Phesgo 600 mg/600 mg otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Phesgo 600 mg/600 mg
Rani rak dojke
Phesgo je indiciran za primjenu u kombinaciji s kemoterapijom za:
-
neoadjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim, lokalno uznapredovalim, upalnim ili rakom dojke u ranom stadiju s velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
-
adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke s velikim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1)
Metastatski rak dojke
Phesgo je indiciran za primjenu u kombinaciji s docetakselom u odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim
metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim rakom dojke koji prethodno nisu primali
anti-HER2 terapiju ni kemoterapiju za liječenje metastatske bolesti.
Liječenje lijekom Phesgo smije se započeti samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Phesgo mora primijeniti zdravstveni radnik obučen za zbrinjavanje anafilaksije, i to u uvjetima u kojima je neposredno dostupno sve potrebno, osoblje i oprema za oživljavanje
Nakon što se terapija utemeljena na pertuzumabu sigurno uspostavi, liječnik može odlučiti je li prikladno da zdravstveni radnik primjenjuje Phesgo izvan kliničkog okruženja (npr. kod kuće) (vidjeti dio 4.4).
Radi sprječavanja medicinskih pogrešaka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici kako bi se osiguralo
da je lijek koji se priprema i primjenjuje Phesgo.
Bolesnici koji trenutno primaju intravensku formulaciju pertuzumaba i trastuzumaba mogu prijeći na liječenje lijekom Phesgo. Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na Phesgo (ili obratno) ispitivao se u ispitivanju MO40628 (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Doziranje
Bolesnici liječeni lijekom Phesgo moraju imati HER2 pozitivan tumor, koji se definira kao imunohistokemijski nalaz (IHC) 3+ i/ili omjer od ≥2 dobiven in situ hibridizacijom (ISH) uz pomoć validiranog testa.
Kako bi se osigurali točni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora provesti u specijaliziranom laboratoriju, u kojemu se može osigurati validacija testnih postupaka. Za cjelovite upute o izvođenju testova i interpretaciji nalaza vidjeti upute priložene u pakiranju validiranih testova na HER2.
Za preporučeno doziranje lijeka Phesgo kod ranog i metastatskog raka dojke vidjeti Tablicu 1.
Tablica 1: Preporučeno doziranje i primjena lijeka Phesgo
| Doza (neovisno o tjelesnoj težini) | Približno trajanje supkutane injekcije | Razdoblje promatranjaab | |
| Udarna doza | 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba | 8 minuta | 30 minuta |
| Doza održavanja (svaka 3 tjedna) | 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba | 5 minuta | 15 minuta |
aBolesnike treba promatrati zbog mogućih reakcija na injekciju i reakcija preosjetljivosti
bRazdoblje promatranja treba započeti nakon primjene lijeka Phesgo, a završiti prije primjene bilo koje kemoterapije koja slijedi
U bolesnika koji primaju taksan, Phesgo treba primijeniti prije taksana.
Kad se primjenjuje s lijekom Phesgo, preporučena početna doza docetaksela iznosi 75 mg/m2, a zatim
se povećava na 100 mg/m2, ovisno o odabranom protokolu liječenja i podnošljivosti početne doze. Druga je mogućnost od početka primjenjivati docetaksel u dozi od 100 mg/m2 svaka 3 tjedna, opet ovisno o odabranom protokolu. Ako se primjenjuje protokol utemeljen na karboplatinu, preporučena doza docetaksela je 75 mg/m2 cijelo vrijeme liječenja (bez povećavanja doze). Kada se primjenjuje s lijekom Phesgo kod adjuvantnog liječenja, preporučena doza paklitaksela iznosi 80 mg/m2 jedanput tjedno tijekom 12 tjednih ciklusa.
U bolesnika koji primaju protokol utemeljen na antraciklinu, Phesgo treba primijeniti nakon završetka cijelog ciklusa antraciklina (vidjeti dio 4.4).
Metastatski rak dojke
Phesgo treba primjenjivati u kombinaciji s docetakselom. Liječenje lijekom Phesgo može se nastaviti do progresije bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, čak i ako se prekine liječenje docetakselom (vidjeti dio 4.4).
Rani rak dojke
Kod neoadjuvantnog liječenja Phesgo treba primjenjivati tijekom 3 - 6 ciklusa u kombinaciji s
kemoterapijom, kao dio cjelovitog protokola za liječenje ranog raka dojke (vidjeti dio 5.1).
Kod adjuvantnog liječenja Phesgo treba primjenjivati tijekom ukupno godinu dana (do 18 ciklusa, do recidiva bolesti ili do pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, što god nastupi prvo) kao dio cjelovitog protokola za liječenje ranog raka dojke, neovisno o vremenu kirurškog zahvata. Liječenje treba uključivati standardnu kemoterapiju utemeljenu na antraciklinu i/ili taksanu. Liječenje lijekom Phesgo treba započeti 1. dana prvog ciklusa kemoterapije koja sadrži taksan, a treba ga nastaviti čak i ako se kemoterapija prekine.
Odgođene ili propuštene doze
Ako vrijeme između dviju uzastopnih injekcija iznosi:
-
manje od 6 tjedana, dozu održavanja lijeka Phesgo od 600 mg/600 mg treba primijeniti što je prije
moguće. Nakon toga liječenje treba nastaviti prema rasporedu primjene svaka 3 tjedna.
-
6 tjedana ili dulje, treba ponovno primijeniti udarnu dozu lijeka Phesgo od 1200 mg/600 mg, a
nakon toga liječenje nastaviti dozom održavanja lijeka Phesgo od 600 mg/600 mg svaka 3 tjedna.
Prilagodbe doze
Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka Phesgo. Liječenje lijekom Phesgo možda će biti potrebno prekinuti ako tako odluči liječnik.
Bolesnici mogu nastaviti liječenje tijekom razdoblja reverzibilne mijelosupresije izazvane kemoterapijom, ali ih tijekom tog vremena treba pomno nadzirati zbog mogućih komplikacija povezanih s neutropenijom.
Za prilagodbe doze docetaksela i drugih kemoterapija vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.
Disfunkcija lijeve klijetke
Liječenje lijekom Phesgo mora se odgoditi za najmanje 3 tjedna ako se pojave bilo kakvi znakovi i simptomi koji ukazuju na kongestivno zatajenje srca. Primjena lijeka Phesgo mora se trajno obustaviti ako se potvrdi simptomatsko zatajenje srca (za više informacija vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s metastatskim rakom dojke
Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) prije početka liječenja mora iznositi ≥ 50 %. Liječenje lijekom Phesgo mora se odgoditi za najmanje 3 tjedna:
-
ako LVEF padne ispod 40 %
-
ako LVEF iznosi 40 - 45 %, uz smanjenje za ≥ 10 postotnih bodova u odnosu na vrijednost prije
početka liječenja
Liječenje lijekom Phesgo može se nastaviti ako se LVEF oporavi do > 45 % ili na 40 - 45 % uz razliku
< 10 postotnih bodova u odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Bolesnici s ranim rakom dojke
Ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) prije početka liječenja mora iznositi ≥ 55 % (≥ 50 % nakon
završetka liječenja antraciklinskom sastavnicom kemoterapije, ako se ona primjenjuje).
Liječenje lijekom Phesgo mora se odgoditi za najmanje 3 tjedna ako LVEF padne ispod 50 %, uz
smanjenje za ≥ 10 postotnih bodova u odnosu na vrijednost prije početka liječenja.
Liječenje lijekom Phesgo može se nastaviti ako se LVEF oporavi do ≥ 50 % ili ako se razlika u
odnosu na vrijednost prije početka liječenja smanji na < 10 postotnih bodova.
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nisu primijećene razlike u djelotvornosti lijeka Phesgo između bolesnika u dobi od
≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Phesgo u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika starijih od 75 godina.
Za ocjenu sigurnosti lijeka u starijih bolesnika vidjeti dio 4.8.
Oštećenje bubrežne funkcije
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Phesgo. Zbog ograničenih dostupnih farmakokinetičkih podataka ne mogu se dati preporuke za doziranje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Sigurnost i djelotvornost lijeka Phesgo nisu se ispitivale u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Nije vjerojatno da će tim bolesnicima biti potrebno prilagođavati dozu lijeka Phesgo. Nema posebnih preporuka za prilagodbu doze (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Phesgo u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Phesgo u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju raka dojke.
Prelazak s intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na Phesgo
-
U bolesnika koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i trastuzumaba primili prije manje od 6 tjedana, Phesgo treba primijeniti u dozi održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba i zatim nastaviti primjenjivati svaka 3 tjedna.
-
U bolesnika koji su posljednju intravensku dozu pertuzumaba i trastuzumaba primili prije 6 ili više tjedana, Phesgo treba primijeniti u udarnoj dozi od 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, a zatim nastaviti liječenje dozom održavanja od 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba svaka 3 tjedna.
Način primjene
Phesgo se primjenjuje isključivo supkutanom injekcijom. Phesgo nije namijenjen za intravensku primjenu.
Injekcija se smije primjenjivati samo u bedro, i to naizmjence u lijevo pa desno. Sljedeću injekciju treba primijeniti najmanje 2,5 cm od mjesta primjene prethodne injekcije, i to u zdravu kožu, a nikada u područja na kojima je koža crvena, prekrivena modricama, osjetljiva na dodir ili tvrda. Doza se ne smije podijeliti u dvije štrcaljke niti na dva mjesta injiciranja. Tijekom liječenja lijekom Phesgo poželjno je druge lijekove za supkutanu primjenu injicirati na drugim mjestima.
Udarna doza primjenjuje se tijekom 8 minuta, a doza održavanja tijekom 5 minuta.
Zbog mogućih reakcija na injekciju preporučuje se bolesnika promatrati tijekom 30 minuta nakon završetka primjene udarne doze lijeka Phesgo, odnosno tijekom 15 minuta nakon završetka primjene doze održavanja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Reakcije na injekciju
Ako se u bolesnika jave simptomi povezani s injekcijom, može se smanjiti brzina injekcije ili privremeno prekinuti njezina primjena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ublažavanju sistemskih simptoma može pridonijeti i liječenje kisikom, beta agonistima, antihistaminicima, brzom intravenskom nadoknadom tekućine te antipireticima.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija
Injekcija se mora odmah i trajno prekinuti ako se u bolesnika pojavi reakcija 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksija), bronhospazam ili sindrom akutnog respiratornog distresa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Za upute za uporabu i rukovanje lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Disfunkcija lijeve klijetke (uključujući kongestivno zatajenje srca)
Kod primjene lijekova koji blokiraju aktivnost HER2 receptora, uključujući pertuzumab i trastuzumab, prijavljeno je smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF). Incidencija simptomatske sistoličke disfunkcije lijeve klijetke (kongestivno zatajenje srca) bila je viša u bolesnika liječenih pertuzumabom u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom nego u onih koji su primali trastuzumab i kemoterapiju. Većina slučajeva simptomatskog zatajenja srca prijavljenih kod adjuvantnog liječenja javila se u bolesnika koji su primali kemoterapiju utemeljenu na antraciklinima (vidjeti dio 4.8). Prema podacima iz ispitivanja intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom, u bolesnika koji su prethodno bili liječeni antraciklinima ili radioterapijom prsišta rizik od smanjenja LVEF-a može biti povećan.
Bolesnici koji su u anamnezi imali ozbiljnu srčanu ili neku drugu bolest, ventrikularne aritmije ili faktore rizika za ventrikularne aritmije nisu mogli sudjelovati u pivotalnom ispitivanju lijeka Phesgo u (neo)adjuvantnom liječenju ranog raka dojke pod nazivom FEDERICA.
Phesgo se nije ispitivao u bolesnika koji su prije početka liječenja imali LVEF < 55 % (rani rak dojke) odnosno < 50 % (metastatski rak dojke), kongestivno zatajenje srca u anamnezi, stanja koja bi mogla
narušiti funkciju lijeve klijetke, poput nekontrolirane hipertenzije, nedavnog infarkta miokarda, teške
srčane aritmije koja zahtijeva liječenje ili prethodne kumulativne izloženosti antraciklinima
> 360 mg/m2 kod primjene doksurubicina ili njegova ekvivalenta. Nadalje, pertuzumab u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom nije se ispitivao u bolesnika kod kojih je tijekom prethodnog adjuvantnog liječenja trastuzumabom došlo do smanjenja LVEF-a na vrijednost < 50 %.
LVEF treba ocijeniti prije početka liječenja lijekom Phesgo i u redovitim intervalima tijekom liječenja (npr. jednom tijekom neoadjuvantnog liječenja te svakih 12 tjedana tijekom adjuvantnog liječenja ili liječenja metastatske bolesti) kako bi se potvrdilo da je unutar normalnih vrijednosti. Ako se LVEF smanji kako je opisano u dijelu 4.2 te se ne poboljša ili se dodatno pogorša pri sljedećoj ocjeni, potrebno je ozbiljno razmotriti obustavu liječenja lijekom Phesgo, osim ako se smatra da koristi liječenja za pojedinog bolesnika nadmašuju rizike.
