkopa (5,5%) | |
| Poremećajioka | često | zamagljen vid (7,3%) | zamagljen vid (6,7%) | zamagljen vid (5,5%) | |
| Srčani poremećaji | često | kongestivno zatajenje srca (9,5%),produljenje QT intervala na EKG-u(9,5%) | kongestivno zatajenje srca (5,5%),produljenje QT intervala na EKG-u(5,5%) | kongestivno zatajenje srca (5,5%), produljenje QT intervala na EKG-u (5,5%) |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Dojenčad i mala djeca1 (n=21) | Djeca2 (n=55) | Adolescenti3 (n=15) | Svi pedijatrijski bolesnici (n=91) |
| Krvožilniporemećaji | često | hipotenzija (9,5%) | hipotenzija (7,3%) | hipotenzija (6,7%) | hipotenzija (7,7%) |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | vrlo često | kašalj (42,9%) | kašalj (40%) | kašalj (20%),dispneja (13,3%) | kašalj (37,4%) |
| često | dispneja (4,8%) | dispneja (9,1%), pleuralni izljev(5,5%) | pleuralni izljev (6,7%) | dispneja (8,8%),pleuralni izljev (4,4%) | |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | povraćanje(47,6%),proljev (42,9%), konstipacija (42,9%) | povraćanje(43,6%),proljev (43,6%), konstipacija (36,4%),mučnina (34,5%),bol u abdomenu (25,5%) | mučnina (40%), konstipacija (33,3%),povraćanje (20%),proljev (20%), bol u abdomenu (13,3%) | povraćanje (40,7%),proljev (39,6%)konstipacija (37,4%),mučnina (28,6%), bol u abdomenu (19,8%), |
| često | bol u abdomenu (9,5%),mučnina (4,8%) | ||||
| Poremećaji jetre i žuči | vrlo često | povišene vrijednosti ALT-a (47,6%),povišene vrijednosti AST-a (42,9%) | povišene vrijednosti AST-a (29,1%),povišene vrijednosti ALT-a (25,5%) | povišene vrijednosti AST-a (53,3%), povišene vrijednosti ALT-a (46,7%) | povišene vrijednosti AST-a (36,3%),povišene vrijednosti ALT-a (34,1%) |
| Poremećajikože i potkožnog tkiva | vrlo često | osip (38,1%) | osip (21,8%) | osip (22%) | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | prijelomi (40%),artralgija (16,4%) | prijelomi (20%), mišićna slabost (13,3%),mialgija (13,3%) | prijelomi (29,7%),artralgija (11,0%) | |
| često | prijelomi (9,5%) | mišićna slabost(7,3%),mialgija (7,3%) | artralgija (6,7%) | mišićna slabost(6,6%),mialgija (6,6%) | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | vrlo često | povišene vrijednosti kreatinina u krvi (19%) | povišene vrijednosti kreatinina u krvi (34,5%),retencija mokraće(18,2%) | povišene vrijednosti kreatinina u krvi (46,7%) | povišene vrijednosti kreatinina u krvi (33%),retencija mokraće(14,3%) |
| često | retencija mokraće(9,5%) | retencija mokraće(6,7%) |
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Dojenčad i mala djeca1 (n=21) | Djeca2 (n=55) | Adolescenti3 (n=15) | Svi pedijatrijski bolesnici (n=91) |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | vrlo često | pireksija (61,9%) | pireksija (50,9%),umor (40%),bol (30,9%),edem (14,5%) | bol (33,3%),pireksija (33,3%),umor (20%) | umor (28,6%),bol (26,4%),pireksija (50,5%),edem (11%) |
| često | bol (9,5%),edem (9,5%),umor (4,8%) | ||||
| % se odnosi na sve stupnjeve1Dojenčad/mala djeca (≥ 28 dana do < 24 mjeseca): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, plućnainfekcija, anemija, povišene vrijednosti AST-a, bol u abdomenu i infekcija mokraćnih putova2Djeca (≥ 24 mjeseca do < 12 godina): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, prijelomi, plućna infekcija, anemija, povišene vrijednosti ALT-a, sinkopa, povišene vrijednosti AST-a, ataksija, dispneja, bol u abdomenu, kongestivno zatajenje srca, umor, glavobolja, bol, pireksija, infekcija mokraćnih putova, artralgija, kognitivni poremećaji, konstipacija, kašalj, smanjen tek, dehidracija, hipotenzija, mišićna slabost, edem i povraćanje3Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina): Prijavljene reakcije ≥ 3. stupnja bile su neutropenija, povećanje tjelesne težine, prijelom, plućna infekcija iglavobolja | |||||
Opis odabranih nuspojava
Kognitivni poremećaji
U kliničkim je ispitivanjima prijavljen niz različitih kognitivnih simptoma (vidjeti dio 4.4). Oni su uključivali događaje koji su bili prijavljeni kao kognitivni poremećaji (6,4%), stanje konfuzije (6,2%), poremećaj pamćenja (4,9%), poremećaji pažnje (4,1%), amnezija (2,3%), promjene psihičkog
stanja (0,9%), halucinacije (0,8%), delirij (0,8%), dezorijentacija (0,5%), „moždana magla“ (0,4%), poremećaj pozornosti s hiperaktivnošću (0,2%), vizualne halucinacije (0,2%), auditorne halucinacije (0,1%), mentalno oštećenje (0,1%) i psihički poremećaj (0,1%). U 3,6% bolesnika prijavljeni su kognitivni poremećaji 3. stupnja težine. Učestalost navedenih nuspojava bila je veća u odraslih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali bolest u središnjem živčanom sustavu (SŽS)
(30%) nego u onih bez bolesti u SŽS-u (22,6%). Medijan vremena do nastupa kognitivnih poremećaja iznosio je 0,95 mjeseci. U pedijatrijskoj su populaciji u 2,2% (2/91) bolesnika zabilježeni poremećaji pozornosti 1. stupnja težine, a u 2,2% (2/91) njih poremećaji pozornosti 2. stupnja težine.
