Tremfya 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC16. Mehanizam djelovanja

Guselkumab je ljudsko IgG1λ monoklonsko protutijelo koje se selektivno vezuje za protein interleukin 23 (IL-23) s velikom specifičnošću i afinitetom putem veznog mjesta antigena. IL-23 je citokin koji sudjeluje u upalnim i imunosnim odgovorima. Blokiranjem vezivanja IL-23 za njegov receptor, guselkumab inhibira o interleukinu-23 ovisnu staničnu signalizaciju i oslobađanje proupalnih citokina.

Razine IL-23 povišene su u koži bolesnika s plak psorijazom. U bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću razine IL-23 povišene su u tkivu kolona. Pokazalo se da u in vitro modelima guselkumab inhibira biološku aktivnost IL-23 blokiranjem njegove interakcije s receptorom za IL-23 na staničnoj površini, čime ometa signalizaciju, aktivaciju te citokinske kaskade posredovane IL-23. Guselkumab svoje kliničke učinke kod plak psorijaze, psorijatičnog artritisa, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti ostvaruje blokadom signalnog puta citokina IL-23.

Pokazalo se da su mijeloidne stanice koje eksprimiraju Fc-gama receptor 1 (CD64) dominantan izvor IL-23 u upaljenom tkivu kod psorijaze, ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. Guselkumab in vitro

blokira IL-23 i vezuje se za CD64. Ovi rezultati ukazuju na to da guselkumab može neutralizirati IL-23 na staničnom izvoru upale.

Farmakodinamički učinci

U jednom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom smanjilo ekspresiju gena za signalizaciju putem IL-23/Th17 i profile genske ekspresije povezane s psorijazom, što su pokazale analize mRNK iz biopsijskih uzoraka kožnih lezija bolesnika s plak psorijazom uzetih u 12. tjednu u odnosu na one uzete na početku ispitivanja. U istom je ispitivanju faze I liječenje guselkumabom dovelo do poboljšanja histoloških mjerila psorijaze u 12. tjednu, uključujući smanjenje debljine epiderme i gustoće T-stanica. Osim toga, u ispitivanjima faze II i faze III kod plak psorijaze primijećene su i smanjene serumske vrijednosti IL-17A, IL-17F i IL-22 u bolesnika liječenih guselkumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ti su rezultati u skladu s kliničkom korišću primijećenom kod liječenja plak psorijaze guselkumabom.

U bolesnika s psorijatičnim artritisom iz ispitivanja faze III serumske razine proteina akutne faze:

C-reaktivnog proteina, serumskog amiloida A, IL-6 i izvršnih citokina Th17 stanica IL-17A, IL-17F i IL-22 bile su povišene na početku ispitivanja. Guselkumab je snizio razine tih proteina unutar 4 tjedna nakon početka liječenja. Do 24. tjedna guselkumab je dodatno snizio razine tih proteina u odnosu na početnu vrijednost, ali i u odnosu na placebo.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću liječenje guselkumabom dovelo je do smanjenja razine upalnih biljega, uključujući C-reaktivni protein (CRP) i fekalni kalprotektin, tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja, a ta su se smanjenja održala tijekom godine dana terapije održavanja.

Serumske vrijednosti proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ smanjile su se već u 4. tjednu i nastavile su se smanjivati tijekom 12 tjedana uvodnog liječenja. Guselkumab je također smanjio razine RNA proteina IL-17A, IL-22 i IFNγ u biopsijskom uzorku sluznice kolona u 12. tjednu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se u trima multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima faze III (ispitivanju intravenskog uvodnog liječenja [QUASAR induction study, QUASAR IS], ispitivanju terapije održavanja [QUASAR maintenance study, QUASAR MS] i ispitivanju supkutanog uvodnog liječenja ASTRO) provedenima u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP), biološku terapiju (inhibitore TNF-a, vedolizumab), inhibitor Janus kinaze (JAK) i/ili modulatore receptora sfingozin-1-fosfata (S1P) (primjenjivo samo za ispitivanje ASTRO), ili nisu podnosili te terapije. Osim toga, djelotvornost i sigurnost guselkumaba ocjenjivale su se i u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze IIb provedenom radi utvrđivanja uvodne doze (ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze), koje je uključivalo sličnu populaciju bolesnika s ulceroznim kolitisom kao i ispitivanje uvodnog liječenja faze III.

Aktivnost bolesti ocjenjivala se na temelju modificiranog Mayo rezultata (engl. modified Mayo score, mMS), 3-komponentnog Mayo rezultata (0-9) koji se dobiva zbrojem podrezultata za sljedeće

3 sastavnice (0 do 3 boda za svaki podrezultat): učestalost stolice, rektalno krvarenje i centralno ocijenjen endoskopski podrezultat. Umjeren do težak oblik aktivnog ulceroznog kolitisa definirao se kao mMS rezultat između 5 i 9, podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1 te endoskopski podrezultat 2 (što se definiralo kao izražen eritem, obliteracija vaskularnog uzorka, vulnerabilnost sluznice i/ili erozije) ili endoskopski podrezultat od 3 (što se definiralo kao spontano krvarenje i ulceracija).