Prije primjene lijeka Phesgo s antraciklinom potrebno je pažljivo razmotriti srčani rizik
i ocijeniti ga u odnosu na medicinske potrebe pojedinog bolesnika. S obzirom na farmakološko djelovanje lijekova koji ciljano djeluju na HER2 i antraciklina, mogao bi se očekivati povećan rizik od kardiotoksičnosti kod istodobne primjene lijeka Phesgo i antraciklina u odnosu na njihovu sekvencijsku primjenu.
Sekvencijska primjena lijeka Phesgo (u kombinaciji s taksanom) nakon primjene doksorubicina kao sastavnice dvaju protokola utemeljenih na antraciklinu ocjenjivala se u ispitivanju FEDERICA, dok se sekvencijska primjena intravenske formulacije pertuzumaba (u kombinaciji s trastuzumabom i taksanom) nakon primjene epirubicina ili doksorubicina kao sastavnica mnogih protokola utemeljenih na antraciklinu ocjenjivala u ispitivanjima APHINITY i BERENICE. Međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o sigurnosti istodobne primjene intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i antraciklinom. U ispitivanju TRYPHAENA intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom primjenjivala se istodobno s epirubicinom kao dijelom protokola FEC (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Liječile su se samo bolesnice koje prethodno nisu primale kemoterapiju i primile su male kumulativne doze epirubicina (do
300 mg/m2). U tom je ispitivanju sigurnost za srce bila slična onoj opaženoj u bolesnika koji su primali isti protokol, ali uz sekvencijsku primjenu pertuzumaba (nakon kemoterapijskog protokola FEC).
Reakcije na injekciju/reakcije na infuziju
Phesgo se povezuje s reakcijama na injekciju (vidjeti dio 4.8). Reakcije na injekciju definirale su se kao bilo koja sistemska reakcija praćena simptomima kao što su vrućica, zimica i glavobolja, najvjerojatnije zbog otpuštanja citokina unutar 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo. Preporučuje se pomno nadzirati bolesnika tijekom primjene i još 30 minuta nakon primjene udarne doze lijeka Phesgo, odnosno tijekom primjene i još 15 minuta nakon primjene doze održavanja. Ako dođe do značajne reakcije na injekciju, injekciju treba usporiti ili privremeno prekinuti te uvesti odgovarajuće liječenje. Bolesnike treba procijeniti i pažljivo motriti do potpunog povlačenja znakova i simptoma. U bolesnika s teškim reakcijama na injekciju potrebno je razmotriti trajnu obustavu liječenja. Ova se klinička procjena mora temeljiti na težini prethodne reakcije i odgovoru na primijenjenu terapiju za liječenje nuspojava (vidjeti dio 4.2). Iako kod primjene lijeka Phesgo nisu zabilježene reakcije na injekciju sa smrtnim ishodom, potrebno je postupati uz oprez jer je primjena intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s intravenskom formulacijom trastuzumaba i kemoterapijom povezana sa smrtonosnim reakcijama na infuziju.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija
Bolesnike se mora pomno nadzirati zbog moguće pojave reakcija preosjetljivosti. Kod primjene pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom primijećene su teške reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju i događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Većina anafilaktičkih reakcija javila se tijekom prvih 6 - 8 ciklusa liječenja kod primjene pertuzumaba i
trastuzumaba u kombinaciji s kemoterapijom. Lijekovi za liječenje takvih reakcija kao i oprema za hitne slučajeve moraju biti odmah dostupni.
Za primjenu izvan kliničkog okruženja moraju biti odmah dostupni odgovarajući lijekovi za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti u skladu s lokalnom standardnom kliničkom praksom (npr. adrenalin, beta-agonisti, antihistaminici i kortikosteroidi, ovisno o težini i vrsti reakcije).
Liječenje lijekom Phesgo mora se trajno obustaviti u slučaju reakcija preosjetljivosti 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji (anafilaksija), bronhospazma ili sindroma akutnog respiratornog distresa (vidjeti dio 4.2). Phesgo je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na pertuzumab, trastuzumab ili bilo koju od pomoćnih tvari (vidjeti dio 4.3).
Febrilna neutropenija
Bolesnici liječeni lijekom Phesgo u kombinaciji s taksanom izloženi su povećanom riziku od febrilne
neutropenije.
Bolesnici liječeni intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom imaju povećan rizik od febrilne neutropenije u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo, trastuzumab i docetaksel, naročito tijekom prva 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.8). U ispitivanju metastatskog raka dojke pod nazivom CLEOPATRA, najniža vrijednost neutrofila bila je slična u bolesnika liječenih pertuzumabom i onih koji su primali placebo. Viša incidencija febrilne neutropenije u bolesnika liječenih pertuzumabom bila je povezana s višom incidencijom mukozitisa i proljeva u tih bolesnika. Treba razmotriti simptomatsko liječenje mukozitisa i proljeva. Nisu prijavljeni slučajevi febrilne neutropenije nakon prestanka liječenja docetakselom.
Proljev
Phesgo može izazvati težak proljev. Proljev se najčešće javlja tijekom istodobne primjene s taksanom. Rizik od proljeva veći je u starijih (> 65 godina) nego u mlađih bolesnika (< 65 godina). Proljev treba liječiti u skladu sa standardnom praksom i smjernicama. Treba razmotriti ranu intervenciju primjenom loperamida i nadomještanjem tekućine i elektrolita, osobito u starijih bolesnika i u slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva. Ako se bolesnikovo stanje ne poboljša, treba razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Phesgo. Kad se proljev stavi pod kontrolu, liječenje lijekom Phesgo može se ponovno započeti.
Plućne nuspojave
Kod primjene trastuzumaba nakon njegova stavljanja u promet zabilježene su teške plućne nuspojave, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. Osim toga, prijavljeni su i slučajevi intersticijske bolesti pluća uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, pneumonije, pneumonitisa, pleuralnog izljeva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika povezani s intersticijskom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istodobnu terapiju drugim antineoplastičnim lijekovima koje se povezuje s tom bolešću, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radioterapija. Te se nuspojave mogu javiti kao reakcije na infuziju, ali mogu se razviti i kasnije. Rizik od plućnih nuspojava može biti povećan u bolesnika s dispnejom u mirovanju uslijed komplikacija uznapredovale zloćudne bolesti i popratnih bolesti. Stoga se ti bolesnici ne smiju liječiti lijekom Phesgo. Potreban je oprez zbog mogućeg razvoja pneumonitisa, osobito u bolesnika koji istodobno primaju taksane.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Ovaj lijek sadrži polisorbat 20. Jedna bočica s 15 ml otopine sadrži 6 mg polisorbata 20. Jedna bočica
s 10 ml otopine sadrži 4 mg polisorbata 20. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Pertuzumab
U podispitivanju provedenom u 37 bolesnika u sklopu randomiziranog pivotalnog ispitivanja CLEOPATRA kod metastatskog raka dojke nisu primijećene farmakokinetičke interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Osim toga, u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo znakova interakcije između pertuzumaba i trastuzumaba kao ni između pertuzumaba i docetaksela. Taj izostanak interakcija između lijekova potvrdili su i farmakokinetički podaci iz ispitivanja NEOPSHERE i APHINITY.
U pet su se ispitivanja ispitivali učinci pertuzumaba na farmakokinetiku istodobno primijenjenih citotoksičnih lijekova: docetaksela, paklitaksela, gemcitabina, kapecitabina, karboplatina i erlotiniba. Nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkih interakcija između pertuzumaba i bilo kojeg od tih lijekova. U navedenim je ispitivanjima farmakokinetika pertuzumaba bila usporediva s onom opaženom u ispitivanjima u kojima se on primjenjivao samostalno.
Trastuzumab
Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima. Nisu primijećene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istodobno primijenjenih lijekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.
Učinak trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 u žena s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke pokazali su da prisutnost trastuzumaba (udarna intravenska doza od 8 mg/kg odnosno 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svaka 3 tjedna odnosno 2 mg/kg jedanput
tjedno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu [POH] i doksorubicinolu [DOL]). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D).
Bioaktivnost metabolita D7D i klinički značaj povećanih koncentracija tog metabolita nisu jasno utvrđeni.
Podaci iz ispitivanja JP16003, neusporednog ispitivanja trastuzumaba (udarna intravenska doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jedanput tjedno) i docetaksela (intravenska doza od 60 mg/m2) provedenog u žena japanskog podrijetla s HER2 pozitivnim metastatskim rakom
dojke pokazali su da istodobna primjena trastuzumaba ne utječe na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje provedeno u sklopu ispitivanja BO18255 (ToGA) u muškaraca i žena japanskog podrijetla s uznapredovalim rakom želuca, u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega. Rezultati tog podispitivanja pokazali su da istodobna primjena cisplatina odnosno cisplatina i trastuzumaba nije utjecala na izloženost bioaktivnim metabolitima kapecitabina (npr. 5-FU). Međutim, kod primjene u kombinaciji s trastuzumabom koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegov poluvijek produljen. Podaci su pokazali i da istodobna primjena kapecitabina odnosno kapecitabina i trastuzumaba nije utjecala na farmakokinetiku cisplatina.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 u bolesnika s metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim rakom pokazali su da trastuzumab nije utjecao na farmakokinetiku karboplatina.
Učinak antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba
Usporedbom simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon primjene tog lijeka u monoterapiji (udarna intravenska doza od 4 mg/kg / doza od 2 mg/kg jedanput tjedno) i opaženih serumskih koncentracija u žena japanskog podrijetla s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke (ispitivanje JP16003), nisu pronađeni dokazi farmakokinetičkog učinka istodobne primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Usporedbom farmakokinetičkih rezultata iz dvaju ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su bolesnice istodobno primale trastuzumab i paklitaksel te dvaju ispitivanja faze II u kojima se trastuzumab primjenjivao u monoterapiji (W016229 i MO16982) u žena s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje vrijednosti najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar pojedinog ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan učinak istodobne primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.
Usporedba podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene s HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istodobno liječene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, s podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se on primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji s antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), pokazala je da doksorubicin i paklitaksel nisu utjecali na farmakokinetiku trastuzumaba.
Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 pokazali su da karboplatin nije utjecao na
farmakokinetiku trastuzumaba.
Istodobna primjena anastrozola naizgled nije utjecala na farmakokinetiku trastuzumaba.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Phesgo i
još 7 mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost. Podaci o primjeni pertuzumaba u trudnica su ograničeni.
Prema podacima iz ispitivanja na životinjama, nije poznato može li trastuzumab utjecati na sposobnost reprodukcije (vidjeti dio 5.3). Međutim, u trudnica koje su primale trastuzumab nakon stavljanja tog lijeka u promet prijavljeni su slučajevi narušavanja rasta i/ili funkcije bubrega kod ploda povezani s oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani sa smrtonosnom plućnom hipoplazijom kod ploda.
S obzirom na podatke iz prethodno navedenih ispitivanja na životinjama i podatke prikupljene nakon stavljanja lijeka u promet, treba izbjegavati primjenu lijeka Phesgo tijekom trudnoće, osim ako moguća korist za majku nadmašuje mogući rizik za plod. Žene koje zatrudne treba upozoriti na moguće štetne učinke na plod. Ako se trudnica liječi lijekom Phesgo ili ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja lijekom Phesgo ili unutar 7 mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka, poželjno je da bude pod pažljivim nadzorom multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Budući da se humani IgG izlučuje u majčino mlijeko, a da mogućnost apsorpcije i štetnih učinaka na dojenče nisu poznati, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja lijekom Phesgo i još 7 mjeseci nakon posljednje doze tog lijeka.
Plodnost
Pertuzumab
Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak pertuzumaba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza pertuzumaba u trajanju do šest mjeseci koja su provedena na makaki majmunima nisu opaženi štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki.
Trastuzumab
Ispitivanja utjecaja trastuzumaba na reprodukciju makaki majmuna nisu ukazala na smanjenu plodnost ženki makaki majmuna (vidjeti dio 5.3).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (≥ 30 %) prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Phesgo ili intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom bile su alopecija, proljev, mučnina, anemija, astenija i artralgija.
Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 1 %) prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Phesgo ili intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom bile su febrilna neutropenija, zatajenje srca, pireksija, neutropenija, neutropenijska sepsa, smanjen broj neutrofila i pneumonija.
Sigurnosni profil lijeka Phesgo sveukupno je odgovarao poznatom sigurnosnom profilu intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom, uz reakciju na mjestu injiciranja kao dodatnu nuspojavu (15,3 % naspram 0,4 %).
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ozbiljne nuspojave bile su ravnomjerno raspodijeljene između skupine liječene lijekom Phesgo i skupine liječene intravenskom formulacijom pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom. Sljedeće nuspojave prijavljene su s većom učestalošću (≥ 5 %) uz Phesgo nego uz intravensku formulaciju pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom: alopecija (79 % naspram 73 %), mialgija (27 % naspram 20,6 %) i dispneja (12,1 % naspram 6 %).
