Buprenorphine Neuraxpharm 4 mg sublingvalni filmovi

Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru sveobuhvatnog terapijskog praćenja medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja.

Liječenje je namijenjeno za uporabu u odraslih i adolescenata od 15 godina i starijih koji su pristali na liječenje ovisnosti.

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima. Preporučuje se da se liječenje buprenorfinom propisuje kao dio sveobuhvatnog liječenja ovisnosti o opioidima. Rezultat liječenja ovisi o propisanoj dozi, kao i o kombinaciji medicinskih, psiholoških, socijalnih i edukacijskih mjera poduzetih u okviru praćenja bolesnika.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja liječenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. dugodjelujućim ili kratkodjelujućim opioidima), vrijeme proteklo od zadnje uporabe opioida te stupanj ovisnosti o opioidima. Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin se treba uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti (pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (engl. Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)).

Bolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima prvu dozu buprenorfina trebaju uzeti kad se

pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što protekne 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida.

U bolesnika koji primaju metadon, doza metadona mora se smanjiti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom. Dug poluvijek eliminacije metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom. Prvu dozu buprenorfina treba primijeniti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što protekne najmanje 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može pojačati simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

Preporučena početna doza u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina je od 2 do 4 mg u obliku jedne dnevne doze. Dodatna 2 do 4 mg mogu se primijeniti prvog dana ovisno o potrebama pojedinog bolesnika. Buprenorphine Neuraxpharm može se koristiti samo za početnu terapiju kada je indicirana početna pojedinačna dnevna doza od 4 mg.

Tijekom početka liječenja preporučuje se svakodnevno kontrolirati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje filma i kako bi se pratio odgovor bolesnika na liječenje, kao pokazatelj učinkovitog titriranja doze sukladno kliničkom učinku.

Prilagodba doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije prvog dana, bolesnika treba stabilizirati na dozi održavanja tijekom sljedećih nekoliko dana, progresivnim prilagođavanjem doze sukladno kliničkom učinku u pojedinog bolesnika. Doza se titrira u skladu s ponovnom procjenom kliničkog i psihološkog stanja bolesnika te ne smije premašiti maksimalnu pojedinačnu dnevnu dozu od 24 mg buprenorfina. Koraci titriranja doze mogu se postići primjenom kombinacije jačina od 0,4 mg, 4 mg, 6 mg i 8 mg.

Preporučeno je svakodnevno izdavanje buprenorfina, osobito tijekom početka liječenja. Zatim, nakon stabilizacije, bolesniku se može dati zaliha lijeka dovoljna za nekoliko dana liječenja. Međutim, preporučuje se da količina izdanog lijeka bude ograničena na količinu za najviše 7 dana.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigne zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na svaki drugi dan, s time da se daje dvostruka dnevna doza koju pojedini bolesnik inače prima. Na primjer, bolesniku čije je stanje stabilno uz dnevnu dozu od 8 mg buprenorfina može se dati 16 mg buprenorfina svaki drugi dan, bez primjene lijeka u međuvremenu. U nekih bolesnika, nakon što se postigne zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na 3 puta tjedno (na primjer, ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti trostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, bez primjene doze u međuvremenu. Međutim, ukupna dnevna doza na bilo koji dan nikada ne smije biti viša od 24 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza veća od 8 mg buprenorfina dnevno ovakav režim doziranja možda neće biti prikladan.

Smanjivanje doze i prestanak liječenja (postupno smanjivanje lijeka)

Kad se uslijed kliničke procjene i želje bolesnika razmatra prestanak liječenja, on se mora provesti oprezno. Odluka o prestanku liječenja buprenorfinom nakon razdoblja održavanja ili kratke stabilizacije treba se donijeti kao dio sveobuhvatnog plana liječenja. Kako bi se spriječili simptomi ustezanja i mogućnost relapsa na zlouporabu lijeka, doza buprenorfina može se s vremenom postupno smanjivati u povoljnim slučajevima sve do prestanka liječenja. Nakon postizanja zadovoljavajućeg razdoblja stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza buprenorfina se može postupno snižavati; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Dostupnost sublingvalnih filmova u dozama od 0,4 mg, 4 mg, 6 mg i 8 mg omogućava postupno snižavanje doze, ali mogu biti potrebne druge formulacije buprenorfina. Bolesnike treba nadzirati nakon prestanka liječenja buprenorfinom zbog mogućnosti pojave relapsa.

