BRINAVESS 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - BRINAVESS 20 mg/ml
Brinavess je indiciran za brzu konverziju nedavno nastale fibrilacije atrija u sinusni ritam u odraslih bolesnika:
-
u bolesnika koji nisu operirani: fibrilacija atrija koja traje ≤ 7 dana
-
u bolesnika nakon kirurškog zahvata na srcu: fibrilacija atrija koja traje ≤ 3 dana.
Vernakalant se mora primijeniti u kontroliranim kliničkim uvjetima u kojima se može provesti kardioverzija. Vernakalant smije primijeniti samo dobro osposobljen zdravstveni radnik.
Doziranje
Doza vernakalanta određuje se prema tjelesnoj težini bolesnika, a najviša je doza izračunata na temelju težine od 113 kg. Preporučena doza za početnu infuziju je 3 mg/kg, a treba je primijeniti tijekom
10 minuta, dok maksimalna doza za početnu infuziju iznosi 339 mg (84,7 ml otopine koncentracije 4 mg/ml). Ako unutar 15 minuta od završetka početne infuzije ne nastupi konverzija u sinusni ritam, može se primijeniti druga infuzija u dozi od 2 mg/kg tijekom 10 minuta (maksimalna doza za drugu
infuziju iznosi 226 mg (56,5 ml otopine koncentracije 4 mg/ml)). Tijekom 24 sata ne smije se primijeniti kumulativna doza viša od 5 mg/kg.
Početna infuzija primjenjuje se u dozi od 3 mg/kg tijekom 10 minuta. U tom je razdoblju potrebno pozorno nadzirati bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi iznenadnog pada krvnog tlaka ili srčane frekvencije. Ako se pojave takvi znakovi, sa ili bez simptomatske hipotenzije ili bradikardije, infuzija se mora odmah prekinuti.
Ako ne nastupi konverzija u sinusni ritam, pratite vitalne znakove i srčani ritam bolesnika dodatnih 15 minuta.
Ako konverzija u sinusni ritam ne nastupi tijekom početne infuzije ili tijekom 15-minutnog razdoblja promatranja, primijenite drugu infuziju u dozi od 2 mg/kg tijekom 10 minuta.
Ako tijekom početne ili druge infuzije nastupi konverzija u sinusni ritam, ta se infuzija mora primijeniti do kraja. Ako se nakon početne infuzije pojavi hemodinamski stabilna undulacija atrija, može se primijeniti druga infuzija jer može doći do konverzije u sinusni ritam (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Bolesnici tjelesne težine > 113 kg
Za bolesnike tjelesne težine iznad 113 kg, vernakalant se primjenjuje u fiksnoj dozi. Početna doza je 339 mg (84,7 ml otopine koncentracije 4 mg/ml). Ako unutar 15 minuta od završetka početne infuzije ne nastupi konverzija u sinusni ritam, može se primijeniti druga infuzija u dozi od 226 mg (56,5 ml otopine koncentracije 4 mg/ml) tijekom 10 minuta. Kumulativne doze iznad 565 mg nisu ispitivane.
Nakon kirurškog zahvata na srcu
Nije potrebno prilagođavati dozu.
Oštećena funkcija bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).
Oštećenena funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavati dozu.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene vernakalanta u djece i adolescenata mlađih od 18 godina za brzu konverziju nedavno nastale fibrilacije atrija u sinusni ritam te se stoga ne smije primjenjivati u ovoj populaciji.
Način primjene
Za intravensku primjenu.
Vernakalant se ne smije primijeniti brzom intravenskom injekcijom ili u bolusu.
Bočice lijeka namijenjene su isključivo za jednokratnu primjenu i prije primjene se moraju razrijediti. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Bolesnici s teškom stenozom aorte, bolesnici čiji je sistolički krvni tlak < 100 mm Hg i bolesnici sa zatajenjem srca stupnja III i IV prema NYHA klasifikaciji.
-
Bolesnici s produljenim QT-intervalom na početku liječenja (nekorigirani > 440 ms) ili teškom bradikardijom, poremećajem funkcije sinusnog čvora ili srčanim blokom drugog ili trećeg stupnja bez ugrađenog elektrostimulatora srca.