Tablični prikaz nuspojava
Sigurnost pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom ocjenjivala se u 3834 bolesnika s HER2 pozitivnim rakom dojke u pivotalnim ispitivanjima CLEOPATRA, NEOSPHERE,
TRYPHAENA, APHINITY i FEDERICA. Sigurnost ove kombinacije u načelu je bila dosljedna u svim ispitivanjima, premda su se incidencija i najčešće nuspojave razlikovale ovisno o tome jesu li se pertuzumab i trastuzumab primjenjivali zajedno s drugim antineoplastičnim lijekovima ili bez njih.
U Tablici 2, u prvom su stupcu prikazane nuspojave prijavljene kod primjene pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima navedenima u nastavku (n=3834) i nakon stavljanja lijeka u promet. Budući da se pertuzumab primjenjuje u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom, teško je odrediti uzročnu povezanost pojedine nuspojave s određenim lijekom. U posljednja dva stupca navedene su nuspojave prijavljene u skupini koja je primala Phesgo u ispitivanju FEDERICA (n=243) kad se Phesgo primjenjivao u kombinaciji s kemoterapijskim lijekom i u monoterapiji.
-
CLEOPATRA, ispitivanje u kojem se pertuzumab primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom u bolesnika s metastatskim rakom dojke (n= 453)
-
NEOSPHERE (n= 309) i TRYPHAENA (n= 218), ispitivanja u kojima se pertuzumab primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom za neoadjuvantno liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim rakom dojke
-
APHINITY, ispitivanje u kojem se pertuzumab primjenjivao u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom (utemeljenom na antraciklinu ili nekom drugom lijeku) koja je sadržavala taksan za adjuvantno liječenje bolesnika s ranim rakom dojke (n= 2364)
-
FEDERICA, ispitivanje u kojem su se Phesgo (n= 243) ili intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba (n= 247) najprije primjenjivali u kombinaciji s kemoterapijom (faza neoadjuvantnog liječenja), a zatim u monoterapiji (faza adjuvantnog liječenja) u bolesnika s ranim rakom dojke.
Te su nuspojave navedene u nastavku prema MedDRA organskim sustavima i kategorijama
učestalosti:
-
vrlo često (≥ 1/10)
-
često (≥ 1/100 i < 1/10)
-
manje često (≥ 1/1000 i < 1/100)
-
rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)
-
vrlo rijetko (< 1/10 000)
-
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Unutar svake kategorije učestalosti i organskog sustava nuspojave su navedene u padajućem nizu
prema ozbiljnosti.
Tablica 2 Sažetak nuspojava lijeka u bolesnika liječenih pertuzumabom i trastuzumabom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima^, ^^ i onih prijavljenih nakon stavljanja lijeka u promet†
| N = 3834^ | N = 243^^ | ||
| Pertuzumab + trastuzumab | Phesgo uz kemoterapiju | Phesgo u monoterapiji | |
| Nuspojava (MedDRA preporučeni pojam)Klasifikacija organskih sustava | Kategorijaučestalosti | Kategorijaučestalosti | Kategorijaučestalosti |
| Poremećaji krvi i limfnogsustava | |||
| neutropenija | vrlo često | vrlo često | često |
| anemija | vrlo često | vrlo često | često |
| N = 3834^ | N = 243^^ | ||
| Pertuzumab + trastuzumab | Phesgo uz kemoterapiju | Phesgo u monoterapiji | |
| febrilna neutropenija* | vrlo često | često | nepoznato |
| leukopenija | vrlo često | često | često |
| Srčani poremećaji | |||
| disfunkcija lijeve klijetke** | često | manje često | manje često |
| zatajenje srca** | često | manje često | često |
| Poremećaji oka | |||
| pojačano suzenje | vrlo često | često | manje često |
| Poremećaji probavnog sustava | |||
| proljev | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| mučnina | vrlo često | vrlo često | često |
| povraćanje | vrlo često | vrlo često | često |
| stomatitis | vrlo često | vrlo često | često |
| konstipacija | vrlo često | vrlo često | često |
| dispepsija | vrlo često | vrlo često | često |
| bol u abdomenu | vrlo često | često | često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | |||
| umor | vrlo često | vrlo često | često |
| upala sluznice | vrlo često | vrlo često | manje često |
| astenija | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| pireksija | vrlo često | često | često |
| periferni edem | vrlo često | često | često |
| reakcija na mjestu injiciranja°°° | vrlo često | često | vrlo često |
| N = 3834^ | N = 243^^ | ||
| Pertuzumab + trastuzumab | Phesgo uz kemoterapiju | Phesgo u monoterapiji | |
| Poremećaji imunološkog sustava | |||
| preosjetljivost*° | često | manje često | nepoznato |
| preosjetljivost na lijek*° | često | manje često | manje često |
| anafilaktička reakcija*° | manje često | nepoznato | nepoznato |
| sindrom otpuštanja citokina° | rijetko | nepoznato | nepoznato |
| Infekcije i infestacije | |||
| nazofaringitis | vrlo često | često | često |
| infekcija gornjih dišnih putova | često | često | često |
| paronihija | često | često | često |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | |||
| smanjen tek | vrlo često | vrlo često | često |
| sindrom tumorske lize† | rijetko | nepoznato | nepoznato |
| Poremećaji mišićno koštanogsustava i vezivnog tkiva | |||
| artralgija | vrlo često | vrlo često | vrlo često |
| mialgija | vrlo često | vrlo često | često |
| bol u ekstremitetu | vrlo često | često | često |
| Poremećaji živčanog sustava | |||
| disgeuzija | vrlo često | vrlo često | često |
| glavobolja | vrlo često | vrlo često | često |
| periferna senzorna neuropatija | vrlo često | vrlo često | često |
| periferna neuropatija | vrlo često | vrlo često | često |
| omaglica | vrlo često | često | često |
| N = 3834^ | N = 243^^ | ||
| Pertuzumab + trastuzumab | Phesgo uz kemoterapiju | Phesgo u monoterapiji | |
| parestezija | vrlo često | često | često |
| Psihijatrijski poremećaji | |||
| nesanica | vrlo često | vrlo često | često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |||
| epistaksa | vrlo često | vrlo često | često |
| kašalj | vrlo često | vrlo često | često |
| dispneja | vrlo često | često | često |
| intersticijska bolest pluća°° | manje često | nepoznato | nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |||
| alopecija | vrlo često | vrlo često | manje često |
| osip | vrlo često | vrlo često | često |
| suha koža | vrlo često | vrlo često | često |
| poremećaj noktiju | vrlo često | često | često |
| pruritus | vrlo često | često | često |
| Krvožilni poremećaji | |||
| navale vrućine | vrlo često | često | vrlo često |
^ Prikazuje objedinjene podatke prikupljene tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja u ispitivanju CLEOPATRA (završni datum prikupljanja podataka: 11. veljače 2014.; medijan broja ciklusa liječenja pertuzumabom bio je 24), tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja u ispitivanjima NEOSPHERE (medijan broja ciklusa liječenja pertuzumabom bio je 4 u svim liječenim skupinama) i TRYPHAENA (medijan broja ciklusa liječenja pertuzumabom bio je 3 - 6 u svim liječenim skupinama), tijekom razdoblja liječenja u ispitivanju APHINITY (medijan broja ciklusa liječenja pertuzumabom bio je 18) i tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja u ispitivanju FEDERICA (medijan broja ciklusa liječenja lijekom Phesgo bio je 18).
^^ Prikazuje podatke za Phesgo tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja u ispitivanju FEDERICA (medijan broja
ciklusa liječenja lijekom Phesgo bio je 18).
* Prijavljene su nuspojave sa smrtnim ishodom.
** Za cjelokupno razdoblje liječenja u svih 5 ispitivanja (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Incidencija disfunkcije lijeve klijetke i kongestivnog zatajenja srca odražava MedDRA preporučene pojmove prijavljene u pojedinačnim ispitivanjima.
° Pojmovi koji su najčešće prijavljeni u okviru medicinskih koncepata „anafilaktička reakcija“ i „reakcija na injekciju/infuziju“, a koji su dodatno opisani u dijelu Opis odabranih nuspojava u nastavku.
°° U ispitivanju FEDERICA nije prijavljen nijedan događaj intersticijske bolesti pluća, no ti su događaji opaženi
kod primjene trastuzumaba.
°°° Opaženo samo kod primjene lijeka Phesgo (povezano sa supkutanom primjenom). Veća učestalost opažena u fazi adjuvantnog liječenja povezana je s duljim razdobljem liječenja u kojemu se Phesgo primjenjuje u monoterapiji.
† Nuspojave prijavljene nakon stavljanja u promet intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba.
Opis odabranih nuspojava
Disfunkcija lijeve klijetke
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidencija simptomatskog zatajenja srca (NYHA stupnja III ili IV), uz smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost < 50 % iznosila je 0,4 % u bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 0 % u onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba u fazi neoadjuvantnog liječenja (kad su se primjenjivali istodobno s kemoterapijom). Među bolesnicima sa simptomatskim zatajenjem srca, nijedan se bolesnik liječen lijekom Phesgo nije oporavio do završnog datuma prikupljanja podataka, a jedan je bolesnik prekinuo liječenje lijekom Phesgo zbog simptomatskog zatajenja srca. Incidencija simptomatskog zatajenja srca uz smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost < 50 % bila je slična u fazi adjuvantnog liječenja (kad se Phesgo primjenjivao samostalno) i u fazi praćenja. Tijekom neoadjuvantnog liječenja asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA stupnja II) smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost < 50 % (potvrđeno dodatnim mjerenjem) nije prijavljeno u bolesnika liječenih lijekom Phesgo, a prijavljeno je u 0,4 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). U fazi adjuvantnog liječenja ni u jednoj skupini nije prijavljeno asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA stupnja II) smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost < 50 % (potvrđeno dodatnim mjerenjem). U fazi praćenja ova vrsta srčanih događaja zabilježena je u 1,6 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo te u 3,6 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA incidencija disfunkcije lijeve klijetke tijekom liječenja ispitivanom terapijom bila je viša u skupini koja je primala placebo nego u onoj liječenoj pertuzumabom (8,6 % odnosno 6,6 %). Incidencija simptomatske disfunkcije lijeve klijetke također je bila niža u skupini liječenoj pertuzumabom (1,8 % u skupini koja je primala placebo naspram 1,5 % u skupini liječenoj pertuzumabom) (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja NEOSPHERE, u kojem su bolesnici primili 4 ciklusa
pertuzumaba za neoadjuvantno liječenje, incidencija disfunkcije lijeve klijetke (tijekom cjelokupnog
razdoblja liječenja) bila je viša u skupini liječenoj pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom (7,5 %) nego u onoj liječenoj trastuzumabom i docetakselom (1,9 %). Zabilježen je jedan slučaj simptomatske disfunkcije lijeve klijetke u skupini liječenoj pertuzumabom i trastuzumabom.
U ispitivanju neoadjuvantnog liječenja TRYPHAENA, incidencija disfunkcije lijeve klijetke (tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja) iznosila je 8,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom plus trastuzumabom i FEC-om (5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid), a zatim pertuzumabom plus trastuzumabom i docetakselom, 9,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom plus trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a te 6,6 % u skupini liječenoj pertuzumabom u kombinaciji s TCH-om (docetaksel, karboplatin i trastuzumab). Incidencija simptomatske disfunkcije lijeve klijetke (kongestivnog zatajenja srca) iznosila je 1,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom plus trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a (ne uključuje bolesnika u kojega je simptomatska disfunkcija lijeve klijetke nastupila tijekom liječenja FEC-om prije nego što je primio pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel) te također 1,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom u kombinaciji s TCH-om.
Simptomatska disfunkcija lijeve klijetke nije nastupila ni u jednog bolesnika liječenog pertuzumabom plus trastuzumabom i FEC-om, a zatim pertuzumabom plus trastuzumabom i docetakselom.
U razdoblju neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja BERENICE incidencija simptomatske
disfunkcije lijeve klijetke NYHA stupnja III/IV (kongestivno zatajenje srca prema verziji 4
NCI-CTCAE kriterija) iznosila je 1,5 % u skupini liječenoj zgusnutim dozama (engl. dose dense) doksorubicina i ciklofosfamida (protokol AC), a zatim pertuzumabom plus trastuzumabom i paklitakselom te 0 % (nije se javila ni u jednog bolesnika) u skupini liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom. Incidencija asimptomatske disfunkcije lijeve klijetke (smanjenje ejekcijske frakcije prema verziji 4 NCI-CTCAE kriterija) iznosila je 7 % u skupini liječenoj zgusnutim dozama protokola AC, a zatim pertuzumabom plus trastuzumabom i paklitakselom te 3,5 % u skupini liječenoj FEC-om, a zatim pertuzumabom u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY incidencija simptomatskog zatajenja srca (NYHA stupnja III ili IV), uz smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost
< 50 % iznosila je < 1 % (0,6 % u bolesnika liječenih pertuzumabom te 0,3% u onih koji su primali placebo). Među bolesnicima sa simptomatskim zatajenjem srca, na završni datum prikupljanja podataka u 46,7 % bolesnika liječenih pertuzumabom i 57,1 % onih koji su primali placebo zabilježen je oporavak (koji se definirao kao LVEF > 50 % pri 2 uzastopna mjerenja). Većina događaja prijavljena je u bolesnika liječenih antraciklinom. Asimptomatsko ili blago simptomatsko (NYHA stupnja II) smanjenje LVEF-a za najmanje 10 postotnih bodova u odnosu na početnu vrijednost i na vrijednost < 50 % prijavljeno je u 2,7 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 2,8 % onih koji su primali placebo, pri čemu je na završni datum prikupljanja podataka oporavak zabilježen u
79,7 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 80,6 % onih koji su primali placebo.