Ispitivanje uvodnog liječenja: QUASAR IS

U ispitivanju uvodnog liječenja QUASAR IS bolesnici su bili randomizirani u omjeru 3:2 za primanje guselkumaba u dozi od 200 mg ili placeba intravenskom infuzijom u 0., 4. i 8. tjednu. Ukupno je ocijenjen 701 bolesnik. Medijan mMS rezultata na početku ispitivanja iznosio je 7, pri čemu je

35,5% bolesnika imalo početni mMS rezultat 5 do 6, a njih 64,5% početni mMS rezultat 7 do 9, dok je 67,9% bolesnika imalo početni endoskopski podrezultat 3. Medijan dobi iznosio je 39 godina (raspon: 18 do 79 godina); 43,1% bolesnika bilo je ženskog spola; 72,5% identificiralo se kao bijelci, 21,4% kao Azijci, a 1% kao crnci.

Uključeni bolesnici mogli su uzimati stabilne doze oralnih aminosalicilata, MTX-a, 6-MP, AZA i/ili oralnih kortikosteroida. Na početku ispitivanja 72,5% bolesnika primalo je aminosalicilate, 20,8% njih imunomodulatore (MTX, 6-MP ili AZA), a 43,1% kortikosteroide. Istodobna primjena bioloških terapija ili JAK inhibitora nije bila dopuštena.

Ukupno je 49,1% bolesnika prethodno bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom i/ili JAK inhibitorom. Među njima je 87,5% bolesnika prethodno neuspješno liječeno inhibitorom TNF-a, 54,1% vedolizumabom, a 18% JAK inhibitorom, dok je 47,4% bolesnika prethodno neuspješno liječeno najmanje dvjema od tih terapija. Ukupno 48,4% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek ni JAK inhibitor, a 2,6% njih prethodno je primalo biološki lijek ili JAK inhibitor i nije doživjelo neuspjeh liječenja.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu uključivale su simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, klinički odgovor, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema rezultatu Upitnika o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) (Tablica 3).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 12. tjednu u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Tablica 3: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u ispitivanju QUASAR IS

1. Guselkumab u dozi od 200 mg kao uvodna intravenska doza u 0., 4. i 8. tjednu.

2. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

3. p < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode (prilagođena za

   stratifikacijske faktore: neuspješno liječenje biološkim lijekom i /ili JAK inhibitorom i istodobna primjena kortikosteroida na početku ispitivanja).

4. Dodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 11 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

5. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.

6. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.

7. Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

8. Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

9. Kombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.

10. Umor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.

11. Ukupan IBDQ rezultat ≥ 170.

U ispitivanje QUASAR IS i ispitivanje QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze bilo je uključeno i 48 bolesnika s početnim mMS rezultatom 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1. U bolesnika čiji je početni mMS rezultat iznosio 4 djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 12. tjednu, bila je u skladu s onom u ukupnoj populaciji s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa.

Podrezultati za rektalno krvarenje i učestalost stolice

U bolesnika liječenih guselkumabom smanjenja podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice opažena su već u 2. tjednu, a nastavila su se smanjivati do 12. tjedna.

Ispitivanje terapije održavanja: QUASAR MS

Ispitivanje QUASAR MS ocjenjivalo je 568 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili u ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U ispitivanju QUASAR MS ti su bolesnici bili randomizirani za primanje supkutane terapije održavanja guselkumabom u dozi 100 mg svakih 8 tjedana, guselkumabom u dozi 200 mg svaka 4 tjedna ili placebom tijekom 44 tjedna.

Primarna mjera ishoda bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u 44. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 44. tjednu uključivale su, između ostaloga, simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida, histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice, poboljšanje umora i remisiju prema IBDQ rezultatu (Tablica 4).

Značajno veći udjeli bolesnika bili su u kliničkoj remisiji u 44. tjednu u objema skupinama liječenima guselkumabom u odnosu na onu koja je primala placebo.

Tablica 4: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 44. tjednu u ispitivanju QUASAR MS

1. Supkutana injekcija guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana nakon režima uvodnog liječenja.

2. Supkutana injekcija guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna nakon režima uvodnog liječenja.

3. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

4. Bolesnici koji su ostvarili klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.

5. p < 0,001; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.

6. Dodatnih 7 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 6 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg te 6 bolesnika u

   skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

7. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) i/ili JAK inhibitora za ulcerozni kolitis.

8. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.

9. Ne zahtijevaju bilo kakvo liječenje kortikosteroidima najmanje 8 tjedana prije 44. tjedna i ujedno ispunjavaju kriterije za kliničku remisiju u

   44. tjednu.

10. Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

11. Kombinacija histološkog cijeljenja (infiltracija neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva na temelju Geboesove ocjenske ljestvice) i endoskopskog cijeljenja u skladu s prethodnom definicijom.

12. Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka uvodnog liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

13. p < 0,01; prilagođena razlika između liječenja (95% CI) na temelju Cochran-Mantel-Haenszelove metode prilagođene za stratifikacijske faktore pri randomizaciji.

14. Endoskopski podrezultat 0.

o Umor se ocjenjivao na temelju Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava za mjerenje ishoda prema navodima bolesnika (PROMIS). Poboljšanje umora definiralo se kao smanjenje početnog rezultata za ≥ 7 bodova, što se smatra klinički značajnim.

1. Ukupan IBDQ rezultat ≥ 170.

2. Ispitanici koji su postigli kliničku remisiju 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze.

3. Dodatna 3 bolesnika u skupini koja je primala placebo, 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u dozi od 100 mg i 3 bolesnika u

skupini koja je primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno su bila izložena biološkom lijeku ili JAK inhibitoru, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.

U ispitivanjima QUASAR IS i QUASAR MS djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su zabilježene neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini i prethodnom liječenju biološkom terapijom ili JAK inhibitorom.