-
Intravenska primjena antiaritmika za kontrolu srčanog ritma (skupine I i III) unutar 4 sata prije kao i u prva 4 sata nakon primjene vernakalanta.
-
Akutni koronarni sindrom (uključujući infarkt miokarda) u prethodnih 30 dana.
Nadzor bolesnika
Prijavljeni su slučajevi ozbiljne hipotenzije tijekom i neposredno nakon infuzije vernakalanta. Bolesnike se mora pažljivo promatrati cijelo vrijeme trajanja infuzije i još najmanje 15 minuta nakon završetka infuzije, uz procjenu vitalnih znakova i kontinuirano praćenje srčanog ritma.
Ako se pojavi neki od sljedećih znakova ili simptoma, mora se prekinuti primjena vernakalanta, a bolesnici moraju biti odgovarajuće medicinski zbrinuti:
-
iznenadan pad krvnog tlaka ili srčane frekvencije, sa ili bez simptomatske hipotenzije ili bradikardije
-
hipotenzija
-
bradikardija
-
promjene na EKG-u (kao što su klinički značajna sinusna pauza, kompletni srčani blok, novonastali blok grane, značajno produljenje QRS-kompleksa ili QT-intervala, promjene koje odgovaraju ishemiji ili infarktu i ventrikularna aritmija)
Ako navedeni događaji nastupe tijekom prve infuzije vernakalanta, bolesnici ne smiju primiti drugu dozu.
Bolesnike se i dalje mora nadzirati tijekom 2 sata od početka infuzije sve dok se klinički i elektrokardiografski parametri ne stabiliziraju.
Mjere opreza prije infuzije
Prije nego se pokuša farmakološka kardioverzija, bolesnici moraju biti primjereno hidrirani i hemodinamski u optimalnom stanju, a po potrebi im treba dati antikoagulanse, sukladno terapijskim smjernicama. U bolesnika s nekorigiranom hipokalijemijom (koncentracija kalija u serumu niža od 3,5 mmol/l), koncentracije kalija moraju se korigirati prije primjene vernakalanta.
Uz lijek je priložen predinfuzijski kontrolni upitnik. Tim upitnikom liječnik propisivač mora prije primjene utvrditi je li bolesnik podoban za liječenje ovim lijekom. Kontrolni upitnik se mora staviti na infuzijski spremnik kako bi ga pročitao zdravstveni radnik koji će lijek primijeniti.
Hipotenzija
U malog broja bolesnika može se javiti hipotenzija (vernakalant 5,7 %, placebo 5,5 % u prva 2 sata nakon primjene doze). Hipotenzija se u pravilu javlja rano, ili tijekom ili ubrzo nakon završetka infuzije, i obično se može korigirati uobičajenim suportivnim mjerama. Manje često opaženi su slučajevi teške hipotenzije. Utvrđeno je da su bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca populacija s povećanim rizikom za razvoj hipotenzije (vidjeti dio 4.8).
Bolesnika se mora nadzirati za vrijeme trajanja infuzije i još najmanje 15 minuta nakon njezina završetka kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi iznenadnog pada krvnog tlaka ili srčane frekvencije.
Kongestivno zatajenje srca
Kod bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca je ukupna incidencija hipotenzivnih epizoda u prva
2 sata nakon primjene lijeka bila veća u bolesnika liječenih vernakalantom (13,4 %) nego u bolesnika
koji su primali placebo (4,7 %). Hipotenzija koja je prijavljena kao ozbiljna nuspojava ili je zahtijevala prekid primjene lijeka nastupila je nakon izloženosti vernakalantu u 1,8 % bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, u odnosu na 0,3 % takvih bolesnika koji su primili placebo.
Bolesnici s anamnezom kongestivnog zatajenja srca imali su veću incidenciju ventrikularne aritmije u prva 2 sata nakon primjene lijeka (6,4 % za vernakalant u odnosu na 1,6 % za placebo). Te su aritmije u pravilu bile asimptomatske, monomorfne, kratkotrajne (u prosjeku 3-4 otkucaja) ventrikularne tahikardije.