Reakcije na injekciju/infuziju
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA reakcija na injekciju/infuziju definirala se kao bilo koja sistemska reakcija prijavljena unutar 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo ili intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja reakcije na injekciju prijavljene su u 0,4 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo, dok su reakcije na infuziju prijavljene u 10,7 % bolesnika liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. U fazi adjuvantnog liječenja reakcije na injekciju nisu prijavljene u bolesnika liječenih lijekom Phesgo, dok su reakcije na infuziju prijavljene u
1,6 % bolesnika liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Većina sistemskih reakcija na injekciju/infuziju opaženih kod primjene lijeka Phesgo ili intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba bile su zimica, mučnina ili povraćanje.
Reakcije na mjestu injiciranja, koje su se definirale kao bilo kakve lokalne reakcije prijavljene unutar 24 sata nakon primjene lijeka Phesgo, prijavljene su u 6,9 % i 12,9 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo u neoadjuvantnoj odnosno adjuvantnoj fazi i sve su bile 1. ili 2. stupnja težine. Većinu lokalnih reakcija na mjestu injiciranja opaženih kod primjene lijeka Phesgo činile su ili bol na mjestu injiciranja ili eritem na mjestu injiciranja.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnim se ispitivanjima reakcija na infuziju definirala kao bilo koji događaj prijavljen kao preosjetljivost, anafilaktička reakcija, akutna reakcija na infuziju ili sindrom otpuštanja citokina, koji se javio tijekom infuzije ili na dan primjene infuzije. U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA početna doza pertuzumaba primijenjena je dan prije trastuzumaba i docetaksela kako bi se mogle istražiti reakcije povezane s pertuzumabom. Prvoga dana, kada je primijenjen samo pertuzumab, ukupna učestalost reakcija na infuziju iznosila je 9,8 % u skupini koja je primala placebo te 13,2 % u skupini liječenoj pertuzumabom, pri čemu je većina reakcija bila blage ili umjerene težine. Najčešće reakcije na infuziju (≥ 1 %) u skupini liječenoj pertuzumabom bile su pireksija, zimica, umor, glavobolja, astenija, preosjetljivost i povraćanje.
Tijekom drugog ciklusa liječenja, u kojem su svi lijekovi primijenjeni istoga dana, najčešće reakcije na infuziju (≥ 1 %) u skupini liječenoj pertuzumabom bile su umor, preosjetljivost na lijek, disgeuzija, preosjetljivost, mialgija i povraćanje (vidjeti dio 4.4).
U ispitivanjima neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja pertuzumab se primjenjivao istoga dana kad i drugi ispitivani lijekovi. Reakcije na infuziju zabilježene su u 18,6 % - 25 % bolesnika prvog dana primjene pertuzumaba (u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom). Vrsta i težina događaja bile su u skladu s onima opaženima u ispitivanju CLEOPATRA, a većina tih reakcija bila je blage do umjerene težine.
Reakcije preosjetljivosti/anafilaksija
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA ukupna učestalost prijavljenih događaja preosjetljivosti/anafilaksije povezanih s terapijom koja ciljano djeluje na HER2 iznosila je 1,2 % u bolesnika koji su primali Phesgo te 0,8 % u onih liječenih intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba, pri čemu nijedna reakcija nije bila 3. - 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji (verzija 4.0). U jednog je bolesnika zabilježena preosjetljivost/anafilaksija tijekom ili neposredno nakon primjene lijeka Phesgo u prvom ciklusu koja je dovela do prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
U fazi neoadjuvantnog liječenja preosjetljivost na lijek zabilježena je u 0,4 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo i 0,4 % bolesnika liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Tijekom faze adjuvantnog liječenja preosjetljivost na lijek javila se u 0,4 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo, dok ni u jednog bolesnika liječenog intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba nisu zabilježene preosjetljivost ni preosjetljivost na lijek.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog raka dojke ukupna učestalost događaja preosjetljivosti/anafilaksije koje su prijavili ispitivači tijekom cijelog razdoblja liječenja iznosila je 9,3 % u skupini koja je primala placebo i 11,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom, pri čemu je 2,5 % odnosno 2 % slučajeva bilo 3. - 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji. Ukupno su u 2 bolesnika koja su primala placebo i 4 bolesnika liječena pertuzumabom nastupili događaji koje je ispitivač opisao kao anafilaksiju (vidjeti dio 4.4).
Ukupno gledajući, reakcije preosjetljivosti većinom su bile blage do umjerene težine i povukle su se nakon liječenja. Na temelju prilagodbi ispitivanog liječenja za većinu je reakcija ocijenjeno da su posljedica infuzija docetaksela.
Događaji preosjetljivosti/anafilaksije zabilježeni u ispitivanjima neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja bili su u skladu s onima opaženima u ispitivanju CLEOPATRA. U ispitivanju NEOSPHERE anafilaksija se javila u dva bolesnika u skupini liječenoj pertuzumabom i docetakselom. I u ispitivanju TRYPHAENA i u ispitivanju APHINITY ukupna učestalost preosjetljivosti/anafilaksije bila je najveća u skupini koja je primala pertuzumab i TCH (13,2 % odnosno 7,6 %), pri čemu je 2,6 % odnosno 1,3 % događaja bilo 3. - 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji.
Febrilna neutropenija
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA febrilna neutropenija (3. ili 4. stupnja) se tijekom faze neoadjuvantnog liječenja javila u 6,6 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 5,6 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba. Tijekom faze adjuvantnog liječenja nije zabilježen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. stupnja).
Kao i u pivotalnim ispitivanjima intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba, u kojima je incidencija febrilne neutropenije (3. ili 4. stupnja) bila viša u bolesnika azijskog podrijetla koji su primali tu terapiju (13 %), incidencija febrilne neutropenije također je bila viša u bolesnika azijskog podrijetla koji su primali Phesgo (13,7 %) tijekom faze neoadjuvantnog liječenja. Tijekom faze adjuvantnog liječenja nije opažen nijedan događaj febrilne neutropenije (3. ili 4. stupnja) ni u jednoj skupini.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA većina je bolesnika iz obje liječene skupine imala najmanje jednu epizodu leukopenije (63 % bolesnika liječenih pertuzumabom i 58,3 % bolesnika koji su primali placebo), od kojih je većina bila neutropenija (vidjeti dio 4.4). Febrilna neutropenija javila se u
13,7 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 7,6 % onih koji su primali placebo. U obje je liječene skupine udio bolesnika u kojih se javila febrilna neutropenija bio najveći tijekom prvog ciklusa liječenja, nakon čega se stalno smanjivao. U obje je liječene skupine primijećena povećana incidencija febrilne neutropenije u bolesnika azijskog podrijetla u usporedbi s bolesnicima drugih rasa ili iz drugih geografskih područja. Među bolesnicima azijskog podrijetla incidencija febrilne neutropenije bila je viša u skupini liječenoj pertuzumabom (25,8 %) nego u onoj koja je primala placebo (11,3 %).
U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se u 8,4 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u usporedbi sa 7,5 % onih liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA febrilna neutropenija nastupila je u 17,1 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom + TCH-om te u 9,3 % onih neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom nakon FEC-a. U ispitivanju TRYPHAENA incidencija febrilne neutropenije bila je viša u bolesnika koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego u onih koji su primili tri ciklusa tog lijeka, neovisno o primijenjenoj kemoterapiji. Kao i u ispitivanju CLEOPATRA, u oba je ispitivanja neoadjuvantnog liječenja opažena viša incidencija neutropenije i febrilne neutropenije među bolesnicima azijskog podrijetla u usporedbi s ostalim bolesnicima. U ispitivanju NEOSPHERE febrilna neutropenija javila se u 8,3 % bolesnika azijskog podrijetla neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u usporedbi s 4% bolesnika azijskog podrijetla neoadjuvantno liječenih trastuzumabom i docetakselom.
U ispitivanju APHINITY febrilna neutropenija javila se u 12,1 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 11,1 % onih koji su primali placebo. Kao i u ispitivanjima CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, viša incidencija febrilne neutropenije u bolesnika azijskog podrijetla liječenih pertuzumabom nego u bolesnika drugih rasa zabilježena je i u ispitivanju APHINITY
(15,9 % bolesnika liječenih pertuzumabom i 9,9 % bolesnika koji su primali placebo).
Proljev
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA proljev se tijekom faze neoadjuvantnog liječenja javio u 60,5% bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 54,8% onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba. Proljev ≥ 3. stupnja prijavljen je u 6,6 % bolesnika koji su primali
Phesgo te 4% onih liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba (vidjeti dio 4.4).
Tijekom faze adjuvantnog liječenja proljev se javio u 17,7 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 20,6 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba. Proljev ≥ 3. stupnja prijavljen je u 0 % bolesnika koji su primali Phesgo te 1,2 % onih liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog raka dojke proljev se javio u
68,4 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 48,7 % onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4). Većina događaja bila je blage do umjerene težine, a javila se tijekom prvih nekoliko ciklusa liječenja. Incidencija proljeva 3. - 4. stupnja prema NCI-CTCAE klasifikaciji iznosila je 9,3 % u bolesnika liječenih pertuzumabom i 5,1 % u onih koji su primali placebo. Medijan trajanja najdulje epizode iznosio je 18 dana u bolesnika liječenih pertuzumabom te 8 dana u onih koji su primali placebo. Kod slučajeva proljeva zabilježen je dobar odgovor na proaktivno liječenje antidijaroicima.
U ispitivanju NEOSPHERE proljev se javio u 45,8 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u usporedbi s 33,6 % bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA proljev se javio u 72,3 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom + TCH-om te u 61,4 % onih koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a. U oba je ispitivanja većina događaja bila blage do umjerene težine.
U ispitivanju APHINITY prijavljena incidencija proljeva bila je viša u skupini liječenoj pertuzumabom (71,2 %) nego u skupini koja je primala placebo (45,2 %). Proljev ≥ 3. stupnja prijavljen je u 9,8 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 3,7 % onih koji su primali placebo. Većina prijavljenih događaja bila je 1. ili 2. stupnja težine. Najviša incidencija proljeva (bilo kojeg stupnja) prijavljena je tijekom razdoblja primjene ciljane terapije + kemoterapije taksanom (61,4% bolesnika u skupini liječenoj pertuzumabom naspram 33,8 % bolesnika u skupini koja je primala placebo).
Incidencija proljeva bila je znatno niža nakon prestanka primjene kemoterapije te se on u razdoblju primjene ciljane terapije nakon kemoterapije javio u 18,1 % bolesnika liječenih pertuzumabom te 9,2 % onih koji su primali placebo.
Osip
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA osip se tijekom faze neoadjuvantnog liječenja javio u
10,7 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 15,5 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba. Tijekom faze adjuvantnog liječenja osip se javio u 8,2 % bolesnika liječenih lijekom Phesgo te 8,7 % onih koji su primali intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba. Većina slučajeva osipa bila je 1. ili 2. stupnja težine.
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog raka dojke osip se javio u 51,7 % bolesnika
liječenih pertuzumabom te 38,9 % onih koji su primali placebo. Ti su događaji većinom bili
1. ili 2. stupnja težine, javljali su se tijekom prva 2 ciklusa i odgovarali su na standardno liječenje poput topikalne ili peroralne terapije za liječenje akni.
U ispitivanju NEOSPHERE osip se javio u 40,2 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u usporedbi s 29% bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom. U ispitivanju TRYPHAENA osip se javio u 36,8 % bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom
+ TCH-om te u 20 % onih koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a. Incidencija osipa bila je viša u bolesnika koji su primili šest ciklusa pertuzumaba nego u onih koji su primili tri ciklusa pertuzumaba, neovisno o primijenjenoj kemoterapiji.
U ispitivanju APHINITY osip se kao nuspojava javio u 25,8 % bolesnika u skupini liječenoj
pertuzumabom te 20,3 % bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina slučajeva osipa bila je
1. ili 2. stupnja težine.
Odstupanja u laboratorijskim nalazima
Phesgo
U pivotalnom ispitivanju FEDERICA incidencija neutropenije 3. - 4. stupnja prema verziji 4
NCI-CTCAE klasifikacije bila je podjednaka u obje liječene skupine (13,6 % bolesnika koji su primali Phesgo i 13,9 % onih liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba) tijekom neoadjuvantnog liječenja, a značajno niža u fazi adjuvantnog liječenja (0,8 % bolesnika koji su primali Phesgo i 0 % onih liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba).
Intravenska formulacija pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom
U pivotalnom ispitivanju CLEOPATRA kod metastatskog raka dojke incidencija neutropenije
3. - 4. stupnja prema verziji 3 NCI-CTCAE klasifikacije bila je podjednaka u obje liječene skupine (86,3 % bolesnika liječenih pertuzumabom i 86,6 % bolesnika koji su primali placebo, uključujući neutropeniju 4. stupnja u 60,7 % odnosno 64,8 % slučajeva).