Prijelomi
Prijelomi su zabilježeni u 9,1% (69/762) odraslih i 29,7% (27/91) pedijatrijskih bolesnika. Ocjena zahvaćenosti tumorom na mjestu prijeloma općenito nije bila adekvatna, ali su u nekih odraslih bolesnika prijavljene radiološke abnormalnosti koje bi mogle ukazivati na zahvaćenost tumorom. I u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika najčešći su bili prijelomi kuka ili drugi prijelomi donjih ekstremiteta (npr. trupa bedrene ili goljenične kosti) i neki su prijelomi nastupili nakon pada ili druge traume.
Medijan vremena do prijeloma u odraslih bolesnika iznosio je 8,11 mjeseci (raspon:
0,26 - 45,34 mjeseci). Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto u 26,1% odraslih bolesnika koji su pretrpjeli prijelom. Osamnaest odraslih bolesnika privremeno je prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek, dok su dva odrasla bolesnika trajno prekinula liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je zbog prijeloma u dva odrasla bolesnika.
Ukupno su prijavljene 52 nuspojave prijeloma u 27 pedijatrijskih bolesnika, pri čemu je u 14 bolesnika zabilježeno više od jednog prijeloma. Kod pedijatrijskih bolesnika prijelomi su se najčešće javljali u bolesnika mlađih od 12 godina. Prijelomi su srasli u 85,2% (23/27) pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prijeloma u pedijatrijskih bolesnika iznosio je 4,3 mjeseca (raspon: 2,0 - 28,65 mjeseci).
Dvanaest je bolesnika pretrpjelo prijelom 2. stupnja, a njih 10 prijelom 3. stupnja. Sedam prijeloma
3. stupnja bili su ozbiljni događaji. Liječenje lijekom Rozlytrek privremeno je prekinuto u
18,5% (5/27) pedijatrijskih bolesnika koji su pretrpjeli prijelom. Šest je pedijatrijskih bolesnika trajno prekinulo liječenje lijekom Rozlytrek zbog prijeloma. Doza lijeka Rozlytrek smanjena je u jednog pedijatrijskog bolesnika.
Ataksija
Ataksija (uključujući događaje ataksije, poremećaja ravnoteže i poremećaja hoda) prijavljena je u
15,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa ataksije bio je 0,5 mjeseci (raspon:
0,03 – 65,48 mjeseci), a medijan trajanja iznosio je 0,7 mjeseci (raspon: 0,03 - 11,99 mjeseci). Većina bolesnika (55,8%) oporavila se od ataksije. Nuspojave povezane s ataksijom bile su češće u starijih bolesnika (24,2%) nego u onih mlađih od 65 godina (11,8%).
Sinkopa
Sinkopa je prijavljena u 5,0% bolesnika. U nekih su bolesnika uz sinkopu istodobno prijavljeni hipotenzija, dehidracija ili produljenje QTc intervala, dok u drugih bolesnika nije prijavljena istodobna prisutnost drugih povezanih stanja.
Produljenje QTc intervala
U 47 od 853 bolesnika (7,2%) koja su primala entrektinib u kliničkim ispitivanjima i u kojih je provedena najmanje jedna EKG ocjena nakon početka ispitivanja zabilježeno je produljenje QTcF intervala za > 60 ms nakon početka liječenja entrektinibom, a u 27 bolesnika (4,1%) QTcF interval iznosio je > 500 ms (vidjeti dio 4.4).
Periferna senzorna neuropatija
Periferna senzorna neuropatija prijavljena je u 16,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa iznosio je 0,71 mjesec (raspon: 0,03 – 81,97 mjeseci), a medijan trajanja 0,9 mjeseci (raspon:
0,07 – 41 mjesec). Od periferne neuropatije oporavilo se 48,6% bolesnika.
Poremećaji oka
Poremećaji oka prijavljeni u kliničkim ispitivanjima uključivali su zamagljen vid (9%), poremećaj vida (1,9%) i dvoslike (1,8%). Medijan vremena do nastupa poremećaja oka iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 0,03 – 49,61 mjesec). Medijan trajanja poremećaja oka iznosio je 1,2 mjeseca (raspon: 0,03 – 14,98 mjeseci). Od poremećaja oka kao nuspojave oporavilo se 54% bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Ukupan sigurnosni profil lijeka Rozlytrek u pedijatrijskoj populaciji u načelu je sličan sigurnosnom
profilu u odraslih.
