Nuvaxovid JN.1 disperzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Farmakoterapijska skupina: Cjepivo, proteinska podjedinica, ATK oznaka: J07BN04 Mehanizam djelovanja

Cjepivo Nuvaxovid JN.1 sastoji se od pročišćenog rekombinantnog proteina šiljka (S) virusa SARS-CoV-2 omikron JN.1, koji je pune duljine i stabiliziran u svojoj prefuzijskoj konformaciji.

Dodatak Matrix-M adjuvansa na bazi saponina olakšava aktivaciju stanica urođenog imunosnog sustava, što povećava imunosni odgovor specifičan za S protein. Dvije komponente cjepiva aktiviraju imunosne odgovore B- i T-stanica na S-protein, uključujući neutralizirajuća protutijela, što može doprinijeti zaštiti od bolesti COVID-19.

Nuvaxovid JN.1 (cjepivo Nuvaxovid prilagođeno za omikron varijantu)

Djelotvornost cjepiva Nuvaxovid JN.1 procijenjena je na temelju podataka o djelotvornosti cjepiva Nuvaxovid (za izvorni, Wuhan soj) i podataka o imunogenosti cjepiva prilagođenog za soj omikron BA.5.

U 2. dijelu ispitivanja 2019nCoV-311 ukupno su 694 ispitanika u dobi od 18 godina i starija, a u kojih je ocijenjena imunogenost i koja su prethodno primila 3 ili više doza cjepiva protiv bolesti COVID-19 tvrtke Pfizer-BioNTech ili cjepiva protiv bolesti COVID-19 tvrtke Moderna, primila docjepnu dozu jednog od sljedećih cjepiva: cjepivo Nuvaxovid (za izvorni, Wuhan soj), monovalentno cjepivo Nuvaxovid Omicron BA.5 ili dvovalentno cjepivo Nuvaxovid Original/Omicron BA.5. Docjepne doze primijenjene su nakon medijana od 11 – 13 mjeseci od zadnjeg cijepljenja. Mjesec dana nakon docjepljivanja ocjenjivao se odgovor u vidu nastanka neutralizirajućih protutijela na SARS-CoV 2.

Titri neutralizirajućih protutijela prikazani su u Tablici 2.

Tablica 2: Titri neutralizirajućih protutijela (ID⁵⁰) na omikron BA.5 i Wuhan varijantu pseudovirusa nakon docjepljivanja monovalentnim cjepivom Nuvaxovid BA.5, cjepivom Nuvaxovid (za izvorni, Wuhan soj) i dvovalentnim cjepivom Nuvaxovid Original/Omicron BA.5 – PP podskup u kojem je proveden test neutralizacije pseudovirusa; 2. dio ispitivanja 2019nCoV-311

Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; GMT (engl. geometric mean titre) = geometrijska srednja vrijednost titra; ID50 = razrjeđenje pri kojem se postiže 50%-tna inhibicija.

1 Izračunavanje 95% CI za GMT temeljilo se na t-distribuciji logaritamski transformiranih vrijednosti, koje su zatim transformirane natrag na originalnu ljestvicu radi prikaza.

2 Početna vrijednost definirana je kao zadnja zabilježena ocjena prije docjepljivanja.

Nuvaxovid (za izvorni, Wuhan soj)

Klinička djelotvornost

Primarno cijepljenje

Klinička djelotvornost, sigurnost i imunogenost cjepiva Nuvaxovid ocjenjuju se u dva pivotalna, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3, Ispitivanje 1 (2019nCoV-301) koje se provodi u Sjevernoj Americi i Ispitivanje 2 (2019nCoV-302) koje se provodi u Ujedinjenom Kraljevstvu, te u ispitivanju faze 2a/b, Ispitivanje 3 koje se provodi u Južnoafričkoj Republici.

Ispitivanje 1 (2019nCoV-301)

Ispitivanje 1 bilo je multicentrično, randomizirano, za promatrača zaslijepljeno, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 , a koje uključuje glavno ispitivanje u odraslih koje se provelo u ispitanika u dobi od 18 godina i starijih u Sjedinjenim Državama i Meksiku i pedijatrijsko proširenje ispitivanja koje se provelo u ispitanika u dobi od 12 do 17 godina u Sjedinjenim Državama.

