Archifar 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Archifar 1000 mg
ARCHIFAR je indiciran za liječenje sljedećih infekcija u odraslih i djece u dobi od 3 mjeseca i starije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1):
-
teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonije uzrokovane mehaničkom ventilacijom
-
bronho-pneumonalne infekcije kod cistične fibroze
-
komplicirane infekcije mokraćnog sustava
-
komplicirane intraabdominalne infekcije
-
intrapartalne i postpartalne infekcije
-
komplicirane infekcije kože i mekih tkiva
-
akutni bakterijski meningitis
ARCHIFAR se može koristiti za liječenje bolesnika s febrilnom neutropenijom, za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.
H A L M E D
29 - 11 - 2023
O D O B R E N O1
Liječenje bolesnika s bakterijemijom koja je povezana ili se sumnja da bi mogla biti povezana s bilo kojom gore navedenom infekcijom.
Prilikom primjene je potrebno pridržavati se prihvaćenih smjernica o pravilnoj uporabi antibakterijskih lijekova.
Doziranje
Tablice niže u tekstu navode opće preporuke za doziranje.
Doziranje meropenema i trajanje liječenja treba odrediti ovisno o vrsti i težini infekcije te kliničkom odgovoru bolesnika.
Doze do 2000 mg tri puta dnevno u odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno u djece mogu biti potrebne kod liječenja nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije koje su uzrokovane s manje osjetljivim mikroorganizmima (primjerice Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili kod vrlo teških infekcija.
Dodatno razmatranje doze je potrebno pri liječenju bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti niže).
Odrasli i adolescenti:| Infekcija | Doza primijenjena svakih 8 sati |
| Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonijeuzrokovane mehaničkom ventilacijom | 500 mg ili 1000 mg |
| Bronhopneumonalne infecije kod cistične fibroze | 2000 mg |
| Komplicirane infekcije mokraćnog sustava | 500 mg ili 1000 mg |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
| Intrapartalne i postpartalne infekcije | 500 mg ili 1000 mg |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva | 500 mg ili 1000 mg |
| Akutni bakterijski meningitis | 2000 mg |
| Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom | 1000 mg |
Meropenem se obično daje kao intravenska infuzija u trajanju od 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6).
Doze do 1000 mg mogu se primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene koji bi podržali primjenu doza od 2000 mg u obliku intravenske bolus injekcije u odraslih bolesnika.
Oštećenje funkcije bubrega
U odraslih i adolescenata s klirensom kreatinina manjim od 51 ml/min potrebno je smanjiti dozu prema niže navedenoj tablici. Dostupni su ograničeni podaci koji bi podržali primjenu navedenih doza prilagodbe za pojedinačnu dozu od 2000 mg.
| Klirens kreatinina (ml/min) | Doza(na osnovi doze od 500 mg, 1000 mg ili 2000 mg prema prethodnoj tablici) | Učestalost | |
| 26 - 50 | jedna pojedinačna doza | svakih 12 sati | |
| 10 - 25 | polovica jedne pojedinačne doze | svakih 12 sati | |
| < 10 | polovica jedne pojedinačne doze | svaka 24 sata | |
| 2 | H A L M E D29 - 11 - 2023O D O B R E N O | ||
Meropenem se odstranjuje hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu lijeka treba dati nakon završetka hemodijalize.
Nema potvrđenih preporuka doziranja za bolesnike na peritonealnoj dijalizi. Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).
Doziranje u starijih bolesnika
U starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina iznad 50 ml/min nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska populacijaDjeca mlađa od 3 mjeseca
Sigurnost i djelotvornost primjene te optimalni režim doziranja meropenema u djece mlađe od 3 mjeseca nisu utvrđeni. Međutim, ograničeni broj farmakokinetičkih podataka ukazuje da doza od 20 mg/kg primijenjena svakih 8 sati može biti prikladna za ovu dobnu skupinu (vidjeti dio 5.2).