Sigurnost lijeka Rozlytrek u pedijatrijskih bolesnika utvrđena je na temelju podataka o
91 pedijatrijskom bolesniku iz triju kliničkih ispitivanja (STARTRK-NG, STARTRK-2 i TAPISTRY).
Među njima je 21 bolesnik bio u dobi od 28 dana do < 2 godine, 55 bolesnika bilo je u dobi od
≥ 2 do < 12 godina, a 15 bolesnika u dobi od ≥ 12 do < 18 godina.
Nuspojave i odstupanja u laboratorijskim nalazima 3. ili 4. stupnja težine koji su se javljali češće u pedijatrijskih nego u odraslih bolesnika (najmanje 5% veća incidencija) bili su neutropenija (19,8% naspram 4,5%), povećanje tjelesne težine (18,7% naspram 9,6%), koštani prijelomi (11% naspram 2,5%) i plućna infekcija (11% naspram 5,5%). U 91 bolesnika u proširenoj pedijatrijskoj populaciji za ocjenu sigurnosti nije opažen nijedan događaj 5. stupnja. Događaji 3. do 4. stupnja koji su se javljali s učestalošću od ≥ 5% bili su neutropenija (19,8%), povećanje tjelesne težine (18,7%), prijelomi (11%), plućna infekcija (11%) i anemija (8,8%).
Sigurnosni profil u svakoj dobnoj skupini (dojenčad i mala djeca, djeca i adolescenti) sličan je
sveukupnom sigurnosnom profilu lijeka Rozlytrek u pedijatrijskih bolesnika. Starije osobe
Od 853 bolesnika koja su primala entrektinib u svim kliničkim ispitivanjima, njih 227 (26,6%) bilo je u dobi od 65 ili više godina, a 53 bolesnika (6,2%) imala su 75 ili više godina. Ukupan profil sigurnosti entrektiniba u starijih bolesnika sličan je onom opaženom u bolesnika mlađih od 65 godina. Nuspojave koje su se češće javljale (najmanje 5% veća incidencija) u starijih bolesnika nego u onih
mlađih od 65 godina bile su omaglica (44,9% naspram 33,4%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (35,7% naspram 30%), hipotenzija (19,8% naspram 14,5%) i ataksija (24,2% naspram 11,8%).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Rozlytrek 50 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EX14 Mehanizam djelovanja
Entrektinib je inhibitor tropomiozinskih receptorskih tirozin kinaza TRKA, TRKB i TRKC (koje kodiraju NTRK1, NTRK2 odnosno NTRK3 geni za neurotrofne receptorske tirozin kinaze [NTRK]), protoonkogenske proteinske tirozin kinaze ROS (ROS1) i kinaze anaplastičnog limfoma (ALK), čije se vrijednost IC50 kreću od 0,1 do 2 nM. Glavni aktivni metabolit entrektiniba, M5, pokazao je sličnu potentnost i aktivnost protiv TRK, ROS1 i ALK in vitro.
Fuzijski proteini koji sadrže kinaznu domenu TRK, ROS1 ili ALK podržavaju tumorogeni potencijal hiperaktivacijom putova nizvodne signalizacije, koja dovodi do neograničene stanične proliferacije. Entrektinib je in vitro i in vivo ostvario inhibiciju staničnih linija raka dobivenih od različitih vrsta tumora s fuzijama gena NTRK, ROS1 i ALK, uključujući supkutane i intrakranijalne tumore.
Prethodno liječenje drugim lijekovima koji inhibiraju iste kinaze može dovesti do rezistencije na entrektinib. Mutacije u kinaznoj domeni TRK koje uzrokuju rezistenciju utvrđene nakon prekida liječenja entrektinibom uključuju NTRK1 (G595R, G667C) i NTRK3 (G623R, G623E i G623K). Mutacije u kinaznoj domeni ROS1 koje uzrokuju rezistenciju utvrđene nakon prekida liječenja entrektinibom uključuju G2032R, F2004C i F2004I.
Molekularni uzroci primarne rezistencije na entrektinib nisu poznati. Stoga nije poznato utječe li na djelotvornost TRK inhibicije istodobna prisutnost onkogene pogonske mutacije (engl. oncogenic driver) uz fuziju gena NTRK.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Solidni tumori pozitivni na fuzije gena NTRK
Djelotvornost u odraslih bolesnika
Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u objedinjenoj podskupini odraslih bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim solidnim tumorima i fuzijama gena NTRK koji su bili uključeni u jedno od triju multicentričnih otvorenih kliničkih ispitivanja s jednom skupinom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2) ili u multicentrično, otvoreno kliničko ispitivanje s više kohorti,
TAPISTRY. Za uključivanje u tu objedinjenu podskupinu bolesnici su morali imati potvrđene solidne tumore pozitivne na fuzije gena NTRK, mjerljivu bolest prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) i najmanje
12 mjeseci praćenja nakon prve tumorske ocjene po uvođenju liječenja te prethodno nisu smjeli primati inhibitore TRK (nisu bili uključeni bolesnici za koje se znalo da imaju istodobne pogonske mutacije). Bolesnike s primarnim tumorima SŽS-a ocjenjivalo se zasebno, na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neuroonkoloških bolesti (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Bolesnici su primali Rozlytrek u peroralnoj dozi od 600 mg jedanput na dan do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija.
