Eplerenon MSN 25 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Eplerenon 25 mg
Eplerenon se primjenjuje:
-
kao dodatak standardnoj terapiji uključujući beta-blokatore, radi smanjenja rizika od kardiovaskularnog (KV) mortaliteta i morbiditeta u stabilnih bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF ≤ 40%) i kliničkim znacima zatajenja srca nakon nedavno preboljelog infarkta miokarda (IM).
-
kao dodatak standardnoj optimalnoj terapiji u svrhu smanjenja rizika od KV mortaliteta i morbiditeta u odraslih bolesnika sa (kroničnim) zatajenjem srca NYHA (engl. New York Heart Association) klase II i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (LVEF ≤ 30%) (vidjeti dio 5.1.).
Doziranje
U svrhu individualnog prilagođavanja doze dostupne su tablete od 25 mg i 50 mg. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.
Za bolesnike sa zatajenjem srca nakon IM-a
Preporučena doza održavanja eplerenona je 50 mg jednom na dan. Liječenje se treba započeti dozom od 25 mg jednom na dan te titrirati do ciljane doze od 50 mg jednom na dan po mogućnosti unutar 4 tjedna uzimajući u obzir razinu kalija u serumu (vidjeti Tablicu 1). Liječenje eplerenonom obično treba započeti unutar 3-14 dana nakon akutnog IM-a.
Za bolesnike s (kroničnim) zatajenjem srca NYHA klase II
Za bolesnike s kroničnim zatajenjem srca NYHA klase II liječenje se treba započeti dozom od 25 mg jedanput na dan i titrirati do ciljane doze od 50 mg jednom dnevno po mogućnosti unutar 4 tjedna; uzimajući u obzir razinu kalija u serumu (vidjeti Tablicu 1 i dio 4.4.).
Bolesnici čija je serumska vrijednost kalija > 5,0 mmol/l ne smiju započeti liječenje eplerenonom (vidjeti dio 4.3.).
Razina kalija u serumu mora se odrediti prije početka liječenja eplerenonom, unutar prvog tjedna liječenja te mjesec dana nakon početka liječenja ili prilagodbe doze. Nakon toga, serumske vrijednosti kalija trebaju se provjeravati povremeno, prema potrebi.
Nakon početka liječenja doza se treba prilagoditi prema razini kalija u serumu kako je prikazano u Tablici 1.
| Kalij u serumu (mmol/l) | Djelovanje | Prilagođavanje doze |
| < 5,0 | Povećavanje | 25 mg svaki drugi dan do 25 mg jednom na dan 25 mg jednom na dan do 50 mg jednom na dan |
| 5,0 – 5,4 | Održavanje | Bez prilagođavanja doze |
| 5,5 – 5,9 | Smanjivanje | 50 mg jednom na dan do 25 mg jednom na dan 25 mg jednom na dan do 25 mg svaki drugi dan25 mg svaki drugi dan do prekida |
| ≥ 6,0 | Prekid | - |
Tablica 1: Tablica prilagođavanja doze nakon početka liječenja
Na kon pre kid a pri mje ne epl ere
nona zbog serumske vrijednosti kalija ≥ 6,0 mmol/l, eplerenon se ponovno može početi primjenjivati u dozi od 25 mg svaki drugi dan kad vrijednosti kalija padnu ispod 5,0 mmol/l.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost eplerenona u djece i adolescenata nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1. i 5.2.
Stariji bolesnici
U starijih bolesnika nije potrebno prilagođavanje početne doze. U starijih bolesnika povećan je rizik od hiperkalijemije zbog s dobi povezanog smanjenja funkcije bubrega. Taj se rizik može dodatno povećati ako bolesnik istodobno boluje od bolesti povezane s povećanom sustavnom izloženosti lijeku, posebice ako boluje od blagog do umjerenog oštećenje funkcije jetre. Preporuča se povremeno praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze. Preporuča se povremeno praćenje razine kalija u serumu s prilagođavanjem doze prema Tablici 1.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-60 ml/min), liječenje je potrebno započeti s dozom od 25 mg svaki drugi dan i dalje dozu prilagođavati prema razini kalija (vidjeti Tablicu 1). Preporuča se povremeno praćenje razine kalija u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Nema iskustva s primjenom lijeka u bolesnika sa CrCl < 50 ml/min i sa srčanim zatajenjem nakon infarkta miokarda. U tih bolesnika nužan je oprez pri primjeni eplerenona. Dnevne doze veće od 25 mg nisu ispitivane u bolesnika s CrCl < 50 ml/min.