Djeca u dobi od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne težine
Preporučeni režimi doziranja su navedeni u sljedećoj tablici:
| Infekcija | Doza koju treba primijeniti svakih 8 sati |
| Teške pneumonije, uključujući bolničke i pneumonijeuzrokovane mehaničkom ventilacijom | 10 ili 20 mg/kg |
| Bronhopneumonalne infekcije kod cistične fibroze | 40 mg/kg |
| Komplicirane infekcije mokraćnog sustava | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplicirane intraabdominalne infekcije | 10 ili 20 mg/kg |
| Komplicirane infekcije kože i mekih tkiva | 10 ili 20 mg/kg |
| Akutni bakterijski meningitis | 40 mg/kg |
| Primjena u bolesnika s febrilnom neutropenijom | 20 mg/kg |
Djeca s više od 50 kg tjelesne težine
Primjenjuju se doze za odrasle.
Nema iskustva u liječenju djece s oštećenjem bubrega. Način primjene
Meropenem se obično primjenjuje u obliku intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (vidjeti dijelove 6.2, 6.3 i 6.6). Doze do 20 mg/kg se mogu primijeniti u obliku intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta.
Ograničeni su podaci o sigurnosti primjene doza od 40 mg/kg koji bi podržali primjenu u obliku intravenske bolus injekcije u djece.
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na bilo koji antibiotik iz skupine karbapenema.
Teška reakcija preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teške kožne reakcije) na bilo koji tip betalaktamskih antibiotika (npr. penicilini ili cefalosporini).
Kod izbora meropenema, u liječenju pojedinog bolesnika treba procijeniti prikladnost primjene karbapenemskog antibiotika ovisno o težini infekcije, prevalenciji otpornosti na druge odgovarajuće antibiotike i riziku od karbapenem-rezistentnih bakterija.
Otpornost Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp
Otpornost Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp na peneme varira unutar Europske unije. Prije propisivanja lijeka preporučuje se provjeriti lokalna prevalencija otpornosti.
Reakcije preosjetljivosti
Kao i kod svih ostalih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne, i u nekim slučajevima fatalne, reakcije preosjetljivosti (vidjeti dijelove 4.3 i 4.8).
Bolesnici s prethodno zabilježenom preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta – laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na meropenem. Prije početka liječenja meropenemom, treba provjeriti je li bolesnik ranije imao reakcije preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.
Ako se razvije teška reakcija preosjetljivosti, treba prekinuti liječenje i poduzeti odgovarajuće mjere.
Teške kožne nuspojave (SCAR), kao što su Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), eritema multiforme (EM), akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP) zabilježene su u bolesnika liječenih meropenemom (vidjeti dio 4.8). Ako simptomi upućuju na pojavu ovih reakcija, liječenje meropenemom se mora odmah prekinuti i razmotriti druge mjere liječenja.
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika
Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis su zabilježeni kod primjene gotovo svih antibiotika, uključujući i meropenem, a po težini mogu varirati od blagih do po život opasnih. Stoga je važno posumnjati na navedene dijagnoze u bolesnika kod kojih tijekom ili nakon liječenja meropenemom dođe do pojave proljeva (vidjeti dio 4.8). U tom slučaju treba razmotriti prekid liječenja meropenemom i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.
Konvulzije
Tijekom liječenja karbapenemima, uključujući meropenem, ponekad su zabilježeni slučajevi napadaja (vidjeti dio 4.8).
Nadziranje funkcije jetre
Tijekom liječenja meropenemom treba pažljivo nadzirati funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre s kolestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).
Primjena u bolesnika s bolešću jetre: prilikom primjene meropenema u bolesnika s bolešću jetre treba pažljivo nadzirati funkciju jetre. Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).
Direktni antiglobulinski test (Coombsov test) serokonverzije
Tijekom liječenja meropenemom može doći do pozitivnih rezultata direktnog ili indirektnog Coombsovog testa.
Istodobna primjena s valproatnom kiselinom/natrijevim valproatom/valpromidom
Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).
ARCHIFAR sadrži natrij.
ARCHIFAR 500 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: svaka bočica sadrži približno 2,0 mmola ili oko 45 mg natrija, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.
ARCHIFAR 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju: svaka bočica sadrži približno 4,0 mmola ili oko 90 mg natrija, što treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija.
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, osim s probenecidom.
Probenecid se natječe s meropenemom za aktivnu tubularnu sekreciju i stoga inhibira njegovo izlučivanje putem bubrega te na taj način produljuje poluvrijeme eliminacije i povisuje koncentraciju meropenema u plazmi. Ako se probenecid primjenjuje istovremeno s meropenemom, potreban je oprez.