U ispitivanju QUASAR MS bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od supkutane primjene guselkumaba u dozi od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 3 mg/l opažene su klinički značajne brojčane razlike od

> 15% između skupina koje su primale dvije različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda u

44. tjednu: kliničku remisiju (48% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih

8 tjedana), održavanje kliničke remisije (88% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 50% uz 100 mg svakih 8 tjedana), kliničku remisiju bez primjene kortikosteroida (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 30% uz 100 mg svakih 8 tjedana), endoskopsko cijeljenje (52% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 35% uz 100 mg svakih 8 tjedana) i histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice (46% uz 200 mg svaka 4 tjedna naspram 29% uz 100 mg svakih 8 tjedana).

U ispitivanje QUASAR MS bio je uključen i 31 bolesnik čiji je mMS rezultat na početku uvodnog liječenja iznosio 4, uključujući endoskopski podrezultat 2 ili 3 i podrezultat za rektalno krvarenje ≥ 1, a koji je ostvario klinički odgovor 12 tjedana nakon intravenske primjene guselkumaba u ispitivanju QUASAR IS ili ispitivanju QUASAR za utvrđivanje raspona uvodne doze. U tih je bolesnika djelotvornost guselkumaba u odnosu na placebo, mjerena na temelju kliničke remisije, kliničkog odgovora i endoskopskog cijeljenja u 44. tjednu, bila u skladu s onom u ukupnoj populaciji.

Simptomatska remisija tijekom vremena

U ispitivanju QUASAR MS simptomatska remisija, definirana kao podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja i podrezultat za rektalno krvarenje 0, održala se do

44. tjedna u objema skupinama liječenima guselkumabom, dok je u skupini koja je primala placebo opaženo njezino smanjenje (Slika 1):

Slika 1: Udio bolesnika u simptomatskoj remisiji do 44. tjedna u ispitivanju QUASAR MS

Bolesnici koji su odgovorili na produljeno liječenje guselkumabom u 24. tjednu

Bolesnici liječeni guselkumabom koji nisu ostvarili klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja primili su supkutane doze guselkumaba od 200 mg u 12., 16. i 20. tjednu. U ispitivanju QUASAR IS 66/120 (55%) bolesnika liječenih guselkumabom koji nisu postigli klinički odgovor u 12. tjednu uvodnog liječenja ostvarili su klinički odgovor u 24. tjednu. Bolesnici koji su odgovorili na liječenje guselkumabom u 24. tjednu bili su uključeni u ispitivanje QUASAR MS i primali su supkutane doze guselkumaba od 200 mg svaka 4 tjedna. U 44. tjednu ispitivanja QUASAR MS, 83/123 (67%) tih bolesnika održalo je klinički odgovor, a njih 37/123 (30%) ostvarilo je kliničku remisiju.

Povrat djelotvornosti nakon gubitka odgovora na guselkumab

Devetnaest bolesnika koji su primali guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana i doživjeli prvi gubitak odgovora (10%) između 8. i 32. tjedna ispitivanja QUASAR MS primalo je zaslijepljeno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna. Njih 11 (58%) ostvarilo je simptomatski odgovor, a 5 bolesnika (26%) ostvarilo je simptomatsku remisiju nakon 12 tjedana.

Histološka i endoskopska ocjena

Histološka remisija definirala se kao histološki rezultat na Geboesovoj ljestvici ≤ 2 B.0 (bez prisutnosti neutrofila u sluznici [i lamini propriji i epitelu], izostanak oštećenja kripta i izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva prema Geboesovoj ocjenskoj ljestvici). U ispitivanju QUASAR IS histološku remisiju u 12. tjednu postiglo je 40% bolesnika liječenih guselkumabom i 19% onih koji su primali placebo. U ispitivanju QUASAR MS histološku remisiju u 44. tjednu postiglo je 59% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana, 61% bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna te 27% bolesnika koji su primali placebo.

Normalizacija endoskopskog izgleda sluznice definirala se kao endoskopski podrezultat 0. U ispitivanju QUASAR IS normalizaciju endoskopskog nalaza u 12. tjednu postiglo je 15% bolesnika liječenih guselkumabom i 5% bolesnika koji su primali placebo.

Objedinjeni ishodi za histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice

Objedinjene ishode, koji su uključivali simptomatsku remisiju, normalizaciju endoskopskog nalaza, histološku remisiju i razinu fekalnog kalprotektina ≤ 250 mg/kg u 44. tjednu, ostvario je veći udio bolesnika liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana (22%) ili 200 mg svaka 4 tjedna (28%) u odnosu na one koji su primali placebo (9%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu ispitivanja QUASAR IS bolesnici liječeni guselkumabom su u usporedbi s onima koji su primali placebo ostvarili veća i klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata i rezultata za sve domene IBDQ-a (crijevne simptome, uključujući bol u abdomenu i neodgodivu potrebu za pražnjenjem crijeva, sistemsku funkciju, emocionalnu funkciju i društvenu funkciju). Ta su se poboljšanja održala do 44. tjedna u bolesnika liječenih guselkumabom u ispitivanju QUASAR MS.

Hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom

Do 12. tjedna ispitivanja QUASAR IS hospitalizacije povezane s ulceroznim kolitisom zabilježene su kod manjeg udjela bolesnika u skupini liječenoj guselkumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo (1,9%; 8/421 naspram 5,4%; 15/280).