Zbog veće incidencije nuspojava hipotenzije i ventrikularne aritmije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, vernakalant se mora primjenjivati uz oprez u hemodinamski stabilnih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca funkcionalnog stupnja I do II prema NYHA klasifikaciji. Iskustvo s primjenom vernakalanta u bolesnika s prethodno dokumentiranom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF) ≤ 35 % je ograničeno pa se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje. Primjena u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca koje odgovara NYHA stupnju III ili IV je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Bolest srčanih zalistaka
Bolesnici s bolešću srčanih zalistaka koji su primali vernakalant imali su veću incidenciju događaja ventrikularne aritmije unutar 24 sata nakon doziranja. Unutar prva 2 sata, ventrikularna aritmija se javila u 6,4 % bolesnika koji su primili vernakalant u odnosu na niti jednog bolesnika u placebo skupini. Te se bolesnike mora pozorno nadzirati.
Undulacija atrija
Pokazalo se da vernakalant nije učinkovit u konverziji tipične primarne undulacije atrija u sinusni ritam. Bolesnici koji primaju vernakalant imaju veću incidenciju konverzije u undulaciju atrija unutar prva 2 sata nakon davanja doze. Taj je rizik veći u bolesnika koji uzimaju antiaritmike skupine I (vidjeti dio 4.8). Ako se opazi undulacija atrija kao sekundarni rezultat liječenja, treba razmotriti nastavak infuzije (vidjeti dio 4.2). Nakon stavljanja lijeka u promet uočeni su rijetki slučajevi undulacije atrija s atrioventrikularnim provođenjem 1:1.
Ostale bolesti i stanja koja nisu ispitivana
Vernakalant se primjenjivao u bolesnika s nekorigiranim QT-intervalom kraćim od 440 ms bez povećanja rizika za pojavu torsade de pointes.
Nadalje, vernakalant nije ispitivan u bolesnika s klinički značajnom stenozom srčanog zaliska, hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom, restriktivnom kardiomiopatijom ili konstriktivnim perikarditisom pa se ne može preporučiti njegova primjena u takvim slučajevima. Iskustvo s primjenom vernakalanta u bolesnika s ugrađenim elektrostimulatorom srca je ograničeno.
Budući da su iskustva iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s uznapredovalim oštećenjem funkcije jetre ograničena, ne preporučuje se primjena vernakalanta u tih bolesnika.
Nema kliničkih podataka o ponovljenoj primjeni nakon početne i druge infuzije. Električna kardioverzija
U bolesnika koji ne odgovaraju na terapiju može se razmotriti kardioverzija istosmjernom strujom (DC kardioverzija). Nema kliničkog iskustva s kardioverzijom istosmjernom strujom unutar razdoblja kraćeg od 2 sata nakon primjene doze.
Primjena antiaritmijskih lijekova prije ili nakon vernakalanta
Vernakalant se zbog nedostatka podataka ne može preporučiti za bolesnike koji su 4 do 24 sata prije primjene vernakalanta intravenski primili antiaritmike (skupine I i III). Ne smije se primijeniti u
bolesnika koji su intravenski primili antiaritmike (skupine I i III) unutar 4 sata prije primjene vernakalanta (vidjeti dio 4.3).
Zbog ograničenog iskustva vernakalant treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji uzimaju oralne antiaritmike (skupine I i III). Bolesnici koji uzimaju antiaritmike skupine I mogu imati povećan rizik za undulaciju atrija (vidjeti u gornjem tekstu).
Iskustvo s primjenom intravenskih antiaritmika za kontrolu srčanog ritma (skupine I i III) u prva 4 sata nakon primjene vernakalanta je ograničeno; stoga se unutar ovog razdoblja ti lijekovi ne smiju primjenjivati (vidjeti dio 4.3).
Nastavak ili uvođenje peroralne terapije održavanja antiaritmicima može se razmotriti nakon što su prošla 2 sata od primjene vernakalanta.
Sadržaj natrija
Ovaj lijek sadrži 32 mg natrija po jednoj bočici od 200 mg, što odgovara 1,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži 80 mg natrijapo jednoj bočici od 500 mg, što odgovara 4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Vernakalant se ne smije primijeniti u bolesnika koji su intravenski primili antiaritmike (skupine I i III) unutar 4 sata prije primjene vernakalanta (vidjeti dio 4.3).