Mogući učinak meropenama na vezivanje drugih lijekova na proteine plazme ili na metabolizam drugih lijekova nije ispitivan. Međutim, postotak vezivanja meropenema na proteine plazme je vrlo nizak pa se stoga ne očekuju interakcije s drugim tvarima na temelju ovog mehanizma.
Zabilježeno je sniženje koncentracije valproatne kiseline u krvi kada se primjenjivala istodobno s karbapenemima. Tijekom dva dana zabilježeno je smanjenje koncentracije valproatne kiseline od 60 – 100
%. Zbog brzog nastupa i opsega smanjenja razine, ne preporučuje se istodobna primjena valproatne kiseline/natrijevog valproata/valpromida s karbapenemskim lijekovima te takvu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi
Istovremena primjena antibiotika s varfarinom može povećati njegov antikoagulantni učinak. Prijavljeni su brojni slučajevi povećanja antikoagulantnog učinka oralnih antikoagulansa, uključujući varfarin, u bolesnika koji su istodobno primali antibiotike. Rizik može varirati ovisno o podležećoj infekciji, dobi i općem stanju bolesnika, stoga je teško procijeniti utjecaj antibiotika na povećanje INR (međunarodnog normaliziranog omjera, eng. International Normalised Ratio). Preporučuje se često praćenje INR tijekom i neposredno nakon istodobne primjene antibiotika i oralnih antikoagulansa.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni meropenema u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena meropenema tijekom trudnoće. Dojenje
Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mlijeko. Meropenem ne bi trebalo primjenjivati tijekom dojenja, osim ako potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za dijete.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rada sa strojevima, treba uzeti u obzir da su tijekom liječenja meropenemom prijavljene glavobolja, parestezije i konvulzije.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju koje je obuhvaćalo 4 872 bolesnika s 5 026 ekspozicija terapiji meropenemom bile su proljev (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i upale na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešće prijavljene nuspojave koje se odnose na laboratorijske pretrage su bile trombocitoza (1,6 %) i povećane vrijednosti jetrenih enzima (1,5 – 4,3%).
Tablični prikaz nuspojava
U niže navedenoj tablici nuspojave su navedene prema organskim sustavima i učestalosti: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1 000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskog sustava | Učestalost | Nuspojava | ||
| Infekcije i infestacije | manje često | oralna i vaginalna kandidijaza | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | često | trombocitemija | ||
| manje često | eozinofilija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, hemolitičkaanemija | |||
| Poremećaji imunološkog sustava | manje često | angioedem, anafilaksija (vidjetidijelove 4.3 i 4.4) | ||
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja | ||
| manje često | parestezije | |||
| rijetko | konvulzije (vidjeti dio 4.4) | |||
| Poremećaji probavnog sustava | često | proljev, povraćanje, mučnina, bol uabdomenu | ||
| manje često | kolitis povezan s primjenomantibiotika (vidjeti dio 4.4) | |||
| Poremećaji jetre i žuči | često | povišene razine transaminaza, povišena razina alkalne fosfataze u krvi, povišena razina laktatnedehidrogenaze u krvi | ||
| manje često | povišene razine bilirubina u krvi | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | često | osip, svrbež | ||
| manje često | urtikarija, toksična epidermalnanekroliza, Steven-Johnsonov sindrom, eritema multiforme | |||
| nepoznato | reakcija na lijek s eozinofilijom isistemskom reakcijom (DRESS sindrom) | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | manje često | povišena razina kreatinina u krvi,povišena razina ureje u krvi | ||
| Opći poremećaji i reakcije na | često | |||
| upala, bol | ||||
| 6 | 29 - 11 - 2023O D O B R E N O | |||
H A L M E D
| mjestu primjene | manje često | tromboflebitis, bol na mjestu primjene |
Pedijatrijska populacija
ARCHIFAR je odobren za primjenu u djece starije od 3 mjeseca. Temeljem ograničenih raspoloživih podataka nema dokaza o povećanom riziku od bilo koje nuspojave kod djece. Sve zaprimljene prijave bile su u skladu s onima prijavljenim u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Relativno predoziranje je moguće, posebice u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ako doza nije prilagođena kao što je navedeno u dijelu 4.2. Ograničena iskustva nakon stavljanja lijeka u promet su pokazala da su nuspojave zabilježene nakon predoziranja u skladu s profilom nuspojava opisanim u dijelu 4.8, obično su po težini blage te se povuku nakon prekida liječenja ili smanjenja doze. Potrebno je razmotriti simptomatsko liječenje.