Djelotvornost se ocjenjivala u 242 odrasla bolesnika sa solidnim tumorima i fuzijama gena NTRK koja su bila uključena u navedena ispitivanja. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 47,5% bolesnika bili su muškarci; medijan dobi iznosio je 58 godina (raspon: 19 do
92 godine), uz 37,2% bolesnika u dobi od 65 ili više godina i 9,9% u dobi od 75 ili više godina; 49,4% bolesnika bili su bijele rase, 36,5% Azijati, a njih 3,3% bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 61,9% bolesnika nikad nije pušilo. Funkcionalni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 0 (42,1%), 1 (50%) ili 2 (7,9%). Većina je bolesnika (95,5%) imala metastatsku bolest (najčešća su metastatska sijela bila pluća [62,8%], limfni čvorovi [49,2%], jetra [33,1%], kost [31%] i mozak [16,5%]), 4,5% bolesnika imalo je lokalno uznapredovalu bolest. Kod 76,9% bolesnika rak je bio liječen kirurškim zahvatom, a kod njih 52,5% radioterapijom; 71,5% bolesnika prethodno je primilo sistemsku terapiju za svoj rak, uključujući kemoterapiju (61,6%), dok 37,2% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Najčešći oblici raka bili su rak pluća (24,8%), sarkom (19%), tumori žlijezda slinovnica (15,7%), rak štitnjače (13,6%), kolorektalni rak (7%) i rak dojke (7%). Ukupan medijan trajanja praćenja iznosio je 35,1 mjesec.
Rezultati za djelotvornost u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tablici 6.
Tablica 6: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
| Mjere ishoda za djelotvornost | Rozlytrek n = 242 |
| Primarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a; RECIST 1.1) | |
| Stopa objektivnog odgovora | |
| Broj odgovora | 152/242 |
| ORR% (95% CI*) | 62,8% (56,4; 68,9) |
| Potpun odgovor, n (%) | 41 (16,9%) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 111 (45,9%) |
| Trajanje odgovora** | |
| Broj (%) bolesnika s događajima | 86/152 (56,6%) |
| Medijan, mjeseci (95% CI) | 22 (16,6; 30,4) |
| Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) | 85% (80; 91) |
| Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) | 78% (71; 84) |
| Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) | 69% (62; 77) |
| *Intervali pouzdanosti (engl. confidence intervals, CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom.**Medijan i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom. | |
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK prikazana je u Tablici 7 u nastavku.
Tablica 7: Djelotvornost prema tipu tumora u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
| Tip tumora | Bolesnici (n=242) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Raspon (mjeseci) | ||
| Sarkom | 46 | 29 (63) | (47,6; 76,8) | 2,8; 68,6* |
| Rak pluća nemalih stanica | 60 | 38 (63,3) | (49,9; 75,4) | 3,1; 71,6 |
| Rak žlijezda slinovnica (MASC) | 38 | 32 (84,2) | (68,8; 94) | 2,8; 73,5* |
| Rak dojke (sekretorni) | 12 | 10 (83,3) | (51,6; 97,9) | 5,5; 69,9* |
| Rak dojke (nesekretorni) | 2 | NO, PR | NP | 4,2 |
| Rak dojke (koji nijedrugačije specificiran) | 2 | NO, NO | NP | NP |
| Rak dojke (duktalni) | 1 | PD | NP | NP |
| Rak štitnjače | 33 | 20 (60,6) | (42,1; 77,1) | 5,6; 60,7 |
| Kolorektalni rak | 17 | 6 (35,3) | (14,2; 61,7) | 5,6*; 24* |
| Neuroendokrini rak | 8 | 5 (62,5) | (24,5; 91,5) | 7,4; 31,1 |
| Rak glave i vrata | 5 | 3 (60,0) | (14,7; 94,7) | 4,0; 56,5* |
| Rak gušterače | 6 | 4 (66,7) | (22,3; 95,7) | 5,6*; 12,9 |
| Rak nepoznatog primarnogsijela | 3 | 1 (33,3) | (0,8; 90,6) | 9,1 |
| Rak jajnika | 1 | Bez CR-a/PD-a | NP | NP |
| Karcinom endometrija | 1 | PR | NP | 38,2 |
| Kolangiokarcinom | 1 | PR | NP | 9,3 |
| Rak probavnog sustava(drugi) | 1 | CR | NP | 30,4 |
| Rak probavnog sustava (osim kolorektalnog raka) | 1 | PD | NP | NP |
| Neuroblastom | 1 | NO | NP | NP |
| Rak prostate | 1 | PD | NP | NP |
| Rak penisa | 1 | PD | NP | NP |
| Rak nadbubrežnih žlijezda | 1 | PD | NP | NP |
| * CenzuriranoORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; MASC (engl. mammary analogue secretory carcinoma) = sekretorni karcinom nalik karcinomu mliječnih žlijezda; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti; NO = ne može seocijeniti. | ||||
Budući da su oblici raka pozitivni na fuzije gena NTRK rijetki, ispitivali su se bolesnici s različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao samo ograničen broj bolesnika, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.