U okviru programa kliničkog razvoja, terapija održavanja oralnim antiaritmicima bila je obustavljena na najmanje 2 sata nakon primjene vernakalanta. Nakon tog razdoblja može se razmotriti nastavak ili uvođenje peroralne terapije održavanja antiaritmicima (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Iako je vernakalant supstrat enzima CYP2D6, analize populacijske farmakokinetike pokazale su da nema bitnih razlika u akutnoj izloženosti vernakalantu (Cmax i AUC0-90min) u bolesnika koji su primili slabe ili jake inhibitore CYP2D6 unutar 1 dana prije primjene infuzije vernakalanta, u odnosu na bolesnike koji istodobno nisu primili inhibitore CYP2D6. Osim toga, akutna izloženost vernakalantu u slabih metabolizatora CYP2D6 samo se minimalno razlikuje od akutne izloženosti u jakih metabolizatora. Nije potrebno prilagođavati dozu vernakalanta na temelju statusa metabolizacije putem CYP2D6 ili kod istodobne primjene vernakalanta i inhibitora 2D6.
Vernakalant je umjereni kompetitivni inhibitor CYP2D6. Međutim, zbog kratkog poluvijeka vernakalanta te time uvjetovane prolazne inhibicije 2D6, ne očekuje se da će akutna intravenska primjena vernakalanta značajno utjecati na farmakokinetiku dugotrajno primjenjivanih supstrata enzima 2D6. Ne očekuje se da će vernakalant primijenjen infuzijom ostvariti značajne interakcije s drugim lijekovima zbog brze raspodjele i prolazne izloženosti, slabog vezanja za proteine, izostanka inhibicije drugih ispitanih enzima CYP P450 (CYP3A4, 1A2, 2C9, 2C19 ili 2E1) kao i izostanka inhibicije P-glikoproteina u testu transporta digoksina.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni vernakalantklorida u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su malformacije nakon ponovljene peroralne izloženosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu vernakalanta u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se vernakalant/metaboliti u majčino mlijeko. Nema podataka o izlučivanju vernakalanta/metabolita u mlijeko životinja. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potreban je oprez kada se primjenjuje kod dojilja.
Plodnost
Istraživanja na životinjama nisu pokazala da vernakalant utječe na plodnost.
Vernakalant malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U prva 2 sata nakon primanja lijeka prijavljena je omaglica (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave (> 5 %) opažene u prva 24 sata nakon primjene vernakalanta bile su disgeuzija (poremećaj osjeta okusa) (17,9 %), kihanje (12,5 %) i parestezija (6,9 %). Te su se nuspojave javile otprilike u vrijeme primjene infuzije, bili su prolazne naravi i rijetko su ograničavale liječenje.
Tablični popis nuspojava
Profil nuspojava prikazan u nastavku temelji se na analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet i spontanih prijava. Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i
< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).
Tablica 1: Nuspojave a| Poremećaji živčanog sustava | Vrlo često: disgeuzijaČesto: parestezija; omaglicaManje često: hipoestezija; osjećaj žarenja; parosmija; sinkopa; somnolencija |
| Poremećaji oka | Manje često: pojačano suzenje; iritacija oka; smetnje vida |
| Srčani poremećaji | Često: bradikardijab, undulacija atrijabManje često: sinusni arest; ventrikularna tahikardija; palpitacije; blok lijeve grane; ventrikularne ekstrasistole; AV-blok prvog stupnja; potpuni AV-blok; blok desne grane; sinusna bradikardija; produljen QRS-kompleks na EKG-u; kardiogeni šok; povišen dijastolički krvni tlakRijetko: undulacija atrija s 1:1 atrioventrikularnim provođenjemb,c |
| Krvožilni poremećaji | Često: hipotenzijaManje često: crvenilo praćeno osjećajem vrućine; navale vrućine; bljedilo |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Vrlo često: kihanjeČesto: kašalj; nelagoda u nosuManje često: dispneja; iritacija grla; orofaringealna bol; kongestija nosa; osjećaj gušenja; osjet gušenja; rinoreja |
| Poremećaji probavnog sustava | Često: mučnina; oralna parestezija; povraćanjeManje često: suha usta; dijareja; oralna hipoestezija; hitan nagon na pražnjenje crijeva |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često: pruritus; hiperhidrozaManje često: pruritus generalizirani; hladan znoj |
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | Manje često: bol u ekstremitetima |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Često: bol na mjestu primjene infuzije; osjećaj vrućine; parestezija na mjestu primjene infuzijeManje često: umor; iritacija na mjestu primjene infuzije; preosjetljivost na mjestu primjene infuzije; pruritus na mjestu primjene infuzije; malaksalost |
a nuspojave navedene u tablici nastupile su unutar 24 sata od primjene vernakalanta (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2) s incidencijom > 0,1 % u bolesnika na vernakalantu i više nego na placebu
b vidjeti niže navedene odlomke undulacija atrija i bradikardija
c identificirane nakon stavljanja lijeka u promet Opis odabranih nuspojava
Klinički značajne nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima bile su hipotenzija i ventrikularna aritmija. (Vidjeti dijelove 4.4).