ASTRO

U ispitivanju ASTRO bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i

8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna, ili placeba.

Ukupno je sudjelovalo 418 bolesnika. Medijan dobi bolesnika iznosio je 40 godina (raspon: 18 do 80 godina); 38,8% bolesnika bilo je ženskog spola; 64,6% identificiralo se kao bijelci, 28,9% kao Azijci, a 3,1% kao crnci.

Uključeni bolesnici mogli su uzimati stabilne doze oralnih aminosalicilata, imunomodulatora (AZA, 6-MP, MTX) i/ili oralnih kortikosteroida (do 20 mg prednizona na dan ili ekvivalent). Na početku ispitivanja 77,3% bolesnika primalo je aminosalicilate, 20,1% njih imunomodulatore, a

32,8% kortikosteroide. Istodobna primjena bioloških terapija, JAK inhibitora ili modulatora S1P receptora nije bila dopuštena. Ukupno je 40,2% bolesnika prethodno bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora, 58,1% njih prethodno nije primalo biološki lijek, JAK inhibitor ni modulator S1P receptora, a 1,7% prethodno je primalo biološki lijek, JAK inhibitor ili modulator S1P receptora i nije doživjelo neuspjeh liječenja.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ASTRO bila je klinička remisija definirana mMS rezultatom u

12. tjednu. Sekundarne mjere ishoda u 12. tjednu uključivale su simptomatsku remisiju, endoskopsko cijeljenje, klinički odgovor i histološko-endoskopsko cijeljenje sluznice (vidjeti Tablicu 5). Sekundarne mjere ishoda u 24. tjednu uključivale su kliničku remisiju i endoskopsko cijeljenje (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 5: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja ASTRO

1. Uvodno liječenje guselkumabom u supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu.

2. Prilagođena razlika između liječenja i pripadajući intervali pouzdanosti temeljili su se na objedinjenoj razlici u riziku izračunatoj primjenom Mantel-Haenszelovih stratifikacijskih pondera i Satove metode procjene varijance. Stratifikacijske varijable bile su status neuspješnog prethodnog liječenja biološkim lijekom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora (da ili ne) i Mayo endoskopski podrezultat na početku ispitivanja (umjeren [2] ili težak [3]).

3. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

4. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja od početka uvodnog liječenja te podrezultat za rektalno krvarenje 0.

5. p < 0,001

6. Dodatna 4 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 3 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab prethodno su bila izložena biološkom lijeku, JAK inhibitoru ili modulatoru S1P receptora, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.

7. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab), JAK inhibitora i/ili modulatora S1P receptora za ulcerozni kolitis.

8. Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

9. Smanjenje modificiranog Mayo rezultata od početka liječenja za ≥ 30% i ≥ 2 boda, uz smanjenje početnog podrezultata za rektalno krvarenje za ≥ 1 bod ili podrezultat za rektalno krvarenje 0 ili 1.

10. Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice i rezultat ≤ 3,1 na Geboesovoj ljestvici (koji ukazuje na infiltraciju neutrofila u < 5% kripta, izostanak oštećenja kripta te izostanak erozija, ulceracija ili granulacijskog tkiva).

Tablica 6: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost u 24. tjednu ispitivanja ASTRO

1. Guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana.

2. Guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna.

3. Prilagođena razlika između liječenja i pripadajući intervali pouzdanosti temeljili su se na objedinjenoj razlici u riziku izračunatoj primjenom Mantel-Haenszelovih stratifikacijskih pondera i Satove metode procjene varijance. Stratifikacijske varijable bile su status neuspješnog prethodnog liječenja biološkim lijekom, JAK inhibitorom i/ili modulatorom S1P receptora (da ili ne) i Mayo endoskopski podrezultat na početku ispitivanja (umjeren [2] ili težak [3]).

4. Podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost, podrezultat za rektalno krvarenje 0 i endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

5. p < 0,001

6. Dodatna 4 bolesnika koja su primala placebo, 1 bolesnik koji je primao guselkumab u dozi od 100 mg i 2 bolesnika koja su primala guselkumab u dozi od 200 mg prethodno su bila izložena biološkom lijeku, JAK inhibitoru ili modulatoru S1P receptora, ali nisu doživjela neuspjeh liječenja.

7. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab), JAK inhibitora i/ili modulatora S1P receptora za ulcerozni kolitis.

8. Endoskopski podrezultat 0 ili 1 bez vulnerabilnosti sluznice.

Simptomatska remisija tijekom vremena

Do 12. tjedna ispitivanja ASTRO simptomatsku remisiju, definiranu kao podrezultat za učestalost stolice 0 ili 1 i bez povećanja u odnosu na početnu vrijednost i podrezultat za rektalno krvarenje 0, postigao je veći udio bolesnika iz skupina liječenih guselkumabom nego onih iz skupine koja je primala placebo (Slika 2).

Slika 2: Udio bolesnika u simptomatskoj remisiji do 12. tjedna ispitivanja ASTRO

Podrezultati za rektalno krvarenje i učestalost stolice

U odnosu na bolesnike koji su primali placebo, u onih liječenih guselkumabom već su u 2. tjednu opažena smanjenja podrezultata za rektalno krvarenje i učestalost stolice.

Histološka i endoskopska ocjena

Histološku remisiju u 12. tjednu postiglo je 44% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg te 20% onih koji su primali placebo.

Normalizaciju endoskopskog izgleda sluznice u 24. tjednu postiglo je 21% odnosno 26% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana počevši od 16. tjedna odnosno u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna počevši od 12. tjedna, u usporedbi s 4% bolesnika koji su primali placebo.