ORR u 122 bolesnika kod kojih je prije liječenja lijekom Rozlytrek provedena opsežna molekularna karakterizacija iznosio je 59,8% (95% CI: 50,6; 68,6); među njima je ORR u 97 bolesnika koji su uz fuziju gena NTRK imali i druge genske mutacije iznosio 55,7% (95% CI: 45,2; 65,8), dok je ORR u 25 bolesnika bez drugih genskih mutacija iznosio 76% (95% CI: 54,9; 90,6).
Intrakranijalni odgovor
Ocjenom BICR-a utvrđena je podskupina od 36 odraslih bolesnika koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u, uključujući 20 bolesnika s mjerljivim lezijama u SŽS-u. Intrakranijalni odgovor (IK) prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija zabilježen je u 14 od tih
20 bolesnika (7 potpunih odgovora i 7 djelomičnih odgovora), što znači da je ORR iznosio 70% (95% CI: 45,7; 88,1), a medijan trajanja odgovora 19,7 mjeseci (95% CI: 7,4; 26,6). Pet od tih
20 bolesnika primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka liječenja
lijekom Rozlytrek.
Primarni tumor SŽS-a
U sva je tri ispitivanja ukupno 16 odraslih bolesnika s primarnim tumorima SŽS-a liječeno lijekom Rozlytrek uz minimalno 12 mjeseci praćenja. Dva od tih 16 odraslih bolesnika ostvarila su objektivan odgovor prema ocjeni BICR-a na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neuroonkoloških bolesti (engl. Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO).
Djelotvornost u pedijatrijskih bolesnika
Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u 44 pedijatrijska bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK uključena u ispitivanja STARTRK-NG ili TAPISTRY.
Za uključivanje u analizu bolesnici su morali imati potvrđene solidne tumore pozitivne na fuzije gena NTRK i najmanje 6 mjeseci praćenja, prethodno nisu smjeli primati inhibitore TRK, morali su primiti najmanje jednu dozu entrektiniba te imati mjerljivu ili ocjenjivu bolest na početku ispitivanja.
Bolesnici su primali Rozlytrek u dozama od 20 mg do 600 mg jedanput na dan. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je potvrđeni ORR prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija za ekstrakranijalne tumore odnosno na temelju RANO kriterija za primarne tumore SŽS-a.
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su trajanje potvrđenog odgovora prema ocjeni
BICR-a i vrijeme do prvog potvrđenog objektivnog odgovora (CR ili PR).
Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 45,5% bolesnika bilo je muškog spola, medijan dobi bio je 4 godine (raspon: 2 mjeseca do 15 godina), 52,3% bolesnika bilo je bijele rase, 34,1% bili su Azijati, a 9,1% bolesnika bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla, medijan tjelesne površine iznosio je 0,73 m2 (raspon: 0,2 – 1,9 m2). Na početku ispitivanja
23,8% bolesnika imalo je metastatsku bolest, 76,2% bolesnika imalo je lokalno uznapredovalu bolest, a 43,2% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za rak. Većina bolesnika prethodno je bila liječena, uključujući kirurški zahvat (n=24), radioterapiju (n=8) i/ili sistemsku terapiju (n=25).
Sijela metastatske bolesti uključivala su „drugo“ (4 bolesnika), mozak (3 bolesnika) i
pluća (3 bolesnika). Primarne tumore SŽS-a imalo je 45,5% bolesnika. Ukupan medijan trajanja
praćenja iznosio je 24,2 mjeseca.
Rezultati za djelotvornost u bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK sažeto su prikazani u Tablici 8.
Tablica 8: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
| Mjere ishoda za djelotvornost | Rozlytrek n = 44 | |
| Primarne mjere ishoda** | ||
| Stopa objektivnog odgovora | ||
| Broj odgovora | 32/44 | |
| ORR% (95% CI***) | 72,7% (57,21; 85,04) | |
| Potpun odgovor, n (%) | 20 (45,5%) | |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 12 (27,3%) | |
| Sekundarne mjere ishoda** | ||
| Trajanje odgovora* | ||
| Broj (%) bolesnika s događajima | 6/32 (18,8%) | |
| Medijan, mjeseci (95% CI)Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI)Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) | NO (25,4; NO) | |
| 97% (90; 100) | ||
| 97% (90; 100) | ||
| 84% (70; 99) | ||
| NO = ne može se ocijeniti.* Medijan i stope bez događaja procijenjeni su Kaplan-Meierovom metodom.** Uključuje bolesnike s mjerljivom ili ocjenjivom bolešću. Analiza BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija za solidne tumore (24 bolesnika) odnosno RANO kriterija za primarne tumore SŽS-a (20 bolesnika).*** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom. | ||
Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora prema tipu tumora u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK prikazani su u Tablici 9.