Bradikardija
Bradikardija je zapažena uglavnom u vrijeme konverzije u sinusni ritam. Uz značajno veću stopu konverzije u bolesnika koji su primali vernakalant, incidencija bradikardije u prva 2 sata bila je veća u bolesnika liječenih vernakalantom nego u onih koji su primali placebo (1,6 % naspram 0 %). Među bolesnicima u kojih nije nastupila konverzija u sinusni ritam, incidencija bradikardije u prva 2 sata nakon primjene doze bila je slična u skupini koja je primala placebo (4,0 %) i onoj koja je primala vernakalant (3,8 %). Općenito, bolesnici u kojih se javila bradikardija u pravilu su dobro odgovorili na prekid liječenja i/ili na primjenu atropina.
Undulacija atrija
Bolesnici s fibrilacijom atrija koji primaju vernakalant imaju veću incidenciju konverzije u undulaciju atrija u prva 2 sata nakon primjene doze (1,2 % naspram 0 % kod placeba). S nastavkom infuzije lijeka, kako je prethodno preporučeno, u većine je bolesnika nastupila konverzija u sinusni ritam. Za preostale se bolesnike može preporučiti električna kardioverzija. U dosadašnjim kliničkim ispitivanjima u bolesnika u kojih se nakon primjene vernakalanta razvila undulacija atrija nije došlo do atrioventrikularnog provođenja 1:1. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet uočeni su rijetki slučajevi undulacije atrija s atrioventrikularnim provođenjem 1:1.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - BRINAVESS 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na srce, ostali antiaritmici skupine I i III, ATK oznaka: C01BG11.
Mehanizam djelovanja
Vernakalant je antiaritmik koji pretežno djeluje u atrijima, gdje produljuje refrakternost i usporava provodljivost impulsa ovisno o frekvenciji. Smatra se da ti antifibrilacijski učinci na refrakternost i provodljivost potiskuju kruženje (engl. re-entry) impulsa, a potencirani su u atrijima tijekom fibrilacije atrija. Pretpostavlja se da je relativna selektivnost vernakalanta na refrakternost atrija, naspram djelovanja na refrakternost ventrikula, posljedica blokade protoka iona reguliranog ionskim kanalima koji su izraženi u atrijima, ali ne i u ventrikulima, kao i jedinstvenog elektrofiziološkog stanja atrija tijekom fibrilacije. Međutim, zabilježena je i blokada protoka kationa prisutnih u ventrikulima, uključujući hERG kanale i o naponu ovisne natrijeve kanale srca.
Farmakodinamički učinci
U pretkliničkim ispitivanjima vernakalant je blokirao protok iona u svim fazama akcijskog potencijala u atriju, uključujući i protok kalijevih iona specifičnih za atrije (npr. ultra brzi kanali s odgođenim ispravljačima i kalijevi kanali ovisni o acetilkolinu). Tijekom fibrilacije atrija o frekvenciji i naponu ovisna blokada natrijevih kanala dodatno usmjerava djelovanje ovog lijeka na brzo aktivirajuće i djelomično depolarizirano tkivo atrija, umjesto na normalno polarizirano tkivo ventrikula s nižom frekvencijom otkucaja srca. Osim toga, sposobnost vernakalanta da blokira kasnu komponentu protoka natrijevih iona ograničava učinak na repolarizaciju ventrikula izazvanu blokadom protoka kalijevih iona u ventrikulu. Ciljani učinci na tkivo atrija u kombinaciji s blokadom kasnog protoka natrijevih iona pokazuju da vernakalant ima slab proaritmijski potencijal. U cjelini, kombinacija učinaka vernakalanta na protok kalijevih i natrijevih iona u srcu rezultira znatnim antiaritmijskim djelovanjem koje je uglavnom usredotočeno na atrije.