Prelazak s buprenorfina u obliku sublingvalnog filma na druge lijekove koji sadrže buprenorfin i obrnuto (kad je primjenjivo)

U kliničkim ispitivanjima, farmakokinetika filma s 0,4 mg, 4 mg, 6 mg i 8 mg buprenorfina pokazala se sličnom odgovarajućim jačinama doza sublingvalnih tableta buprenorfina Subutex. Pri prelasku s filma na sublingvalne tablete i obrnuto, bolesnika ipak treba nadzirati u slučaju potrebe za ponovnim prilagođavanjem doze.

Međusobna zamjenjivost s drugim lijekovima koji sadrže buprenorfin (osim sublingvalnih tableta) nije ispitivana. Prilikom prelaska između lijekova može biti potrebna prilagodba doze. Bolesnike treba pratiti na znakove predoziranja, ustezanja ili druge naznake premale doze.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u bolesnika starijih od 65 godina nije ustanovljena. Nije

moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status

virusnog hepatitisa.

Učinci oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku buprenorfina procijenjeni su u ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet. Buprenorfin se opsežno metabolizira u jetri i njegova izmjerena razina u plazmi bila je viša u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Sistemska izloženost neznatno je povećana kod ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre i nije ocijenjeno da je potrebna prilagodba doze.

Nakon primijenjene jednokratne doze od 2 mg, sveukupna sistemska izloženost znatno je povećana kod ispitanika s umjerenim (povećanje od 1,6 puta) i teškim (povećanje od 2,8 puta) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog pojave znakova i simptoma toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom buprenorfina.

Buprenorfin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i treba razmotriti smanjenje početnih doza i doza održavanja. S obzirom na izraženo višu izloženost kod teških bolesnika i mogućnost veće akumulacije nakon ponovljenog doziranja, buprenorfin se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili bolesnika s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji veći rizik od ubrzanog oštećenja jetre. Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Promjena doze buprenorfina uglavnom nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina u djece i adolescenata mlađih od 15 godina nije ustanovljena.

Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Sublingvalna primjena.

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalna primjena jedina učinkovita i sigurna primjena ovog lijeka.

Lijek treba primijeniti odmah nakon vađenja iz primarnog pakiranja.

Film se ne smije gutati. Film se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi, za što je obično potrebno 10 do 15 minuta. Bolesnicima se preporučuje da navlaže usta prije doziranja. Bolesnici ne smiju uklanjati film nakon što ga stave ispod jezika niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se film u potpunosti ne otopi. Film se ne smije uklanjati nakon stavljanja, a bolesniku treba pokazati pravilnu tehniku stavljanja.

Ako je za postizanje propisane doze potreban dodatni film, treba ga staviti ispod jezika nakon što se prvi film u potpunosti otopi.

Film se ne smije razdjeljivati prije davanja kako bi se prilagodila doza.

Ciljevi liječenja i prekid liječenja

Prije početka liječenja lijekom Buprenorphine Neuraxpharm, strategiju liječenja, uključujući trajanje liječenja i ciljeve liječenja, treba dogovoriti zajedno s bolesnikom. Tijekom liječenja, treba postojati čest kontakt između liječnika i bolesnika kako bi se procijenila potreba za nastavkom liječenja, razmotrio prekid i prilagodilo doziranje ako je potrebno. Kada bolesniku više nije potrebno liječenje lijekom Buprenorphine Neuraxpharm, može biti preporučljivo postupno smanjivati dozu kako bi se spriječili simptomi ustezanja (vidjeti dio 4.4).