Kontraindicirana je primjena eplerenona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3.). Eplerenon se ne odstranjuje dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje početne doze nije potrebno. Zbog povećane sustavne izloženosti eplerenonu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, preporuča se često i redovito praćenje razine kalija u serumu u tih bolesnika, posebice u starijih (vidjeti dio 4.4.).
Istodobno liječenje
U slučaju istodobnog liječenja blagim do umjerenim CYP3A4 inhibitorima, npr. amiodaronom, diltiazemom i verapamilom, liječenje se može započeti dozom od 25 mg jednom na dan. Maksimalna doza ne smije biti veća od 25 mg jednom na dan (vidjeti dio 4.5.). Eplerenon se može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2.).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Bolesnici s vrijednostima kalija u serumu > 5,0 mmol/l na početku liječenja.
-
Bolesnici s teškom bubrežnom insuficijencijom (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2).
-
Bolesnici s teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh stupanj C).
-
Bolesnici koji uzimaju diuretike koji štede kalij ili jake inhibitore CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin i nefazodon) (vidjeti dio 4.5.).
-
Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitora) i blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) s eplerenonom.
Hiperkalijemija
Sukladno njegovu mehanizmu djelovanja, pri primjeni eplerenona može doći do razvoja hiperkalijemije. U svih bolesnika moraju se pratiti serumske vrijednosti kalija na početku liječenja i pri promjeni u doziranju. Nakon toga, preporuča se povremeno praćenje, posebice u bolesnika u kojih postoji rizik od razvoja hiperkalijemije, kao što su stariji bolesnici, bolesnici s bubrežnom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2.) i dijabetičari. Po započetom liječenju eplerenonom ne preporuča se primjena nadomjestaka kalija, radi povećanog rizika od hiperkalijemije. Pokazalo se da sniženje doze eplerenona uzrokuje sniženje vrijednosti kalija u serumu. Jedno je ispitivanje pokazalo da se dodavanjem hidroklorotiazida eplerenonu neutralizira porast kalija u serumu.
Rizik od hiperkalijemije može se povećati kad se eplerenon koristi u kombinaciji s ACE inhibitorom i/ili ARB-om. Kombinacija ACE inhibitora i blokatora ARB s eplerenonom stoga se ne smije koristiti (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).
Oštećenje funkcije bubrega
Vrijednosti kalija treba redovito kontrolirati u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uključujući dijabetičku mikroalbuminuriju. Rizik od hiperkalijemije raste sa opadanjem funkcije bubrega. Iako su podaci dobiveni u EPHESUS studiji (engl. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study), koji se odnose na bolesnike s dijabetesom tipa 2 i mikroalbuminurijom, ograničeni, u ovog je malog broja bolesnika uočena povećana incidencija razvoja hiperkalijemije. Stoga ovi bolesnici moraju biti liječeni uz oprez. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stupanj A i B) nije uočen porast kalija u serumu iznad 5,5 mmol/l. U tih bolesnika trebaju se pratiti razine elektrolita. Budući da primjena eplerenona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana, u njih je primjena eplerenona kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).
Induktori CYP3A4
Ne preporuča se istodobna primjena eplerenona i jakih CYP3A4 induktora (vidjeti dio 4.5.).
Litij, ciklosporin i takrolimus moraju se izbjegavati za vrijeme liječenja eplerenonom (vidjeti dio 4.5.).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Diuretici koji štede kalij i nadomjesci kalija
Eplerenon se ne smije primjenjivati u bolesnika koji se liječe diureticima koji štede kalij i nadomjescima kalija radi povećanog rizika od razvoja hiperkalijemije (vidjeti dio 4.3.). Diuretici koji štede kalij mogu također pojačati učinak antihipertenziva i drugih diuretika.