Bol u abdomenu i neodgodiva potreba za pražnjenjem crijeva

Kod većeg udjela bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg nego onih koji su primali placebo u 12. tjednu opažen je izostanak boli u abdomenu (56% naspram 31%) i neodgodive potrebe za pražnjenjem crijeva (49% naspram 24%).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

Kvaliteta života kod ulceroznog kolitisa ocjenjivala se upitnikom IBDQ. Remisiju prema IBDQ rezultatu u 12. tjednu postigao je veći udio bolesnika iz objedinjenih skupina liječenih guselkumabom u supkutanoj dozi od 400 mg (61%) nego onih iz skupine koja je primala placebo (34%).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost guselkumaba u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti koji nisu dovoljno dobro odgovorili ili su izgubili odgovor na oralne kortikosteroide, konvencionalne imunomodulatore (AZA, 6-MP, MTX) i/ili biološku terapiju (inhibitor TNF-a ili vedolizumab) ili nisu podnosili te terapije ocjenjivale su se u trima kliničkim ispitivanjima faze III: dvama 48-tjednim multicentričnim, randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom i aktivnim lijekom (ustekinumabom) kontroliranim ispitivanjima s paralelnim skupinama koja su imala identičan dizajn (GALAXI 2 i GALAXI 3) i jednom 24-tjednom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama (GRAVITI). Sva tri ispitivanja imala su dizajn bez ponovne randomizacije (engl. treat-through): bolesnici randomizirani za primanje guselkumaba (ili ustekinumaba u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3) nastavili su primati tu terapiju za cijelog trajanja ispitivanja.

GALAXI 2 i GALAXI 3

U ispitivanjima faze III GALAXI 2 i GALAXI 3 umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao indeks aktivnosti Crohnove bolesti (engl. Crohn’s Disease Activity Indeks, CDAI)

≥ 220 i ≤ 450 i pojednostavljeni endoskopski indeks težine Crohnove bolesti (engl. Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma). Dodatni kriteriji za ispitivanja GALAXI 2/3 uključivali su srednju vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice > 3 ili srednju vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu > 1.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:2:2:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna odnosno guselkumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana ili ustekinumaba u uvodnoj intravenskoj dozi od približno 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 90 mg svakih 8 tjedana, ili su primali placebo. Bolesnici koji nisu odgovorili na placebo od 12. tjedna primali su ustekinumab.

Ukupno je u ispitivanjima GALAXI 2 (n=508) i GALAXI 3 (n=513) ocijenjen 1021 bolesnik. Medijan dobi iznosio je 34 godine (raspon: 18 do 83 godine); 57,6% bolesnika bilo je muškog spola; 74,3% identificiralo se kao bijelci, 21,3% kao Azijci, a 1,5% kao crnci.

U ispitivanju GALAXI 2, 52,8% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 7,5% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,9% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 5,3% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 37,4% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 29,9% njih konvencionalne imunomodulatore.

U ispitivanju GALAXI 3, 51,9% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom (50,3% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno najmanje 1 inhibitorom TNFα, a 9,6% nije podnosilo ili je neuspješno liječeno vedolizumabom), 41,5% bolesnika prethodno nije primalo biološki lijek, a 6,6% njih prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 36,1% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 30,2% njih konvencionalne imunomodulatore.

Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda u odnosu na placebo u ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 prikazani su u Tablici 7 (12. tjedan) i Tablici 8 (48. tjedan). Rezultati za glavne sekundarne mjere ishoda u 48. tjednu u odnosu na ustekinumab prikazani su u Tablici 9 i Tablici 10.

Tablica 7: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

1. Uvodno intravensko liječenje guselkumabom u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu – U ovom su stupcu prikazani objedinjeni podaci za obje skupine liječene guselkumabom jer su bolesnici do 12. tjedna primali isti uvodni intravenski režim.

2. Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

3. Dodatnih 9 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 38 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u intravenskoj dozi od 200 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

4. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a ili vedolizumab) za Crohnovu bolest.

5. Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.

6. Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

7. Poboljšanje umora definira se kao poboljšanje rezultata Kratkog upitnika o umoru 7a iz informacijskog sustava PROMIS za ≥ 7 bodova.

8. Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.

9. p < 0,001

10. p < 0,05

Tablica 8: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

1. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

2. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

3. Klinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u

   48. tjednu.

4. Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.

5. p < 0,001

6. Sudionici koji su u 12. tjednu ispunjavali kriterije za nedovoljno dobar odgovor smatrali su se bolesnicima bez odgovora u 48. tjednu, neovisno o skupini liječenja.

Tablica 9: Udio bolesnika koji su postigli glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

1. Ustekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

2. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

3. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

4. Kombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.

5. Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.

6. Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.

7. Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

8. Klinička remisija bez primjene kortikosteroida definira se kao CDAI rezultat < 150 bez primjene kortikosteroida u 48. tjednu.

9. Postojana klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150 pri ≥ 80% svih posjeta između 12. i 48. tjedna (najmanje 8 od 10 posjeta), koji moraju uključivati posjet u 48. tjednu.

10. Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost

    dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

11. p < 0,05

12. Odgovori u 48. tjednu ocjenjivali su se neovisno o kliničkom odgovoru u 12. tjednu.

    Tablica 10: Udio bolesnika koji su postigli mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na ustekinumab u 48. tjednu prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

    	Ustekinumab:6 mg/kg za uvodno intravensko liječenje→ 90 mg svakih 8 tjedana supkutanominjekcijoma	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 100 mg svakih 8 tjedana supkutanom injekcijomb	Guselkumab: uvodno intravensko liječenje → 200 mg svaka 4 tjedna supkutanom injekcijomc
    Klinička remisija u 48. tjednu i endoskopski odgovord u 48. tjednu
    Ukupna populacija	34% (N=291)	42% (N=286)	47% (N=296)
    Prethodnoneliječeni biološkim lijekome	43% (N=121)	51% (N=116)	55% (N=128)
    Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekomf	26% (N=156)	37% (N=153)	41% (N=147)
    Endoskopski odgovorg u 48. tjednu
    Ukupna populacija	37% (N=291)	48% (N=286)	53% (N=296)
    Prethodnoneliječeni biološkim lijekome	43% (N=121)	59% (N=116)	59% (N=128)
    Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekomf	31% (N=156)	43% (N=153)	47% (N=147)
    Endoskopska remisijah u 48. tjednu
    Ukupna populacija	16% (N=291)	25% (N=286)	21% (N=296)
    Prethodnoneliječeni biološkim lijekome	19% (N=121)	34% (N=116)	27% (N=128)
    Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekomf	13% (N=156)	21% (N=153)	14% (N=147)

    Klinička remisijai u 48. tjednu
    Ukupna populacija	63% (N=291)	65% (N=286)	70% (N=296)
    Prethodno neliječeni biološkim lijekome	75% (N=121)	73% (N=116)	77% (N=128)
    Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekomf	53% (N=156)	61% (N=153)	64% (N=147)

    1. Ustekinumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 6 mg/kg u 0. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 90 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

    2. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana tijekom najviše 48 tjedana.

    3. Guselkumab u uvodnoj intravenskoj dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna tijekom najviše 48 tjedana.

    4. Kombinacija kliničke remisije i endoskopskog odgovora u skladu s definicijama u nastavku.

    5. Dodatnih 14 bolesnika u skupini koja je primala ustekinumab, 21 bolesnik u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

    6. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.

    7. Endoskopski odgovor definira se kao poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50% ili SES-CD rezultat ≤ 2.

    8. Endoskopska remisija definira se kao SES-CD rezultat ≤ 2.

    9. Klinička remisija definira se kao CDAI rezultat < 150.

U ispitivanjima GALAXI 2 i GALAXI 3 djelotvornost i sigurnost guselkumaba dosljedno su se bilježile neovisno o dobi, spolu, rasi i tjelesnoj težini.

Prema analizi potpopulacija iz objedinjenih ispitivanja faze III iz programa GALAXI, bolesnici s velikim upalnim opterećenjem po završetku uvodnog liječenja ostvarili su dodatnu korist od primjene guselkumaba u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna u usporedbi sa supkutanom dozom održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana. Među bolesnicima kojima je po završetku uvodnog liječenja CRP iznosio > 5 mg/l opažene su klinički značajne razlike između dviju skupina koje su primale različite doze guselkumaba za sljedeće mjere ishoda: kliničku remisiju u 48. tjednu (54,1% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 71,0% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka

4 tjedna), endoskopski odgovor u 48. tjednu (36,5% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih

8 tjedana naspram 50,5% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna) i remisiju prema PRO-2 rezultatu u 48. tjednu (51,8% uz supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana naspram 61,7% uz supkutanu dozu od 200 mg svaka 4 tjedna).

Klinička remisija tijekom vremena

CDAI rezultati bilježili su se pri svakom bolesnikovu posjetu. Na Slici 3 prikazan je udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna.

Slika 3: Udio bolesnika u kliničkoj remisiji do 48. tjedna prema objedinjenim podacima iz ispitivanja GALAXI 2 i GALAXI 3

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U 12. tjednu su u skupinama koje su primale guselkumab u usporedbi s onom koja je primala placebo opažena veća poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva u odnosu na početak ispitivanja, što se ocjenjivalo na temelju ukupnog IBDQ rezultata. Ta su se poboljšanja u obama ispitivanjima održala do 48. tjedna.

GRAVITI

U ispitivanju faze III GRAVITI umjeren do težak oblik aktivne Crohnove bolesti definirao se kao CDAI rezultat ≥ 220 i ≤ 450 i SES-CD rezultat ≥ 6 (ili ≥ 4 za bolesnike s izoliranom bolešću ileuma) te srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≥ 4 ili srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≥ 2.

U ispitivanju GRAVITI bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 za primanje guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno guselkumaba u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i

1. tjednu, a zatim u supkutanoj dozi održavanja od 200 mg svaka 4 tjedna, ili placeba. Svi bolesnici iz skupine koja je primala placebo koji su zadovoljili kriterije za prelazak na aktivno (rescue) liječenje primili su guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg u 16., 20. i 24. tjednu, a zatim su primali supkutanu dozu od 100 mg svakih 8 tjedana.

   Ukupno je ocijenjeno 347 bolesnika. Medijan dobi iznosio je 36 godina (raspon: 18 do 83 godine); 58,5% bolesnika bilo je muškog spola; 66% identificiralo se kao bijelci, 21,9% kao Azijci, a 2,6% kao crnci.

   U ispitivanju GRAVITI 46,4% bolesnika prethodno je bilo neuspješno liječeno najmanje jednom biološkom terapijom, 46,4% prethodno nije primalo biološki lijek, a 7,2% prethodno je primalo biološki lijek i nije doživjelo neuspjeh liječenja. Na početku ispitivanja 29,7% bolesnika primalo je oralne kortikosteroide, a 28,5% njih konvencionalne imunomodulatore.