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

• Teška respiratorna insuficijencija

• Teško oštećenje funkcije jetre

• Akutni alkoholizam ili delirium tremens

Primjena u adolescenata: S obzirom na nedostatak podataka u adolescenata u dobi od 15 do 17 godina, bolesnici ove dobne skupine moraju se pažljivije pratiti tijekom liječenja.

Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u svrhe za koje nije namijenjen

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, bilo zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Pogrešna uporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen predstavlja dodatni rizik od pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

U slučajevima intravenske pogrešne uporabe lijeka zabilježene su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis), i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis te druge akutne infekcije kao što su pneumonija i endokarditis.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji prima nedovoljnu dozu buprenorfina može nastaviti reagirati na nekontrolirane simptome ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u svrhe za koje nije namijenjen, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i izdavanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja praćenja stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno razini stabilnosti bolesnika.

Poremećaji disanja povezani sa spavanjem

Opioidi mogu uzrokovati poremećaje disanja povezane sa spavanjem, uključujući centralnu apneju u snu i hipoksemiju povezanu sa spavanjem. Primjena opioida povećava rizik od centralne apneje u snu, koji je ovisan o dozi. U bolesnika u kojih se javi centralna apneja u snu, potrebno je razmotriti smanjenje ukupne doze opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin primjenjivao u kombinaciji s benzodiazepinima ili gabapentinoidima (vidjeti dio 4.5) ili kad se buprenorfin nije primjenjivao u skladu s uputama za propisivanje. Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola ili drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, može doći do po život opasne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom (npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralješnice koje vodi do potencijalnog nedostatka zraka)).

Bolesnike s gore navedenim tjelesnim i/ili farmakološkim čimbenicima rizika treba pratiti i treba razmotriti smanjenje doze.

Buprenorfin u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da vrećice čuvaju na sigurnom, da vrećicu nikada ne otvaraju unaprijed, da lijek čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ukoliko se slučajno proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin može uzrokovati pospanost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su benzodiazepini, sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici) (vidjeti dijelove 4.5 i 4.7).

Rizik kod istodobne primjene sedativa, kao što su benzodiazepini, gabapentinoidi ili slični lijekovi.

Istodobna primjena buprenorfina i sedativa kao što su benzodiazepini, gabapentinoidi ili slični lijekovi može dovesti do sedacije, depresije disanja, kome i smrti. S obzirom na navedene rizike, istodobno propisivanje uz te sedative treba biti ograničeno na bolesnike za koje ne postoje druge mogućnosti liječenja. Ako se donese odluka o propisivanju buprenorfina istodobno uz sedative, treba primijeniti najnižu učinkovitu dozu sedativa, a liječenje treba trajati što je moguće kraće. Bolesnike treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma depresije disanja i sedacije. Strogo se preporučuje upozoriti bolesnike i njihove skrbnike na te simptome (vidjeti dio 4.5).

Tolerancija i poremećaj uzimanja opioida (zlouporaba i ovisnost)

Tolerancija, fizička i psihička ovisnost i poremećaj uzimanja opioida (opioid use disorder, OUD) mogu se razviti nakon ponavljane primjene opioida kao što je Buprenorphine Neuraxpharm.

Zlouporaba ili namjerna pogrešna uporaba lijeka Buprenorphine Neuraxpharm može dovesti do predoziranja i/ili smrti. Rizik od razvoja OUD-a povećan je u bolesnika s osobnom ili obiteljskom poviješću (roditelji ili braća i sestre) poremećaja ovisnosti o drogama (uključujući poremećaj uporabe alkohola), u trenutnih konzumenata duhana ili bolesnika s osobnom poviješću drugih poremećaja mentalnog zdravlja (npr. velika depresija, anksioznost i poremećaji osobnosti).

Prije početka liječenja lijekom Buprenorphine Neuraxpharm i tijekom liječenja, potrebno je s bolesnikom usuglasiti ciljeve liječenja i plan prekida (vidjeti dio 4.2).