U ispitivanju NEOSPHERE incidencija neutropenije 3. - 4. stupnja prema verziji 3 NCI-CTCAE klasifikacije iznosila je 74,5 % u bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom, trastuzumabom i docetakselom, u usporedbi s 84,5 % u bolesnika liječenih trastuzumabom i docetakselom, uključujući neutropeniju 4. stupnja u 50,9 % odnosno 60,2 % slučajeva. U ispitivanju TRYPHAENA incidencija neutropenije 3. - 4. stupnja prema verziji 3 NCI-CTCAE klasifikacije iznosila je 85,3 % u bolesnika neoadjuvantno liječenih pertuzumabom + TCH-om te 77 % u onih koji su neoadjuvantno primali pertuzumab, trastuzumab i docetaksel nakon FEC-a, uključujući neutropeniju 4. stupnja u 66,7 % odnosno 59,5 % slučajeva.
U ispitivanju APHINITY incidencija neutropenije 3. - 4. stupnja prema verziji 3 NCI-CTCAE klasifikacije iznosila je 40,6 % u bolesnika pertuzumabom, trastuzumabom i kemoterapijom te 39,1 % u bolesnika koji su primali placebo, trastuzumab i kemoterapiju, uključujući neutropeniju 4. stupnja u 28,3 % odnosno 26,5 % slučajeva.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, u bolesnika liječenih lijekom Phesgo može doći do imunosnog
odgovora na pertuzumab i trastuzumab.
U ispitivanju FEDERICA incidencija razvoja protutijela na pertuzumab i trastuzumab tijekom liječenja iznosila je 10,6 % (26/245) odnosno 0,4 % (1/245) u bolesnika liječenih intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba. Među bolesnicima pozitivnima na protutijela na pertuzumab, neutralizirajuća protutijela na pertuzumab utvrđena su u tri bolesnika.
Incidencija razvoja protutijela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa tijekom liječenja iznosila je 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) odnosno 6,3 % (15/238) u bolesnika koji su primali Phesgo. Među tim bolesnicima neutralizirajuća protutijela na pertuzumab utvrđena su u dva bolesnika, dok su neutralizirajuća protutijela na trastuzumab utvrđena u jednog bolesnika.
Klinički značaj razvoja protutijela na pertuzumab, trastuzumab i vorhijaluronidazu alfa nakon liječenja
lijekom Phesgo nije poznat.
Prelazak s liječenja intravenskom formulacijom pertuzumaba i trastuzumaba na Phesgo (ili obratno)
U ispitivanju MO40628 ispitivala se sigurnost prelaska s intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na supkutanu primjenu lijeka Phesgo (skupina A) i obratno (skupina B), a primarni je cilj bio ocijeniti preferenciju bolesnika za Phesgo (vidjeti dio 5.1 za pojedinosti o dizajnu ispitivanja).
Incidencija štetnih događaja u bolesnika iz skupine A tijekom 1. - 3. ciklusa (intravensko liječenje)
iznosila je 77,5 % (62/80 bolesnika), dok je tijekom 4. - 6. ciklusa (supkutano liječenje) iznosila
72,5 % (58/80 bolesnika). Incidencija štetnih događaja u bolesnika iz skupine B tijekom 1. - 3. ciklusa (supkutano liječenje) iznosila je 77,5 % (62/80 bolesnika), dok je tijekom 4. - 6. ciklusa (intravensko liječenje) iznosila 63,8 % (51/80 bolesnika), što je uglavnom bila posljedica više incidencije lokalnih reakcija na mjestu injiciranja (sve 1. ili 2. stupnja težine) kod primjene lijeka Phesgo. Stope ozbiljnih štetnih događaja, štetnih događaja 3. stupnja i prekida liječenja zbog štetnih događaja prije prelaska (1. – 3. ciklus) bile su niske (< 6 %) i slične stopama nakon prelaska (4. – 6. ciklus).
Nisu prijavljeni štetni događaji 4. ili 5. stupnja težine.
Stariji bolesnici
U ispitivanju FEDERICA sveukupno nisu primijećene razlike u sigurnosti lijeka Phesgo između bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.
Međutim, u pivotalnim kliničkim ispitivanjima intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom, incidencija smanjenog teka, anemije, smanjenja tjelesne težine, astenije, disgeuzije, periferne neuropatije, hipomagnezijemije i proljeva bila je ≥ 5 % viša u bolesnika u dobi od
≥ 65 godina (n=418) nego u bolesnika mlađih od 65 godina (n=2926).
Dostupni su ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja o primjeni lijeka Phesgo ili intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba u bolesnika starijih od 75 godina. Podaci prikupljeni nakon stavljanja lijeka u promet ne ukazuju ni na kakve razlike u sigurnosti pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina u odnosu na one mlađe od 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Phesgo 600 mg/600 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L01FY01 Mehanizam djelovanja
Phesgo sadrži pertuzumab i trastuzumab, koji su odgovorni za terapijski učinak ovog lijeka, te vorhijaluronidazu alfa, enzim koji pospješuje disperziju i apsorpciju djelatnih tvari u formulaciji nakon supkutane primjene.
Pertuzumab i trastuzumab su rekombinantna humanizirana IgG1 monoklonska protutijela koja ciljano djeluju na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Obje se djelatne tvari nekompetitivno vezuju za različite poddomene receptora HER2 te komplementarnim mehanizmima ometaju signalizaciju putem tih receptora:
-
Pertuzumab specifično i ciljano djeluje na izvanstaničnu dimerizacijsku domenu
(poddomenu II) receptora HER2 i tako blokira heterodimerizaciju receptora HER2 ovisnu o ligandu s drugim članovima obitelji HER receptora, uključujući receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR), HER3 i HER4. Time pertuzumab inhibira ligandom aktiviranu unutarstaničnu signalizaciju dvama glavnim signalnim putovima: putom mitogenom aktivirane proteinske (MAP) kinaze i putom fosfoinozitid-3-kinaze (PI3K). Inhibicija puta MAP kinaze može dovesti do zaustavljanja rasta stanice, a inhibicija puta PI3K do apoptoze.
-
Trastuzumab se vezuje za poddomenu IV izvanstanične domene proteina HER2 i tako inhibira signalizaciju putem HER2 neovisnu u ligandu, koja je odgovorna za proliferaciju i preživljenje ljudskih tumorskih stanica s prekomjernom ekspresijom HER2.
Osim toga, obje djelatne tvari posreduju u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o protutijelima (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Ispitivanja in vitro pokazala su da se i pertuzumabom i trastuzumabom posredovan ADCC preferencijalno odvija na tumorskim stanicama s prekomjernom ekspresijom HER2 u usporedbi s tumorskim stanicama koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U ovom se dijelu opisuje kliničko iskustvo s primjenom lijeka Phesgo (kombinacije fiksnih doza pertuzumaba i trastuzumaba) te intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom u bolesnika s ranim ili metastatskih rakom dojke i prekomjernom ekspresijom HER2.
Kliničko iskustvo s primjenom lijeka Phesgo u bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke
Kliničko iskustvo s primjenom lijeka Phesgo temelji se na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (FEDERICA WO40324) i kliničkog ispitivanja faze II (PHRANCESCA MO40628) provedenih u bolesnika s ranim rakom dojke i prekomjernom ekspresijom HER2. Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivala se u središnjem laboratoriju, a definirala se kao imunohistokemijski nalaz (IHC) 3+ ili omjer od ≥ 2 dobiven in situ hibridizacijom (ISH) u ispitivanju opisanom u nastavku.
FEDERICA (WO40324)
FEDERICA je bilo otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje neoadjuvantnog ili adjuvantnog liječenja provedeno u 500 bolesnika s operabilnim ili lokalno uznapredovalim (uključujući upalni) HER2 pozitivnim ranim rakom dojke, uz veličinu tumora > 2 cm ili zahvaćenost limfnih čvorova. Bolesnici su bili randomizirani za primanje 8 ciklusa neoadjuvantne kemoterapije uz istodobnu primjenu 4 ciklusa lijeka Phesgo ili intravenskih formulacija pertuzumaba i trastuzumaba tijekom 5. - 8. ciklusa. Ispitivači su za svakog bolesnika pojedinačno odabrali jednu od sljedeće dvije neoadjuvantne kemoterapije:
-
4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svaka 2 tjedna, nakon čega
slijedi primjena paklitaksela (80 mg/m2) jednom tjedno tijekom 12 tjedana
-
4 ciklusa doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) svaka 3 tjedna, a zatim
4 ciklusa docetaksela (75 mg/m2 u prvom ciklusu, a zatim 100 mg/m2 u sljedećim ciklusima prema odluci ispitivača) svaka 3 tjedna
Nakon kirurškog zahvata bolesnici su nastavili liječenje lijekom Phesgo ili intravenskim formulacijama pertuzumaba i trastuzumaba koje su primali i prije zahvata tijekom dodatnih 14 ciklusa, što je ukupno činilo 18 ciklusa ciljane HER2 terapije. Bolesnici su primali i adjuvantnu radioterapiju i endokrinu terapiju u skladu s lokalnom praksom. U razdoblju adjuvantnog liječenja bolesnici su mogli prijeći s intravenske na supkutanu formulaciju trastuzumaba prema odluci liječnika. Terapija koja ciljano djeluje na HER2 primjenjivala se svaka 3 tjedna kako je navedeno u Tablici 3:
Tablica 3: Doziranje i primjena lijeka Phesgo, intravenske formulacije pertuzumaba, intravenske formulacije trastuzumaba i supkutane formulacije trastuzumaba
Lijekovi Primjena Doza Udarna doza Doza održavanja Phesgo supkutana injekcija 1200 mg/600 mg 600 mg/600 mg Pertuzumab intravenska infuzija 840 mg 420 mg Trastuzumab intravenska infuzija 8 mg/kg 6 mg/kg Trastuzumab supkutana injekcija 600 mg Ispitivanje FEDERICA bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost najnižih serumskih koncentracija (Ctrough) pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu) kod primjene lijeka Phesgo u odnosu na intravensku formulaciju pertuzumaba (primarna mjera ishoda). Ključne sekundarne mjere ishoda u vrijeme primarne analize uključivale su neinferiornost Ctrough trastuzumaba u serumu kod primjene lijeka Phesgo u odnosu na intravensku formulaciju trastuzumaba te ishode za djelotvornost (ukupan patološki potpuni odgovor [engl. total pathological complete response, tpCR] prema lokalnoj procjeni) i sigurnost. Druge sekundarne mjere ishoda uključivale su dugoročnu sigurnost i kliničke ishode (preživljenje bez znakova invazivne bolesti [(engl. invasive disease-free survival, iDFS]) i ukupno preživljenje [engl. overall survival, OS]). Demografske značajke bile su dobro ujednačene između dviju liječenih skupina, a medijan dobi bolesnika liječenih u sklopu ispitivanja iznosio je 51 godinu. Većina bolesnika bila je bijele rase (65,8 %) i imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (61,2 %) te zahvaćene limfne čvorove (57,6 %).
Za informacije o neinferiornoj izloženosti pertuzumabu i trastuzumabu kod primjene lijeka Phesgo vidjeti dio 5.2. Za informacije o sigurnosnom profilu vidjeti dio 4.8.
U Tablici 4 prikazani su rezultati analize sekundarne mjera ishoda za djelotvornost, tj. tpCR-a (prema lokalnoj procjeni), koji se definirao kao izostanak invazivne bolesti u dojci i aksili (ypT0/is, ypN0). U Tablici 4 prikazani su i rezultati završne analize iDFS-a i OS-a sa završnim datumom prikupljanja kliničkih podataka 2. lipnja 2023. i medijanom praćenja od 51 mjeseca.
Tablica 4: Sažetak podataka o djelotvornosti
Phesgo (n=248) Intravenski pertuzumab + trastuzumab(n=252) Ukupan patološki potpun odgovor (tpCR) n 248 252 tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %) 95 % CI1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64) Preživljenje bez invazivne bolesti (iDFS) n 234 239 Bolesnici s događajem (%) 26 (11,1 %) 23 (9,6 %) Nestratificirani omjer hazarda (95 % CI) 1,13 (0,64; 1,97) Ukupno preživljenje (OS) n 248 252 Bolesnici s događajem (%) 14 (5,6 %) 12 (4,8 %) Omjer hazarda2 (95 % CI) 1,26 (0,58; 2,72) 1 Interval pouzdanosti za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode
2 Analiza stratificirana prema statusu hormonskih receptora utvrđenom u središnjem laboratoriju,
kliničkom stadiju bolesti i vrsti kemoterapije
PHRANCESCA (MO40628)
U ispitivanju MO40628 ispitivala se sigurnost prelaska s intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba na supkutanu primjenu lijeka Phesgo i obratno (vidjeti dio 4.8), a primarni je cilj bio ocijeniti preferenciju bolesnika za intravenski ili supkutani put primjene: 85 % bolesnika dalo je prednost supkutanoj primjeni, 13,8 % bolesnika intravenskoj primjeni, a 1,2 % bolesnika nije izrazilo preferenciju. U ovo ukriženo ispitivanje s dvije skupine bilo je uključeno ukupno 160 bolesnika:
80 bolesnika bilo je randomizirano u skupinu A (3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba, a zatim 3 ciklusa lijeka Phesgo), a 80 bolesnika u skupinu B (3 ciklusa lijeka Phesgo, a zatim 3 ciklusa intravenske formulacije pertuzumaba i trastuzumaba). U trenutku provedbe primarne analize medijan izloženosti adjuvantnom liječenju pertuzumabom i trastuzumabom (uključujući i intravensku i supkutanu primjenu) iznosio je 11 ciklusa (raspon: 6 - 15).