Ispitanici u dobi od 18 godina i stariji

Nakon uključivanja u glavno ispitivanje u odraslih, sudionici su bili stratificirani po dobi (od 18 do 64 godine i ≥65 godina) i raspodijeljeni u omjeru 2:1 za primanje cjepiva Nuvaxovid ili placeba.

Iz ispitivanja su isključeni sudionici koji su bili značajno imunokompromitirani zbog bolesti imunodeficijencije; koji su imali aktivni rak i bili na kemoterapiji; koji su primali kroničnu imunosupresivnu terapiju ili su primali imunoglobulin ili lijekove dobivene iz krvi unutar 90 dana; trudnice ili dojilje; ili su imali anamnezu bolesti COVID-19 potvrđene laboratorijskim pretragama. Bili su uključeni i sudionici s klinički stabilnim osnovnim komorbiditetom, kao i sudionici s dobro kontroliranom infekcijom HIV-om.

Uključivanje odraslih osoba završeno je u veljači 2021. Sudionici su praćeni do 24 mjeseca nakon druge doze radi procjene sigurnosti i djelotvornosti cjepiva protiv COVID-19. Nakon prikupljanja dovoljno sigurnosnih podataka za podnošenje zahtjeva za davanje uvjetnog odobrenja za stavljanja lijeka

u promet, osobe koje su na početku primile placebo pozvane su da prime dvije injekcije cjepiva Nuvaxovid u razmaku od 21 dana dok su osobe koje su na početku primile cjepivo Nuvaxovid pozvane da prime dvije injekcije placeba u razmaku od 21 dana („zaslijepljeno ukrižavanje“). Svim sudionicima ponuđena je prilika ih se nastavi pratiti u ispitivanju.

Populacija za primarnu analizu djelotvornosti (pod nazivom skup ispitanika za analizu djelotvornosti po planu ispitivanja [engl. Per-Protocol Efficacy, PP-EFF]) uključivala je 24 784 sudionika koji su primili ili cjepivo Nuvaxovid (n=16 898) ili placebo (n=7886), koji su primili dvije doze (1. doza 0. dana; 2. doza 21. dana, medijan 21 dan [IQR 21 – 23], u rasponu 20 – 60), nisu doživjeli isključujuća odstupanja od plana ispitivanja i nisu imali dokaze infekcije SARS-CoV-2 sedam dana nakon druge doze.

Demografske i početne karakteristike bile su uravnotežene među sudionicima koji su primali cjepivo Nuvaxovid i onima koji su primali placebo. U skupu ispitanika za analizu PP-EFF za sudionike koji su primili cjepivo Nuvaxovid, medijan dobi iznosio je 47 godina (raspon: od 18 do 95 godina); 88 % (n=14 908) ispitanika bilo je dobi od 18 do 64 godina, dok je 12 % (n=1990) bilo u dobi od 65 godina i starije; 48 % ispitanika bile su žene; 94 % ispitanika bilo je iz Sjedinjenih Država, dok je 6 % ispitanika bilo iz Meksika; 76 % ispitanika bilo je bijele rase, 11 % ispitanika bili su crnci ili Afroamerikanci, 6 % su bili američki Indijanci (uključujući američke starosjedioce) ili starosjedioci Aljaske, dok su 4 % bili Azijci; i 22 % hispanskog podrijetla ili Latinoamerikanci. Najmanje jedan postojeći komorbiditet ili karakteristika načina života povezani s povećanim rizikom od teške bolesti COVID-19 bili su prisutni u 16 100 (95 %) sudionika. Komorbiditeti su uključivali: pretilost (indeks tjelesne mase (BMI) ≥30 kg/m²); kroničnu bolest pluća; šećernu bolest tipa 2, kardiovaskularnu bolest; kroničnu bolest bubrega; ili virus humane imunodeficijencije (HIV). Druge visokorizične karakteristike uključivale su dob ≥65 godina (s komorbiditetima ili bez njih) ili dob <65 godina s

komorbiditetima i/ili životnim ili radnim uvjetima koji uključuju poznato često izlaganje virusu SARS-CoV-2 ili uvjete guste populacije.