Bit će potrebno nadzirati bolesnike u pogledu znakova ponašanja potrage za drogom (npr. prerano traženje nove doze lijeka). To uključuje pregled istodobno uzimanih opioida i psihoaktivnih lijekova (poput benzodiazepina). Za bolesnike sa znakovima i simptomima OUD-a treba razmotriti konzultacije sa specijalistom za ovisnosti.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena buprenorfina i drugih serotonergičkih lijekova kao što su inhibitori MAO-a, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi može dovesti do serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.5).

Ako je klinički opravdano istodobno liječenje drugim serotonergičkim lijekovima, savjetuje se pažljivo nadziranje bolesnika, posebno tijekom početka liječenja i povećanja doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog statusa, autonomnu nestabilnost, neuromuskulatorne poremećaje i/ili simptome poremećaja probavnog sustava.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije ovisno o težini simptoma.

Hepatitis i štetni događaji vezani uz jetru

Teški slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u kontekstu pogrešne uporabe, osobito za intravensku primjenu (vidjeti dio 4.8). Ta oštećenja jetre uglavnom su zabilježena pri visokim dozama i mogla bi biti povezana s mitohondrijskom toksičnošću. U mnogim slučajevima, prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istovremenu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili bolesnika s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji povećani rizik od oštećenja jetre i spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina, kao i tijekom samog liječenja (vidjeti dio 4.2).

Kad se sumnja na štetni događaj vezan uz jetru, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi pojava simptoma ustezanja od lijeka i povrat na zlouporabu droge. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona (s obzirom na dug poluvijek eliminacije metadona). Bolesnike treba strogo pratiti tijekom razdoblja prelaska s metadona na buprenorfin s obzirom na prijavljene simptome ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja od opioida, uvođenje buprenorfina treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma umjerenog ustezanja od lijeka (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja od lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem.

Alergijske reakcije

Prijavljeni su slučajevi akutne i kronične preosjetljivosti na buprenorfin u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešći znakovi i simptomi uključuju osip, urtikariju i pruritus. Prijavljeni su slučajevi bronhospazama, angioedema i anafilaktičkog šoka. Povijest preosjetljivosti na buprenorfin predstavlja kontraindikaciju za uporabu buprenorfina.

Oštećenje funkcije jetre

Učinci oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku buprenorfina procijenjeni su u ispitivanju s jednom dozom nakon stavljanja lijeka u promet. S obzirom na to da se buprenorfin opsežno metabolizira, njegova razina u plazmi bila je viša u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre.

Bolesnici moraju biti pod nadzorom na pojavu znakova i simptoma toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom buprenorfina. Buprenorfin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre primjena buprenorfina je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija putem bubrega može biti produljena, jer se 30 % primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega dolazi do akumulacije metabolita buprenorfina.

Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Inhibitori CYP3A4

Kombinacija sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol i ritonavir, može dovesti do povećane koncentracije buprenorfina u plazmi. Bolesnike koji primaju buprenorfin treba pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka ako se kombinira sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Opća upozorenja vezana za lijekove iz skupine opioida

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju.

Opioidi mogu povećati tlak cerebrospinalne tekućine, što može uzrokovati napadaje. Kao i kod drugih opioida, buprenorfin je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i s povišenim kranijalnim tlakom ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Mioza izazvana opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptomi bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili otežati dijagnozu ili prikriti klinički tijek istodobno prisutne bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom kore nadbubrežne žlijezde (npr. Addisonova bolest).

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s

disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Ne preporučuje se kombinirati buprenorfin s analgeticima II. razine, etilmorfinom i alkoholom (vidjeti dio 4.5).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po filmu, tj. zanemarive količine natrija.

Kombinacije koje se ne preporučuju

Alkohol

Alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina, zbog čega upravljanje vozilima i strojevima može biti opasno. Potrebno je izbjegavati uzimati buprenorfin s alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol.