Tablica 9: Djelotvornost prema tipu tumora u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK
| Tip tumora | Bolesnici (n=44) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95% CI | Raspon (mjeseci) | ||
| Primarni tumor SŽS-a | 20 | 10 (50) | (27,2; 72,8) | 5,5; 42,3* |
| Infantilni fibrosarkom | 11 | 10 (90,9) | (58,7; 99,8) | 5,7*; 24* |
| Tumor vretenastih stanica | 8 | 8 (100,0) | (63,1; 100,0) | 5,4*; 23* |
| Sarkom (drugi) | 2 | PR; nije CR/nije PD | NP | 3,7* |
| Melanom | 1 | CR | NP | 42,4* |
| Rak bubrega | 1 | PR | NP | 9,2* |
| Rak štitnjače | 1 | CR | NP | 11,1* |
| * CenzuriranoORR (engl. Objective Response Rate) = stopa objektivnog odgovora; DOR (engl. Duration of Response) = trajanje odgovora; NP = nije primjenjivo zbog malog broja ili izostanka odgovora; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; PR (engl. partial response) = djelomičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti. | ||||
Budući da je rak pozitivan na fuzije gena NTRK rijedak, ispitivali su se bolesnici s različitim vrstama tumora, za neke od kojih je postojao samo ograničen broj bolesnika, zbog čega procijenjeni ORR za pojedinu vrstu tumora nije posve pouzdan. ORR u ukupnoj populaciji možda ne odražava očekivani odgovor kod pojedine specifične vrste tumora.
ROS1-pozitivan NSCLC
Djelotvornost lijeka Rozlytrek ocjenjivala se u objedinjenoj podskupini bolesnika s ROS1-pozitivnim metastatskim NSCLC-om koji su primali Rozlytrek u peroralnoj dozi od 600 mg jedanput na dan, a
bili su uključeni u jedno od tri multicentrična, otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom (ALKA, STARTRK-1 i STARTRK-2). Za uključivanje u tu objedinjenu podskupinu bolesnici su morali imati histološki potvrđen rekurentni ili metastatski ROS1-pozitivan NSCLC, funkcionalni ECOG status ≤ 2, mjerljivu bolest prema verziji 1.1 RECIST kriterija i ≥ 6 mjeseci praćenja te prethodno nisu smjeli primati inhibitor ROS1. U svih je bolesnika na početku ispitivanja provedena ocjena na lezije u SŽS-u.
Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i DOR prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su PFS, OS te u
bolesnika koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u IK-ORR i IK-DOR (također prema
ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija).
Djelotvornost se ocjenjivala u 161 bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om. Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su sljedeće: 35,4% bolesnika bili su muškarci; medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 20 do 86 godina); 24,2% bolesnika bilo je starije od 65 godina, a 4,3% bolesnika starije od 75 godina; 44,1% bolesnika bili su bijele rase, 45,3% Azijati, 4,3% crne rase, a 2,6% bolesnika bilo je hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 62,7% bolesnika nikad nije pušilo. Funkcionalni ECOG status bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 0 (41%), 1 (49,1%) ili 2 (9,9%). Većina je bolesnika (98,1%) imala metastatsku bolest (najčešća sijela bila su limfni čvorovi [69,6%], pluća [50,3%] i mozak [32,9%]), dok je 1,9% bolesnika imalo lokalno uznapredovalu bolest, a 37,3% bolesnika prethodno nije primalo sistemsku terapiju za metastatsku bolest. Pozitivan nalaz na ROS1 utvrđen je NGS-om u 83% bolesnika, fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) u 9% bolesnika i polimeraznom lančanom reakcijom reverznom transkriptazom (engl. reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) u 8% bolesnika. Ukupan medijan trajanja praćenja od primitka prve doze iznosio je 15,8 mjeseci.
Rezultati za djelotvornost u bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om sažeto su prikazani u Tablici 10.
Tablica 10: Ukupna djelotvornost prema ocjeni BICR-a u bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om
| Mjera ishoda za djelotvornost | Rozlytrek n = 161 |
| Primarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a, RECIST 1.1) | |
| Stopa objektivnog odgovora | |
| Broj odgovora | 108/161 |
| ORR% (95% CI***) | 67,1% (59,25; 74,27) |
| Potpun odgovor, n (%) | 14 (8,7%) |
| Djelomičan odgovor, n (%) | 94 (58,4%) |
| Trajanje odgovora* | |
| Broj (%) bolesnika s događajima | 48/108 (44,4%) |
| Raspon (mjeseci) | 1,8**; 42,3** |
| Odgovor održan 6 mjeseci, % (95% CI) | 83% (76; 90) |
| Odgovor održan 9 mjeseci, % (95% CI) | 75% (67; 84) |
| Odgovor održan 12 mjeseci, % (95% CI) | 63% (53; 73) |
| Sekundarne mjere ishoda (prema ocjeni BICR-a, RECIST 1.1) | |
| PFS | |
| Broj (%) bolesnika s događajima | 82/161 (50,9%) |
| 6-mjesečni PFS, % (95% CI) | 77% (70; 84) |
| 9-mjesečni PFS, % (95% CI) | 66% (58; 74) |
| 12-mjesečni PFS, % (95% CI) | 55% (47; 64) |
| Ukupno preživljenje* | |
| Broj (%) bolesnika s događajima | 38/161 (23,6%) |
| 6-mjesečni OS, % (95% CI) | 91% (87; 96) |
| 9-mjesečni OS, % (95% CI) | 86% (81; 92) |
| 12-mjesečni OS, % (95% CI) | 81% (74; 87) |
| *Stope bez događaja procijenjene su Kaplan-Meierovom metodom.**Cenzurirano*** Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su Clopper-Pearsonovom metodom. | |
Među bolesnicima s ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su bili pogodni za ocjenu djelotvornosti i praćeni tijekom ≥ 12 mjeseci (n=94), ORR je iznosio 73,4% (95% CI: 63,3; 82), medijan DOR-a bio je 16,5 mjeseci (95% CI: 14,6; 28,6), a medijan PFS-a 16,8 mjeseci (95% CI: 12; 21,4).