Kliničko iskustvo s primjenom intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom kod HER2 pozitivnog raka dojke
Kliničko iskustvo s primjenom intravenske formulacije pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom temelji se na podacima iz dvaju randomiziranih ispitivanja neoadjuvantnog liječenja faze II kod ranog raka dojke (jedno kontrolirano) te jednog nerandomiziranog ispitivanja neoadjuvantnog liječenja
faze II, jednog randomiziranog ispitivanja adjuvantnog liječenja faze III te jednog randomiziranog ispitivanja faze III i jednog neusporednog ispitivanja faze II kod metastatskog raka dojke. Prekomjerna ekspresija HER2 utvrđivala se u središnjem laboratoriju, a definirala se kao imunohistokemijski nalaz (IHC) 3+ ili omjer od ≥ 2 dobiven in situ hibridizacijom (ISH) u ispitivanjima opisanima u nastavku.
Rani rak dojke
Neoadjuvantno liječenje
U neoadjuvantnim se uvjetima lokalno uznapredovali i upalni rak dojke smatraju visokorizičnima neovisno o statusu hormonskih receptora. Pri ocjeni rizika kod ranog raka dojke u obzir treba uzeti veličinu i stupanj diferenciranosti tumora, status hormonskih receptora i metastaze u limfnim čvorovima.
Indikacija za primjenu u neoadjuvantnom liječenju raka dojke temelji se na dokazanom poboljšanju stope patološkog potpunog odgovora i trendovima prema poboljšanju preživljenja bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS), koji ipak ne potvrđuju ili ne omogućuju precizno određivanje koristi s obzirom na dugoročne ishode kao što su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) ili DFS.
NEOSPHERE (WO20697)
NEOSPHERE je multicentrično, multinacionalno, randomizirano kontrolirano ispitivanje pertuzumaba faze II, koje je provedeno u 417 odraslih bolesnica s novodijagnosticiranim, ranim, upalnim ili lokalno uznapredovalim HER2 pozitivnim rakom dojke (T2-4d; promjer primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nisu bile liječene trastuzumabom, kemoterapijom ni radioterapijom. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s metastazama, obostranim rakom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (vidjeti dio 4.4) ili LVEF-om < 55 %. Većina bolesnica bila je mlađa od 65 godina.
Bolesnice su bile randomizirane za liječenje jednim od sljedećih neoadjuvantnih protokola tijekom
4 ciklusa prije kirurškog zahvata:
-
trastuzumab plus docetaksel
-
pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel
-
pertuzumab plus trastuzumab
-
pertuzumab plus docetaksel
Randomizacija je bila stratificirana prema vrsti raka dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li bolesnice imale pozitivan status estrogenskih (ER) ili progesteronskih (PgR) receptora.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svaka tri
tjedna. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od
6 mg/kg svaka tri tjedna. Docetaksel se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 75 mg/m2, a zatim u dozi od 75 mg/m2 ili 100 mg/m2 (ako su bolesnice podnosile tu dozu) svaka 3 tjedna. Nakon kirurškog zahvata sve su bolesnice primile 3 ciklusa 5-fluorouracila (600 mg/m2), epirubicina
(90 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2) (FEC), koji su se primjenjivali intravenski svaka tri tjedna, kao i trastuzumab primijenjen intravenski svaka tri tjedna do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja. Bolesnice koje su prije kirurškog zahvata primale samo pertuzumab plus trastuzumab nakon kirurškog zahvata primale su i FEC i docetaksel.
Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanu bila je stopa patološkog potpunog odgovora (pCR) u dojci (ypT0/is). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa kliničkog odgovora, stopa poštednog kirurškog zahvata na dojci (samo za tumore veličine T2-3), DFS i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Dodatne eksploracijske stope pCR-a uključivale su status zahvaćenosti limfnih čvorova (ypT0/isN0 i ypT0N0).
Demografske su značajke bile dobro ujednačene (medijan dobi iznosio je 49 - 50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [71 %]) i svi su bolesnici bili ženskog spola. Ukupno je 7 % bolesnica imalo upalni rak dojke, njih 32 % imalo je lokalno uznapredovali rak dojke, a njih 61 % operabilni rak dojke. Približno polovica bolesnica u svakoj liječenoj skupini imala je bolest pozitivnu na hormonske receptore (koja se definirala kao ER-pozitivna i/ili PgR-pozitivna).
Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 5. U bolesnica liječenih pertuzumabom plus trastuzumabom i docetakselom opaženo je statistički značajno poboljšanje stope pCR-a (ypT0/is) u odnosu na one koje su primale trastuzumab i docetaksel (45,8 % naspram 29 %,
p-vrijednost = 0,0141). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, neovisno o definiciji pCR-a. Smatra se da će se razlika u stopi pCR-a vjerojatno preslikati u klinički značajnu razliku kod dugoročnih ishoda, a tu pretpostavku podupiru pozitivni trendovi PFS-a (omjer hazarda [HR] = 0,69;
95 % CI: 0,34; 1,40) i DFS-a (HR = 0,60; 95 % CI: 0,28; 1,27).
Stope pCR-a i opseg korisnih učinaka opaženih kod primjene pertuzumaba (pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel u odnosu na trastuzumab i docetaksel) bili su manji u podskupini bolesnica s tumorima pozitivnima na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 6 %) nego u bolesnica s tumorima negativnima na hormonske receptore (razlika pCR-a u dojci od 26,4 %).
Stope pCR-a bile su slične u bolesnica s operabilnom i onih s lokalno uznapredovalom bolešću. Broj bolesnica s upalnim rakom dojke bio je premalen da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci, no stopa pCR-a bila je viša u bolesnica koje su primale pertuzumab plus trastuzumab i docetaksel.
TRYPHAENA (BO22280)
TRYPHAENA je multicentrično, randomizirano kliničko ispitivanje faze II provedeno u 225 odraslih bolesnica s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, operabilnim ili upalnim rakom dojke (T2-4d; promjer primarnog tumora > 2 cm) koje prethodno nisu primale trastuzumab, kemoterapiju ni radioterapiju. U ispitivanje nisu bile uključene bolesnice s metastazama, obostranim rakom dojke, klinički važnim faktorima srčanog rizika (vidjeti dio 4.4) ili LVEF-om < 55 %. Većina bolesnica bila je mlađa od 65 godina. Bolesnice su bile randomizirane za liječenje jednim od sljedeća tri neoadjuvantna protokola prije kirurškog zahvata:
-
3 ciklusa FEC-a, a zatim 3 ciklusa docetaksela, svi primijenjeni istodobno s pertuzumabom i trastuzumabom
-
3 ciklusa samo FEC-a, a zatim 3 ciklusa docetaksela primijenjenog istodobno s trastuzumabom i pertuzumabom
-
6 ciklusa TCH-a u kombinaciji s pertuzumabom
Randomizacija je bila stratificirana prema vrsti raka dojke (operabilan, lokalno uznapredovao ili upalni) te prema tome jesu li bolesnice imale pozitivan ER i/ili PgR status.
Pertuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 840 mg, a zatim u dozi od 420 mg svaka tri tjedna. Trastuzumab se primjenjivao intravenski u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od
6 mg/kg svaka tri tjedna. Protokol FEC (5-fluorouracil [500 mg/m2], epirubicin [100 mg/m2] i ciklofosfamid [600 mg/m2]) primjenjivao se intravenski svaka tri tjedna tijekom 3 ciklusa. Docetaksel se primjenjivao intravenskom infuzijom u početnoj dozi od 75 mg/m2 svaka tri tjedna, koja se prema odluci ispitivača mogla povećati do 100 mg/m2 ako je bolesnica dobro podnijela početnu dozu.
Međutim, u skupini liječenoj pertuzumabom u kombinaciji s TCH-om docetaksel se primjenjivao intravenski u dozi od 75 mg/m2 (nije bilo dopušteno povećanje doze), a karboplatin (AUC 6) se primjenjivao intravenski svaka tri tjedna. Nakon kirurškog zahvata sve su bolesnice primale trastuzumab do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja.
Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bila je sigurnost za srce tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja u sklopu ispitivanja. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa pCR-a u dojci (ypT0/is), DFS, PFS i OS.
Demografske su značajke bile dobro ujednačene među liječenim skupinama (medijan dobi iznosio je
49 - 50 godina, a većina ispitanica bile su bjelkinje [77 %]) i svi su bolesnici bili ženskog spola. Ukupno je 6 % bolesnica imalo upalni rak dojke, njih 25 % imalo je lokalno uznapredovali rak dojke, a njih 69 % operabilni rak dojke. Približno polovica bolesnica u svakoj liječenoj skupini imala je
ER-pozitivnu i/ili PgR-pozitivnu bolest.
U usporedbi s podacima objavljenima za slične protokole bez pertuzumaba, u sve su 3 liječene skupine opažene visoke stope pCR-a (vidjeti Tablicu 5). Primijećen je dosljedan obrazac rezultata, neovisno o definiciji pCR-a. Stope pCR-a bile su niže u podskupini bolesnica s tumorima pozitivnima na hormonske receptore (raspon: 46,2 - 50 %) nego u bolesnica s tumorima negativnima na hormonske receptore (raspon: 65 - 83,8 %).
Stope pCR-a bile su slične u bolesnica s operabilnom i onih s lokalno uznapredovalom bolešću. Broj bolesnica s upalnim rakom dojke bio je premalen da bi se mogli donijeti bilo kakvi čvrsti zaključci.
Tablica 5: NEOSPHERE (WO20697) i TRYPHAENA (BO22280): Pregled djelotvornosti
(populacija predviđena za liječenje)
NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Parametar Trastu- zumab + docetaksel N=107 Pertuzu- mab+ trastuzu- mab+ docetaksel N=107 Pertuzu- mab+ trastuzu- mab N=107 Pertuzumab+ docetaksel N=96 Pertuzumab+ trastuzumab+FEC→pertuzumab+trastuzumab+docetaksel N=73 FEC→Pertuzumab+trastuzumab+docetaksel N=75 Pertuzumab+TCH N=77 Stopa pCR-a u dojci (ypT0/is)n (%)[95 % CI]1 31 (29 %)[20,6; 38,5] 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] 23 (24 %)[15,8; 33,7] 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] 51 (66,2 %)[54,6; 76,6] Razlika u stopama pCR-a2[95 % CI]3 +16,8 %[3,5; 30,1] -12,2 %[-23,8; -0,5] -21,8 %[-35,1; -8,5] NP NP NP p-vrijednost (uz Simesovu korekciju za CMH test)4 0,0141(u odnosu na trastuzumab+docetaksel) 0,0198(u odnosu na trastuzumab+docetaksel) 0,0030(u odnosu na pertuzumab + trastuzumab + docetaksel) NP NP NP Stopa pCR-a u dojci i limfnom čvoru (ypT0/is N0) n (%)[95 % CI] 23 (21,5 %)[14,1; 30,5] 42 (39,3 %)[30,3; 49,2] 12 (11,2 %)[5,9; 18,8] 17 (17,7 %)[10,7; 26,8] 41 (56,2 %)[44,1; 67,8] 41 (54,7 %)[42,7; 66,2] 49 (63,6 %)[51,9; 74,3] ypT0 N0 n (%)[95 % CI] 13 (12,1 %)[6,6; 19,9] 35 (32,7 %)[24; 42,5] 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] 13 (13,2 %)[7,4; 22] 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] 40 (51,9 %)[40,3; 63,5] Kliničkiodgovor5 79 (79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65 (71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69 (89,6 %) FEC: 5-fluorouracil, epirubicin, ciklofosfamid; TCH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CMH: Cochran- Mantel-Haenszel
-
95 % CI za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode.
-
Kombinacija pertuzumab + trastuzumab + docetaksel i kombinacija pertuzumab + trastuzumab uspoređuju se s trastuzumabom + docetakselom, dok se kombinacija pertuzumab + docetaksel uspoređuje s kombinacijom pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.
-
Približno 95 % CI za razliku između dviju stopa odgovora primjenom Hauck-Andersonove metode.
-
p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszelovog testa uz Simesovu prilagodbu za multiplicitet.
-
Klinički odgovor predstavlja bolesnice koje su tijekom neoadjuvantnog razdoblja kao najbolji ukupan odgovor ostvarile potpun ili djelomičan odgovor (u primarnoj leziji u dojci).