U osoba s normalnom funkcijom bubrega, meropenem se brzo izlučuje putem bubrega. Hemodijaliza će ukloniti meropenem i njegov metabolit.
Farmakološka svojstva - Archifar 1000 mg
Farmakoterapijska skupina: pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu; karbapenemi; ATK oznaka: J01DH02
Mehanizam djelovanja
Meropenem djeluje baktericidno tako što inhibira sintezu stanične stijenke Gram-pozitivnih i Gram- negativnih bakterija vezanjem na penicilin-vezujuće proteine (PBP, od engl. Penicillin-Binding Proteins).
Odnos farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava (PK/PD)
Slično kao i kod drugih beta-laktamskih lijekova, utvrđeno je da je učinkovitost meropenema razmjerna vremenu tijekom kojeg su njegove koncentracije u plazmi više od minimalnih inhibitornih koncentracija MIC (T>MIC). U nekliničkim ispitivanjima meropenem je pokazao aktivnost kada su koncentracije u plazmi bile iznad minimalnih inhibitornih koncentracija uzročnika tijekom približno 40% razdoblja između primjene dviju doza. U kliničkim uvjetima ova ciljna vrijednost nije utvrđena.
Mehanizam rezistencijeBakterijska rezistencija na meropenem može biti uzrokovana:
-
smanjenom propusnošću vanjske membrane Gram–negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina)
-
smanjenjem afiniteta ciljnih PBP-a
-
povećanjem ekspresije komponenti efluksne pumpe, i
-
proizvodnjom beta–laktamaza koje mogu hidrolizirati karbapeneme.
U Europskoj uniji su zabilježeni lokalizirani klasteri infekcija uzrokovanih karbapenem–rezistentnim bakterijama.
Nema ciljane ukrižene rezistencije između meropenema i lijekova iz skupine kinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu pokazati rezistenciju na više od jedne skupine antibakterijskih lijekova kada mehanizam koji je u podlozi uključuje nepropusnost i/ili efluksnu pumpu(e).
Granične vrijednostiKliničke granične vrijednosti testiranja minimalnih inhibitornih koncentracija (MIC) prema kriterijima Europskog povjerenstva za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (EUCAST), navedene su u sljedećoj tablici.
EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2013-02-11, v 3.1)| Mikroorganizam | Osjetljiv (S) (mg/l) | Otporan (R) (mg/l) |
| Enterobacteriaceae | ≤ 2 | > 8 |
| Pseudomonas spp. | ≤ 2 | > 8 |
| Acinetobacter spp. | ≤ 2 | > 8 |
| Streptococcus skupine A, B, C i G | vidjeti 6 | vidjeti 6 |
| Streptococcus pneumoniae1 | ≤ 2 | > 2 |
| Viridans skupina streptococci2 | ≤ 2 | > 2 |
| Enterococcus spp. | -- | -- |
| Staphylococcus spp. | vidjeti 3 | vidjeti 3 |
| Haemophilus influenzae1,2 i Moraxellacatarrhalis2 | ≤ 2 | > 2 |
| Neisseria meningitidis 2,4 | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Gram–pozitivni anaerobi osim Clostridiumdifficile | ≤ 2 | > 8 |
| Gram–negativni anaerobi | ≤ 2 | > 8 |
| Listeria monocytogenes | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Granične vrijednosti nevezane za bakterijskuvrstu5 | ≤ 2 | > 8 |
1 Granične vrijednosti meropenema za Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae kod meningitisa iznose 0,25 mg/l (osjetljiv) i 1 mg/l (otporan).
2 Izolati čije su MIC vrijednosti iznad osjetljive granične vrijednosti su vrlo rijetki ili još nema izvještaja o njima. U slučaju da se otkriju takvi izolati treba ponoviti postupak identifikacije i testove antimikrobne osjetljivosti i, u slučaju pozitivnog nalaza, proslijediti izolat u referentni laboratorij. Dok se ne dokaže klinički učinak, sojeve čije su MIC vrijednosti iznad trenutno prihvaćene granične vrijednosti za rezistentne uzročnike treba prihvatiti kao rezistentne.