Buprenorfin treba koristiti uz oprez kod istodobne primjene sa sljedećim lijekovima

Sedativi kao što su benzodiazepini, gabapentinoidi ili slični lijekovi

Istodobna primjena opioida sa sedativima, kao što su benzodiazepini (npr. diazepam, temazepam ili alprazolam), gabapentinoidi (npr. pregabalin, gabapentin) ili slični lijekovi, kao što su barbiturati (npr. fenobarbital) ili kloralhidrat, povećava rizik od sedacije, depresije disanja, kome i smrti zbog aditivnog djelovanja depresora središnjeg živčanog sustava. Doze i trajanje istodobne primjene trebali bi biti ograničeni (vidjeti dio 4.4). Bolesnike se mora upozoriti da je iznimno opasno na svoju ruku primjenjivati benzodiazepine koji im nisu propisani tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo kako im je propisano (vidjeti dio 4.4).

Drugi depresori središnjeg živčanog sustava, kao što su drugi derivati opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određeni antidepresivi, sedativni antagonisti H1-receptora, benzodiazepini, anksiolitici koji nisu benzodiazepini, neuroleptici, klonidin i slične tvari

Istodobna primjena s tim tvarima povećava depresiju središnjeg živčanog sustava. Zbog smanjene pažnje upravljanje vozilima i strojevima može biti opasno. Uz to, za barbiturate postoji povećani rizik od depresije disanja.

Naltrekson i nalmefen

Antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke buprenorfina. Za bolesnike ovisne o opioidima koji trenutno primaju terapiju buprenorfinom, naltrekson i nalmefen mogu naglo uzrokovati duge i intenzivne simptome ustezanja od opioida. U bolesnika koji trenutno primaju terapiju naltreksonom ili nalmefenom, mogu biti blokirani ciljani terapijski učinci buprenorfina.

Opioidni analgetici kao što je morfin

Kad se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju buprenorfin, možda će biti teško postići dostatnu analgeziju. Stoga postoji mogućnost predoziranja i punim agonistom, naročito kad se pokušavaju poništiti učinci parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju. Za pristup bolesnicima kojima su potrebni analgetici i liječenje od ovisnosti o opioidima najbolji su multidisciplinarni timovi u koje su uključeni specijalisti za liječenje boli i za liječenje ovisnosti o opioidima.

Serotonergički lijekovi, kao što su inhibitori MAO-a, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi Povećan je rizik od serotoninskog sindroma, koji je stanje potencijalno opasno po život (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP3A4

Ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (snažni inhibitor CYP3A4) rezultiralo je povećanjem Cmax (za 50 %) i AUC-a (područje ispod krivulje) (za 70 %) buprenorfina, i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju buprenorfin treba pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka ako se kombinira sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir, ili azolski antifungalni lijekovi, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola ili posakonazola).

Induktori CYP3A4

U kliničkom ispitivanju provedenom nad zdravim dobrovoljcima, kombinacija buprenorfina s rifampicinom ili rifabutinom pokazala je smanjenje razina buprenorfina u plazmi od 70 % odnosno 35 % i pojavu simptoma ustezanja u 50 % od 12 dobrovoljnih ispitanika. Stoga se kod istodobne primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje pažljivo nadziranje bolesnika koji primaju buprenorfin, a u skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

Antikolinergici ili lijekovi s antikolinergičnim djelovanjem

Istodobna primjena buprenorfina s antikolinergicima ili lijekovima s antikolinergičnim djelovanjem (npr. triciklički antidepresivi, antihistaminici, antipsihotici, lijekovi za opuštanje mišića, lijekovi protiv Parkinsonove bolesti) mogu dovesti do pojačanih antikolinergičnih nuspojava.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni buprenorfina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Buprenorfin za vrijeme trudnoće treba primjenjivati isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalni rizik za fetus.