ACE inhibitori, ARB-ovi
Rizik od hiperkalijemije može se povećati kad se eplerenon koristi u kombinaciji s ACE inhibitorom i/ili blokatorom angiotenzinskih receptora (ARB). Preporuča se pomno praćenje razine kalija u serumu i funkcije bubrega, posebice u bolesnika u kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, npr. u starijih osoba. Trostruka kombinacija ACE inhibitora i ARB-ova s eplerenonom ne smije se koristiti (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Litij
Nisu provedena ispitivanja interakcija eplerenona i litija. Međutim, toksičnost litija zabilježena je u bolesnika istodobno liječenih litijem i diureticima te ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4.). Stoga se savjetuje izbjegavati istodobnu primjena eplerenona i litija. Ako je ova kombinacija nužna, moraju se pratiti plazmatske koncentracije litija (vidjeti dio 4.4.).
Ciklosporin, takrolimus
Ciklosporin i takrolimus mogu izazvati oštećenje funkcije bubrega i tako povećati rizik od razvoja hiperkalijemije. Istodobna primjena eplerenona i ciklosporina ili takrolimusa se stoga treba izbjegavati. Ukoliko je primjena ciklosporina i takrolimusa s eplerenonom nužna, preporučuje se pomno pratiti razinu kalija u serumu te funkciju bubrega (vidjeti dio 4.4.).
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAR)
Akutno zatajenje bubrega može se javiti kod rizičnih bolesnika (stariji, dehidrirani, oni koji uzimaju diuretike, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega) zbog smanjenja glomerularne filtracije (inhibicija vazodilatacijskih prostaglandina zbog djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova). Ovi su učinci uglavnom reverzibilni. Nadalje, može doći do smanjenja antihipertenzivnog učinka eplerenona. Bolesnike treba adekvatno hidrirati te redovito pratiti njihovu bubrežnu funkciju na početku i tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4.).
Trimetoprim
Istodobna primjena trimetoprima i eplerenona povećava rizik od razvoja hiperkalijemije. Stoga je potrebno pratiti razinu kalija u serumu kao i funkcija bubrega, posebice u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega te u starijih osoba.
Alfa-1 blokatori (npr. prazosin, alfuzosin)
U slučaju istodobne primjene eplerenona i alfa-1 blokatora postoji mogućnost od pojačanog hipotenzivnog učinka i/ili posturalne hipotenzije. Preporuča se klinički nadzor zbog mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije tijekom istodobne primjene s alfa-1 blokatorima.
Triciklički antidepresivi, neuroleptici, amifostin, baklofen
Istodobna primjena ovih lijekova i eplerenona može pojačati antihipertenzivni učinak i povećati rizik od posturalne hipotenzije.
Glukokortikoidi, tetrakozaktid
Istodobna primjena ovih lijekova i eplerenona može umanjiti antihipertenzivni učinak (retencija natrija i tekućine).
Farmakokinetičke interakcije
In vitro ispitivanja ukazuju da eplerenon nije inhibitor izoenzima CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4. Eplerenon nije ni supstrat niti inhibitor P-glikoproteina.
Digoksin
Sustavna izloženost (AUC - površina ispod krivulje) digoksinu raste za 16% (90% CI: 4%-30%) u slučaju istodobne primjene s eplerenonom. Nužan je oprez u slučajevima kad je doza digoksina blizu gornje granice terapijskog raspona.
Varfarin
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije s varfarinom. Nužan je oprez u slučajevima kad je doza varfarina blizu gornje granice terapijskog raspona.
Supstrati CYP3A4
Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja s ciljnim supstratima CYP3A4, npr. midazolamom i cisapridom, nisu pokazali značajne farmakokinetičke interakcije u slučaju primjene tih lijekova istodobno s eplerenonom.