3 Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme se izvodi na osnovu osjetljivosti na cefoksitin.
4 Granične vrijednosti se odnose samo na meningitis.
5 Granične vrijednosti nevezane za bakterijsku vrstu su utvrđene uglavnom iz PK/PD podataka i ne ovise o distribuciji MIC za specifične vrste. Koriste se samo za organizme koji nemaju specifične granične vrijednosti. Granične vrijednosti nevezane za bakterijsku vrstu se temelje na sljedećim dozama: EUCAST granične vrijednosti primjenjuju se na meropenem 1000 mg 3 puta dnevno, primijenjen intravenski tijekom 30 minuta kao najniža doza. Doza od 2000 mg 3 puta dnevno je uzeta u obzir za teške infekcije i u postavljanju I/R granične vrijednosti.
6 Osjetljivost streptokoka skupina A,B,C i G na beta-laktame se izvodi na osnovu osjetljivosti na penicilin.
-- = Određivanje osjetljivosti se ne preporučuje budući da nije predviđeno liječenje navedenog uzročnika meropenemom.
Izolati mogu biti označeni s R bez prethodnog određivanja.
Prevalencija stečene rezistencije pojedinih vrsta varira geografski i mijenja se tijekom vremena te je poželjno poznavanje lokalnih podataka o rezistenciji, posebice prilikom liječenja teških oblika infekcija. U slučajevima kada je lokalna prevalencija rezistencije tolika da je uopće upitna primjena ovog lijeka u liječenju određenih infekcija, potrebno je konzultirati stručnjaka iz tog područja.
Sljedeća lista patogena je sastavljena na temelju kliničkog iskustva i terapijskih smjernica.
Vrste koje su u pravilu osjetljive Gram-pozitivni aerobi Enterococcus faecalis$Staphylococcus aureus (meticilin-osjetljivi sojevi)£
Staphylococcus species (meticilin-osjetljivi sojevi) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)
Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Gram–negativni aerobi Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitides Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens
Gram-pozitivni anaerobi Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P anaerobius, P. magnus)
Gram-negativni anaerobi Bacteroides caccae Bacteroides fragilis grupa Prevotella bivia Prevotella disiens
Vrste kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problemGram-pozitivni aerobi
Enterococcus faecium$†
Gram-negativni aerobi Acinetobacter species Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa
Prirođeno rezistentni organizmiGram-negativni aerobi Stenotrophomonas maltophilia Legionella species
Ostali mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae$ Vrste koje pokazuju prirodnu intermedijarnu osjetljivost
£ Svi meticilin–rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem
† Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja
Maleus i melioidoza: Uporaba meropenema u ljudi osnovana je na in vitro podacima o osjetljivosti za B. mallei i B. pseudomallei i s ograničenim podacima o primjeni u ljudi.
Liječnici koji liječe bolest trebaju se osloniti na nacionalne i/ili internacionalne smjernice o liječenju sakagije (maleusa) i melioidoze.
U zdravih ispitanika srednje poluvrijeme eliminacije iznosi približno 1 sat; srednji volumen distribucije je približno 0,25 l/kg (11–27 l) i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg te pada na 205 ml/min pri dozi od 2000 mg. Nakon 30-minutne intravenske infuzije doza od 500, 1000 i 2000 mg postižu se srednje vršne koncentracije u plazmi (Cmax) od približno 23, 49 i 115 μg/ml, što odgovara vrijednostima površine ispod krivulje (AUC) od 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon 5-minutne infuzije Cmax vrijednosti iznose oko 52 μg/ml za dozu od 500 mg i 112 μg/ml za dozu od 1000 mg. U bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom višekratna primjena svakih 8 sati neće izazvati nakupljanje meropenema.
Rezultati ispitivanja u 12 bolesnika kojima je post-operativno primijenjen meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 sati zbog intraabdominalne infekcije pokazali su usporedive vrijednosti Cmax i poluvijeka s vrijednostima u zdravih ispitanika, ali je volumen raspodjele bio veći, tj. 27 l.
Distribucija
Prosječno vezanje meropenema na proteine plazme iznosi oko 2% i neovisno je o koncentraciji. Nakon brze intravenske primjene (tijekom 5 minuta ili kraće) farmakokinetika je bieksponencijalna što je manje uočljivo nakon infuzije u trajanju od 30 minuta. Meropenem dobro prodire u više tjelesnih tekućina i tkiva uključujući pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tekućinu, tkivo ženskih spolnih organa, kožu, fasciju, mišiće i peritonealni eksudat.