U elektrofiziološkom ispitivanju u bolesnika vernakalant je značajno i ovisno o dozi produljio efektivno refrakterno razdoblje atrija, što nije bilo povezano sa značajnim povećanjem efektivnog refrakternog razdoblja ventrikula. U ispitivanjima faze III, bolesnici liječeni vernakalantom imali su produljen QT-interval nakon korekcije srčane frekvencije (korekcija prema Fridericiji, QTcF) u odnosu na placebo (vršna vrijednost od 22,1 ms nakon prve odnosno 18,8 ms nakon druge infuzije kad se oduzme placebo). Devedeset minuta nakon početka infuzije ta se razlika smanjila na 8,1 ms.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Plan kliničkih ispitivanja: Klinički učinak vernakalanta u liječenju bolesnika s fibrilacijom atrija ispitivan je u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ACT I, ACT II i ACT III) te u jednom kliničkom ispitivanju s aktivnim usporednim lijekom naspram intravenski
primijenjenim amiodaronom (AVRO). U ispitivanja ACT II i ACT III bili su uključeni i neki bolesnici s tipičnom undulacijom atrija te nije utvrđena djelotvornost vernakalanta u konverziji undulacije atrija. U kliničkim se ispitivanjima potreba za primjenom antikoagulansa prije primjene vernakalanta procjenjivala sukladno kliničkoj praksi nadležnog liječnika. Kod fibrilacije atrija koja je trajala manje od 48 sati bilo je dozvoljeno odmah pokušati kardioverziju. Kod fibrilacije atrija koja je trajala dulje od 48 sati morala se primijeniti antikoagulacijska terapija sukladno terapijskim smjernicama.
U ispitivanjima ACT I i ACT III ispitivan je učinak vernakalanta u liječenju bolesnika s produljenom fibrilacijom atrija koja je trajala > 3 sata, ali ne dulje od 45 dana. U ispitivanju ACT II ispitivan je učinak vernakalanta u bolesnika s fibrilacijom atrija u trajanju < 3 dana koja se pojavila nedugo nakon ugradnje premosnice koronarnih arterija (CABG) i/ili kirurškog zahvata na zaliscima (fibrilacija atrija nastala više od jednog, ali manje od sedam dana nakon kirurškog zahvata). U ispitivanju AVRO određivao se učinak vernakalanta naspram intravenski primijenjenog amiodarona u bolesnika u kojih je nedavno nastupila fibrilacija atrija (3 do 48 sati ranije). U svim su ispitivanjima bolesnici primili
10-minutnu infuziju lijeka BRINAVESS u dozi od 3,0 mg/kg (ili odgovarajući placebo), a zatim bi uslijedilo 15-minutno razdoblje promatranja. Ako je bolesnik imao fibrilaciju atrija ili undulaciju atrija na kraju 15-minutnog razdoblja promatranja, primijenjena je druga 10-minutna infuzija lijeka BRINAVESS u dozi od 2,0 mg/kg (ili odgovarajući placebo). Uspjeh liječenja (odgovor na liječenje) definiran je kao konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam unutar 90 minuta. U bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje liječnici su primjenjivali standardne postupke.