   Rezultati za koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u 12. tjednu u odnosu na placebo prikazani su u Tablici 11.

   Tablica 11: Udio bolesnika koji su postigli koprimarne i glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uz guselkumab u odnosu na placebo u 12. tjednu ispitivanja GRAVITI

   	Placebo	Guselkumab u dozi od 400 mg supkutanom injekcijoma
   Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost
   Klinička remisijab u 12. tjednu
   Ukupna populacija	21% (N=117)	56%c (N=230)
   Prethodno neliječeni biološkim lijekomd	25% (N=56)	50% (N=105)
   Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome	17% (N=53)	60% (N=108)
   Endoskopski odgovorf u 12. tjednu
   Ukupna populacija	21% (N=117)	41%c (N=230)
   Prethodno neliječeni biološkim lijekomd	27% (N=56)	49% (N=105)
   Prethodno neuspješno liječenibiološkim lijekome	17% (N=53)	33% (N=108)
   Glavne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost
   Klinički odgovorg u 12. tjednu
   Ukupna populacija	33% (N=117)	73%c (N=230)
   Prethodno neliječeni biološkim lijekomd	38% (N=56)	68% (N=105)
   Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome	28% (N=53)	78% (N=108)
   Remisija prema PRO-2 rezultatuh u 12. tjednu
   Ukupna populacija	17% (N=117)	49%c (N=230)
   Prethodno neliječeni biološkim lijekomd	18% (N=56)	44% (N=105)
   Prethodno neuspješno liječeni biološkim lijekome	17% (N=53)	52% (N=108)

   1. Guselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg u 0., 4. i 8. tjednu

   2. Klinička remisija: CDAI rezultat < 150

   3. p < 0,001

   4. Dodatnih 8 bolesnika u skupini koja je primala placebo i 17 bolesnika u skupini koja je primala guselkumab u supkutanoj dozi od 400 mg prethodno je bilo izloženo biološkom lijeku, ali nije doživjelo neuspjeh liječenja.

   5. Uključuje nedovoljno dobar odgovor, gubitak odgovora ili nepodnošenje biološke terapije (inhibitori TNF-a, vedolizumab) za Crohnovu bolest.

   6. Endoskopski odgovor: poboljšanje početnog SES-CD rezultata za ≥ 50%.

   7. Klinički odgovor: smanjenje početnog CDAI rezultata za ≥ 100 bodova ili CDAI < 150.

   8. Remisija prema PRO-2 rezultatu definira se kao srednja vrijednost dnevnog rezultata za bol u abdomenu ≤ 1 i srednja vrijednost dnevnog rezultata za učestalost stolice ≤ 3, uz izostanak pogoršanja rezultata za bol u abdomenu ili učestalost stolice od početne vrijednosti.

Kliničku remisiju u 24. tjednu postigao je značajno veći udio bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna nego onih koji su primali placebo (60,9% odnosno 58,3% naspram 21,4%,

p-vrijednost < 0,001 za obje usporedbe). Kliničku remisiju u 48. tjednu postiglo je 60% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 66,1% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg,

a zatim u supkutanoj dozi od 200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Endoskopski odgovor u 48. tjednu postiglo je 44,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 8 tjedana te 51,3% bolesnika koji su primali guselkumab u uvodnoj supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u supkutanoj dozi od

200 mg svaka 4 tjedna (p < 0,001 u odnosu na placebo za obje usporedbe).

Kvaliteta života vezana uz zdravlje

U ispitivanju GRAVITI opažena su klinički značajna poboljšanja kvalitete života kod upalne bolesti crijeva, koja se ocjenjivala na temelju ukupnog IBDQ rezultata u 12. i 24. tjednu u odnosu na placebo.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja guselkumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon jedne supkutane injekcije guselkumaba od 100 mg u zdravih ispitanika, srednja vrijednost (± SD) vršnih serumskih koncentracija (Cmax) guselkumaba od 8,09 ± 3,68 μg/ml postignuta je

približno 5,5 dana nakon primjene doze. Procijenjena apsolutna bioraspoloživost guselkumaba nakon jedne supkutane injekcije od 100 mg u zdravih ispitanika iznosila je približno 49%.

Nakon supkutane primjene 100 mg guselkumaba u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga u bolesnika s plak psorijazom, serumske koncentracije guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 20. tjedna. Srednja vrijednost (± SD) najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže u dvama ispitivanjima faze III kod plak psorijaze iznosila je

1,15 ± 0,73 μg/ml odnosno 1,23 ± 0,84 μg/ml. Farmakokinetika guselkumaba u bolesnika s psorijatičnim artritisom bila je slična onoj u bolesnika s psorijazom. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg u 0. i 4. tjednu te svakih 8 tjedana nakon toga, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže također je iznosila približno 1,2 μg/ml. Nakon supkutane primjene guselkumaba u dozi od 100 mg svaka 4 tjedna, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 3,8 μg/ml.

Farmakokinetika guselkumaba bila je slična u bolesnika s ulceroznim kolitisom i onih s Crohnovom bolešću. Nakon preporučenog režima primjene intravenske uvodne doze guselkumaba u dozi od 200 mg u 0., 4. i 8. tjednu, srednja vrijednost vršnih koncentracija guselkumaba u serumu u 8. tjednu iznosila je 68,27 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom te 70,5 μg/ml u onih s Crohnovom bolešću.