Biotransformacija
Meropenem se metabolizira hidrolizom beta-laktamskog prstena čime nastaje mikrobiološki neaktivni metabolit. In vitro merepenem u usporedbi s imipenemom pokazuje smanjenu osjetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom–I (DHP-I) te ne zahtijeva istodobnu primjenu DHP-I inhibitora.
Eliminacija
Približno 70% (50–75%) doze meropenema se primarno izlučuje putem bubrega u nepromijenjenom obliku tijekom 12 sati. Dodatnih 28% se izlučuje u obliku mikrobiološki inaktivnog metabolita. Samo oko 2% doze se izlučuje fecesom. Izmjereni bubrežni klirens i učinak probenecida ukazuju na to da meropenem podliježe i glomerularnoj filtraciji i tubularnoj sekreciji.
Oštećena funkcija bubrega
Oštećena funkcija bubrega dovodi do povećanja površine ispod krivulje (AUC) u plazmi i produljenja poluvijeka meropenema. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33–74 ml/min) AUC se povećala 2,4 puta. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4–23 ml/min) AUC se povećala 5 puta, a kod bolesnika na hemodijalizi (CrCL <2 ml/min) 10 puta u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima (CrCL >80 ml/min).
Površina ispod krivulje mikrobiološki neaktivnog metabolita s otvorenim prstenom je također znatno povećana u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s umjereno i teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Meropenem se uklanja hemodijalizom, tijekom koje je klirens oko 4 puta veći od klirensa kod anuričnih bolesnika.
Oštećena funkcija jetre
Ispitivanje u bolesnika s alkoholnom cirozom jetre nije pokazalo učinke bolesti jetre na farmakokinetiku meropenema nakon višekratnog doziranja.
Odrasli bolesnici
Farmakokinetička ispitivanja provedena u odraslih bolesnika nisu pokazala značajne farmakokinetičke razlike u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima jednake bubrežne funkcije. Populacijski model napravljen prema podacima dobivenih u 79 bolesnika s intraabdominalnom infekcijom ili upalom pluća, ukazao je na ovisnost središnjeg volumena o tjelesnoj težini i ovisnost klirensa o klirensu kreatinina i životnoj dobi.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika u dojenčadi i djece s infekcijama nakon primjene doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazala je vrijednosti Cmax slične onima u odraslih nakon primjene doza od 500, 1000, odnosno 2000 mg. Usporedba je pokazala konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvijeka u plazmi sličnu onoj u odraslih, osim u najmlađih ispitanika (<6 mjeseci t½ 1,6 sati). Srednje vrijednosti klirensa meropenema iznosile su 5,8 ml/min/kg (6–12 godina), 6,2 ml/min/kg (2–5 godine), 5,3 ml/min/kg (6 do 23 mjeseca) i 4,3 ml/min/kg (2–5 mjeseci). Približno 60% primijenjene doze se izlučilo urinom tijekom 12 sati u nepromijenjenom obliku dok se 12% izlučilo u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tekućini djece s meningitisom iznosi približno 20% koncentracije izmjerene u plazmi, iako se vrijednosti u pojedinačnih bolesnika značajno razlikuju.
Farmakokinetka meropenema u novorođenčadi koja zahtijeva antiinfektivno liječenje pokazala je veći klirens u novorođenčadi više kronološke ili gestacijske dobi, s ukupnim prosječnim poluvijekom od 2,9 sati. Monte Carlo simulacija temeljena na populacijskom PK modelu pokazala je da doza od 20 mg/kg primijenjena svakih 8 sati postiže 60% T>MIC za P. aeruginosa u 95% nedonoščadi i 91% donesene novorođenčadi.
Stariji bolesnici
Farmakokinetička ispitivanja u zdravih starijih dobrovoljaca (65–80 godina) su pokazala smanjenje klirensa iz plazme. To je smanjenje u izravnom odnosu sa smanjenjem klirensa kreatinina povezanog s dobi, dok je ne-bubrežni klirens tek neznatno smanjen. Zato u starijih bolesnika ne treba prilagođavati dozu meropenema, osim kod onih s umjereno do teško oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