Djelotvornost u bolesnika s produljenom fibrilacijom atrija (ACT I i ACT III)
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio ispitanika s kratkotrajnom fibrilacijom atrija (3 sata do 7 dana) u kojih se terapijom u roku od 90 minuta od prve izloženosti ispitivanom lijeku
postigla konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam u trajanju od najmanje jedne minute. Djelotvornost se ispitivala u ukupno 390 hemodinamski stabilnih odraslih bolesnika s kratkotrajnom fibrilacijom atrija, uključujući bolesnike s hipertenzijom (40,5 %), ishemijskom bolešću srca (12,8 %), bolešću srčanih zalistaka (9,2 %) i kongestivnim zatajenjem srca (10,8 %). U tim je ispitivanjima primjenom vernakalanta učinkovito postignuta konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam, u usporedbi s placebom (vidjeti Tablicu 2). Konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam nastupila je vrlo brzo (u bolesnika koji su odgovorili na liječenje medijan vremena do konverzije iznosio je 10 minuta od početka prve infuzije), a sinusni se ritam održao tijekom 24 sata (97 %). Preporuka za doziranje vernakalanta je titrirati dozu uz 2 moguća koraka u doziranju. U provedenim se kliničkim ispitivanjima nije mogao neovisno utvrditi aditivan učinak druge doze, ako je i postojao.
Tablica 2: Konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam u ispitivanjima ACT I i ACT III| Trajanje fibrilacijeatrija | ACT I | ACT III | ||||
| BRINAVESS | Placebo | P-vrijednost† | BRINAVESS | Placebo | P-vrijednost† | |
| > 3 sata do≤ 7 dana | 74/145 (51,0 %) | 3/75 (4,0 %) | < 0,0001 | 44/86 (51,2 %) | 3/84 (3,6 %) | < 0,0001 |
†Cochran-Mantel-Haenszel test
Utvrđeno je da vernakalant olakšava simptome fibrilacije atrija sukladno konverziji u sinusni ritam.
Nisu opažene značajne razlike u sigurnosti primjene i učinkovitosti s obzirom na dob, spol, uzimanje lijekova za kontrolu frekvencije srca, antiaritmika, varfarina, anamnezu ishemijske bolesti srca, oštećenje funkcije bubrega ili ekspresiju enzima citokroma P450 2D6.
Liječenje vernakalantom nije utjecalo na stopu odgovora na električnu kardioverziju (uključujući medijan broja defibrilacija ili džula potrebnih za uspješnu kardioverziju) u slučajevima kada je ona pokušana 2 do 24 sata nakon primjene ispitivanog lijeka.
U konverziji fibrilacije atrija u bolesnika s dugotrajnijom fibrilacijom atrija (> 7 dana i ≤ 45 dana), što je postavljeno kao sekundarna mjera ishoda za djelotvornost, u ukupno 185 bolesnika nisu utvrđene statistički značajne razlike između vernakalanta i placeba.
Djelotvornost u bolesnika u kojih se fibrilacija atrija razvila nakon operacije srca (ACT II) Ispitivala se djelotvornost u bolesnika s fibrilacijom atrija nakon operacije srca u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III u usporednim skupinama (ACT II), u kojemu je
sudjelovalo 150 bolesnika s produljenom fibrilacijom atrija (u trajanju od 3 do 72 sata) koja se razvila 24 sata do 7 dana nakon ugradnje premosnice koronarnih arterija i/ili kirurškog zahvata na zaliscima.
Liječenje vernakalantom učinkovito je konvertiralo fibrilaciju atrija u sinusni ritam
(47,0 % vernakalant, 14,0 % placebo; P–vrijednost = 0,0001). Konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam nastupila je vrlo brzo (medijan vremena do konverzije bio je 12 minuta od početka infuzije).
Djelotvornost u usporedbi s amiodaronom (AVRO)
Vernakalant se ispitivao u 116 bolesnika s fibrilacijom atrija (3 do 48 sati), uključujući bolesnike s hipertenzijom (74,1 %), ishemijskom bolešću srca (19 %), bolešću srčanih zalistaka (3,4 %) i kongestivnim zatajenjem srca (17,2 %). U ispitivanje nije bio uključen niti jedan bolesnik sa NYHA stupnjem III/IV. U ispitivanju AVRO davala se infuzija amiodarona tijekom 2 sata (tj. 1 sat infuzija udarne doze od 5 mg/kg, a zatim 1 sat infuzija doze održavanja od 50 mg). Primarna mjera ishoda ispitivanja bio je udio bolesnika koji su postigli sinusni ritam do 90. minute nakon početka terapije, zbog čega su zaključci ograničeni na učinke zabilježene u tom vremenskom okviru.