Nakon preporučenog režima primjene supkutane uvodne doze guselkumaba od 400 mg u 0., 4. i

8. tjednu, procijenjena srednja vrijednost vršnih koncentracija guselkumaba u serumu u 8. tjednu iznosila je 28,8 μg/ml u bolesnika s ulceroznim kolitisom te 27,7 μg/ml u bolesnika s Crohnovom bolešću. Ukupna sistemska izloženost (AUC) nakon preporučenog režima uvodnog liječenja bila je slična kod supkutane i intravenske primjene.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba u dozi od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najnižih serumskih koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,4 μg/ml odnosno 10,7 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze održavanja guselkumaba od 100 mg svakih 8 tjedana odnosno 200 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s Crohnovom bolešću, srednja vrijednost najnižih serumskih

koncentracija guselkumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 1,2 μg/ml odnosno 10,1 μg/ml.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od približno 7 do 10 l u svim ispitivanjima.

Biotransformacija

Točan put kojim se guselkumab metabolizira nije okarakteriziran. Budući da je guselkumab ljudsko IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni IgG.

Eliminacija

Srednja vrijednost sistemskog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene zdravim ispitanicima kretala se u rasponu od 0,288 do 0,479 l/dan u svim ispitivanjima. Srednja vrijednost poluvijeka (T1/2) guselkumaba u svim je ispitivanjima iznosila približno 17 dana u zdravih ispitanika, približno

15 do 18 dana u bolesnika s plak psorijazom te približno 17 dana u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da istodobna primjena NSAIL-ova, AZA, 6-MP, oralnih kortikosteroida i csDMARD-ova, kao što je MTX, nije utjecala na klirens guselkumaba.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost guselkumabu (Cmax i AUC) nakon jedne supkutane injekcije doza u rasponu od 10 mg do 300 mg u zdravih ispitanika ili bolesnika s plak psorijazom povećavala se približno proporcionalno dozi. Serumske koncentracije guselkumaba bile su približno proporcionalne dozi nakon intravenske primjene u bolesnika s ulceroznim kolitisom ili Crohnovom bolešću.

Pedijatrijski bolesnici

Nije utvrđena farmakokinetika guselkumaba u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću.

Stariji bolesnici

Nisu provedena specifična ispitivanja primjene u starijih bolesnika. Od 1384 bolesnika s plak psorijazom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, 70 bolesnika imalo je 65 ili više godina, uključujući

4 bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Od 746 bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III, ukupno 38 bolesnika imalo je 65 ili više godina, a nijedan bolesnik nije imao 75 ili više godina. Od 859 bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze II/III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno su 52 bolesnika imala 65 ili više godina, a 9 bolesnika imalo je

75 ili više godina. Od 1009 bolesnika s Crohnovom bolešću koji su bili izloženi guselkumabu u sklopu kliničkih ispitivanja faze III i uključeni u populacijsku farmakokinetičku analizu, ukupno je

39 bolesnika imalo 65 ili više godina, a 5 bolesnika imalo je 75 ili više godina.

Populacijske farmakokinetičke analize provedene u bolesnika s plak psorijazom, psorijatičnim artritisom, ulceroznim kolitisom i Crohnovom bolešću pokazale su da nema primjetnih promjena procijenjene vrijednosti CL/F u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina, što ukazuje na to da nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Nije provedeno specifično ispitivanje kojim bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne ili jetrene funkcije na farmakokinetiku guselkumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog guselkumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti. Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje jetrene funkcije utjecati na klirens guselkumaba. Prema populacijskim

farmakokinetičkim analizama, ni klirens kreatinina ni jetrena funkcija nisu značajno utjecali na klirens guselkumaba.

Tjelesna težina

Klirens i volumen distribucije guselkumaba povećavaju se s porastom tjelesne težine. Međutim, opaženi podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati dozu zbog tjelesne težine.

histidin histidinklorid hidrat polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine.

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Tremfya 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2 ml otopine u napunjenoj staklenoj štrcaljki s čepom od bromobutilne gume, pričvršćenom iglom i zaštitnim pokrovom igle u automatskom štitniku za iglu.

Tremfya dolazi u pakiranjima koje sadrži jednu napunjenu štrcaljku i u višestrukim pakiranjima koja sadrže 2 (2 pakiranja od po 1) napunjene štrcaljke.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja. Tremfya 200 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2 ml otopine u napunjenoj staklenoj štrcaljki s čepom od bromobutilne gume uklopljenoj u napunjenu brizgalicu s automatskim štitnikom za iglu.

Tremfya dolazi u pakiranju koje sadrži jednu napunjenu brizgalicu i u višestrukom pakiranju koje sadrži 2 (2 pakiranja od po 1) napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nakon vađenja iz hladnjaka napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu treba ostaviti u kutiji i pričekati 30 minuta da se ugrije na sobnu temperaturu prije nego što se Tremfya injicira. Napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica ne smije se tresti.

Prije primjene preporučuje se vizualno pregledati napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu. Otopina mora biti bistra i bezbojna do svjetložuta, a smije sadržavati nekoliko malih bijelih ili prozirnih čestica. Tremfya se ne smije primijeniti ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži velike čestice.

U svakoj kutiji nalaze se „Upute za uporabu”, u kojima se detaljno opisuje postupak pripreme i primjene lijeka u napunjenoj štrcaljki ili napunjenoj brizgalici.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.