Inhibitori CYP3A4
-
Jaki inhibitori CYP3A4: Istodobnom primjenom eplerenona i lijekova koji inhibiraju enzim CYP3A4 može doći do značajnih farmakokinetičkih interakcija. Jaki CYP3A4 inhibitor (ketokonazol 200 mg 2 x na dan) izazvao je povećanje AUC eplerenona za 441% (vidjeti dio 4.3.). Kontraindicirana je istodobna primjena eplerenona i jakih inhibitora CYP3A4 poput ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, nelfinavira, klaritromicina, telitromicina i nefazodona (vidjeti dio 4.3.).
-
Blagi do umjereni inhibitori CYP3A4: Istodobna primjena s eritromicinom, sakvinavirom, amiodaronom, diltiazemom, verapamilom ili flukonazolom dovela je do značajnih farmakokinetičkih interakcija, uz proporcionalno povećanje AUC od 98% do 187%. Stoga doza eplerenona ne smije biti viša od 25 mg dnevno kad se primjenjuje istodobno s blagim do umjerenim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.2.).
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena gospine trave (jaki induktor CYP3A4) i eplerenona uzrokovala je smanjenje AUC eplerenona od 30%. Do izraženijeg smanjenja AUC eplerenona može doći primjenom jačih induktora CYP3A4, poput rifampicina. Zbog rizika od smanjene djelotvornosti eplerenona, ne preporuča se istodobna primjena eplerenona s jakim induktorima CYP3A4 (rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, gospina trava) (vidjeti dio 4.4.).
Antacidi
Temeljem rezultata jednog farmakokinetičkog kliničkog ispitivanja, ne očekuje se značajna interakcija kad se antacidi primjenjuju istodobno s eplerenonom.
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primjeni eplerenona u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.). Nužan je oprez pri propisivanju eplerenona trudnicama.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se eplerenon nakon peroralne primjene u majčino mlijeko. Međutim, pretklinički podaci ukazuju da su eplerenon i/ili metaboliti prisutni u majčinom mlijeku u štakora, te da se mladunčad štakora izložena eplerenonu tim putem razvija normalno. Budući da nije poznato postoji li mogućnost nastanka nuspojava u dojenčeta, potrebno je donijeti odluka treba li prekinuti dojenje ili liječenje eplerenonom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o utjecaju na plodnost u ljudi.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju eplerenona na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako eplerenon ne izaziva omamljenost ili slabljenje kognitivnih funkcija, pri upravljanju vozilima ili rada sa strojevima mora se uzeti u obzir da tijekom liječenja može doći do omaglice.
U dva ispitivanja (EPHESUS i Eplerenone in Mild Patients Hospitalisation and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), cjelokupna incidencija štetnih događaja zabilježenih s eplerenonom bila je slična placebu.
Niže navedene nuspojave su one za koje se sumnja da su povezane s liječenjem te su se javile češće nego u skupini bolesnika koji su dobivali placebo ili su ozbiljne i javile su se značajno češće nego u skupini bolesnika koji su dobivali placebo ili su bile uočene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište.
Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao:
Vrlo često (≥ 1/10)
Često (≥ 1/100 to < 1/10)
Manje često (≥ 1/1000 to < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 to < 1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)
Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 2: Učestalost nuspojava u placebo kontroliranim studijama primjene eplerenona
| Klasifikacije organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Infekcije i infestacije | Manje često | pijelonefritis, infekcije, faringitis |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Manje često | eozinofilija |
| Endokrini poremećaji | Manje često | hipotireoza |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | hiperkalijemija (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.), hiperkolesterolemija |
| Manje često | hiponatrijemija, dehidracija, hipertrigliceridemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | insomnija |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | sinkopa, omaglica, glavobolja |
| Manje često | hipoestezija | |
| Srčani poremećaji | Često | zatajenje lijevog ventrikula, fibrilacija atrija |
| Manje često | tahikardija | |
| Krvožilni poremećaji | Često | hipotenzija |
| Manje često | tromboza arterija udova, ortostatska hipotenzija | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | Često | kašalj |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | proljev, mučnina, konstipacija, povraćanje |
| Manje često | vjetrovi | |
| Poremećaji jetre i žuči | Manje često | kolecistitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip, svrbež |
| Manje često | angioedema, hiperhidroza | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Često | mišićni spazam, bolovi u leđima |
| Manje često | bolovi u mišićima i kostima | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.) |
| Poremećaji reproduktivnog sustavai dojki | Manje često | ginekomastija |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Često | astenija |
| Manje često | malaksalost | |
| Pretrage | Često | povišena razina ureje u krvi, povišena razina kreatinina u krvi |
| Manje često | smanjena razina receptora epidermalnog faktora rasta, povišena razina glukoze u krvi |
U ispitivanju EPHESUS, zabilježen je veći broj slučajeva moždanog udara u jako starijoj dobnoj skupini (≥ 75 godina starosti). Međutim, nije bilo statistički značajne razlike u pojavi moždanog udara između skupine koja je dobivala eplerenon (30) i skupine na placebu (22). U EMPHASIS-HF, broj slučajeva moždanog udara u jako starijih osoba (≥ 75 godina) bio je 9 u skupini koja je primala eplerenon te 8 u skupini koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nisu zabilježeni slučajevi štetnih događaja povezani s predoziranjem s eplerenonom u ljudi. Može se pretpostaviti da će se predoziranje u ljudi najvjerojatnije očitovati hipotenzijom ili hiperkalijemijom. Eplerenon se ne može ukloniti hemodijalizom. Pokazalo se da se eplerenon u velikoj mjeri veže na aktivni ugljen. U slučaju pojave simptomatske hipotenzije, treba započeti suportivno liječenje. U slučaju razvoja hiperkalijemije, treba započeti standardno liječenje.
Farmakološka svojstva - Eplerenon 25 mg
Farmakoterapijska skupina: antagonisti aldosterona, ATK oznaka: C03DA04 Mehanizam djelovanja
Eplerenon je relativno selektivan u vezanju na rekombinantne ljudske mineralokortikoidne receptore u
usporedbi s njegovim vezanjem na rekombinantne ljudske glukokortikoidne, progesteronske i androgenske receptore. Eplerenon sprječava vezanje aldosterona, ključnog hormona u sustavu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), koji ima ulogu u regulaciji krvnog tlaka kao i u patofiziologiji KV bolesti.
Farmakodinamički učinci
Pokazalo se da eplerenon izaziva održan porast renina u plazmi te aldosterona u serumu, što je u skladu s inhibicijom negativne regulatorne povratne sprege aldosterona na izlučivanje renina. Posljedični porast reninske aktivnosti u plazmi te razine cirkulirajućeg aldosterona ne nadjačava učinke eplerenona.
U ispitivanjima određivanja doza kod kroničnog zatajivanja srca (NYHA klasifikacija II-IV), dodavanje eplerenona standardnom liječenju uzrokovalo je očekivan, o dozi ovisan, porast aldosterona. Slično, u kardiorenalnoj podstudiji u okviru kliničkog ispitivanja EPHESUS, liječenje eplerenonom uzrokovalo je značajan porast aldosterona. Ti rezultati potvrđuju blokadu mineralokortikoidnih receptora u tim skupinama.
Eplerenon je ispitivan u okviru EPHESUS studije. EPHESUS studija je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 3 godine, provedeno na 6632 ispitanika s akutnim IM-om, disfunkcijom lijeve klijetke (izraženom s ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke [LVEF] ≤ 40%) te kliničkim znacima zatajenja srca. Unutar 3 do 14 dana (u prosjeku 7 dana) nakon akutnog IM-a, ispitanicima je dodatno primjenjivan eplerenon ili placebo uz standardno liječenje, u početnoj dozi od 25 mg jednom na dan, uz titraciju do ciljne doze od 50 mg jednom na dan nakon 4 tjedna liječenja, pod uvjetom da je kalij u serumu bio < 5,0 mmol/l. Za vrijeme ispitivanja sudionici su dobivali standardnu terapiju, uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (92%), ACE inhibitore (90%), beta-blokatore (83%), nitrate (72%), diuretike Henleove petlje (66%) ili inhibitore HMG CoA reduktaze (60%).