Slučajevi bolesti COVID-19 potvrđeni su lančanom reakcijom polimeraze (PCR) u središnjem laboratoriju. Djelotvornost cjepiva prikazana je u tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva protiv bolesti COVID-19 potvrđene PCR testom s početkom sedam dana nakon drugog cijepljenja ¹ – skup ispitanika za analizu PP-EFF; ispitivanje 2019nCoV-301

1 Ocjena djelotvornosti cjepiva u sudionika bez većih odstupanja od plana ispitivanja, koji su seronegativni (za

SARS-CoV-2) na početku ispitivanja i nemaju laboratorijski potvrđenu trenutačnu infekciju virusom SARS-CoV-2 s početkom simptoma do 6 dana nakon druge doze i koji su primili potpuni propisani režim ispitivanog cjepiva.

2 Srednja vrijednost stope incidencije bolesti u godini dana u 1000 osoba.

3 Na temelju log-linearnog modela stope incidencije PCR-om potvrđene infekcije COVID-19, primjenom Poissonove regresije sa stratifikacijom prema skupini liječenja i dobi kao fiksnim učincima i robusnom varijancom pogreške, gdje je djelotvornost cjepiva=100×(1 – relativni rizik) (Zou 2004).

4 Ispunjen kriterij primarne mjere ishoda djelotvornosti za uspjeh uz donju granicu intervala pouzdanosti (engl. lower bound

confidence interval, LBCI) >30 % prema planiranoj primarnoj potvrdnoj analizi

Djelotvornost cjepiva Nuvaxovid u sprječavanju pojave bolesti COVID-19 od sedam dana nakon 2. doze iznosila je 91,53 % (95 % CI 83,31; 95,70). Nisu prijavljeni slučajevi teškog oblika bolesti COVID-19 u 16 880 sudionika koji su primili Nuvaxovid u usporedbi s četiri slučaja teškog oblika bolesti COVID-19 koji su prijavljeni u 7886 ispitanika koji su primili placebo u skupu ispitanika za analizu PP-EFF.

Analize primarne mjere ishoda djelotvornosti u podskupinama pokazale su slične brojčane procjene (engl. point estimates) djelotvornosti među podskupinama prema spolu i rasi, kao i za sve sudionike s medicinskim komorbiditetima povezanim s visokim rizikom od teškog oblika bolesti COVID-19. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj djelotvornosti cjepiva u sudionika koji su imali povećan rizik od teškog oblika bolesti COVID-19, uključujući one s jednim komorbiditetom ili više njih koji povećavaju rizik od teškog oblika bolesti COVID-19 (npr., BMI ≥30 kg/m², kronična bolest pluća, šećerna bolest tipa 2, kardiovaskularna bolest i kronična bolest bubrega).

Rezultati djelotvornosti odražavaju uključivanje u ispitivanje koji je provedeno tijekom vremenskog razdoblja kada su sojevi klasificirani kao varijante koje izazivaju zabrinutost ili varijante koje se prate pretežno kružili u dvjema zemljama (SAD i Meksiko) u kojima je ispitivanje provedeno. Podaci o sekvenciranju bili su dostupni za 70 od 90 slučajeva u populaciji za procjenu mjere ishoda (78 %). Od toga je njih 54 od 70 (77 %) utvrđeno kao varijante koje izazivaju zabrinutost ili varijante koje se prate. Najčešće utvrđene varijante koje izazivaju zabrinutost / varijante koje se prate bile su alfa s 52/90 slučajeva (58 %), beta (2/90, 2 %), gama (3/90, 3 %), jota s 9/90 slučajeva (10 %) i epsilon (19/90, 21 %).