Intrakranijalni odgovor
Ocjenom BICR-a utvrđena je podskupina od 46 bolesnika s ROS1-pozitivnim NSCLC-om koji su na početku ispitivanja imali metastaze u SŽS-u, uključujući 24 bolesnika s mjerljivim lezijama u SŽS-u. Intrakranijalni odgovor prema ocjeni BICR-a na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija prijavljen je u 19 od ta 24 bolesnika (3 potpuna odgovora i 16 djelomičnih odgovora), što znači da je ORR iznosio 79,2% (95% CI: 57,8; 92,9). Postotak bolesnika (95% CI) kod kojih je odgovor trajao ≥ 6 mjeseci,
≥ 9 mjeseci i ≥ 12 mjeseci iznosio je 76% (56; 97), 62% (38; 86) odnosno 55% (29; 80) (Kaplan- Meierove procjene). Devet od ta 24 bolesnika primilo je intrakranijalnu radioterapiju mozga unutar 2 mjeseca prije početka liječenja lijekom Rozlytrek.
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja“. To znači da se očekuju dodatni
podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Farmakokinetički parametri entrektiniba i njegova glavnog aktivnog metabolita (M5) opisani su u
bolesnika sa solidnim tumorima pozitivnima na fuzije gena NTRK i ROS1-pozitivnim NSCLC-om te u
zdravih ispitanika. Farmakokinetika entrektiniba i metabolita M5 linearna je te neovisna o dozi i vremenu. Stanje dinamičke ravnoteže uz svakodnevnu primjenu lijeka Rozlytrek postiže se unutar tjedan dana za entrektinib odnosno dva tjedna za M5.
Prema podacima in vitro, entrektinib je slab supstrat P-gp-a. Točan doprinos P-gp-a in vivo nije poznat. M5 je supstrat P-gp-a. Entrektinib nije supstrat BCRP-a, ali M5 jest. Entrektinib i M5 nisu supstrati prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3.
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene jedne doze od 600 mg lijeka Rozlytrek nakon obroka u bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na fuzije gena NTRK i pozitivnim na ROS1, entrektinib se brzo apsorbirao, dostigavši maksimalne plazmatske koncentracije (Tmax) nakon približno 4 - 6 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, kod primjene entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 5 dana.
Nije opažen klinički značajan učinak hrane na bioraspoloživost entrektiniba.
U zdravih odraslih ispitanika AUC i Cmax lijeka Rozlytrek u obliku filmom obloženih granula bili su slični onima kod primjene kapsula. Rozlytrek kapsule primijenjene u obliku suspenzije s vodom ili mlijekom peroralno ili putem želučane ili nazogastrične sonde postižu sličan AUC i Cmax kao i kapsule koje bolesnik proguta cijele.
Distribucija
Entrektinib i njegov glavni aktivni metabolit M5 u velikoj se mjeri vezuju za proteine u plazmi ljudi neovisno o koncentraciji lijeka. Entrektinib i M5 u sličnoj su se mjeri vezivali za proteine u plazmi ljudi te je pri klinički značajnoj koncentraciji njihov vezani udio iznosio > 99%.
Nakon primjene jedne peroralne doze entrektiniba, geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije (Vz/F) iznosila je 600 l, što ukazuje na opsežnu distribuciju lijeka. Entrektinib je u stanju dinamičke ravnoteže pokazao omjer koncentracija lijeka u mozgu i plazmi od 0,4 do 2,2 kod različitih životinjskih vrsta (miševa, štakora i pasa) pri klinički značajnim razinama sistemske izloženosti.
Biotransformacija
Entrektinib se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4 (~76%). U njegovu metabolizmu u manjoj mjeri sudjeluje i nekoliko drugih CYP enzima te UGT1A4, čiji se ukupan udio u metabolizmu procjenjuje na < 25%. Aktivni metabolit M5 (koji nastaje posredstvom CYP3A4) te izravni
N-glukoronidni konjugat M11 (koji nastaje posredstvom UGT1A4) dva su glavna utvrđena metabolita
entrektiniba u cirkulaciji.
Eliminacija
Prema populacijskom farmakokinetičkom modelu, procijenjena srednja vrijednost akumulacije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene entrektiniba u dozi od 600 mg jedanput na dan iznosila je 1,89 (± 0,381) za entrektinib te 2,01 (± 0,437) za M5. Nakon primjene jedne doze radioizotopom [14C] označenog entrektiniba 83% radioaktivnosti izlučilo se kroz feces (36% doze u obliku neizmijenjenog entrektiniba i 22% u obliku metabolita M5), uz minimalno izlučivanje kroz mokraću (3%).