U kliničkom ispitivanju EPHESUS, dodatni primarni ishodi bili su smrtnost od bilo kojeg uzroka te kombinirani ishod kardiovaskularne smrti ili hospitalizacija zbog kardiovaskularnih razloga; 14,4% ispitanika koji su primali eplerenon i 16,7% ispitanika koji su primali placebo umrlo je uslijed različitih uzroka, dok je 26,7% ispitanika koji su primali eplerenon i 30% ispitanika koji su primali placebo postiglo kombinirani primarni ishod kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije. Tako je u EPHESUS ispitivanju eplerenon umanjio rizik od smrti od bilo kojeg uzroka za 15% (RR 0,85; 95% CI, 0,75-0,96; p = 0,008) u usporedbi s placebom, uglavnom zahvaljujući smanjenju KV smrtnosti. Rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih razloga u skupini koja je primala eplerenon smanjen je za 13% (RR 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p = 0,002). Apsolutno smanjenje rizika za ishod smrti od bilo kojeg uzroka iznosilo je 2,3%, a kardiovaskularne smrtnosti/hospitalizacije 3,3%. Klinička djelotvornost eplerenona prvenstveno se pokazala u bolesnika mlađih od 75 godina.
Korist terapije u ispitanika starijih od 75 godina nije potpuno razjašnjena. U ispitanika koji su dobivali eplerenon došlo je do poboljšanja NYHA funkcionalne klasifikacije ili je ona ostala ista u statistički značajno većem udjelu nego u bolesnika na placebu. Incidencija hiperkalijemije iznosila je 3,4% u skupini koja je primala eplerenon u odnosu na 2,0% u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). Incidencija hipokalijemije iznosila je 0,5% u skupini koja je primala eplerenon u odnosu na 1,5% u skupini koja je primala placebo (p < 0,001).
Nisu zabilježeni dosljedni učinci eplerenona na frekvenciju srca, trajanje QRS intervala te PR ili QT intervale u 147 zdravih ispitanika koji su sudjelovali u farmakokinetičkim ispitivanjima u kojima su se ispitivale elektrokardiografske promjene.
U EMPHASIS-HF ispitivanju ispitivan je učinak eplerenona kao dodatka standardnoj terapiji na kliničke ishode u ispitanika sa sistoličkim zatajenjem srca i blagim simptomima (NYHA funkcijska klasa II).
Ispitanici su bili uključeni ako su imali barem 55 godina, LVEF ≤ 30% ili LVEF ≤ 35%, uz trajanje QRS od > 130 ms, te su bili hospitalizirani zbog KV razloga 6 mjeseci prije uključivanja u studiju ili su imali razinu natriuretskog peptida B-tipa (BNP) u plazmi od barem 250 pg/ml ili razinu N-terminalnog pro-BNP-a u plazmi od barem 500 pg/ml u muškaraca (750 pg/ml u žena). Eplerenon se počeo primjenjivati u dozi od 25 mg jednom dnevno i povećan je nakon 4 tjedna na dozu od 50 mg jednom dnevno ako je razina kalija u serumu bila < 5,0 mmol/l. Također, ako je procijenjena stopa glomerularne filtracije (GFR) bila 30-49 ml/min/1,73 m2, eplerenon se počeo primjenjivati u dozi od 25 mg svaki drugi dan, te se povećao na 25 mg jednom dnevno.
Sveukupno je randomizirano 2737 ispitanika (dvostruko slijepo) na skupine koje su primale eplerenon ili placebo zajedno s osnovnom terapijom diureticima (85%), ACE inhibitorima (78%), blokatorima angiotenzinskih II receptora (19%), beta blokatorima (87%), antitromboticima (88%), te lijekovima za snižavanje razine lipida (63%) i glikozidima digitalisa (27%). Srednja vrijednost LVEF bila je ~26%, a prosječno trajanje QRS bilo je ~122 ms. Većina ispitanika (83,4%) prethodno je bila hospitalizirana zbog KV razloga unutar 6 mjeseci od randomizacije, od kojih je oko 50% bilo hospitalizirano zbog zatajenja srca. Oko 20% ispitanika imalo je ugrađen defibrilator ili su liječeni resinkronizacijom srca.