Djelotvornost u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina

Procjena djelotvornosti i imunogenosti cjepiva Nuvaxovid u adolescentnih sudionika u dobi od 12 do 17 godina provedena je u Sjedinjenim Državama u sklopu pedijatrijskog proširenja multicentričnog, randomiziranog, za promatrača zalijepljenog, placebom kontroliranog ispitivanja faze 3, ispitivanja 2019nCoV-301. Ukupno 1769 ispitanika, raspodijeljenih u omjeru 2:1 za primanje dvije doze cjepiva Nuvaxovid (n=1199) ili placeba (n=570) intramuskularnom injekcijom u razmaku od 21 dan,

predstavljalo je populaciju za ocjenu djelotvornosti prema planu ispitivanja. Ispitanici s potvrđenom infekcijom ili prethodnom infekcijom uzrokovanom SARS-CoV-2 u vrijeme randomizacije nisu bili uključeni u primarnu analizu djelotvornosti.

Uključivanje adolescenata dovršeno je u lipnju 2021. Ispitanici su praćeni do 24 mjeseca nakon druge doze radi procjene sigurnosti, djelotvornosti i imunogenosti protiv bolesti COVID-19. Nakon 60 dana razdoblja sigurnosnog praćenja, adolescenti koji su na početku primili placebo pozvani su da prime dvije injekcije cjepiva Nuvaxovid u razmaku od 21 dan, a oni koji su na početku primili cjepivo Nuvaxovid da prime dvije injekcije placeba u razmaku od 21 dan („zaslijepljeno ukrižavanje”). Svim ispitanicima ponuđena je prilika za nastavak praćenja u ispitivanju.

COVID-19 definiran je kao prva epizoda blagog, umjerenog ili teškog oblika bolesti COVID-19 potvrđenog PCR-om s najmanje jednim ili više unaprijed definiranih simptoma unutar svake kategorije težine. Blagi oblik bolesti COVID-19 definiran je kao vrućica, novonastali kašalj ili najmanje 2 ili više dodatnih simptoma COVID-19.

Bilo je 19 slučajeva PCR-om potvrđenog, simptomatski blagog oblika bolesti COVID-19 (Nuvaxovid, n=6 [0,5 %]; placebo, n=13 [2,3 %]) što je rezultiralo brojčanom procjenom djelotvornosti od 79,0 % (95 % CI: 44,7 %; 92,0 %).

U vrijeme ove analize, varijanta koja izaziva zabrinutost (engl. variant of concern, VOC) delta (uključujući AY podlinije) bila je prevladavajuća varijanta koja je kružila u SAD-u i obuhvatila je sve slučajeve iz kojih su bili dostupni podaci o sekvenci (11 slučajeva).

Imunogenost u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina

Analiza odgovora neutralizirajućih protutijela na SARS-CoV-2 14 dana nakon 2. doze (35. dan) provedena je u adolescentnih ispitanika koji su seronegativni na anti-SARS-CoV-2 nukleoprotein (NP) i PCR-negativni na početku. Odgovori neutralizirajućih protutijela uspoređivani su s onima uočenima u seronegativnih/PCR-negativnih odraslih ispitanika u dobi od 18 do 25 godina iz glavnog ispitivanja u odraslih kao što je prikazano u tablici 4. Neinferiornost je zahtijevala da budu ispunjena sljedeća tri kriterija: donja granica dvostranog 95 % CI za omjer geometrijskih srednjih vrijednosti titara (engl. geometric mean titer, GMT) (GMT u ispitanika u dobi od 12 do 17 godina / GMT u ispitanika u dobi od 18 do 25 godina) > 0,67; brojčana procjena omjera GMT-ova ≥ 0,82 i donja granica dvostranog 95

% CI za razliku u stopama serokonverzije (SCR) > -10 %. Ovi kriteriji neinferiornosti su ispunjeni. GMT-ovi su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4: Prilagođeni omjer geometrijskih srednjih vrijednosti i razlika u stopama serokonverzije testom mikroneutralizacije utvrđenih titara neutralizirajućih protutijela za SARS-CoV-2 S divljeg tipa virusa na 35. dan sveukupno i stratificiran po dobnim skupinama (skup ispitanika za analizu CMA PP-IMM)¹