Entrektinib i M5 čine približno 73% radioaktivnosti u sistemskoj cirkulaciji pri maksimalnoj
koncentraciji (Cmax) te približno polovicu ukupne vrijednosti AUCinf radioaktivnog materijala.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, procijenjeni prividni klirens (CL/F) iznosio je 19,6 l/h za entrektinib te 52,4 l/h za M5. Procijenjeno poluvrijeme eliminacije iznosi 20 sati za entrektinib te 40 sati za M5.
Linearnost/nelinearnost
Entrektinib ima linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 100 mg do 600 mg. Farmakokinetika u posebnim populacijama
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika entrektiniba ocjenjivala se u 78 pedijatrijskih bolesnika starijih od 1 mjeseca. U bolesnika u dobi od > 1 mjeseca do ≤ 6 mjeseci primjenjivala se doza od 250 mg/m2, dok se u bolesnika u dobi od > 6 mjeseci primjenjivala doza od 300 mg/m2 prema 5 kategorija tjelesne površine, pri čemu je najviša doza iznosila 600 mg za djecu tjelesne površine ≥ 1,51 m2.
Podaci dobiveni populacijskim farmakokinetičkim analizama pokazuju da se u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 ili više godina dozom lijeka Rozlytrek od 300 mg jedanput na dan kod tjelesne površine u rasponu od 0,81 m2 do 1,10 m2, odnosno dozom lijeka Rozlytrek od 400 mg jedanput na dan kod tjelesne površine u rasponu od 1,11 m2 do 1,50 m2 te dozom lijeka Rozlytrek od 600 mg jedanput na dan kod tjelesne površine ≥ 1,51 m2 postiže slična sistemska izloženost kao i kod primjene doze lijeka Rozlytrek od 600 mg jedanput na dan u odraslih.
Podaci iz nekompartmentalne analize u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 6 godina pokazali su da je objedinjena sistemska izloženost entrektinibu i metabolitu M5 u pedijatrijskih bolesnika koji su primali Rozlytrek u dozi od 250 mg/m2 ili 300 mg/m2 jedanput na dan u načelu bila manja od srednje vrijednosti sistemske izloženosti u odraslih bolesnika koji su primali Rozlytrek u dozi od 600 mg jedanput na dan. Preporučena doza u toj dobnoj skupini temelji se na dostupnim podacima o djelotvornosti i sigurnosti.
Starije osobe
Farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u izloženosti entrektinibu između bolesnika starijih
od 65 godina i mlađih odraslih osoba.
Oštećenje bubrežne funkcije
Kroz mokraću se u neizmijenjenom obliku izlučuju zanemarive količine entrektiniba i njegova aktivnog metabolita M5 (~3% doze), što pokazuje da bubrežni klirens igra malu ulogu u eliminaciji entrektiniba. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, oštećenje bubrežne funkcije nema značajnog učinka na farmakokinetiku entrektiniba. Utjecaj teškog oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku entrektiniba nije poznat.
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetika entrektiniba ispitivala se u ispitanika s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg entrektiniba objedinjene vrijednosti AUClast entrektiniba i metabolita M5 nisu ukazale ni na kakvu relevantnu promjenu u skupinama s oštećenjem jetrene funkcije u usporedbi sa skupinom s normalnom funkcijom. U odnosu na skupinu s normalnom jetrenom funkcijom, omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (90% CI) iznosio je 1,30 (0,889; 1,89) za skupinu s blagim, 1,24 (0,886; 1,73) za skupinu s umjerenim odnosno 1,39 (0,988; 1,95) za skupinu s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Za nevezani entrektinib i M5, omjer geometrijskih srednjih vrijednosti AUClast (fu) (90 % CI) iznosio je 1,91 (1,21; 3,02) za skupinu s blagim oštećenjem jetrene funkcije, 1,57 (1,06; 2,31) za skupinu s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije te 2,34 (1,57; 3,48) za skupinu s teškim oštećenjem jetrene funkcije, u usporedbi sa skupinom s normalnom funkcijom jetre. Iako je učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetičke parametre nevezanog lijeka općenito slijedio obrazac sličan onom kod učinka na farmakokinetičke parametre ukupnog lijeka, zbog visokog nespecifičnog vezanja u puferu i visoke varijabilnosti, rezultate treba tumačiti s oprezom.
Uz to je također opaženo da je varijabilnost sistemske izloženosti bila visoka, a opažene su se razine
izloženosti preklapale u svim ispitivanim skupinama (vidjeti dio 4.2).
Učinci tjelesne težine, rase i spola
Nisu opažene klinički značajne razlike u farmakokinetici entrektiniba na temelju spola, rase (Azijati,
crna i bijela rasa) i tjelesne težine (4 - 130 kg).
Farmaceutski podaci - Rozlytrek 50 mg
Jezgra granule
celuloza, mikrokristalična (E460)
tartaratna kiselina (E334)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) karmelozanatrij, umrežena (E468)
natrijev stearilfumarat manitol (E421)
magnezijev stearat (E470b) Film ovojnica
titanijev dioksid (E171) talk
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) polietilenglikol 3350
poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran)
Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.
Rozlytrek filmom obložene granule pakirane su u vrećice od laminirane PET/Alu/PE folije. Jedna kutija sadrži 42 vrećice.