Primarni ishod, smrt zbog KV uzroka ili hospitalizacija radi zatajenja srca, zabilježen je u 249 ispitanika (18,3%) u skupini koja je primala eplerenon te 356 ispitanika (25,9%) u skupini koja je primala placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Učinak eplerenona na primarni konačni ishod bio je dosljedan u svim prethodno utvrđenim podskupinama.
Sekundarni ishod, smrtnost od svih uzroka, zabilježen je u 171 ispitanika (12,5%) u skupini koja je primala eplerenon te 213 ispitanika (15,5%) u skupini koja je primala placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Smrt od KV uzroka zabilježena je u 147 ispitanika (10,8%) u skupini koja je primala eplerenon te u 185 (13,5%) ispitanika koji su primali placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p
= 0,01).
Tijekom ispitivanja, hiperkalijemija (razina kalija u serumu > 5,5 mmol/l) zabilježena je u 158 ispitanika (11,8%) u skupini koja je primala eplerenon te u 96 ispitanika (7,2%) u skupini koja je primala placebo (p < 0,001). Incidencija hipokalijemije, koja je definirana kao razina kalija u serumu < 4,0 mmol/l, bila je statistički niža u skupini koja je primala eplerenonon u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo (38,9% za eplerenon u usporedbi s 48,4% za placebo; p < 0,0001).
Pedijatrijska populacija
Eplerenon nije ispitivan u pedijatrijskih ispitanika sa zatajenjem srca.
U 10-tjednoj studiji pedijatrijskih ispitanika s hipertenzijom (dobnog raspona od 4 do 16 godina, n=304), eplerenon, u dozama (od 25 mg do 100 mg dnevno) koje su uzrokovale izloženost sličnu onoj u odraslih, nije učinkovito smanjivao krvi tlak. U ovoj studiji te u studiji u trajanju od jedne godine u kojoj se ispitivala sigurnost na 149 pedijatrijskih ispitanika (u dobi od 5 do 17 godina), sigurnosni profil bio je sličan sigurnosnom profilu u odraslih. Eplerenon nije ispitivan u ispitanika s hipertenzijom koji su mlađi od 4 godine jer je studija u starijih pedijatrijskih ispitanika pokazala nedostatak učinkovitosti (vidjeti dio 4.2.).
Nikakav (dugoročni) učinak na hormonalni status u pedijatrijskih ispitanika nije ispitivan.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost eplerenona je 69% nakon peroralne primjene tablete u dozi od 100 mg. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se nakon otprilike 1,5 do 2 sata. Vršna koncentracija u plazmi (Cmax) kao i površina ispod krivulje (AUC) proporcionalne su dozi za doze u rasponu od 10 mg do 100 mg, a manje nego proporcionalne za doze iznad 100 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postiže se unutar 2 dana. Hrana ne utječe na apsorpciju.
Distribucija
Vezanje eplerenona na proteine u plazmi iznosi oko 50% pri čemu se on prvenstveno veže na alfa 1-kisele glikoproteine. Prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 42 - 90 l. Eplerenon se pretežno ne veže na eritrocite.
Biotransformacija
Metabolizam eplerenona uglavnom se odvija putem CYP3A4. U ljudskoj plazmi nisu identificirani aktivni metaboliti eplerenona.
Eliminacija
Manje od 5% doze eplerenona izlučuje se urinom i fecesom u nepromijenjenom obliku. Nakon jednokratne primjene peroralne doze radioaktivno obilježenog eplerenona utvrđeno je da se približno 32% doze izlučilo fecesom, a približno 67% urinom. Poluvijek eliminacije eplerenona iznosi približno 3 do 6 sati. Prividni plazmatski klirens iznosi približno 10 l/sat.
Posebne skupine bolesnika
Dob, spol i rasa
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 100 mg koja je primjenjivana jednom na dan ispitivana je u starijih osoba (≥ 65 godina starosti), muškaraca i žena, te u osoba crne rase. Nisu utvrđene značajne razlike u farmakokinetici eplerenona između muškaraca i žena. U stanju dinamičke ravnoteže u starijih je ispitanika utvrđen porast Cmax (22%) i AUC (45%) u usporedbi s mlađim ispitanicima (18 do 45 godina). U ispitanika crne rase, u stanju dinamičke ravnoteže vrijednosti Cmax bile su niže za 19%, a AUC za 26% (vidjeti dio 4.2.).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetički model populacije za procjenu doze eplerenona iz dvije studije provedene na 51 pedijatrijskom ispitaniku s hipertenzijom u dobi od 4 do 16 godina pokazale su da tjelesna masa bolesnika statistički značajno utječe na volumen distribucije eplerenona, ali ne i na njegovu eliminaciju. Procjenjuje se da su volumen distribucije eplerenona i vršne vrijednosti izloženosti u pedijatrijskih bolesnika s višom tjelesnom težinom slični onima u odraslih slične tjelesne mase; dok u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 45 kg, volumen distribucije je 40% niži, a procjenjuje se da su vršne vrijednosti izloženosti više od onih u tipičnih odraslih ispitanika Liječenje eplerenonom započeto je s dozom od 25 mg jednom dnevno u pedijatrijskih ispitanika te je doza povećana na 25 mg dva puta dnevno nakon 2 tjedna, a s vremenom na 50 mg dva puta dnevno, u slučaju kliničke indikacije. Pri tim dozama, najviše uočene koncentracije eplerenona u pedijatrijskih ispitanika nisu bile značajno više od onih u odraslih kod kojih je liječenje započeto s dozom od 50 mg jednom dnevno.
Bubrežna insuficijencija
Farmakokinetika eplerenona ispitivala se u bolesnika s različitim stupnjem bubrežne insuficijencije te u bolesnika na hemodijalizi. U usporedbi s kontrolnim ispitanicima, u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije više su vrijednosti AUC za 38% i Cmax za 24% u stanju dinamičke ravnoteže, dok su u bolesnika na hemodijalizi niže vrijednosti AUC za 26% i Cmax za 3%. Nije uočena povezanost između plazmatskog klirensa eplerenona i klirensa kreatinina. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.).
Insuficijencija jetre
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 400 mg ispitivala se u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj B) i uspoređivala sa zdravim ispitanicima. U stanju dinamičke ravnoteže više su vrijednosti Cmax za 3,6% i AUC za 2% za eplerenon (vidjeti dio 4.2.). Budući da
primjena eplerenona u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana, njegova je primjena u toj skupini bolesnika kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
Zatajenje srca
Farmakokinetika eplerenona u dozi od 50 mg ispitivala se u bolesnika sa zatajenjem srca (NYHA klasifikacija II-IV). Vrijednosti AUC bile su 38% i Cmax 30% više u bolesnika sa zatajenjem srca koji su liječeni eplerenonom u usporedbi sa zdravim ispitanicima odgovarajuće dobi, težine i spola, u stanju dinamičke ravnoteže. Sukladno tim rezultatima, populacijska farmakokinetička analiza eplerenona, koja se temelji na podskupini bolesnika iz kliničkog ispitivanja EPHESUS, ukazuje da je klirens eplerenona u bolesnika sa zatajenjem srca sličan onomu u zdravih starijih ispitanika.
Farmaceutski podaci - Eplerenon 25 mg
Jezgra tablete:
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena natrijev laurilsulfat
hipromeloza talk (E553b)
magnezijev stearat
Ovojnica tablete:
Opadry white 13B58802 hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400 (E1521)
polisorbat 80 (E433)
Aluminij/Papir/Poliester/PVC Blister pakiranje PVC/PVdC Al-Blister pakiranje
Veličine pakiranja: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 ili 200 tableta Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.