Kratice: ANCOVA = analiza kovarijance; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; GMR = omjer GMT-a, koji je definiran kao omjer 2 GMT-a za usporedbu 2 dobne kohorte; GMT (engl. geometric mean titer) = geometrijska srednja vrijednost titra; LLOQ (engl. lower limit of quantitation) = donja granica kvantifikacije; MN = mikroneutralizacija; N = broj ispitanika u PP-IMM skupu za analizu specifičnom za test u svakom dijelu ispitivanja, a koji su imali zabilježen odgovor pri svakom posjetu; PP-IMM (engl. per protocol immunogenicity) = skup za analizu imunogenosti prema planu ispitivanja; SARS-CoV-2 = koronavirus 2 koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom.

1 Tablica uključuje samo sudionike u skupini s aktivnim cjepivom.

2 Analiza ANCOVA s dobnom kohortom kao glavnim učinkom i početnim MN testom neutralizirajućih protutijela kao kovarijatom provedena je za procjenu GMR-a. Vrijednosti pojedinačnih odgovora zabilježene kao ispod LLOQ-a postavljene su na polovicu LLOQ-a.

3 SCR je definiran kao postotak ispitanika s ≥ 4-strukom razlikom u titrima između 35. dana i 0. dana. 95 % CI za SCR izračunat je korištenjem Clopper-Pearsonove egzaktne metode

Ispitivanje 2 (2019nCoV-302)

Ispitivanje 2 je multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 sa zaslijepljenim promatračima, a provedeno je u ispitanika u dobi od 18 do 84 godine u Ujedinjenom Kraljevstvu. Ispitanici su nakon uključivanja bili stratificirani prema dobi (od 18 do 64 godine; od 65 do 84 godine) za primanje cjepiva Nuvaxovid ili placeba. Iz ispitivanja su isključeni ispitanici koji su bili značajno imunokompromitirani zbog bolesti imunodeficijencije; trenutačne dijagnoze ili liječenja raka; autoimune bolesti/stanja; zbog toga što su primali kroničnu imunosupresivnu terapiju ili su primili imunoglobulin ili lijekove dobivene iz krvi unutar 90 dana; zbog poremećaja krvarenja ili kontinuirane upotrebe antikoagulansa; zbog anamneze alergijskih reakcija i/ili anafilaksije; zbog toga što su bile trudnice; ili su imali anamnezu bolesti COVID-19 potvrđene laboratorijskim pretragama. U ispitivanje su uključeni ispitanici s klinički stabilnom bolešću, koja se definira kao bolest koja ne zahtijeva značajnu promjenu terapije ili hospitalizaciju zbog pogoršanja bolesti tijekom 4 tjedna prije uključenja u ispitivanje. Iz ispitivanja nisu bili isključeni ispitanici s poznatom stabilnom infekcijom HIV-om, virusom hepatitisa C (HCV) ili virusom hepatitisa B (HBV).

Uključivanje u ispitivanje završeno je u studenom 2020. godine. Sudionici su praćeni do 12 mjeseci nakon primarnog cijepljenja radi ocjene sigurnosti i djelotvornosti cjepiva protiv bolesti COVID-19.

Skup ispitanika za primarnu analizu djelotvornosti prema planu ispitivanja (PP-EFF) uključivao je 13 971 ispitanika koji je primio ili cjepivo Nuvaxovid (n = 6979) ili placebo (n = 6992), primio je

dvije doze (1. doza 0. dana; 2. doza nakon medijana od 21 dan [IQR 21 – 23], u rasponu 16 – 45), nije doživio isključujuća odstupanja od plana ispitivanja i nije imao dokaze infekcije virusom

SARS-CoV-2 7 dana nakon druge doze (tablica 5).