Ako majka kronično uzima buprenorfin na kraju trudnoće, u bilo kojoj dozi, u novorođenčeta se može pojaviti sindrom ustezanja (plač visoke frekvencije, otežano hranjenje, neadekvatno spavanje, razdražljivost, tremor, hipertonija, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se može pojaviti od nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja. U novorođenčadi su također prijavljeni slučajevi poremećaja disanja. Posljedično, ako majka prima terapiju do kraja trudnoće, treba razmotriti neonatalno praćenje tijekom prvih postanatalnih dana.

Dojenje

Vrlo male količine buprenorfina i njegova metabolita izlučuju se u majčino mlijeko. Te količine nisu dovoljne da bi spriječile sindrom ustezanja od lijeka koji može imati odgođeni nastup u dojene djece. Nakon procjene pojedinačnih čimbenika rizika, dojenje se može razmotriti u bolesnica koje primaju terapiju buprenorfinom.

Plodnost

Podaci o učincima buprenorfina na plodnost ljudi su ograničeni.

U ispitivanju farmakoloških doza na miševima, zabilježene su atrofija i tubularna mineralizacija testisa u životinja koje su primale terapiju. Ispitivanja na štakorima nisu pokazala nikakve štetne učinke na plodnost, iako je zabilježen otežani okot (vidjeti dio 5.3).

Buprenorfin malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima. Ovaj lijek može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom uvođenja liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa teškim strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja bili su simptomi često povezani s ustezanjem od lijeka (npr. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol).

Tablični popis nuspojava

U tablici 1 sažeto su prikazane prijavljene nuspojave s povišenom incidencijom u bolesnika liječenih

buprenorfinom (n=103) u ključnim kliničkim ispitivanjima u usporedbi s placebom (n=107). Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/ 10 000) i nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih nuspojava

Ovisnost o lijeku

Ponavljana primjena sublingvalnih filmova lijeka Buprenorphine Neuraxpharm može dovesti do ovisnosti o lijeku, čak i u terapijskim dozama. Rizik od ovisnosti o lijeku može varirati ovisno o bolesnikovim individualnim čimbenicima rizika, dozi i trajanju liječenja opioidima (vidjeti dio 4.4).

Depresija disanja

Zabilježena je depresija disanja. Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin primjenjivao u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5) ili kad se buprenorfin nije primjenjivao u skladu s uputama za propisivanje. Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora središnjeg živčanog sustava, poput alkohola ili drugih opioida (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Neonatalni sindrom ustezanja

Neonatalni sindrom ustezanja prijavljen je u novorođenčadi čije su majke primale buprenorfin tijekom trudnoće. Sindrom može biti blaži i dugotrajniji nego kod kratkodjelujućih μ-agonista opioida. Vrsta sindroma ovisi o majčinoj anamnezi uporabe lijeka (vidjeti dio 4.6).

Reakcije preosjetljivosti

Najčešći znakovi i simptomi preosjetljivosti uključuju osip, urtikariju i pruritus. Prijavljeni su slučajevi bronhospazma, depresije disanja, angioedema i anafilaktičkog šoka.

Povećane transaminaze, hepatitis, žutica

Pojavili su se slučajevi povećanih transaminaza i hepatitisa sa žuticom, koji su uglavnom imali pozitivan ishod (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Buprenorfin ima teoretski široku granicu sigurne uporabe zbog svojih svojstava parcijalnog agonista opioida.

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava glavni je simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti (vidjeti dio 4.4). Znakovi predoziranja također mogu uključivati sedaciju, miozu, hipotenziju, mučninu i povraćanje.

Liječenje/zbrinjavanje

U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu

respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika.

Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne njege. Po

potrebi treba osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti u okružje gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje. Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona) injekcijom, usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom jer se buprenorfin visoko veže na receptore morfija.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja. Nalokson se može iščistiti brže od buprenorfina, zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna. Daljnju stopu intravenske infuzije treba titrirati prema reakciji bolesnika. Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksonom.