MYLOTARG 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Ostala monoklonska protutijela i konjugati lijekova protutijela Monoklonalna antitijela i konjugati lijekova protutijela

Indikacije

Doziranje i način primjene

Lista interakcija

Ograničenja

Informacije o propisivanju

Lista

P - Posebno skupi lijekovi

Režim izdavanja

Rp - na recept, u ljekarni

Ograničenje primjene lijeka

KS: Lijekovi koji se mogu u nastavku obrade i liječenja u klinici primjenjivati u drugim stacionarnim zdravstvenim ustanovama.

Propisivanje

ograničeni recept

Indikacija po HZZO

PSL Liječenje tereti sredstva posebno skupih lijekova: Liječenje u kombinaciji sa standardnom uvodnom terapijom i terapijom konsolidacije daunorubicinom (DNR) i citarabinom (AraC) bolesnika starijih od 15 godina s prethodno neliječenom, de novo CD-33 pozitivnom akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), povoljnog i intermedijarnog rizika po ELN kriterijima, osim akutne promijelocitne leukemije (APL). Liječenje se odobrava za 1 ciklus uvodne terapije i do 2 ciklusa konsolidacije. Liječenje se provodi u Kliničkim bolničkim zdravstvenim ustanovama. Liječenje odobrava Bolničko povjerenstvo za lijekove.

Smjernice

Nema smjernice.

Ostale informacije

Naziv

MYLOTARG 5 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Sastav

Nema podataka.

Farmaceutski oblik

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju (prašak za koncentrat)

Nositelj odobrenja

Pfizer Europe MA EEIG

Zadnje ažuriranje SmPC-a

17. 09. 2025.

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

Skenirajte kamerom na telefonu.

4.9

Više od 36k ocjene

Koristite Mediately aplikaciju

Dobijte informacije o lijekovima brže.

4,9 zvjezdica, više od 20 tisuća ocjena

SmPC - MYLOTARG 5 mg

Indikacije

MYLOTARG je indiciran za kombiniranu terapiju daunorubicinom (DNR) i citarabinom (AraC) za liječenje bolesnika od 15 godina i starijih s prethodno neliječenom, de novo CD-33 –pozitivnom akutnom mijeloičnom leukemijom (engl. acute myeloid leukaemia, AML), osim akutne promijelocitne leukemije (engl. acute promyelocytic leukaemia, APL (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)).

Doziranje i način primjene

MYLOTARG se mora primjenjivati pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka te u okruženju gdje je odmah dostupna puna oprema za reanimaciju.

MYLOTARG se smije primjenjivati samo u bolesnika podobnih za primanje intenzivne indukcijske kemoterapije.

Premedikacija kortikosteroidom, antihistaminikom i acetaminofenom (ili paracetamolom) preporučuje se 1 sat prije doziranja kako bi se ublažili simptomi povezani s infuzijom (vidjeti dio 4.4).

Treba poduzeti odgovarajuće mjere za sprječavanje razvoja hiperuricemije povezane s lizom tumora, kao što su hidracija, primjena lijekova protiv hiperuricemije ili drugih lijekova koji se koriste u liječenju hiperuricemije (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Uvodno liječenje

Preporučena doza lijeka MYLOTARG je 3 mg/m² po dozi (do maksimalno jedne bočice od 5 mg) koja se infundira tijekom 2 sata 1., 4. i 7. dana, u kombinaciji sa 60 mg/m² na dan DNR-a infundiranog

tijekom 30 minuta od 1. do 3. dana, te 200 mg/m² na dan AraC-a primijenjenog kontinuiranom infuzijom od 1. do 7. dana.

MYLOTARG se ne smije primjenjivati tijekom drugog uvodnog liječenja ako je ono potrebno. Tijekom ciklusa drugog uvodnog liječenja smiju se primjenjivati samo DNR i AraC u sljedećim preporučenim dozama: 35 mg/m² na dan DNR-a 1. i 2. dan, te 1 g/m² AraC-a svakih 12 sati od 1. do

3. dana.

Konsolidacija

Bolesnicima koji su postigli potpunu remisiju nakon uvodnog liječenja, definiranu kao manje od 5 % blasta u normocelularnoj koštanoj srži i apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC) veći od 1,0 × 10⁹ stanica po litri s brojem trombocita od 100 × 10⁹ po litri ili više u perifernoj krvi u odsutnosti transfuzije, preporučuju se do 2 ciklusa konsolidacije uz intravensku primjenu DNR- a (60 mg/m² u trajanju od 1 dan [prvi ciklus] ili 2 dana [drugi ciklus]) u kombinaciji s intravenski primijenjenim AraC-om (1 g/m² na 12 sati, infundiranim tijekom 2 sata od 1. do 4. dana) s intravenskom primjenom lijeka MYLOTARG (3 mg/m² po dozi infundiranim tijekom 2 sata do maksimalne doze od jedne bočice od 5 mg 1. dana).

Tablica 1. Režimi doziranja za MYLOTARG u kombinaciji s kemoterapijom

Ciklus liječenja	MYLOTARG	daunorubicin	citarabin
Uvodno liječenje^a	3 mg/m² po dozi (do maksimalno jedne bočice od 5 mg) 1., 4. i 7. dana	60 mg/m² na dan, od 1. do3. dana	200 mg/m² na dan, od 1.do 7. dana
Drugo uvodno liječenje (ako je potrebno)	MYLOTARG se ne smije primjenjivati tijekom drugog uvodnog liječenja.	35 mg/m² na dan, od 1. do2. dana	1 g/m² svakih 12 sati, od1. do 3. dana
1. ciklus konsolidacije^a,b	3 mg/m² po dozi (do maksimalno jedne bočice od 5 mg) 1. dana	60 mg/m² na dan, 1. dana	1 g/m²/svakih 12 sati, od1. do 4. dana
2. ciklus konsolidacije^a,b	3 mg/m² po dozi (do maksimalno jedne bočice od 5 mg) 1. dana	60 mg/m² na dan, od1. do 2. dana	1 g/m² svakih 12 sati, od1. do 4. dana

a. Vidjeti tablicu 3 i tablicu 4 za informacije o promjeni doze.

b. Za bolesnike koji su postigli potpunu remisiju nakon uvodnog liječenja.

Prilagodba doze i rasporeda

Promjena rasporeda kod hiperleukocitoze

Bolesnicima s AML-om s hiperleukocitozom (broj leukocita ≥ 30 000/mm³) preporučuje se citoredukcija leukaferezom, peroralnom hidroksiurejom ili AraC-om s hidroksiurejom ili bez nje, kako bi se smanjio broj leukocita u perifernoj krvi 48 sati prije primjene lijeka MYLOTARG.

Ako se za leukoredukciju koristi AraC s hidroksiurejom ili bez nje u bolesnika s prethodno neliječenim, de novo AML-om s hiperleukocitozom, koji primaju lijek MYLOTARG u sklopu kombiniranog liječenja, primijenite sljedeći izmijenjeni raspored (tablica 2):

Tablica 2. Promjena rasporeda za liječenje hiperleukocitoze citarabinom

Ciklus liječenja	MYLOTARG	daunorubicin	citarabin	hidroksiureja
	3 mg/m² po dozi (do			1. dan (prema
Uvodno	maksimalno jedne	60 mg/m² na dan	200 mg/m² na dan	standardnoj
liječenje^a	bočice od 5 mg) 3., 6. i	od 3. do 5. dana	od 1. do 7. dana	medicinskoj
	9. dana			praksi)

Vidjeti tablicu 1 za preporučeno doziranje za ciklus konsolidacije.

a. Vidjeti tablicu 3 i tablicu 4 za dodatne informacije o promjeni doze.

Promjena doze u slučaju nuspojava lijeka

Promjene doze lijeka MYLOTARG preporučuju se ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje nekih nuspojava lijeka može zahtijevati privremene prekide doziranja ili trajni prekid primjene lijeka MYLOTARG (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Tablice 3 i 4 prikazuju smjernice za promjenu doze za hematološke, odnosno nehematološke toksičnosti.

Tablica 3. Promjene doze za hematološke toksičnosti

Hematološke toksičnosti	Promjene doze
Perzistirajuća trombocitopenija (trombociti < 100 000/mm³ na planirani datum početka ciklusa konsolidacije)	≥ 50 000/mm³ u roku od 14 dana nakon planiranog datuma početka ciklusa konsolidacije: MYLOTARG se ne smije ponovno uvesti, a terapija konsolidacije smije se sastojati samo od DNR-a i AraC-a.< 50 000/mm³ dulje od 14 dana, potrebno je ponovno procijeniti terapiju konsolidacije i provesti aspiracijukoštane srži (engl. bone marrow aspiration, BMA) kako bi se ponovno procijenilo stanje bolesnika.
Perzistirajuća neutropenija

Odgodite početak ciklusa konsolidacije.
Ako se broj trombocita vrati na ≥ 100 000/mm³ u roku od 14 dana nakon planiranog datuma početka ciklusa konsolidacije: započnite terapiju konsolidacije (vidjeti kako je opisano u tablici 1).
Ako se broj trombocita vrati na < 100 000/mm³ i
Ako povrat broja trombocita ostane na razini od

Ako se broj neutrofila ne vrati na veći od 500/mm³ u roku od 14 dana nakon planiranog datuma početka ciklusa konsolidacije (14 dana nakon hematološkog oporavka nakon prethodnog ciklusa), prekinite terapiju lijekom MYLOTARG (ne primjenjujte lijek MYLOTARG u ciklusima konsolidacije).

Kratice: AML=akutna mijeloična leukemija; AraC=citarabin; BMA=aspirat koštane srži, DNR=daunorubicin.

Tablica 4. Promjene doze za nehematološke toksičnosti

Nehematološke toksičnosti	Promjene doze
VOD/SOS	Prekinite liječenje lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.4).
Ukupni bilirubin > 2 × GGN i AST i/ili ALT > 2,5 × GGN	Odgodite liječenje lijekom MYLOTARG dok se ukupni bilirubin ne vrati na ≤ 2 × GGN, a AST i ALT na ≤ 2,5 × GGN prije svake doze.Ako ste zakasnili više od 2 dana s primjenom neke od uzastopnih doza iz ciklusa, razmislite o propuštanju te doze.
Reakcije povezane s infuzijom	Privremeno prekinite infuziju i započnite s odgovarajućim liječenjem ovisno o težini simptoma. Bolesnike je potrebno nadzirati dok se znakovi i simptomi u potpunosti ne povuku i dok se ne može nastaviti s infuzijom.Razmotrite trajan prekid liječenja u slučaju teških ili životno opasnih reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.4).
Druge teške ili životno opasne nehematološke toksičnosti	Odgodite liječenje lijekom MYLOTARG sve dok stupanj nehematološke toksičnosti bude ne viši od blagog. Ako ste zakasnili više od 2 dana s primjenom neke od uzastopnih doza izciklusa, razmislite o propuštanju te doze.

Kratice: ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; SOS=sindrom sinusoidalne opstrukcije; GGN=gornja granica normalne vrijednosti; VOD (engl. venoocclusive disease) =venookluzivna bolest.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre koje je definirano ukupnim bilirubinom od ≤ 2 × gornja granica normalne vrijednosti (GGN) i aspartat aminotransferazom (AST)/alanin aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 × GGN. Odgodite primjenu lijeka MYLOTARG dok se ukupni bilirubin ne vrati na ≤ 2 × GGN, a AST i ALT na ≤ 2,5 × GGN prije svake doze (vidjeti tablicu 4, dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. MYLOTARG nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. MYLOTARG ne prolazi bubrežni klirens, farmakokinetika u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nije poznata (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka MYLOTARG u bolesnika mlađih od 15 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

MYLOTARG je za intravensku primjenu i mora se rekonstituirati i razrijediti prije primjene (vidjeti dio 6.6). Kada se razrijedi na koncentraciju od 1 mg/ml, sadržaj koji se može izvući iz bočice iznosi 4,5 mg (4,5 ml). Rekonstituiranu i razrijeđenu otopinu treba primijeniti intravenski putem infuzije u trajanju od 2 sata pod pomnim kliničkim nadzorom, uključujući praćenje pulsa, krvnog tlaka i temperature. MYLOTARG se ne smije primijeniti kao brza intravenska injekcija ili bolus (vidjeti dio 6.6).

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Hepatotoksičnost, uključujući venookluzivnu bolest jetre/sindrom sinusoidalne opstrukcije (VOD/SOS)

Hepatotoksičnost, uključujući po život opasno zatajenje jetre ponekad sa smrtnim ishodom, i venookluzivna bolest jetre (VOD) / sindrom sinusoidalne opstrukcije (engl. sinusoidal obstruction syndrome, SOS) prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.8).

Na temelju analize potencijalnih čimbenika rizika odrasli bolesnici koji su primali lijek MYLOTARG kao monoterapiju, bilo prije ili poslije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT), i bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre pod povećanim su rizikom za razvoj VOD-a (vidjeti dio 4.8).

Zbog rizika od VOD/SOS-a potrebno je pažljivo pratiti znakove i simptome VOD/SOS-a; oni mogu uključivati povišene vrijednosti ALT-a, AST-a, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze, koje je potrebno pratiti prije svake doze lijeka MYLOTARG, hepatomegaliju (koja može biti bolna), brzo dobivanje na težini i ascites. Praćenje samo ukupne razine bilirubina ne mora nužno identificirati sve bolesnike s povećanim rizikom od VOD/SOS-a. Preporučuje se češće praćenje jetrenih testova i kliničkih znakova i simptoma hepatotoksičnosti u bolesnika u kojih se pokažu abnormalni nalazi jetrenih testova. Bolesnicima koji nastavljaju s HSCT-om preporučuje se pažljivo praćenje jetrenih testova tijekom razdoblja nakon HSCT-a, prema potrebi. Nije pronađena definitivna veza između VOD-a i vremena provedbe HSCT-a s obzirom na veće doze lijeka MYLOTARG kao monoterapije, međutim, ispitivanje ALFA-0701 preporučuje razmak od 2 mjeseca između zadnje doze lijeka MYLOTARG i HSCT-a.

Zbrinjavanje znakova ili simptoma jetrene toksičnosti može zahtijevati privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.2). Liječenje lijekom MYLOTARG potrebno je trajno prekinuti u bolesnika koji razviju VOD/SOS te se ti bolesnici trebaju liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi.

Reakcije povezane s infuzijom (uključujući anafilaktičku reakciju)

U kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije povezane s infuzijom, uključujući anafilaktičku reakciju (vidjeti dio 4.8). Postoje izvješća nakon stavljanja lijeka u promet o reakcijama povezanim s infuzijom, a koje su imale smrtni ishod. Znakovi i simptomi reakcija povezanih s infuzijom mogu uključivati vrućicu i zimicu te manje često hipotenziju, tahikardiju i respiratorne simptome koji se mogu pojaviti tijekom prva 24 sata nakon primjene. Infuziju lijeka MYLOTARG treba provoditi uz pažljivo kliničko praćenje, uključujući praćenje pulsa, krvnog tlaka i temperature. Premedikacija kortikosteroidom, antihistaminikom i acetaminofenom (ili paracetamolom) preporučuje se 1 sat prije doziranja lijeka MYLOTARG (vidjeti dio 4.2). U slučaju da bolesnici razviju znakove teških reakcija, osobito dispneje, bronhospazma ili klinički značajne hipotenzije, infuziju je potrebno odmah prekinuti. Bolesnike je potrebno pratiti dok se znakovi i simptomi potpuno ne povuku. Trajan prekid liječenja treba ozbiljno uzeti u obzir u slučaju bolesnika koji razviju znakove ili simptome anafilaktičke reakcije, uključujući teške respiratorne simptome ili klinički značajnu hipotenziju (vidjeti dio 4.2).

Mijelosupresija

U kliničkim ispitivanjima prijavljena su sljedeća stanja: neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neka bila opasna po život ili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Komplikacije povezane s neutropenijom i trombocitopenijom mogu uključivati infekcije, odnosno reakcije krvarenja/hemoragije. Prijavljene su infekcije i reakcije krvarenja/hemoragije od kojih su neke bile opasne po život ili smrtonosne.

Prije svake doze lijeka MYLOTARG potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku. Tijekom liječenja potrebno je obratiti pažnju na znakove i simptome infekcije, krvarenja/hemoragije ili druge učinke mijelosupresije u bolesnika. Indicirano je rutinsko kliničko i laboratorijsko praćenje tijekom i nakon liječenja.

Liječenje bolesnika s teškom infekcijom, krvarenjem/hemoragijom ili drugim učincima mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili perzistirajuću trombocitopeniju, može zahtijevati odgađanje doziranja ili trajni prekid liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.2).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

TLS je prijavljen u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Izvještaji o smrtnim ishodima TLS-a, koji je kao komplikaciju imao akutno zatajenje bubrega, prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet. U bolesnika s AML-om s hiperleukocitozom potrebno je razmotriti mogućnost leukoredukcije hidroksiurejom ili leukaferezom, kako bi se smanjenjem broja leukocita u perifernoj krvi na manje od 30 000/mm³ prije primjene lijeka MYLOTARG smanjio rizik od razvoja TLS-a (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je obratiti pažnju na znakove i simptome TLS-a u bolesnika te ih liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Moraju se poduzeti odgovarajuće mjere koje pomažu u sprječavanju razvoja hiperuricemije povezane s lizom tumora, kao što su hidracija, primjena lijekova protiv hiperuricemije (npr. alopurinol) ili drugih lijekova koji se koriste u liječenju hiperuricemije (npr. razburikaze).

AML s lošim citogenetskim rizikom

Djelotvornost lijeka MYLOTARG je utvrđena u bolesnika koji boluju od AML-a s povoljnom citogenetikom i citogenetikom intermedijarnog rizika, dok u bolesnika

s lošom citogenetikom postoji nesigurnost vezano uz razinu učinka (vidjeti dio 5.1). Kada postanu dostupni rezultati testiranja citogenetike u bolesnika s novodijagnosticiranim de novo AML-om koji se liječe lijekom MYLOTARG u kombinaciji s daunorubicinom i citarabinom, potrebno je razmotriti nadmašuje li potencijalna korist nastavka liječenja lijekom MYLOTARG rizike za pojedinog bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Kontracepcija

Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi ili partnerima žena reproduktivne dobi da koriste 2 metode učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom MYLOTARG te najmanje 7 mjeseci (žene) ili 4 mjeseca (muškarci) nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Ovaj lijek se može ubuduće pripremati za primjenu, sa otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dio 4.2 i 6.6) pa ovo svakako treba uzeti u obzir gledajući natrij iz svih izvora, koji će biti primjenjen bolesniku.

Interakcije

Lista interakcija

Dodaj u interakcije

Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje interakcije lijekova s lijekom MYLOTARG. Vidjeti dio

5.2 za dostupne podatke iz in vitro ispitivanja.

Trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lijek MYLOTARG.

Ženama reproduktivne dobi ili partnerima žena reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da koriste 2 metode učinkovite kontracepcije tijekom liječenja lijekom MYLOTARG i još najmanje 7 mjeseci (žene) ili 4 mjeseca (muškarci) nakon zadnje doze.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni gemtuzumab ozogamicina u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lijek MYLOTARG se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju kada potencijalna korist za majku premašuje mogući rizik za fetus. Trudnice ili bolesnice koje zatrudne dok primaju gemtuzumab ozogamicin, odnosno liječene muške bolesnike kao partnere trudnica, treba upozoriti na moguću opasnost za fetus.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti gemtuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita u majčinom mlijeku, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Zbog mogućih nuspojava lijeka u dojenčadi, žene ne smiju dojiti za vrijeme terapije lijekom MYLOTARG i najmanje 1 mjesec nakon zadnje doze (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka o plodnosti u bolesnika. Na temelju nekliničkih nalaza liječenje gemtuzumab ozogamicinom može ugroziti plodnost muškarca i žene (vidjeti dio 5.3). I muškarci i žene bi trebali potražiti savjet o očuvanju plodnosti prije liječenja.

Upravljanje vozila

MYLOTARG umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da mogu osjetiti umor, omaglicu i glavobolju tijekom liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.8). Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima.

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan sigurnosni profil lijeka MYLOTARG temelji se na podacima bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom dobivenim u ispitivanju kombiniranog liječenja ALFA-0701, ispitivanjima monoterapije i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet. U ispitivanju kombiniranog liječenja sigurnosni podaci, sastavljeni od odabranih štetnih događaja nastalih tijekom liječenja (engl. treatment emergent adverse events, TEAEs) koji se smatraju najvažnijim za razumijevanje sigurnosnog profila lijeka MYLOTARG, uključivali su hemoragije svih stupnjeva, VOD-ove svih stupnjeva i teške infekcije. Utvrđeno je da su svi ovi TEAEs nuspojave lijeka. Zbog ovog ograničenog prikupljanja podataka, laboratorijski podaci iz ispitivanja kombiniranog liječenja prikazani su u tablici 5. Podaci o nuspojavama lijeka iz ispitivanja monoterapije uz primjenu nefrakcioniranog režima

(ispitivanja 201/202/203) i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet prikazani su u tablici 6, dok su podaci iz ispitivanja monoterapije B1761031 uz primjenu frakcioniranog režima prikazani u dijelu u nastavku, kako bi se pružila cjelovita karakterizacija nuspojava lijeka.

U ispitivanju kombiniranog liječenja ALFA-0701 zabilježene su sljedeće klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka: hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS (3,8 %), hemoragija (9,9 %), teška infekcija (41,2 %) i sindrom lize tumora (1,5 %). U ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka uključivale su i reakcije povezane s infuzijom (2,5 %), trombocitopeniju (21,7 %) i neutropeniju (34,3 %). U ispitivanju monoterapije B1761031 klinički relevantne ozbiljne nuspojave lijeka uključivale su: infekciju (30,0 %), febrilnu neutropeniju (22,0 %), pireksiju (6,0 %), hemoragiju (4,0 %), trombocitopeniju (4,0 %), anemiju (2,0 %) i

tahikardiju (2,0 %).

U ispitivanju kombiniranog liječenja najčešće nuspojave lijeka (> 30%) bile su hemoragija i infekcija. U ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) najčešće nuspojave lijeka (> 30%) uključivale su pireksiju, mučninu, infekciju, zimicu, hemoragiju, povraćanje, trombocitopeniju, umor, glavobolju, stomatitis, proljev, bol u abdomenu i neutropeniju. U ispitivanju monoterapije B1761031 najčešće nuspojave lijeka (> 30 %) uključivale su: infekciju (50,0 %), febrilnu neutropeniju (40,0 %) i hemoragiju (32,0 %).

Najčešće (≥ 1%) nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanju kombiniranog liječenja bile su trombocitopenija, VOD, hemoragija i infekcija. Najčešće (≥ 1 %) nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanjima monoterapije (ispitivanja 201/202/203) bile su infekcija, hemoragija, višeorgansko zatajenje i VOD. Nuspojave lijeka koje su dovele do trajnog prekida u ispitivanju monoterapije B1761031 bile su infekcija i pireksija.

Tablični popis nuspojava lijeka

Nuspojave lijeka su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti, definiranim prema sljedećoj podjeli: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave lijeka su prikazane prema padajućoj ozbiljnosti.

Tablica 5. Odabrane^** nuspojave lijeka u bolesnika koji su primali lijek MYLOTARG u ispitivanju kombiniranog liječenja (ALFA-0701)

MYLOTARG + daunorubicin Klasifikacija organskih sustava daunorubicin + citarabin (N=137) Učestalost + citarabin (N=131) Preporučeni pojam Svi stupnjevi Stupanj 3/4 Svi stupnjevi Stupanj 3/4% % % %
Infekcije i infestacije
Vrlo često
Infekcija^*a	77,9	76,3	77,4	74,4
Krvožilni poremećaji
Vrlo često
Hemoragija^*b	90,1	20,6	78,1	8,8
Poremećaji jetre i žuči
Često
Venookluzivna bolest jetre^*c	4,6	2,3	1,5	1,5
Pretrage ***
Vrlo često
Snižene vrijednosti hemoglobina	100	86,2	100	89,7
Smanjen broj trombocita	100	100	100	100
Smanjen broj leukocita	100	100	99,3	99,3
Smanjenje (apsolutnog) brojalimfocita	98,5	90,7	97,8	89,6
Smanjen broj neutrofila	97,7	96,1	98,5	97,0
Hiperglikemija	92,0	19,2	91,1	17,8
Povišene razine aspartataminotransferaze (AST)	89,2	14,0	73,9	9,0
Produljeno protrombinsko vrijeme	84,8	3,3	89,1	0
Produljeno aktivirano parcijalnotromboplastinsko vrijeme	80,0	6,4	57,5	5,5
Povišene razine alkalne fosfataze	79,7	13,3	68,9	5,3
Povišene razine alanin aminotransferaze (ALT)	78,3	10,9	81,3	15,7
Povišene razine bilirubina u krvi	51,6	7,1	50,8	3,8
Hiperuricemija	32,5	2,6	28,5	0

Kratice: N=broj bolesnika; PT preporučeni pojam

*Uključujući smrtni ishod.

** U ovom ispitivanju novodijagnosticiranog AML-a prikupljeni su samo odabrani sigurnosni podaci.

***Učestalost se temelji na laboratorijskim vrijednostima (stupnjevanje prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verziji 4.03).

a. Infekcija uključuje sepsu i bakterijemiju (53,4 %), gljivičnu infekciju (15,3 %), infekciju donjih dišnih puteva (5,3 %), bakterijsku infekciju (9,2 %), gastrointestinalnu infekciju (8,4 %), kožnu infekciju (2,3 %) i druge infekcije (28,4 %).

b. Hemoragija uključuje hemoragiju u središnjem živčanom sustavu (3,1 %), hemoragiju u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava (33,6 %), hemoragiju u donjem dijelu gastrointestinalnog sustava (17,6 %), supkutanu hemoragiju (60,3 %), drugu hemoragiju (64,9 %) i epistaksu (62,6 %).

^c. Venookluzivna bolest jetre uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: venookluzivna bolest i venookluzivna bolest jetre^*.

Tablica 6. Nuspojave lijeka u bolesnika koji su primali lijek MYLOTARG u ispitivanjima monoterapije^*** i nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sustavaUčestalostPreporučeni pojam	Svi stupnjevi%	Stupanj 3/4%
Infekcije i infestacijeVrlo čestoInfekcija^aPoremećaji krvi i limfnog sustavaVrlo čestoFebrilna neutropenija Trombocitopenija^b Neutropenija^c Anemija^d Leukopenija^eČestoPancitopenija^f Limfopenija^gPoremećaji imunološkog sustavaČestoReakcija povezana s infuzijom^h Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo čestoHiperglikemijaⁱ Smanjeni apetitČestoSindrom lize tumora^* Poremećaji živčanog sustava Vrlo čestoGlavobolja Srčani poremećaji Vrlo čestoTahikardija^j Krvožilni poremećaji Vrlo čestoHemoragija^k Hipotenzija^l Hipertenzija^mPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaVrlo čestoDispnejaⁿNepoznatoIntersticijska upala pluća^ Poremećaji probavnog sustava Vrlo čestoPovraćanje ProljevBol u abdomenu^o Mučnina Stomatitis^p ZatvorČestoAscites Dispepsija Upala jednjakaNepoznatoNeutropenični kolitis^* Poremećaji jetre i žuči Vrlo čestoPovišene razine transaminaza^q Hiperbilirubinemija^r	68,2	32,8
	19,1	11,6
	48,4	48,0
	30,3	29,2
	27,1	24,2
	26,7	26,7
	5,0	4,3
	3,6	3,2
	7,6	3,6
	11,2	6,9
	27,1	6,1
	2,5	1,8
	38,3	12,3
	13,0	4,3
	67,1	23,8
	20,2	14,8
	17,3	10,5
	27,4	12,6
	60,6	33,6
	33,9	14,8
	33,2	7,2
	71,1	39,3
	36,1	12,3
	25,3	5,0
	2,9	0,4
	8,7	1,1
	1,8	0,7
	24,5	18,8
	13,0	10,5

Klasifikacija organskih sustavaUčestalostPreporučeni pojam	Svi stupnjevi%	Stupanj 3/4%
ČestoVenookluzivna bolest jetre^s HepatomegalijaŽuticaAbnormalna funkcija jetre^t Povišene razine gama-glutamil transferazeManje čestoZatajenje funkcije jetre^# Budd-Chiarijev sindrom^#Poremećaji kože i potkožnog tkivaVrlo čestoOsip^uČestoEritem^v PruritusPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavaNepoznatoHemoragijski cistitis^Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo čestoPireksija^w Edem^x Umor^y ZimicaČestoVišeorgansko zatajenje^PretrageVrlo čestoPovišene razine laktat dehidrogenaze u krviČestoPovišene razine alkalne fosfataze u krvi	2,9	1,1
	2,5	0,7
	2,2	1,1
	2,5	1,4
	1,8	0,7
	0,4	0,4
	0,4	0,4
	19,9	5,8
	9,4	2,2
	5,4	0,4
	82,7	52,3
	21,3	3,2
	41,2	11,2
	67,9	17,3
	2,2	1,8
	16,6	7,2
	8,7	6,1

*Uključujući smrtni ishod.

**Uključujući smrtonosne nuspojave lijeka nakon stavljanja lijeka u promet.

^***MYLOTARG u liječenju recidivnog AML-a (9 mg/m²) (ispitivanja 201/202/203).

#Pojedinačni slučajevi.

Kratica: PT=preporučeni pojam.

^a.Infekcija uključuje sepsu i bakterijemiju (25,6 %), gljivičnu infekciju (10,5 %), infekciju donjih dišnih puteva (13,0 %), infekciju gornjih dišnih puteva (4,3 %), bakterijsku infekciju (3,6 %), virusnu infekciju (24,2 %), gastrointestinalnu infekciju (3,3 %), kožnu infekciju (7,9 %) i druge infekcije (19,5 %). Nakon stavljanja lijeka u promet bile su prijavljene i gljivične plućne infekcije (kategorija učestalosti nepoznata) koje uključuju plućnu mikozu i pneumoniju uzrokovanu Pneumocystis jirovecii^*te bakterijske infekcije uključujući infekciju uzrokovanu bakterijom Stenotrophomonas.

^b. Trombocitopenija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: smanjen broj trombocita i trombocitopenija^*.

c. Neutropenija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: neutropenija, granulocitopenija i smanjen broj neutrofila.

d. Anemija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: anemija i snižene vrijednosti hemoglobina.

e. Leukopenija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: leukopenija i smanjen broj leukocita.

f. Pancitopenija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: pancitopenija i zatajenje funkcije koštane srži.

g. Limfopenija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: limfopenija i smanjen broj limfocita.

^h. Reakcija povezana s infuzijom uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: reakcija povezana s infuzijom, urtikarija, preosjetljivost, bronhospazam, preosjetljivost na lijekove i urtikarija na mjestu primjene injekcije^#.

^i. Hiperglikemija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: hiperglikemija i povećana razina glukoze u krvi^#.

^j. Tahikardija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: tahikardija, sinusna tahikardija, povećana frekvencija srca^# i supraventrikularna tahikardija^#.

k. Hemoragije uključuju hemoragiju središnjeg živčanog sustava (5,1 %), gornju gastrointestinalnu hemoragiju (21,3 %), donju gastrointestinalnu hemoragiju (15,2 %), supkutanu hemoragiju (28,5 %), drugu hemoragiju (32,9 %) i epistaksu (28,5 %).

l. Hipotenzija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: hipotenzija i sniženi krvni tlak.

m. Hipertenzija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: hipertenzija i povišeni krvni tlak.

n. Dispneja uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: dispneja i dispneja pri naporu.

o. Bol u abdomenu uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: bol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu i osjetljivost abdomena.

^p. Stomatitis uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: upala sluznice, orofaringealna bol, stomatitis, ulceracije usta, bol u ustima, stvaranje mjehurića na sluznici usta, aftozni stomatitis, ulceracije jezika, glosodinija, eritem sluznice usta, glositis^# i stvaranje mjehurića na orofarinksu^#.

q. Povećane razine transaminaza uključuju sljedeće zabilježene preporučene pojmove: povećane razine transaminaza, hepatocelularno oštećenje, povećane razine alanin aminotransferaze, povećane razine aspartat aminotransferaze i povećane razine jetrenih enzima.

r. Hiperbilirubinemija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: povećane razine bilirubina u krvi i hiperbilirubinemija.

^s. Venookluzivna bolest jetre uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: venookluzivna bolest i venookluzivna bolest jetre^*#.

t. Abnormalna funkcija jetre uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: abnormalna vrijednost testa jetrene funkcije i abnormalna funkcija jetre.

^u. Osip uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: osip, dermatitis^#, alergijski dermatitis^#, bulozni dermatitis, kontaktni dermatitis, eksfolijativni dermatitis^#, medikamentni osip, alergijski pruritus^# i eritematozni osip^#, makularni osip^#, makulopapularni osip, papularni osip, pruritični osip, vezikularni osip^#.

^v. Eritem uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: eritem na mjestu katetera, eritem i eritem na mjestu primjene infuzije^#.

w. Pireksija uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: pireksija, povišena tjelesna temperatura i hipertermija.

x. Edem uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: edem, edem lica, periferni edem, oticanje lica, generalizirani edem i periorbitalni edem.

y. Umor uključuje sljedeće zabilježene preporučene pojmove: umor, astenija, letargija i malaksalost.

Opis odabranih nuspojava

Hepatotoksičnost, uključujući jetreni VOD/SOS

Tijekom ispitivanja kombiniranog liječenja prikupljeni su podaci o VOD-u i laboratorijskim abnormalnostima povezanim s funkcijom jetre. Dodatna karakterizacija nuspojava hepatotoksičnosti dobivena je u ispitivanjima monoterapije.

Tijekom ispitivanja kombiniranog liječenja (N=131) VOD je bio zabilježen u 6 (4,6 %) bolesnika tijekom ili nakon liječenja, dok su 2 (1,5 %) od tih reakcija bile sa smrtnim ishodom (vidjeti tablicu 5). Pet (3,8 %) od tih reakcija VOD-a pojavilo se u roku od 28 dana od bilo koje doze gemtuzumab ozogamicina. Jedan događaj VOD-a pojavio se nakon više od 28 dana od zadnje doze gemtuzumab ozogamicina, dok se 1 od tih događaja pojavio nekoliko dana nakon početka režima kondicioniranja za HSCT. Medijan vremena od zadnje doze gemtuzumab ozogamicina do pojave VOD-a iznosio je

9 dana (raspon: 2-298 dana). VOD je isto tako bio zabilježen u 2 bolesnika koji su primali lijek MYLOTARG u sklopu terapije u razdoblju praćenja nakon recidiva AML-a poslije liječenja kemoterapijom u kontrolnoj skupini ispitivanja kombiniranog liječenja. Oba navedena bolesnika razvila su VOD više od 28 dana nakon zadnje doze gemtuzumab ozogamicina. Jedan od tih bolesnika razvio je VOD 25 dana nakon naknadnog HSCT-a.

U ispitivanju monoterapije B1761031 nije prijavljen nijedan događaj VOD-a u nijednog od bolesnika. Međutim, 1 (2,0 %) bolesnik je imao smrtonosni sindrom povećane propusnosti kapilara sa simptomima koji su odgovarali VOD-u (ascites i hiperbilirubinemija). Događaji hepatotoksičnosti stupnja 3 uključivali su povećane razine gama-glutamiltransferaze (4,0%), povećane razine alanin aminotransferaze (2,0 %), povećane razine aspartat aminotransferaze (2,0 %),

hipoalbuminemiju (2,0 %) i povećane razine transaminaza (2,0 %). Nijedan bolesnik nije imao hepatotoksičnost stupnja 4 ili 5.

Na temelju analize potencijalnih čimbenika rizika u odraslih bolesnika koji su primali nefrankcionirani režim lijeka MYLOTARG kao monoterapiju, u bolesnika koji su podvrgnuti HSCT-u prije izlaganja gemtuzumab ozogamicinu bila je 2,6 puta veća vjerojatnost (95 % interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]: 1,448; 4,769) da će razviti VOD u usporedbi s bolesnicima bez HSCT-a prije liječenja gemtuzumab ozogamicinom; za bolesnike koji su podvrgnuti HSCT-u nakon liječenja gemtuzumab ozogamicinom bila je 2,9 puta veća vjerojatnost (95 % CI: 1,502; 5,636) da će razviti VOD u usporedbi s bolesnicima bez HSCT-a nakon liječenja gemtuzumab ozogamicinom; dok je u bolesnika koji su imali umjereno/teško oštećenje funkcije jetre prije početka terapije postojala 8,7 puta

veća vjerojatnost (95 % CI: 1,879; 39,862) da će razviti VOD u usporedbi s bolesnicima bez umjerenog/teškog oštećenja funkcije jetre prije početka terapije.

Bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave hepatotoksičnosti, kao što je preporučeno u

dijelu 4.4. Zbrinjavanje znakova ili simptoma jetrene toksičnosti može zahtijevati privremeni prekid doziranja ili trajni prekid liječenja lijekom MYLOTARG (vidjeti dio 4.2).

Mijelosupresija

U ispitivanju kombiniranog liječenja provedenog na bolesnicima s prethodno neliječenim de novo AML-om, koji su liječeni podijeljenim dozama gemtuzumab ozogamicina u kombinaciji s kemoterapijom, smanjenja stupnja 3/4 u broju leukocita zabilježena su kod 131 (100 %), u broju neutrofila kod 124 (96,1 %) te u broju trombocita kod 131 (100 %) bolesnika.

Tijekom faze uvodnog liječenja u 109 (83,2 %) i 99 (75,6 %) bolesnika zabilježen je povrat broja trombocita na 50 000/mm³, odnosno 100 000/mm³. Medijani vremena do povrata broja trombocita na 50 000/mm³ i 100 000/mm³ iznosili su 34, odnosno 35 dana. Tijekom 1. faze konsolidacije u 92 (94,8

%) i 71 (73,2 %) bolesnika zabilježen je povrat broja trombocita na 50 000/mm³, odnosno

100 000/mm³. Medijani vremena do povrata broja trombocita na 50 000/mm³ i 100 000/mm³ iznosili su 32, odnosno 35 dana. Tijekom 2. faze konsolidacije u 80 (97,6 %) i 70 (85,4 %) bolesnika zabilježen je povrat broja trombocita na 50 000/mm³, odnosno 100 000/mm³. Medijani vremena do povrata broja trombocita na 50 000/mm³ i 100 000/mm³ iznosili su 36,5, odnosno 43 dana.

Trombocitopenija s brojem trombocita od < 50 000/mm³ koja je potrajala 45 dana nakon početka terapije za bolesnike koji su reagirali na terapiju (potpuna remisija i nepotpuni oporavak broja trombocita [CRp]) pojavila se u 22 (20,4 %) bolesnika. Broj bolesnika s perzistirajućom trombocitopenijom ostao je sličan tijekom različitih ciklusa liječenja (8 [7,4 %] bolesnika u fazi uvodnog liječenja i 8 [8,5 %] bolesnika u 1. fazi konsolidacije te 10 [13,2 %] bolesnika u 2. fazi konsolidacije).

Tijekom faze uvodnog liječenja u 121 (92,4 %) i 118 (90,1 %) bolesnika zabilježen je povrat broja neutrofila na apsolutni broj neutrofila od 500/mm³, odnosno 1000/mm³. Medijan vremena do povrata broja neutrofila na apsolutni broj neutrofila od 500/mm³ i 1000/mm³ iznosio je 25 dana. Tijekom

1. faze konsolidacijske terapije u 94 (96,9 %) bolesnika broj neutrofila vratio se na 500/mm³, a u 91 (94 %) bolesnika vratio se na 1000/mm³. Medijani vremena do povrata broja neutrofila na apsolutni broj neutrofila od 500/mm³ i 1000/mm³ iznosili su 21, odnosno 25 dana. Tijekom 2. faze konsolidacijske terapije u 80 (97,6 %) bolesnika broj neutrofila se vratio na 500/mm³, a u 79 (96,3 %) bolesnika vratio se na 1000/mm³. Medijani vremena do povrata broja neutrofila na apsolutni broj neutrofila od 500/mm³ i 1000/mm³ iznosili su 22, odnosno 27 dana.

U ispitivanju kombiniranog liječenja od svih bolesnika s de novo AML-om, koji su liječeni podijeljenim dozama gemtuzumab ozogamicina u kombinaciji s kemoterapijom (N=131), 102 (77,9

%) je oboljelo od teških (stupanj ≥ 3) infekcija svih uzroka. Smrt povezana s liječenjem, koja je nastupila zbog septičkog šoka, zabilježena je u 1 (0,8 %) bolesnika. Smrtonosna teška infekcija zabilježena je u 2 (1,53 %) bolesnika u skupini koja je primala MYLOTARG i u 4 (2,92 %) bolesnika u kontrolnoj skupini.

U ispitivanju kombiniranog liječenja (N=131) reakcije krvarenja/hemoragije svih stupnjeva i stupnja 3/4 zabilježene su u 118 (90,1 %) odnosno 27 (20,6 %) bolesnika. Najčešće reakcije krvarenja/hemoragije stupnja 3 bile su hematoemeza (3,1%), hemoptiza (3,1 %) i hematurija (2,3 %). Reakcije krvarenja/hemoragije stupnja 4 zabilježene su u 4 (3,1 %) bolesnika (gastrointestinalna hemoragija, hemoragija i plućna alveolarna hemoragija [2 bolesnika]). Smrtonosne reakcije krvarenja/hemoragije zabilježene su u 3 (2,3 %) bolesnika (cerebralni hematom, intrakranijalni hematom i subduralni hematom).

U ispitivanju monoterapije B1761031 (N=50) prijavljene su infekcije stupnja 3/4 u

10 (20 %) bolesnika. Najčešće (≥ 5,0 %) prijavljivane infekcije stupnja 3/4 bile su sepsa i upala pluća

te je svaka od njih bila prijavljena u 3 (6,0 %) bolesnika. Šest (6) (12,0 %) bolesnika je imalo infekciju stupnja 5 (sepsa u 4 [8,0 %] bolesnika, atipična upala pluća i upala pluća uzrokovana bolešću

COVID-19 od kojih se svaka pojavila u 1 [2,0 %] bolesnika). Događaji krvarenja/hemoragije svih stupnjeva prijavljeni su u 16 (32,0 %) bolesnika. Hemoragijski događaji stupnja 3/4 pojavili su se u

2 (4,0 %) bolesnika (želučana hemoragija stupnja 3 i traumatska intrakranijalna hemoragija stupnja 4, od kojih se svaka pojavila u 1 bolesnika). Nije prijavljen nijedan smrtonosni događaj krvarenja/hemoragije.

Imunogenost

Kao što je slučaj sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal za imunogenost.

Protutijelo na lijek (engl. antidrug antibody, ADA) MYLOTARG procjenjivalo se primjenom metode elektrokemiluminescencije. U bolesnika u kojih su testovi ADA-e bili pozitivni u uzorcima, razvijen je test na bazi stanice radi mjerenja neutralizirajućih protutijela (engl. neutralizing antibody, NAb) na lijek MYLOTARG.

Tijekom ispitivanja monoterapije B1761031 u 50 liječenih odraslih bolesnika s recidivnim ili refraktornim CD33 pozitivnim AML-om, incidencija ADA-e i NAb-a bila je 12,0 % (6/50) odnosno 2,0 % (1/50). Prisutnost ADA-e nije imala statistički značajne ili klinički relevantne učinke na farmakokinetiku ukupnih hP67.6 protutijela ili konjugiranog kalikeamicina. Nijedan od bolesnika nije imao anafilaksiju, preosjetljivost ili druge kliničke sekvele povezane s ADA-om. Nema dokaza da je prisutnost ADA-e bila izravno povezana s bilo kojim od potencijalnih sigurnosnih problema.

U dijelu ispitivanja MyeChild 01 namijenjenom određivanju doze, koje je provedeno u 54 liječena pedijatrijska bolesnika u dobi ≥ 12 mjeseci s novodijagnosticiranim AML-om, ukupna incidencija ADA-e u kohortama iznosila je 2% (1/49). Nisu bili prijavljeni štetni događaji od posebnog interesa povezani s infuzijom u bolesnika pozitivnih na ADA-u.

Otkrivanje ADA-e uvelike ovisi o osjetljivosti i specifičnosti testa. Na incidenciju pozitivnosti na antitijela u testu može utjecati nekoliko čimbenika, uključujući metodologiju testa, koncentracije cirkulirajućeg gemtuzumab ozogamicina, rukovanje uzorkom, izbor vremena kada će se uzorak prikupiti, terapije koje se istodobno primjenjuju i podležeću bolest. Zbog ovih razloga usporedba incidencije pojave antitijela na gemtuzumab ozogamicin s incidencijom pojave antitijela na druge lijekove može navesti na krivi zaključak.

Pedijatrijska populacija

Prethodno neliječeni AML

Sigurnost i djelotvornost lijeka MYLOTARG u djece i adolescenata mlađih od 15 godina s prethodno neliječenim AML-om nisu ustanovljene (vidjeti dio 4.2).

U dovršenom randomiziranom pedijatrijskom ispitivanju faze 3 AAML0531 (vidjeti dio 5.1) provedenom za gemtuzumab ozogamicin kombiniran s intenzivnom prvom linijom terapije u 1063 novodijagnosticirane djece (93,7 % bolesnika u dobi od < 18 godina) i mlađih odraslih

(6,3 % bolesnika) s de novo AML-om u dobi od 0 do 29 godina, sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom tijekom drugih ispitivanja gemtuzumab ozogamicina kombiniranog s intenzivnom kemoterapijom u odraslih bolesnika s de novo AML-om. Međutim, optimalna doza gemtuzumab ozogamicina za pedijatrijske bolesnike nije bila određena jer se u ispitivanju AAML0531 tijekom drugog razdoblja intenzifikacije nakon druge doze gemtuzumab ozogamicina većem dijelu bolesnika u skupini koja je primala gemtuzumab ozogamicin produljilo vrijeme oporavka broja neutrofila (> 59

dana), u usporedbi sa skupinom koja je primala usporedni lijek (21,0 % naspram 11,5 %), te je više bolesnika umrlo tijekom remisije (5,5 % naspram 2,8 %).

U dijelu pedijatrijskog ispitivanja MyeChild 01 namijenjenom određivanju doze (vidjeti dio 5.1) provedenom za gemtuzumab ozogamicin u kombinaciji s uvodnom terapijom (citarabin plus mitoksantron ili liposomalni daunorubicin) u 54 djece u dobi ≥ 12 mjeseci s novodijagnosticiranim AML-om, sigurnosni profil bio je sličan onome zabilježenom tijekom drugih ispitivanja gemtuzumab ozogamicina kombiniranog s intenzivnom kemoterapijom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s

de novo AML-om. Stopa infekcije za sve stupnjeve iznosila je 57,4 %. Najčešće prijavljivane nuspojave ≥ 3. stupnja za sve kohorte bile su: febrilna neutropenija (92,6 %), trombocitopenija

(90,7 %), neutropenija (87,0 %) i anemija (83,3 %). Najčešće prijavljivane ozbiljne nuspojave za sve kohorte bile su febrilna neutropenija (29,6 %) i infekcija (14,8 %). Ozbiljnu febrilnu neutropeniju dobilo je 13,3 %, 15,0 % i 57,9% bolesnika u kohortama 1, 2 odnosno 3. Do 45. dana nakon 1. ili

2. ciklusa 27,8 % bolesnika nije imalo povrat broja neutrofila na 1000/mm³ te 11,1 % bolesnika nije imalo povrat broja trombocita neovisnog o transfuziji na 80 000/mm³ zbog zabilježene aplazije/hipoplazije koštane srži. VOD se pojavio tijekom razdoblja nakon transplantacije u

13 % bolesnika. VOD sa smrtnim ishodom zabilježen je u 1,9 % bolesnika.

Recidivni ili refraktorni AML

Sigurnost i djelotvornost lijeka MYLOTARG u pedijatrijskih bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2).

Rezultati sigurnosti primjene zabilježeni u sistematskom pregledu literature ispitivanja koja su procjenjivala lijek MYLOTARG u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1) prikazani su u tablici 7.

Tablica 7. Rezultati sigurnosti primjene iz sistematskog pregleda literature u pedijatrijskih bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om koji su primali lijek MYLOTARG

Monoterapija

Kombinacijaa

Frakcioniranib MYLOTARG

Nefrakcioniranib MYLOTARG

Frakcioniranib MYLOTARG

Nefrakcioniranib MYLOTARG

Broj ispitiva nja

Broj po ispitivan ju(raspon)

Stopa^c (%)

Broj ispitiv anja

Broj po ispitivanju (raspon)

Stopa (%)

Broj ispitiv anja

Broj po ispitivan ju(raspon)

Stop a (%)

Broj ispit ivanja

Broj po ispitivan ju(raspon)

Stopa (%)

VOD

5; 30

6,8

3; 17

5; 84

4,4

VOD nakon HSCT a

Nije prijavljeno

4; 14

19,1

3; 8

12; 28

14,7

Smrtd

6; 29

10,8

Nije prijavljeno

5; 45

6,5

Infekcija

5 ispitivanja; broj po ispitivanju (raspon) 12 – 30; 28,4 %

4 ispitivanja; broj po ispitivanju (raspon) 12 – 84; 42,2 %

Mijelosupresijae

U svim ispitivanjima je u gotovo svih bolesnika (> 90 %) nastupila mijelosupresija

a: Kada se lijek MYLOTARG davao u kombinaciji, citarabin je bio dio kombinacije koja se ispitivala u 8 od 9 ispitivanja.b: Frakcionirano doziranje odnosi se na dozu lijeka MYLOTARG od 3 mg/m² 1., 4. i 7. dan. Nefrakcionirano doziranje odnosi se na lijek MYLOTARG (ukupna doza kreće se u rasponu od 1,8 mg/m² do 9 mg/m²) 2 puta tijekom ciklusa s razmakom od najmanje 14 dana.c: Stope u svim ispitivanjima procijenjene su primjenom inverzne varijance ponderiranjem s fiksnim učincima. Udjeli su bili transformirani primjenom Freeman-Tukeyjeve duple transformacije arkus sinusa prije kombiniranja ispitivanja i procijenjena kombinirana stopa bila je povratno transformirana primjenom harmonijske srednje vrijednosti veličina ispitivanih uzoraka.d: U roku od 30 dana od zadnje doze lijeka MYLOTARG.e: Gdje je analiziran, medijan povrata (definiran kao 20 x 10⁹/l ili 50 x 10⁹/l za trombocite i 0,5 x 10⁹/l za neutrofile) kretao se u rasponu od 42 do 48 dana za trombocite i od 30 do 37 dana za neutrofile.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja s lijekom MYLOTARG iz kliničkog iskustva. Pojedinačne doze veće od 9 mg/m² u odraslih osoba nisu ispitane. Liječenje predoziranja lijekom MYLOTARG se treba sastojati od općih potpornih mjera.

Farmakološka svojstva - MYLOTARG 5 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, druga monoklonska antitijela i konjugati antitijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX02

Mehanizam djelovanja

Gemtuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka usmjeren na CD33. Gemtuzumab je humanizirani imunoglobulin razreda G podtipa 4 (IgG4), antitijelo koje posebno prepoznaje ljudski CD33. Antitijelo iz konjugata veže se specifično na antigen CD33, o sijalinskoj kiselini ovisan adhezijski protein koji se nalazi na površini blasta mijeloične leukemije i nezrelih normalnih stanica mijelomonocitne loze, ali ne na normalnim hematopoetskim matičnim stanicama. Mala molekula N- acetil-gama-kalikeamicin citotoksičan je polusintetski prirodan produkt. N-acetil-gama-kalikeamicin je kovalentno vezan na antitijelo preko poveznice AcBut (4-(4-acetilfenoksi) butanoatna kiselina).

Neklinički podaci ukazuju da gemtuzumab ozogamicin ima protutumorsku aktivnost zahvaljujući vezivanju ADC-a na tumorske stanice s ekspresijom CD33, nakon čega slijedi unošenje kompleksa ADC-CD33 i unutarstanično otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida putem hidrolitičkog razdvajanja poveznice. Aktiviranje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida uzrokuje lomove dvolančane DNK te potom inducira zastoj staničnog ciklusa i apoptotsku smrt stanice.

Smatra se da je saturacija visokog postotka antigenih mjesta CD33 potrebna za maksimalnu dostavu kalikeamicina do stanica leukemijskih blasta. Nekoliko ispitivanja jednog lijeka mjerila su (CD33) saturaciju nakon doze lijeka MYLOTARG u bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om. U svim je ispitivanjima gotovo maksimalna periferna saturacija CD33 primijećena nakon doze lijeka MYLOTARG pri svim razinama doza od 2 mg/m² i više, što ukazuje na to da je niska doza gemtuzumab ozogamicina dovoljna za vezivanje na sva dostupna mjesta CD33.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje ALFA-0701 prethodno neliječenih bolesnika s de novo AML-om

Djelotvornost i sigurnost lijeka MYLOTARG procijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze 3 koje je uspoređivalo dodavanje lijeka MYLOTARG standardnom kemoterapijskom indukcijskom režimu daunorubicina i citarabina (DA) naspram samog DA. Bolesnici podobni za uključivanje u ispitivanje bili su u dobi između 50 i 70 godina i imali prethodno neliječen de novo AML (ispitivanje ALFA-0701). Bolesnici s akutnom promijelocitnom leukemijom (APL, AML3) i bolesnici sa AML-om nastalim iz mijelodisplastičnog sindroma (MDS) ili sekundarnim AML-om bili su isključeni iz ispitivanja.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS). Sekundarne mjere ishoda uključivale su stope potpune remisije i potpune remisije s nepotpunim oporavkom trombocita, preživljenje bez recidiva, ukupno preživljenje i sigurnost kombinacije DA s lijekom MYLOTARG ili bez njega.

Ukupno je 271 bolesnik bio randomiziran u ovom ispitivanju, a od njih je kao uvodno liječenje 135 bolesnika primalo 3+7 DA plus podijeljene doze lijeka MYLOTARG od 3 mg/m² × 3, a 136 bolesnika samo 3+7 DA (vidjeti dio 4.2). Dopušten je drugi ciklus uvodnog liječenja s DA, ali bez

lijeka MYLOTARG, bez obzira na randomizacijsku skupinu. Bolesnici iz bilo koje skupine koji nisu

primili drugi ciklus uvodne terapije i nisu postigli potpunu remisiju nakon uvodnog liječenja, mogli su primiti ciklus terapije spasa (engl. salvage course) bolesnika koji se sastojao od idarubicina, AraC-a i čimbenika stimulacije kolonija granulocita.

Bolesnici s potpunom remisijom ili potpunom remisijom s nepotpunim oporavkom trombocita primili su terapiju konsolidacije s 2 ciklusa liječenja uključujući DNR i AraC s lijekom MYLOTARG ili bez njega, prema njihovoj početnoj randomizaciji. Bolesnici koji su postigli remisiju bili su isto tako podobni za alogenu transplantaciju. Između zadnje doze lijeka MYLOTARG i transplantacije bio je preporučen razmak od najmanje 2 mjeseca.

Sveukupno, medijan dobi bolesnika bio je 62 godine (u rasponu od 50 do 70 godina) te je većina bolesnika (87,8 %) imala funkcionalni status prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) od 0 do 1 prije početka terapije. Početne karakteristike između liječenih skupina bile su uravnotežene, s iznimkom spola budući da je u skupinu koja je primala lijek MYLOTARG bio uključen veći postotak muškaraca (54,8 %) nego u skupinu koja je primala samo DA (44,1 %). Sveukupno, u 59,0 %, odnosno 65,3 % bolesnika dokumentirana je bolest povoljnog/srednjeg rizika prema klasifikaciji rizika Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (engl. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) i Europske mreže za leukemiju (engl. European Leukaemia Net, ELN) iz 2010. godine. Ekspresija CD33 na blastima AML-a procijenjena pomoću protočne citometrije te usklađena s rezultatima lokalnih laboratorija utvrđena je u ukupno 194/271 (71,6 %) bolesnika. Nekoliko bolesnika (13,7 %) imalo je slabu ekspresiju CD33 (manje od 30 % blasta).

Ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj dokazivanja da lijek MYLOTARG dodan u podijeljenim dozama (3 mg/m² × 3 doze) standardnoj indukcijskoj kemoterapiji za bolesnike s prethodno neliječenim de novo AML-om dovodi do statistički značajnog i klinički važnog poboljšanja u preživljenju bez događaja. Medijan preživljenja bez događaja bio je 17,3 mjeseca (95 % CI: 13,4; 30,0) u skupini koja je primala lijek MYLOTARG naspram 9,5 mjeseci (95 % CI: 8,1; 12,0) u skupini koja je primala samo DA; omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) 0,562 (95 % CI: 0,415; 0,762); za dvostrani long rank test p=0,0002. Podaci o djelotvornosti dobiveni tijekom ispitivanja ALFA-0701 sažeti su u tablici 8, a Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja prikazana je na slici 1.

Tablica 8. Rezultati djelotvornosti dobiveni tijekom ispitivanja ALFA-0701 (mITT populacija)

	MYLOTARG +daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
Preživljenje bez događaja (prema ispitivaču)	N = 135	N = 136
Broj događaja, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
Medijan preživljenja bez događaja u mjesecima [95 % CI]^a,	17,3 [13,4; 30,0]	9,5 [8,1; 12,0]
Vjerojatnost dvogodišnjeg preživljenja bez događaja [95 % CI]^b	42,1 [32,9; 51,0]	18,2 [11,1; 26,7]
Vjerojatnost trogodišnjeg preživljenja bez događaja [95 %CI]^b	39,8 [30,2; 49,3]	13,6 [5,8; 24,8]
Omjer hazarda [95 % CI]^c	0,562 [0,415; 0,762]
p-vrijednost^d	0,0002
Preživljenje bez recidiva (prema ispitivaču)	N = 110	N = 100
Broj događaja, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
Medijan preživljenja bez recidiva u mjesecima [95 % CI]^a,	28,0 [16,3; nijeprocjenjivo]	11,4 [10,0; 14,4]
Omjer hazarda [95 % CI]^c	0,526 [0,362; 0,764]
p-vrijednost^d	0,0006
Ukupno preživljenje	N = 135	N = 136

Broj smrtnih slučajeva, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima [95 % CI]^a,	27,5 [21,4; 45,6]	21,8 [15,5; 27,4]
Omjer hazarda [95 % CI]^c	0,807 [0,596; 1,093]
p-vrijednost^d	0,1646
Stopa odgovora (prema ispitivaču)	N = 135	N = 136
Ukupan odgovor % [95 % CI]^e	81,5 [73,89; 87,64]	73,5 [65,28; 80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Razlika u riziku [95 % CI]^f p-vrijednost^g	7,95 [-3,79; 19,85]0,1457

Na temelju osnovne definicije vjerojatnosti preživljenja bez događaja: datumi događaja (neuspjeh uvodnog liječenja, recidiv ili smrt) određeni su prema procjeni ispitivača.

Modificirana populacija planirana za liječenje (engl. modified intent to treat, mITT) uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani, osim u slučaju povlačenja pristanka prije početka liječenja, te su bili analizirani prema skupini u koju su početno randomizirani.

Kratice: CR=potpuna remisija; CRp=potpuna remisija s nepotpunim oporavkom broja trombocita; CI=raspon pouzdanosti; EFS=preživljenje bez događaja; mITT=modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP= nije procjenjivo; OS=ukupno preživljenje (engl. overall survival); RFS=preživljenje bez recidiva.

a. Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.

b. Procijenjeno iz Kaplan-Meierove krivulje. Vjerojatnost (%) je izračunata prema produkt-limit metodi; CI je izračunat prema log-log transformaciji vjerojatnosti preživljenja primjenom normalne aproksimacije i Greenwoodove formule.

c. Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin.

d. p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

e. Odgovor definiran kao CR+CRp.

f. Ukupna razlika u odgovoru; CI temeljen na Santnerovoj i Snellovoj metodi.

g. Na temelju Fisherovog egzaktnog testa.

Vjerojatnost preživljenja

Slika 1. Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez događaja prema procjeni ispitivača, ispitivanje ALFA-0701 (mITT populacija)

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Napomena: Krugovi pokazuju cenzurirana opažanja D + C označava daunorubicin + citarabin #pod rizikom GO + D+ C D + C

Preživljenje (mjeseci)

GO + daunorubicin + citarabin daunorubicin + citarabin

Kratice: C=citarabin; D=daunorubicin; GO=gemtuzumab ozogamicin; mITT=modificirana populacija planirana za liječenje.

Primjena u slučaju AML-a s nepovoljnom citogenetikom

U analizama podskupina u ispitivanju ALFA-0701 dodavanje lijeka MYLOTARG standardnoj kombiniranoj kemoterapiji nije poboljšalo preživljenje bez događaja u podskupini bolesnika s nepovoljnom citogenetikom (HR 1,11; 95 % CI: 0,63; 1,95). Preživljenje bez događaja i ukupno

preživljenje, analizirano prema citogenetskoj klasifikaciji rizika i citogenetskoj/molekularnoj klasifikaciji rizika, prikazani su ispod u tablici 9 i tablici 10.

Tablica 9. Preživljenje bez događaja prema procjeni ispitivača na temelju klasifikacije rizika kod AML-a iz ispitivanja ALFA-0701 (mITT populacija)

	MYLOTARG +daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
Citogenetika (povoljna/intermedijarnogrizika), N	94	95
Broj događaja, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
Medijan preživljenja bez događaja u	22,5 [15,5; NP]	11,6 [8,3; 13,7]
mjesecima [95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	0,460 [0,313;
	0,676]
p-vrijednost^c	< 0,0001
Citogenetika (nepovoljna), N	27	30
Broj događaja, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
Medijan preživljenja bez događaja u	4,5 [1,1; 7,4]	2,8 [1,6; 8,7]
mjesecima [95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	1,111
	[0,633; 1,949]
p-vrijednost^c	0,7151
ELN (povoljno/intermedijarni rizik), N	86	91
Broj događaja, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
Medijan preživljenja bez događaja u	22,5 [15,5; NP]	12,2 [8,5; 14,3]
mjesecima [95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	0,485
	[0,325; 0,724]
p-vrijednost^c	0,0003
ELN (slabo/loše), N	37	36
Broj događaja, n (%)	27 (73,0)	32 (88,9)
Medijan preživljenja bez događaja u	7,4 [3,7; 14,3]	4,0 [1,7; 8,6]
mjesecima [95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	0,720
	[0,430; 1,205]
p-vrijednost^c	0,2091

Ispitivanje ALFA-0701 nije namijenjeno prospektivnoj procjeni koristi lijeka MYLOTARG u podskupinama; analiza je predstavljena samo u deskriptivne svrhe.

Na temelju osnovne definicije vjerojatnosti preživljenja bez događaja: datumi događaja (neuspjeh uvodnog liječenja, recidiv ili smrt) određeni su prema procjeni ispitivača.

Modificirana populacija planirana za liječenje (mITT) uključivala je sve bolesnike koji su bili randomizirani, osim u slučaju povlačenja pristanka prije početka liječenja, te su bili analizirani prema skupini s početnom randomizacijom. Kratica: AML=akutna mijeloična leukemija; CI=raspon pouzdanosti; EFS=preživljenje bez događaja; ELN=Europska mreža za leukemiju (engl. European Leukaemia Net); mITT=modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP=nije procjenjivo.

Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.
Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin.

p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

Tablica 10. Ukupno preživljenje na temelju klasifikacija rizika kod AML-a iz ispitivanja ALFA--0701 (mITT populacija)

	MYLOTARG +daunorubicin + citarabin	daunorubicin + citarabin
Citogenetika (povoljna/intermedijarnog rizika), N	94	95
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	51 (54,3)	57 (60,0)
Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima	38,6 [24,4; NP]	26,0 [18,9; 39,7]
[95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	0,747
	[0,511; 1,091]
p-vrijednost^c	0,1288
Citogenetika (nepovoljna), N	27	30
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	24 (88,9)	24 (80,0)
Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima	12,0 [4,2; 14,2]	13,5 [9,4; 27,3]
[95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	1,553
	[0,878; 2,748]
p-vrijednost^c	0,1267
ELN (povoljno/intermedijarni rizik), N	86	91
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	44 (51,2)	53 (58,2)
Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima	45,6 [25,5; NP]	26,9 [19,3; 46,5]
[95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	0,730
	[0,489; 1,089]
p-vrijednost^c	0,1216
ELN (slabo/loše), N	37	36
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	31 (83,8)	29 (80,6)
Medijan ukupnog preživljenja u mjesecima	13,2 [7,0; 18,5]	13,5 [10,8; 19,8]
[95 % CI]^a
Omjer hazarda [95 % CI]^b	1,124
	[0,677; 1,867]
p-vrijednost^c	0,6487

Ispitivanje ALFA-0701 nije namijenjeno prospektivnoj procjeni koristi lijeka MYLOTARG u podskupinama; analiza je predstavljena samo u deskriptivne svrhe.

AML=akutna mijeloična leukemija; CI=raspon pouzdanosti; ELN=Europska mreža za leukemiju (engl. European Leukaemia Net); mITT= modificirana populacija planirana za liječenje; n=broj; N=broj; NP=nije procjenjivo;

OS=ukupno preživljenje

Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom; CI je temeljen na Brookmeyer-Crowleyjevoj metodi s log-log transformacijom.
Na temelju Coxovog modela proporcionalnih hazarda naspram daunorubicina + citarabin.
p-vrijednost dvostranog log-rank testa.

Pedijatrijska populacija

Prethodno neliječeni AML

COG AAML0531

U randomiziranom ispitivanju (COG AAML0531) koje je procjenjivalo standardnu kemoterapiju zasebno ili u kombinaciji s lijekom MYLOTARG u 1063 novodijagnosticirane djece s AML-om (93,7

% bolesnika u dobi od < 18 godina) i mlađih odraslih (6,3 % bolesnika); srednja dob iznosila je

8,9 godina (raspon: 0 – 29 godina), bolesnici s de novo AML-om randomizirani su u skupinu koja je primala samo standardnu kemoterapiju u 5 ciklusa ili tu istu kemoterapiju s 2 doze lijeka MYLOTARG (3 mg/m² po dozi) primijenjenu jedanput u uvodnom ciklusu 1 i jedanput u

intenzifikacijskom ciklusu 2. Ispitivanje je pokazalo da je dodavanje lijeka MYLOTARG intenzivnoj kemoterapiji poboljšalo preživljenje bez događaja (3 godine: 50,6 % naspram 44,0 %; HR 0,838; 95 % CI: 0,706; 0,995; p=0,0431) u de novo AML-u zbog smanjenog rizika od recidiva, uz trend prema duljem ukupnom preživljenju u skupini koja je primala lijek MYLOTARG što nije bilo statistički značajno (3 godine: 72,4 % naspram 67,6 %; HR 0,904; 95 % CI: 0,721; 1,133; p=0,3799). Međutim, isto je tako zaključeno da je povećana toksičnost (smrtnost nakon remisije uzrokovana toksičnošću) zabilježena u bolesnika s niskorizičnim AML-om što se pripisalo produljenoj neutropeniji koja se pojavila nakon primanja gemtuzumab ozogamicina tijekom intenzifikacijskog ciklusa 2 (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Sveukupno, 29 (5,5%) bolesnika u skupini koja je primala MYLOTARG i 15 (2,8%) bolesnika u skupini koja je primala usporedni lijek umrlo je tijekom remisije.

Stoga nije bila određena optimalna doza gemtuzumab ozogamicina za pedijatrijske bolesnike (vidjeti dio 4.2).

MyeChild 01

Glavni dio pedijatrijskog ispitivanja MyeChild 01 namijenjen određivanju doze ispitivao je broj doza lijeka MYLOTARG od 3 mg/m² (do najviše 3 doze; svaka doza je bila zatvorena u bočicu kako bi se dobila jedna bočica/doza od 5 mg) koje se mogu sigurno kombinirati s citarabinom uz bilo mitoksantron ili liposomalni daunorubicin u uvodnoj terapiji. Ključni kriteriji za uključivanje u ispitivanje obuhvaćali su bolesnike u dobi ≥ 12 mjeseci i < 18 godina kod ulaska u ispitivanje te dijagnozu AML-a/visokorizičnog MDS-a (> 10 % blasta u koštanoj srži)/izoliranog mijeloidnog sarkoma bez prethodne terapije. Postojale su 3 kohorte koje su se razlikovale prema broju infuzija lijeka MYLOTARG tijekom faze uvodnog liječenja: Kohorta 1 (n=15): bolesnici su primili jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m²) 4. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Kohorta 2 (n=20): bolesnici su primili po jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m²) 4. i 7. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Kohorta 3 (n=19): bolesnici su primili po jednu dozu lijeka MYLOTARG (3 mg/m²) 4.,

7. i 10. dana 1. ciklusa indukcijske kemoterapije. Među 55 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje, 30 (54,5 %) bolesnika je bilo u dobi od 2 godine do < 12 godina, 32 (58,2 %) bolesnika su bili muškog spola, dok je medijan dobi svih bolesnika iznosio 7,0 (raspon: 1, 17) godina. Iako je djelotvornost bila sekundarna mjera ishoda, najbolji ukupni odgovor (CR + CRi) među liječenim bolesnicima (n=54) bio je postignut u 49 (90,7 %; 95 %-tni CI: 79,7 %, 96,9 %) bolesnika (Kohorta 1,

80,0 %, Kohorta 2, 95,0 %, Kohorta 3, 94,7 %). Negativni status minimalne ostatne bolesti prijavljen

je u 35 (71,4 %) bolesnika nakon 2. ciklusa liječenja (Kohorta 1, 58,3 %, Kohorta 2, 78,9 %,

Kohorta 3, 72,2 %). Ispitivanje MyeChild 01 je u tijeku. Optimalna doza gemtuzumab ozogamicina za pedijatrijske bolesnike nije još ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

Recidivni ili refraktorni AML

Proveden je sistematski pregled literature ispitivanja radi procjene lijeka MYLOTARG u pedijatrijskih bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om te je uključio 454 bolesnika koji su primali lijek MYLOTARG kao monoterapiju (pojedinačno ili frakcionirano doziranje) ili kao kombinirano liječenje iz 16 objavljenih radova i američkog ispitivanja s proširenim pristupom (vidjeti dio 4.8). Medijan veličine ispitivanja iznosio je 15 bolesnika, s rasponom od 5 do 105 bolesnika. Ukupne minimalne i maksimalne dobi kretale su se u rasponu od 0 godina do 22,3 godine s ukupnim medijanom dobi od 8,7 godina u vrijeme liječenja.

Većina ispitivanja bila su u programu milosrdne primjene (70,6 %). Lijek MYLOTARG bio je primijenjen kao monoterapija u 47,1 %, kao dio kombinacije u 23,5 % i u oba oblika primjene u 29,4 % ispitivanja. Ukupno doziranje lijeka MYLOTARG kretalo se u rasponu od 1,8 mg/m² do

9 mg/m². Kada se lijek MYLOTARG davao u kombinaciji, režim temeljen na citarabinu primjenjivao se u 8 od 9 ispitivanja. U 23,5 % ispitivanja većina je bolesnika primila frakcionirane (3 mg/m² 1., 4. i 7. dan) doze lijeka MYLOTARG, dok su se u 35,3 % ispitivanja davale doze veće od 3 mg/m². U većini ispitivanja (82,4 %) lijek MYLOTARG se davao kao uvodno liječenje.

S lijekom MYLOTARG kao monoterapijom stopa odgovora (CR/CRp/CRi; ponderirani prosjek u svim ispitivanjima) iznosila je 33,3 % s frakcioniranim doziranjem (1 ispitivanje) i 24,3 % s nefrakcioniranim doziranjem (9 ispitivanja). Kod primjene u kombinaciji stopa odgovora je iznosila

49,0 % s nefrakcioniranim lijekom MYLOTARG (3 ispitivanja) i 38,8 % s frakcioniranim lijekom MYLOTARG (2 ispitivanja).

Informacije o sigurnosti primjene za mijelosupresiju, infekcije, VOD općenito i VOD nakon HSCT-a te smrt, poznate štetne događaje kod primjene lijeka MYLOTARG (vidjeti dio 4.8 i tablicu 7), prikupljene su iz literature.

Ograničenja ove analize uključuju malu veličinu uzorka kod nekih ispitivanja, heterogenost ispitivanja i nedostatak kontrolnih podataka u ovom okruženju.

Elektrofiziologija srca

Učinak lijeka MYLOTARG na korigirani QT interval procijenjen je u ispitivanju monoterapije B1761031 na 50 odraslih bolesnika s recidivnim ili refraktornim CD33 pozitivnim AML-om. Pri terapijskim koncentracijama u plazmi najveća srednja vrijednost promjene QTcF intervala od početne vrijednosti iznosila je 5,10 ms (90% CI: 2,15; 8,06 ms). Nijedan od bolesnika nije imao maksimalno produljenje QTcF intervala od početne vrijednosti > 60 ms i nijedan od bolesnika nije imao

QTcF > 480 ms. Po jedan (1) događaj fibrilacije atrija (stupnja 3) i supraventrikularne tahikardije (stupnja 3) pojavio se u istog bolesnika. Nije prijavljen nijedan štetan događaj stupnja 4 ili stupnja 5 vezan za srčanu provodljivost.

Na temelju analize odnosa koncentracije-QTc intervala, očekivani medijan promjene u QTcF intervalu od početne vrijednosti s obzirom na ukupna hP67.6 protutijela iznosio je 0,842 ms (95 % CI: -1,93; 3,51 ms) pri prosječnoj zabilježenoj vrijednosti Cmax u plazmi. Kod nekonjugiranog kalikeamicina je očekivani medijan promjene u QTcF intervalu od početne vrijednosti iznosio 0,602 ms (95 % CI: - 2,17; 2,72 ms) pri približnoj zabilježenoj vrijednosti Cmax u plazmi nakon primjene preporučenog režima doziranja lijeka MYLOTARG.

Farmakokinetika

Gemtuzumab ozogamicin je konjugat antitijela i lijeka (ADC) sastavljen od monoklonskog antitijela usmjerenog na CD33 (hP67.6) koje je kovalentno vezano na citotoksičnu tvar N-acetil-gama- kalikeamicin. Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina opisana je mjerenjem farmakokinetičkih karakteristika antitijela (hP67.6) kao i konjugiranih i nekonjugiranih derivata kalikeamicina.

Klinički farmakokinetički podaci prikupljeni su nakon monoterapijskog režima doziranja (3 mg/m² do jedna bočica od 5 mg 1., 4. i 7. dana) lijeka MYLOTARG u odraslih bolesnika s recidivnim ili ^{refraktornim AML-om. Izloženosti izmjerene pomoću geometrijske srednje vrijednosti AUC}336 ^{i C}max nakon višekratnih doza za konjugirani kalikeamicin te ukupna hP67.6 protutijela iznosili su

461 500 pg hr/ml i 11 740 pg/ml; 26 820 ng hr/ml i 585,6 ng/ml. Farmakokinetički podaci za nekonjugirani kalikeamicin nisu prikazani zbog problema s nestabilnošću u plazmi.

Distribucija

In vitro vezanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida na proteine ljudske plazme iznosi približno 97%. In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid supstrat P-glikoproteina (P-gp). Ustanovilo se da ukupan volumen distribucije hP67.6 antitijela (zbroj V1 [13,0 l] i V2 [6,91 l]) u bolesnika iznosi približno 20 l.

Biotransformacija

Očekuje se da je primarni metabolički put gemtuzumab ozogamicina hidrolitičko otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida. In vitro ispitivanja su pokazala da se

N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid opsežno metabolizira, prvenstveno putem neenzimske redukcije disulfidnog dijela. Očekuje se da se aktivnost (citotoksičnost) rezultirajućih metabolita značajno smanji.

Interakcije lijekova

Učinak drugih lijekova na gemtuzumab ozogamicin

In vitro se N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid prvenstveno metabolizira putem neenzimske redukcije. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena gemtuzumab ozogamicina s inhibitorima ili induktorima citokroma P450 (CYP) ili uridin-difosfat-glukuroniltransferazom (UGT), enzimima koji metaboliziraju lijek, izmijeniti izloženost N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazidu.

Na osnovi populacijskih farmakokinetičkih analiza ne predviđa se da će kombiniranje gemtuzumab ozogamicina s hidroksiurejom, DNR-om i AraC-om uzrokovati klinički značajne promjene u farmakokinetici hP67.6 ili nekonjugiranog kalikeamicina.

Učinak gemtuzumab ozogamicina na druge lijekove Učinak na supstrate CYP-a

In vitro su N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid i gemtuzumab ozogamicin imali nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti CYP1A2, CYP2A6 (testirano samo uz primjenu gemtuzumab ozogamicina), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 u klinički relevantnim koncentracijama. In vitro su N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid i gemtuzumab ozogamicin imali nizak potencijal za indukciju aktivnosti CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na supstrate UGT-a

In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid imao nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na supstrate prijenosnika lijeka

In vitro je N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid imao nizak potencijal za inhibiciju aktivnosti P- gp-a, proteina rezistencije na karcinom dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), pumpe za izbacivanje žučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP), proteina povezanog s otpornošću na različite lijekove (engl. multidrug resistance associated protein, (MRP)2, proteina za izbacivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein) (MATE)1 i MATE2K, transportera organskog aniona (OAT)1 i OAT3, transportera organskog kationa (OCT)1 i OCT2 i polipeptida koji prenosi organski anion (OATP)1B1 i OATP1B3 u klinički relevantnim koncentracijama.

Učinak na kemoterapeutike koji se istodobno primjenjuju

Na osnovi populacijskih farmakokinetičkih analiza ne predviđa se da će kombiniranje gemtuzumab ozogamicina s DNR-om i AraC-om uzrokovati klinički značajne promjene u farmakokinetici ovih lijekova.

Eliminacija

Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina bila je dobro opisana modelom s 2 odjeljka s linearnim i vremenski ovisnim komponentama klirensa. Nakon monoterapijskog režima doziranja (3 mg/m² do jedna bočica od 5 mg 1., 4. i 7. dana) lijeka MYLOTARG u 50 bolesnika s recidivnim ili refraktornim AML-om je klirens ukupnih hP67.6 protutijela iznosio 0,288 l/h te je procijenjeno da je terminalni poluvijek eliminacije (t½) iznosio 96,6 h.

Farmakokinetika u određenim skupinama ispitanika ili bolesnika

Dob, rasa i spol

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize dob, rasa i spol nisu značajno utjecali na raspoređivanje gemtuzumab ozogamicina.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize ne očekuje se da stanje blagog oštećenja funkcije jetre utječe na klirens gemtuzumab ozogamicina (hP67.6 antitijelo i nekonjugirani kalikeamicin), kako je definirala Radna skupina za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG). U analizu je bilo uključeno 405 bolesnika razvrstano u sljedeće kategorije stanja oštećenja NCI ODWG-a: blaga (B1, n=58 i B2, n=19), umjerena (C, n=6) i normalna funkcija jetre (n=322) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena službena farmakokinetička ispitivanja gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovi populacijske farmakokinetičke analize 406 bolesnika klirens gemtuzumab ozogamicina u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] 60-89 ml/min; n=149) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-59 ml/min; n=47) bio je sličan onome u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 ml/min; n=209). Farmakokinetika gemtuzumab ozogamicina nije proučavana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Klinički farmakokinetički podaci prikupljeni su nakon režima doziranja (3 mg/m² do maksimalno jedne bočice od 5 mg 4., 7. i 10. dana) lijeka MYLOTARG s uvodnom terapijom u pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 12 mjeseci s novodijagnosticiranim AML-om. Izloženosti izmjerene pomoću geometrijske srednje vrijednosti AUCtau i Cmax nakon treće doze za konjugirani kalikeamicin i ukupna hP67.6 antitijela iznosili su 777 300 pg.hr/ml odnosno 24 340 pg/ml i 46 500 ng.hr/ml odnosno

1336 ng/ml.

Farmaceutski podaci - MYLOTARG 5 mg

Popis pomoćnih tvari

Dekstran 40 Saharoza Natrijev klorid

Natrijev dihidrogenfosfat hidrat Natrijev hidrogenfosfat, bezvodni

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Rok valjanosti

Neotvorena bočica

5 godina

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

Zaštitite rekonstituirane i razrijeđene otopine lijeka MYLOTARG od svjetla. Otopine treba primijeniti odmah. Ne zamrzavajte rekonstituiranu ili razrijeđenu otopinu.

Ako se lijek ne može upotrijebiti odmah:

Nakon rekonstitucije originalna bočica može se čuvati do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).
Razrijeđena otopina može se čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) do 18 sati i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu u bolesnika. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla tipa I boje jantara, s butilnim gumenim čepom te prstenastim zatvaračem s flip-off

kapicom sadrži 5 mg gemtuzumab ozogamicina. Jedna kutija sadrži 1 bočicu.

Posebne mjere za zbrinjavanje

i druga rukovanja lijekom

Za postupke rekonstitucije i razrjeđivanja koristite odgovarajuću aseptičku tehniku. MYLOTARG je osjetljiv na svjetlo te ga treba zaštititi od ultraljubičastih zraka tijekom rekonstitucije, razrjeđivanja i primjene.

Rekonstitucija

Izračunajte potrebnu dozu (mg) lijeka MYLOTARG.
Prije rekonstitucije pustite bočicu da dosegne sobnu temperaturu (ispod 30 °C) oko 5 minuta. Rekonstituirajte svaku bočicu od 5 mg s 5 ml vode za injekcije kako biste dobili otopinu s

1 mg/ml gemtuzumab ozogamicina za jednokratnu upotrebu.
Lagano vrtite bočicu kako biste pospješili otapanje. Ne tresite.
Pregledajte rekonstituiranu otopinu kako bi se utvrdilo da ne sadrži strane čestice i nije promijenila boju. Rekonstituirana otopina može sadržavati male čestice koje su bijele do gotovo bijele, neprozirne do prozirne te amorfne do vlaknaste.
Lijek MYLOTARG ne sadrži bakteriostatske konzervanse.
Ako se rekonstituirana otopina ne može odmah upotrijebiti, može se čuvati u originalnoj bočici do 16 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) ili do 3 sata na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.

Razrjeđivanje
Izračunajte volumen rekonstituirane otopine potreban kako bi se dobila odgovarajuća doza prema tjelesnoj površini bolesnika. Ovu količinu treba izvući iz bočice pomoću štrcaljke. Bočice lijeka MYLOTARG sadrže 5 mg lijeka bez prepunjavanja. Kada se prema uputama razrijedi na koncentraciju od 1 mg/ml, sadržaj koji se može izvući iz bočice iznosi 4,5 mg (4,5 ml). Zaštitite od svjetlosti. Bacite neiskorištenu rekonstituiranu otopinu koja je preostala u bočici.
Doza se mora pomiješati do koncentracije između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml prema sljedećim uputama:
- Doze manje od 3,9 mg moraju biti pripremljene za primjenu štrcaljkom. Dodajte rekonstituiranu otopinu lijeka MYLOTARG u štrcaljku s 0,9 %-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju do konačne koncentracije između 0,075 mg/ml i
  
  0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.
- Doze veće od ili jednake 3,9 mg treba razrijediti u štrcaljki ili intravenskoj vrećici u odgovarajućem volumenu 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju kako bi se postigla konačna koncentracija između 0,075 mg/ml i 0,234 mg/ml. Zaštitite od svjetlosti.
Pažljivo preokrenite spremnik za infuziju kako bi se razrijeđena otopina izmiješala. Ne tresite.
Nakon razrjeđivanja 0,9 %-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekciju, otopinu lijeka MYLOTARG treba odmah infundirati. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, razrjeđena otopina može se čuvati do 18 sati u hladnjaku (2 °C – 8 °C) i do 6 sati na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C). Dozvoljeno vrijeme na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C) uključuje vrijeme potrebno za pripremu razrijeđene otopine, postizanje sobne temperature, ako je potrebno, i primjenu u bolesnika. Maksimalno vrijeme od pripreme do primjene razrijeđene otopine ne smije premašiti 24 sata. Zaštitite od svjetlosti i ne zamrzavajte.
Preporučuje se da spremnik za infuziju bude napravljen od polivinilklorida (PVC) s DEHP-om; etilen vinil acetata (EVA) ili poliolefina (polipropilena i/ili polietilena).

Primjena
Potrebno je filtrirati razrijeđenu otopinu. Za infuziju lijeka MYLOTARG potreban je ugrađeni filtar od polietersulfona (PES) s porama od 0,2 mikrometra i s niskim vezanjem proteina.
Za doze primijenjene štrcaljkom moraju se koristiti cjevčice za infuziju malog promjera (microbore) s ugrađenim 0,2 mikronskim filtrom od polietersulfona (PES) kojeg karakterizira nisko vezanje proteina.
Tijekom infuzije potrebno je zaštititi intravensku vrećicu ili štrcaljke od svjetla korištenjem pokrova koji blokira svjetlo (uključujući ultraljubičasto svjetlo). Cjevčicu za infuziju nije potrebno zaštititi od svjetla.
Primijenite razrijeđenu otopinu infuzijom u trajanju od 2 sata. Infuzija mora završiti prije isteka dozvoljenog 6-satnog čuvanja razrijeđene otopine na sobnoj temperaturi (ispod 30 °C).
Preporučuju se cjevčice za infuziju napravljene od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliuretana ili polietilena.

MYLOTARG se ne smije miješati ili primjenjivati kao infuzija s drugim lijekovima. Informacije o razrjeđivanju, čuvanju i infuziji vidjeti također u dijelu 6.3.

Zbrinjavanje

Potrebno je provesti postupke za zbrinjavanje toksičnog otpada propisane za lijekove protiv raka.