Demografske i početne karakteristike bile su uravnotežene među sudionicima koji su primali cjepivo Nuvaxovid i onih koji su primali placebo. U skupu ispitanika za analizu PP-EFF za sudionike koji su primili Nuvaxovid, medijan dobi bio je 56,0 godina (raspon: od 18 do 84 godine); 72 % (n = 5039) ispitanika bilo je u dobi od 18 do 64 godine i 28 % (n = 1940) bilo je u dobi od 65 do 84 godine;

49 % bile su žene; 95 % bili su bijelci; 3 % bili su Azijci; <1 % bilo je više rasa, <1% su bili crnci ili Afroamerikanci; i <1 % bili su hispanskog podrijetla ili Latinoamerikanci; dok je 45 % imalo barem jedno komorbidno stanje.

Djelotvornost cjepiva Nuvaxovid u sprječavanju nastanka bolesti COVID-19 nakon što je proteklo 7 dana od 2. doze iznosila je 87,2 % (95 % CI: 78,1; 92,5). Nisu prijavljeni slučajevi teškog oblika bolesti COVID-19 u 6979 sudionika koji su primili Nuvaxovid u usporedbi sa 6 slučajeva teškog oblika bolesti COVID-19 koji su prijavljeni u 6992 ispitanika koja su primila placebo u skupu ispitanika za analizu PP-EFF.

Tablica 5: Analiza djelotvornosti cjepiva protiv bolesti COVID-19 potvrđene PCR testom s početkom najmanje 7 dana nakon drugog cijepljenja - (PP-EFF populacija): Ispitivanje 2 (2019nCoV-302)

1 Srednja vrijednost stope incidencije bolesti u godini dana u 1000 osoba.

2 Na temelju log-linearnog modela pojavnosti primjenom modificirane Poissonove regresije s funkcijom logaritamske povezanosti, terapijskom skupinom i stratifikacijom (dobna skupina i objedinjeno područje) kao fiksnim učincima i robusnom varijancom pogreške [Zou 2004.].

3 Ispunjen kriterij primarne mjere ishoda djelotvornosti za uspjeh uz donju granicu intervala pouzdanosti (LBCI) >30 %, djelotvornost je potvrđena kod interim analize.

4 Na temelju Clopper-Pearsonovog modela (zbog nekoliko događaja), 95 % CI-i izračunati pomoću Clopper-Pearsonove egzaktne binomne metode prilagođene za ukupno vrijeme praćenja.

Ovi rezultati odražavaju uključivanje tijekom razdoblja kada je varijanta B.1.1.7 (alfa) bila u cirkulaciji u Ujedinjenom Kraljevstvu. Utvrđivanje varijante alfa temeljilo se na neuspješnom identificiranju ciljnog S gena pomoću PCR testa. Podaci su bili dostupni za 118 od 131 slučaja u populaciji za procjenu mjere ishoda (90 %). Od njih je 80 od 118 (68 %) utvrđeno kao varijanta alfa s drugim slučajevima klasificiranim kao ne-alfa.

Podispitivanje istovremene primjene odobrenog sezonskog cjepiva protiv gripe

Ukupno je 429 ispitanika istodobno cijepljeno inaktiviranim cjepivima protiv sezonske gripe; 217 sudionika u podispitivanju primalo je cjepivo Nuvaxovid, a 212 placebo. Demografske i početne karakteristike bile su uravnotežene među sudionicima koji su primali cjepivo Nuvaxovid i onima koji su primali placebo. U skupu ispitanika za analizu imunogenosti prema planu ispitivanja (PP-IMM) za sudionike koji su primali Nuvaxovid (n = 190), medijan dobi iznosio je 40 godina (raspon: od 22 do 70 godina); 94 % (n = 178) bilo je u dobi od 18 do 64 godina, dok je 6 % (n = 12) bilo u dobi od 65 do 84 godine; 43 % su bile žene; 86 % su bili bijelci; 14 % su bili miješanih rasa ili pripadnici etničkih manjina; 27 % imalo je barem jedno komorbidno stanje. Istodobna primjena nije dovela do promjena u odgovoru imunosnog sustava na cjepivo protiv gripe, kako je izmjereno testom inhibicije hemaglutinacije (engl. hemagglutination inhibition assay, HAI). Zabilježeno je smanjenje odgovora protutijela na Nuvaxovid od 30 % na temelju IgG testa za protutijela na protein šiljka sa stopama serokonverzije sličnima sudionicima koji nisu istovremeno primili cjepivo protiv gripe, vidjeti dio 4.5 i dio 4.8.

Ispitivanje 3 (2019nCoV-501)

Ispitivanje 3 je multicentrično, randomizirano, za promatrača zaslijepljeno, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2a/b, provedeno u HIV negativnih ispitanika u dobi od 18 do 84 godine i osoba koje žive s HIV-om (engl. people living with HIV, PLWH) u dobi od 18 do 64 godine u Južnoafričkoj Republici. PLWH su bili medicinski stabilni (bez oportunističkih infekcija), primali su visoko aktivnu i stabilnu antiretrovirusnu terapiju te imali HIV-1 virusno opterećenje od <1000 kopija/ml.

Uključivanje u ispitivanje je završeno u studenom 2020. godine.

Skup ispitanika za primarnu analizu djelotvornosti (PP-EFF) uključivao je 2769 sudionika koji su primili ili cjepivo Nuvaxovid (n = 1413) ili placebo (n = 1356), primili su dvije doze (1. doza 0. dana; 2. doza 21. dana), nisu doživjeli isključujuća odstupanja od plana ispitivanja i nisu imali dokaze infekcije SARS-CoV-2 sedam dana nakon druge doze.

Demografske i početne karakteristike bile su uravnotežene među sudionicima koji su primali cjepivo Nuvaxovid i onima koji su primali placebo. U skupu ispitanika za analizu PP-EFF za sudionike koji su primali cjepivo Nuvaxovid, medijan dobi bio je 28 godina (raspon: od 18 do 84 godine); 39% bile su žene; 94% su bili crnci/Afroamerikanci; 5 % bili su bijelci; 3% bilo je više rasa, 1% su bili Azijci i 2% bili su hispanskog podrijetla ili Latinoamerikanci; dok je 5,4% bilo HIV pozitivno.

Za potpunu analizu (skup ispitanika za analizu PP-EFF) primarne mjere ishoda djelotvornosti, prikupljeno je ukupno 168 simptomatski blagih, umjerenih ili teških slučajeva COVID-19 među svim odraslim sudionicima, seronegativnih (na SARS-CoV-2) na početku, s 57 (4,0%) slučajeva za cjepivo Nuvaxovid naspram 111 (8,2 %) slučajeva za placebo. Rezultirajuća djelotvornost cjepiva Nuvaxovid bila je 50,7 % (95% CI: 32,8; 63,9).

Ovi rezultati odražavaju uključivanje tijekom razdoblja kada je varijanta B.1.351 (beta) bila u cirkulaciji u Južnoafričkoj Republici.

Docjepljivanje

Imunogenost u sudionika u dobi od 18 godina i starijih

Ispitivanje 2019nCoV-101, 2. dio

Sigurnost i imunogenost docjepljivanja cjepivom Nuvaxovid procijenjene su u randomiziranom, za promatrača zaslijepljenom, placebom kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze 2 (Ispitivanje 2019nCoV-101, 2. dio), a u kojem se ispitala primjena jedne docjepne dozom u zdravih sudionika u dobi od 18 do 84 godine koji su na početku bili seronegativni na SARS-CoV-2. Ukupno 254 sudionika (potpuni skup za analizu) primilo je dvije doze cjepiva Nuvaxovid (svaka od 0,5 ml, odnosno 5 mikrograma, u razmaku od 3 tjedna) za primarno cijepljenje. Podskupina od 104 sudionika docijepljena je cjepivom Nuvaxovid otprilike 6 mjeseci nakon primanja 2. doze primarnog cijepljenja. Primjena jedne docjepne doze cjepiva Nuvaxovid izazvala je približno 84,8-struko povećanje GMT-a neutralizirajućih protutijela, od 68,3 prije docjepljivanja (189. dan) na 5834,3 nakon docjepljivanja (217. dan) i približno 6,8-struko povećanje vršnog GMT-a (14 dana nakon 2. doze) od 855,2.