BERENICE (WO29217)
BERENICE je nerandomizirano, otvoreno, multicentrično, multinacionalno ispitivanje faze II provedeno u 401 bolesnika s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, upalnim ili ranim rakom dojke (promjer primarnog tumora > 2 cm ili zahvaćeni limfni čvorovi).
Ispitivanje BERENICE uključivalo je dvije paralelne skupine bolesnika. Bolesnici koje se smatralo pogodnima za neoadjuvantno liječenje trastuzumabom plus kemoterapijom temeljenom na antraciklinu/taksanu bili su raspoređeni za primanje jednoga od sljedećih dvaju protokola prije kirurškog zahvata:
-
kohorta A – 4 ciklusa zgusnutih doza doksorubicina i ciklofosfamida svaka dva tjedna, a zatim 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i paklitakselom
-
kohorta B – 4 ciklusa FEC-a, a zatim 4 ciklusa pertuzumaba u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom
Nakon kirurškog zahvata svi su bolesnici intravenski primali pertuzumab i trastuzumab svaka 3 tjedna do završetka 1-godišnjeg razdoblja liječenja.
Primarna mjera ishoda u ispitivanju BERENICE bila je sigurnost za srce tijekom razdoblja neoadjuvantnog liječenja u ispitivanju. Rezultati za primarnu mjeru ishoda (sigurnost za srce, tj. incidencija disfunkcije lijeve klijetke NYHA stupnja III/IV i smanjenja LVEF-a) odgovarali su prethodno prikupljenim podacima kod neoadjuvantnog liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).
Adjuvantno liječenje
U adjuvantnim se uvjetima, na temelju podataka iz ispitivanja APHINITY, bolesnici s
HER2 pozitivnim ranim rakom dojke s visokim rizikom od recidiva definiraju kao oni s bolešću koja zahvaća limfne čvorove ili tumorom negativnim na hormonske receptore.
APHINITY (BO25126)
APHINITY je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III provedeno u 4804 bolesnika s HER2 pozitivnim ranim rakom dojke kojima je primarni tumor uklonjen ekscizijom prije randomizacije. Bolesnici su zatim bili randomizirani za primanje pertuzumaba ili placeba u kombinaciji s adjuvantnim trastuzumabom i kemoterapijom. Ispitivači su za svakog bolesnika pojedinačno odabrali jedan od sljedećih kemoterapijskih protokola utemeljenih na antraciklinu ili nekom drugom lijeku:
-
3 ili 4 ciklusa protokola FEC ili 5-fluorouracila, doksorubicina i ciklofosfamida (FAC), a zatim 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao jednom tjedno
-
4 ciklusa protokola AC ili epirubicina i ciklofosfamida (EC), a zatim 3 ili 4 ciklusa docetaksela ili 12 ciklusa paklitaksela koji se primjenjivao jednom tjedno.
-
6 ciklusa docetaksela u kombinaciji s karboplatinom
-
Pertuzumab i trastuzumab primjenjivali su se intravenski (vidjeti dio 4.2) svaka 3 tjedna, počevši od
1. dana prvog ciklusa koji je uključivao taksan, tijekom ukupno 52 tjedna (do 18 ciklusa) ili do recidiva bolesti, povlačenja pristanka ili nastupa toksičnosti koja se nije mogla zbrinuti. Primjenjivale su se standardne doze 5-fluorouracila, epirubicina, doksorubicina, ciklofosfamida, docetaksela, paklitaksela i karboplatina. Nakon završetka kemoterapije bolesnici su primili radioterapiju i/ili hormonsku terapiju u skladu s lokalnim kliničkim standardom.
Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bilo je preživljenje bez znakova invazivne bolesti (engl. invasive disease-free survival, IDFS), koje se definiralo kao vrijeme od randomizacije do prvog nastupa ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog raka dojke, recidiva bolesti na udaljenom mjestu, kontralateralnog invazivnog raka dojke ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.
Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su IDFS uključujući drugi primarni rak osim raka dojke, OS, DFS, razdoblje bez recidiva (engl. recurrence-free interval, RFI) te razdoblje bez recidiva bolesti na udaljenom mjestu (engl. distant recurrence-free interval, DRFI).
Demografske su značajke bile dobro ujednačene između dviju liječenih skupina. Medijan dobi iznosio
je 51 godinu, a više od 99 % bolesnika bilo je ženskog spola. Većina bolesnika bila je bijele
rase (71 %) i imala je pozitivan nalaz zahvaćenosti limfnih čvorova (63 %) i/ili tumor pozitivan na hormonske receptore (64 %).
Nakon medijana praćenja od 45,4 mjeseca, ispitivanje APHINITY pokazalo je smanjenje rizika od recidiva ili smrti za 19 % ([HR] = 0,81; 95 % CI: 0,66; 1,00; p-vrijednost: 0,0446) među bolesnicima randomiziranima za liječenje pertuzumabom u odnosu na one randomizirane za primanje placeba.
Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja APHINITY sažeto su prikazani u Tablici 6 i na Slici 1.
Tablica 6: Ukupna djelotvornost: populacija predviđena za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT)
Objašnjenje kratica (Tablica 6): HR: omjer hazarda; CI: interval pouzdanostiPertuzumab + trastuzumab + kemoterapijaN=2400 Placebo + trastuzumab + kemoterapijaN=2404 Primarna mjera ishoda Preživljenje bez znakova invazivne bolesti (IDFS) Broj (%) bolesnika s događajem 171 (7,1 %) 210 (8,7 %) HR [95 % CI] 0,81 [0,66; 1,00] p-vrijednost (log-rang test, stratificiran1) 0,0446 3-godišnja stopa bez događaja2 [95 % CI] 94,1 [93,1; 95] 93,2 [92,2; 94,3] Sekundarne mjere ishoda1 IDFS uključujući drugi primarni rak izvan dojke Broj (%) bolesnika s događajem 189 (7,9 %) 230 (9,6 %) HR [95 % CI] 0,82 [0,68; 0,99] p-vrijednost (log-rang test, stratificiran1) 0,0430 3-godišnja stopa bez događaja2 [95 % CI] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Preživljenje bez znakova bolesti (DFS) Broj (%) bolesnika s događajem 192 (8 %) 236 (9,8 %) HR [95 % CI] 0,81 [0,67; 0,98] p-vrijednost (log-rang test, stratificiran1) 0,0327 3-godišnja stopa bez događaja2 [95 % CI] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Ukupno preživljenje (OS)3 Broj (%) bolesnika s događajem 80 (3,3 %) 89 (3,7 %) HR [95 % CI] 0,89 [0,66; 1,21] p-vrijednost (log-rang test, stratificiran1) 0,4673 3-godišnja stopa bez događaja2 [95 % CI] 97,7 [97; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3] -
Sve su analize stratificirane prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova, verziji plana ispitivanja, statusu
hormonskih receptora prema ocjeni središnjeg laboratorija i adjuvantnom kemoterapijskom protokolu.
-
3-godišnja stopa bez događaja temeljila se na procjenama prema Kaplan-Meieru.
-
Podaci iz prve interim analize.
Slika 1 Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez znakova invazivne bolesti
IDFS = preživljenje bez znakova invazivne bolesti; CI = interval pouzdanosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab.
Procijenjeni IDFS nakon 4 godine iznosio je 92,3 % u skupini liječenoj pertuzumabom te 90,6 % u
skupini koja je primala placebo. Medijan praćenja u trenutku procjene iznosio je 45,4 mjeseca. Rezultati analiza podskupina
U trenutku provedbe primarne analize korisni učinci pertuzumaba bili su izraženiji u podskupinama bolesnika s visokim rizikom od recidiva, tj. u bolesnika s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova ili bolešću negativnom na hormonske receptore (vidjeti Tablicu 7).
Tablica 7: Rezultati za djelotvornost u podskupinama prema statusu zahvaćenosti limfnih čvorova i statusu hormonskih receptora1
Populacija Broj događaja IDFS-a / ukupan N (%) Nestratificiran HR (95% CI) Pertuzumab + trastuzumab + kemoterapija Placebo + trastuzumab+ kemoterapija Status zahvaćenosti limfnih čvorova Pozitivan 139/1503 181/1502 0,77 (9,2 %) (12,1 %) (0,62; 0,96) Negativan 32/897 29/902 1,13 (3,6 %) (3,2 %) (0,68; 1,86) Status hormonskih receptora Negativan 71/864 91/858 0,76 (8,2 %) (10,6 %) (0,56; 1,04) Pozitivan 100/1536 119/1546 0,86 (6,5 %) (7,7 %) (0,66; 1,13) 1 Budući da se radi o analizama unaprijed specificiranih podskupina bez prilagodbe za višestruke usporedbe,
rezultati se smatraju opisnima.
Procijenjena stopa IDFS-a u podskupini s pozitivnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosila je 92% u bolesnika liječenih pertuzumabom naspram 90,2 % u onih koji su primali placebo, dok je nakon 4 godine iznosila 89,9 % naspram 86,7 %. Procijenjena stopa IDFS-a u podskupini s negativnim nalazom zahvaćenosti limfnih čvorova nakon 3 godine iznosila je 97,5 % u bolesnika liječenih pertuzumabom naspram 98,4 % u onih koji su primali placebo, dok je nakon
4 godine iznosila 96,2 % naspram 96,7 %. Procijenjena stopa IDFS a u podskupini negativnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosila je 92,8% u bolesnika liječenih pertuzumabom naspram 91,2 % u onih koji su primali placebo, dok je nakon 4 godine iznosila 91 % naspram 88,7 %.
Procijenjena stopa IDFS-a u podskupini pozitivnoj na hormonske receptore nakon 3 godine iznosila je 94,8 % u bolesnika liječenih pertuzumabom naspram 94,4% u onih koji su primali placebo, dok je nakon 4 godine iznosila 93 % naspram 91,6 %.
Ishodi koje su prijavljivali bolesnici
Sekundarne mjere ishoda uključivale su bolesnikovu ocjenu općeg zdravstvenog stanja, sposobnosti obavljanja svakodnevnih uloga i tjelesne funkcije te simptoma liječenja uz pomoć osnovnog upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30, EORTC QLQ-C30) i njegova modula za rak dojke (EORTC QLQ-BR23). U analizama ishoda koje su prijavljivali bolesnici klinički značajnom smatrala se razlika od 10 bodova.
U obje je liječene skupine tijekom kemoterapije zabilježena klinički značajna promjena rezultata za tjelesnu funkciju, opće zdravstveno stanje i proljev prema ocjeni bolesnika. U tom je razdoblju srednja vrijednost smanjenja početnog rezultata za tjelesnu funkciju iznosila -10,7 (95 % CI: -11,4; -10) u skupini liječenoj pertuzumabom te -10,6 (95 % CI: -11,4; -9,9) u skupini koja je primala placebo, dok je za opće zdravstveno stanje iznosila -11,2 (95 % CI: -12,2; -10,2) u skupini liječenoj pertuzumabom te -10,2 (95 % CI: -11,1; -9,2) u skupini koja je primala placebo. Rezultat za simptome proljeva povećao se na +22,3 (95 % CI: 21; 23,6) u skupini liječenoj pertuzumabom te na +9,2 (95 % CI: 8,2; 10,2) u onoj koja je primala placebo.
Nakon toga su se tijekom ciljane terapije rezultati za tjelesnu funkciju i opće zdravstveno stanje u obje skupine vratili na početne vrijednosti. Nakon ciljane HER2 terapije rezultat za simptome proljeva u skupini liječenoj pertuzumabom vratio se na početnu vrijednost. Dodavanje pertuzumaba trastuzumabu i kemoterapiji sveukupno nije utjecalo na bolesnikovu sposobnost obavljanja svakodnevnih uloga tijekom ispitivanja.
Metastatski rak dojke
Pertuzumab u kombinaciji s trastuzumabom i docetakselom
CLEOPATRA (WO20698) je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze III provedeno u 808 bolesnika s HER2 pozitivnim metastatskim ili lokalno recidivirajućim neresektabilnim rakom dojke. U ovo ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s klinički značajnim faktorima srčanog rizika (vidjeti dio 4.4). Budući da u ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s moždanim metastazama, nema dostupnih podataka o djelovanju pertuzumaba na moždane metastaze. Dostupno je vrlo malo podataka o bolesnicima s neresektabilnom lokalno recidivirajućom bolešću. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala placebo + trastuzumab + docetaksel ili u skupinu koja je primala pertuzumab + trastuzumab + docetaksel.
Pertuzumab i trastuzumab primjenjivali su se u standardnim dozama svaka 3 tjedna. Bolesnici su liječeni pertuzumabom i trastuzumabom do progresije bolesti, povlačenja pristanka za sudjelovanje u ispitivanju ili pojave toksičnosti koja se nije mogla zbrinuti. Docetaksel se primjenjivao u početnoj dozi od 75 mg/m2 u obliku intravenske infuzije svaka tri tjedna tijekom najmanje 6 ciklusa liječenja.
Ako je bolesnik dobro podnio početnu dozu, doza docetaksela mogla se prema odluci ispitivača povećati na 100 mg/m2.