Konverzija u sinusni ritam u roku od 90 minuta postignuta je u 51,7 % bolesnika liječenih vernakalantom naspram 5,2 % bolesnika koji su primili amiodaron; to ukazuje da se vernakalantom postiže značajno brža konverzija fibrilacije atrija u sinusni ritam u prvih 90 minuta u odnosu na amiodaronom (log-rank P–vrijednost < 0,0001).
Podaci o djelotvornosti iz opservacijskog ispitivanja nakon stavljanja lijeka u promet
U ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet SPECTRUM, u koje je bilo uključeno 1778 bolesnika s 2009 epizoda liječenja lijekom BRINAVESS, djelotvornost je procijenjena kao udio bolesnika koji su unutar 90 minuta od početka infuzije postigli konverziju u sinusni ritam u trajanju od najmanje jedne minute, isključujući bolesnike koji su tijekom 90-minutnog razdoblja primili električnu kardioverziju ili intravenske antiaritmike skupine I/III za kardioverziju. Sveukupno, BRINAVESS je bio učinkovit u 70,2% (1359/1936) bolesnika. Medijan prijavljenog vremena do konverzije u sinusni ritam u svih bolesnika koji su prema ocjeni ispitivača postigli konverziju bio je 12 minuta, a u većini epizoda liječenja (60,4%) primijenjena je samo jedna infuzija. Viša stopa kardioverzije u ispitivanju SPECTRUM u usporedbi s kliničkim ispitivanjima faze 3 (70,2% u odnosu na 47% do 51%) u korelaciji je s kraćim trajanjem razdoblja indeksne fibrilacije atrija (medijan trajanja 11,1 sati u SPECTRUM-u naspram 17,7 do 28,2 sati u kliničkim ispitivanjima).
Ako se bolesnici koji su primili električnu kardioverziju, intravenski antiaritmik ili peroralni propafenon/flekainid unutar 90 minuta od početka infuzije smatraju neuspjehom liječenja, uz bolesnike koji unutar 90 minuta nisu postigli konverziju u sinusni ritam u trajanju od najmanje jedne minute, stopa konverzije u 2009 bolesnika koji su primili BRINAVESS bila je 67,3 % (1352/2009). Nije bilo značajne razlike stratifikacijom analize prema terapijskoj indikaciji (tj. u bolesnika koji nisu operirani i u bolesnika nakon kirurškog zahvata na srcu).
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja vernakalanta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u fibrilaciji atrija (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon jedne 10-minutne infuzije vernakalantklorida u dozi od 3 mg/kg prosječna vršna koncentracija vernakalanta u plazmi bolesnika bila je 3,9 μg/ml, a nakon druge infuzije u dozi od 2 mg/kg, uz razmak od 15 minuta između doza, iznosila je 4,3 μg/ml.
Distribucija
Vernakalant se opsežno i brzo raspodjeljuje u tijelu, uz volumen distribucije od približno 2 l/kg. Cmax i AUC bili su proporcionalni dozi između doza od 0,5 mg/kg i 5 mg/kg. Procjenjuje se da tipičan ukupni klirens vernakalanta iz tijela bolesnika iznosi 0,41 l/hr/kg. Slobodni dio vernakalanta u ljudskom serumu iznosi 53-63 % u rasponu koncentracija od 1-5 μg/ml.
Eliminacija
Vernakalant se u jakih metabolizatora CYP2D6 uglavnom eliminira O-demetilacijom posredovanom CYP2D6. Glukuronidacija i izlučivanje putem bubrega glavni su mehanizmi eliminacije u slabih metabolizatora CYP2D6. Prosječno poluvrijeme eliminacije vernakalanta iznosilo je približno 3 sata u jakih metabolizatora te približno 5,5 sati u slabih metabolizatora CYP2D6. Čini se kako je 24 sata nakon primjene koncentracija vernakalanta zanemariva.
Posebne skupine bolesnika
Na akutnu farmakokinetiku vernakalanta nisu značajno utjecali spol, anamneza kongestivnog zatajenja srca, oštećenje funkcije bubrega ni istodobna primjena beta blokatora i drugih lijekova, uključujući varfarin, metoprolol, furosemid i digoksin. U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre izloženost je bila veća za 9 do 25 %. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka zbog navedenih stanja kao ni temeljem dobi, vrijednosti kreatinina u serumu ili statusa metabolizacije putem CYP2D6.