Primarna mjera ishoda u ovom ispitivanju bio je PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela (engl. independent review facility, IRF), koje se definiralo kao razdoblje od datuma randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti (zbog bilo kojeg uzroka) ako je smrt nastupila unutar 18 tjedana od posljednje tumorske ocjene. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS, PFS (prema ocjeni ispitivača), stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i vrijeme do progresije simptoma prema upitniku o kvaliteti života FACT B.
Približno je polovica bolesnika u svakoj liječenoj skupini imala bolest pozitivnu na hormonske receptore (koja se definirala kao bolest pozitivna na ER i/ili na PgR) i približno je polovica bolesnika u svakoj liječenoj skupini prethodno primala adjuvantno ili neoadjuvantno liječenje. Većina tih bolesnika prethodno je bila liječena antraciklinima, a 11 % svih bolesnika prethodno je primalo trastuzumab. Ukupno je 43 % bolesnika u obje liječene skupine prethodno bilo liječeno radioterapijom. Medijan LVEF-a u bolesnika na početku ispitivanja iznosio je 65 % (raspon
50 % - 88 %) u obje skupine.
Rezultati za djelotvornost iz ispitivanja CLEOPATRA sažeto su prikazani u Tablici 8. U skupini liječenoj pertuzumabom zabilježeno je statistički značajno poboljšanje PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Rezultati za PFS prema ocjeni ispitivača bili su slični onima prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela.
Tablica 8 Sažetak rezultata za djelotvornost iz ispitivanja CLEOPATRA
Parametar Placebo + trastuzumab+ docetaksel n=406 Pertuzumab+trastuzumab+ docetaksel n=402 HR (95 % CI) p-vrijednost Preživljenje bez progresije bolesti(neovisna ocjena) – primarna mjera ishoda*Broj bolesnika s događajemMedijan mjeseci 242 (59 %)12,4 191 (47,5 %)18,5 0,62[0,51; 0,75] < 0,0001 Ukupno preživljenje - sekundarna mjera ishoda**Broj bolesnika s događajemMedijan mjeseci 221 (54,4 %)40,8 168 (41,8 %)56,5 0,68[0,56; 0,84] 0,0002 Stopa objektivnog odgovora (ORR)^ - sekundarna mjera ishoda Broj bolesnika s mjerljivom bolešću 336 343 Razlika u 0,0011 Bolesnici s odgovorom*** 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) ORR-u: 95 % CI za ORR [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] 10,8 % Potpun odgovor (CR) 14 (4,2 %) 19 (5,5 %) [4,2; 17,5] Djelomičan odgovor (PR) 219 (65,2 %) 256 (74,6 %) Stabilna bolest (SD) 70 (20,8 %) 50 (14,6 %) Progresivna bolest (PD) 28 (8,3 %) 13 (3,8 %) Trajanje odgovora †^ n= 233 275 medijan tjedana 54,1 87,6 95 % CI za medijan [46; 64] [71; 106] * Primarna analiza preživljenja bez progresije bolesti; završni datum prikupljanja podataka: 13. svibnja 2011.
** Završna analiza ukupnog preživljenja vođena događajima; završni datum prikupljanja podataka: 11. veljače
2014.
*** Bolesnici kod kojih je najbolji ukupan odgovor bio potvrđen potpun ili djelomičan odgovor prema RECIST kriterijima.
† Ocijenjeno u bolesnika kod kojih je najbolji ukupan odgovor bio potpun ili djelomičan odgovor.
^ Stopa bojektivnog odgovora i trajanje odgovora temelje se na tumorskim ocjenama koje je provodilo neovisno
ocjenjivačko tijelo.
Zabilježeni su dosljedni rezultati u svim unaprijed specificiranim podskupinama bolesnika, uključujući podskupine utemeljene na stratifikaciji prema geografskoj regiji te prema prethodnom adjuvantnom/neoadjuvantnom liječenju ili de novo metastatskom raku dojke (vidjeti Sliku 2). Post hoc eksploracijska analiza pokazala je da je u bolesnika koji su prethodno primali trastuzumab (n=88) omjer hazarda za PFS prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela iznosio 0,62 (95 % CI 0,35; 1,07), dok je u bolesnika koji su prethodno primali terapiju koja nije uključivala trastuzumab (n=288) taj omjer hazarda bio 0,60 (95 % CI 0,43; 0,83).
Slika 2 Analiza PFS-a prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela po podskupinama
Završna analiza OS-a vođena događajima provedena je kada je umrlo 389 bolesnika (221 u skupini koja je primala placebo i 168 u skupini liječenoj pertuzumabom). Statistički značajan koristan učinak na OS u skupini liječenoj pertuzumabom, prethodno opažen prilikom interim analize OS-a (provedene godinu dana nakon primarne analize), bio je održan (HR = 0,68; p = 0,0002 log-rang test). Medijan vremena do smrti iznosio je 40,8 mjeseci u skupini koja je primala placebo te 56,5 mjeseci u skupini liječenoj pertuzumabom (vidjeti Tablicu 8 i Sliku 3).
Deskriptivna analiza OS-a provedena na kraju ispitivanja kada je umrlo 515 bolesnika (280 u skupini koja je primala placebo i 235 u skupini liječenoj pertuzumabom) pokazala je da se statistički značajan koristan učinak na OS u skupini liječenoj pertuzumabom održao tijekom medijana praćenja od
99 mjeseci (HR = 0,69; p < 0,0001 log-rang test; medijan vremena do smrti: 40,8 mjeseci [skupina koja je primala placebo] naspram 57,1 mjesec [skupina liječena pertuzumabom]. Procijenjeno preživljenje nakon 8 godina kao ključnoj vremenskoj točki iznosilo je 37 % u skupini liječenoj pertuzumabom te 23 % u onoj koja je primala placebo.
Slika 3 Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja prema analizi vođenoj događajima
HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab; D = docetaksel.
Nije utvrđena statistički značajna razlika između dviju ispitivanih skupina s obzirom na kvalitetu
života vezanu uz zdravlje, procijenjenu na temelju rezultata upitnika FACT-B TOI-PFB. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Phesgo u svim podskupinama pedijatrijske populacije za rak dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
-
Farmakokinetički rezultati za primarnu mjeru ishoda: Ctrough pertuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost pertuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska srednja vrijednost od 88,7 μg/ml) u odnosu na pertuzumab za intravensku primjenu (geometrijska srednja vrijednost od 72,4 μg/ml), uz geometrijsku srednju vrijednost omjera od 1,22 (90 % CI:
1,14 - 1,31). Donja granica dvostranog intervala pouzdanosti od 90 % za geometrijsku srednju vrijednost omjera koncentracija pertuzumaba iz lijeka Phesgo i pertuzumaba za intravensku primjenu iznosila je 1,14, što je više od unaprijed definirane granične vrijednosti od 0,8.
Farmakokinetički rezultati za sekundarnu mjeru ishoda: Ctrough trastuzumaba nakon 7. ciklusa (tj. prije primjene doze u 8. ciklusu), ukazali su na neinferiornost trastuzumaba iz lijeka Phesgo (geometrijska srednja vrijednost od 57,5 μg/ml) u odnosu na trastuzumab za intravensku primjenu (geometrijska srednja vrijednost od 43,2 μg/ml), uz geometrijsku srednju vrijednost omjera od 1,33 (90 % CI:
1,24 - 1,43).
Apsorpcija
Medijan maksimalne serumske koncentracije (Cmax) pertuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je
157 μg/ml, a vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) 3,82 dana. Prema populacijskoj
farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,712, a brzina apsorpcije prvog reda
(Ka) 0,348 (1/dan).
Medijan Cmax trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je 114 μg/ml, a Tmax 3,84 dana. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, apsolutna bioraspoloživost iznosila je 0,771, a Ka 0,404 (1/dan).
Distribucija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, u tipičnog je bolesnika volumen distribucije
pertuzumaba iz lijeka Phesgo u središnji odjeljak (Vc) iznosio 2,77 litara.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, u tipičnog je bolesnika Vc supkutano primijenjenog trastuzumaba iznosio 2,91 litru.
Biotransformacija
Nisu provedena izravna ispitivanja metabolizma lijeka Phesgo. Protutijela se prvenstveno uklanjaju katabolizmom.
Eliminacija
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens pertuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je
0,163 l/dan, a poluvijek eliminacije (t1/2) približno 24,3 dana.
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, klirens trastuzumaba iz lijeka Phesgo iznosio je 0,111 l/dan. Procjenjuje se da će koncentracije trastuzumaba dosegnuti < 1 μg/ml (približno 3 % vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju odnosno ispiranje od približno 97 %) u najmanje
95 % bolesnika 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Starije osobe
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika lijeka Phesgo u starijih bolesnika.
U analizama populacijske farmakokinetike pertuzumaba iz lijeka Phesgo i pertuzumaba za intravensku
primjenu utvrđeno je da dob nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku pertuzumaba.
U analizama populacijske farmakokinetike trastuzumaba za supkutanu odnosno intravensku primjenu
utvrđeno je da dob nema značajnog utjecaja na raspoloživost trastuzumaba. Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se ocijenila farmakokinetika lijeka Phesgo u bolesnika s
oštećenjem bubrežne funkcije.
Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo i pertuzumaba za intravensku primjenu utvrđeno je da oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na izloženost pertuzumabu. Međutim, u populacijske farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
U populacijskim farmakokinetičkim analizama trastuzumaba za supkutanu odnosno intravensku
primjenu utvrđeno je da oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na izloženost trastuzumabu.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Na temelju populacijskih farmakokinetičkih analiza pertuzumaba iz lijeka Phesgo utvrđeno je da blago oštećenje jetrene funkcije ne utječe na izloženost pertuzumabu. Međutim, u populacijske farmakokinetičke analize uključeni su samo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije. IgG1 molekule kao što su pertuzumab i trastuzumab kataboliziraju se posredstvom široko rasprostranjenih proteolitičkih enzima koji nisu ograničeni samo na jetreno tkivo. Stoga nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije utjecati na eliminaciju pertuzumaba i trastuzumaba.
Farmaceutski podaci - Phesgo 600 mg/600 mg
vorhijaluronidaza alfa L-histidin
L-histidinklorid hidrat α,α-trehaloza dihidrat saharoza
L-metionin polisorbat 20 (E432) voda za injekcije
Phesgo je otopina spremna za uporabu koja se ne smije miješati ni razrjeđivati s drugim lijekovima.
18 mjeseci.
Nakon prijenosa iz bočice u štrcaljku lijek je fizički i kemijski stabilan tijekom 28 dana na temperaturi od 2°C - 8°C i zaštićen od svjetlosti, odnosno tijekom 24 sata (ukupno vrijeme u bočici i štrcaljki) na sobnoj temperaturi (maksimalno 30°C) i neizravnoj sunčevoj svjetlosti.
S mikrobiološkog stajališta, Phesgo se mora odmah upotrijebiti jer ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti dulji od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.
Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon otvaranja lijeka vidjeti u dijelovima 6.3 i 6.6.
Phesgo 600 mg/600 mg otopina za injekciju
Pakiranje s jednom staklenom bočicom od 15 ml načinjenom od borosilikatnog stakla (tipa I) i zatvorenom gumenim čepom (laminirana fluorosmola), koja sadrži 10 ml otopine sa 600 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i narančastim plastičnim flip-off poklopcem. Phesgo 1200 mg/600 mg otopina za injekciju
Pakiranje s jednom staklenom bočicom od 20 ml načinjenom od borosilikatnog stakla (tipa I) i zatvorenom gumenim čepom (laminirana fluorosmola), koja sadrži 15 ml otopine s 1200 mg pertuzumaba i 600 mg trastuzumaba.
Čep je zatvoren aluminijskim zaštitnim prstenom i zelenim plastičnim flip-off poklopcem.
i druga rukovanja lijekom
Phesgo treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se potvrdilo da ne sadrži krute čestice i da nije promijenio boju. Ako lijek sadrži vidljive krute čestice ili je promijenio boju, bočicu treba zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.
Bočica se ne smije tresti.
Za izvlačenje otopine lijeka Phesgo iz bočice i njezino supkutano injiciranje potrebni su štrcaljka, igla za prijenos i igla za injiciranje. Phesgo se može injicirati hipodermalnim iglama za injekciju veličine 25 - 27 G i duljine od 10 mm do 16 mm. Phesgo je kompatibilan s nehrđajućim čelikom, polipropilenom, polikarbonatom, polietilenom, poliuretanom, polivinilkloridom i fluoriranim etilen propilenom.
S mikrobiološkog stajališta, Phesgo se mora odmah upotrijebiti jer ne sadrži antimikrobne konzervanse. Ako se lijek neće odmah upotrijebiti, priprema se mora provesti u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Nakon prijenosa otopine u štrcaljku preporučuje se iglu za prijenos zamijeniti zaštitnim zatvaračem za štrcaljku kako bi se spriječilo sušenje otopine u štrcaljki i narušavanje kakvoće lijeka. Štrcaljku treba označiti naljepnicom koja se može skinuti. Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na štrcaljku neposredno prije primjene, nakon čega volumen treba podesiti na 15 ml ako se primjenjuje Phesgo 1200 mg/600 mg odnosno na 10 ml ako se primjenjuje Phesgo 600 mg/600 mg.
Phesgo je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.