Ispitivanje 2019nCoV-501

U Ispitivanju 3, randomiziranom, za promatrača zaslijepljenom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 2a/b, sigurnost i imunogenost docjepljivanja procijenjene su kod zdravih HIV negativnih odraslih sudionika u dobi od 18 do 84 godine i medicinski stabilnih osoba koje žive s HIV-om u dobi od 18 do 64 godine koji su na početku ispitivanja bili seronegativni na SARS-CoV-2. Ukupno 1169 sudionika (skup ispitanika za analizu imunogenosti prema planu ispitivanja) docijepljeno je dozom cjepiva Nuvaxovid približno 6 mjeseci nakon završetka primarnog cijepljenja cjepivom Nuvaxovid (201. dan). Došlo je do približno 52,2-strukog povećanja GMT-a neutralizirajućih protutijela, od vrijednosti 69 prije docjepljivanja (201. dan) na 3603 nakon docjepljivanja (236. dan) i približno 5,2-strukog povećanja vršnog GMT-a (14 dana nakon 2. doze) od 690.

Sigurnost i imunogenost cjepiva protiv COVID-19 kada se daju kao docjepne doze nakon dovršetka primarnog cijepljenja drugim odobrenim cjepivom protiv COVID-19 ocijenjene su u neovisnom ispitivanju provedenom u Ujedinjenom Kraljevstvu.

Neovisno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze 2 koje su pokrenuli ispitivači (CoV-BOOST, EudraCT 2021-002175-19) istraživalo je imunogenost docjepna doza u odraslih u dobi od 30 godina i starijih koji u anamnezi nemaju laboratorijski potvrđene infekcije SARS-CoV-2.

Nuvaxovid je primijenjen najmanje 70 dana nakon dovršetka primarnog cijepljenja cjepivom ChAdOx1 nCov-19 (Oxford–AstraZeneca) ili najmanje 84 dana nakon dovršetka primarnog cijepljenja cjepivom BNT162b2 (Pfizer–BioNTech). Titri neutralizirajućih protutijela izmjereni testom za divlji tip procijenjeni su 28 dana nakon docjepljivanja. U skupini određenoj za primanje cjepiva Nuvaxovid, 115 sudionika primalo je cjepivo ChAdOx1 nCov-19 za primarno cijepljenje s dvije doze, a 114 sudionika primarno je cijepljeno s dvije doze cjepiva BNT162b2, prije primanja jedne docjepne doze (0,5 ml) cjepiva Nuvaxovid. Cjepivo Novaxovid (za izvorni, vuhanski soj) pokazalo je odgovor na docjepljivanje bez obzira na cjepivo korišteno za primarno cijepljenje.

Docjepljivanje u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina

Učinkovitost docjepljivanja cjepivom Nuvaxovid u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina zaključena je na temelju podataka prikupljenih za docjepljivanje ovim cjepivom u odraslih u ispitivanjima 2019nCoV-101 i 2019nCoV-501, budući da se pokazalo da Nuvaxovid izaziva usporedivi imunosni odgovor i učinkovitost nakon primarnog cijepljenja u adolescenata i u odraslih, te da je kod primjene

za docijepljivanje u odraslih pokazano da ima sposobnost pojačati postojeći imunosni odgovor postignut prethodnim cijepljenjem.

Starija populacija

Cjepivo Nuvaxovid ocijenjeno je u osoba u dobi od 18 godina i starijih. Djelotvornost cjepiva Nuvaxovid bila je dosljedna između starijih (≥65 godina) i mlađih osoba (od 18 do 64 godine) za primarno cijepljenje.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva Nuvaxovid u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za sprječavanje bolesti COVID-19 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Nije primjenjivo.

natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev klorid

polisorbat 80

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

adjuvans (Matrix-M)

kolesterol

fosfatidilkolin (uključujući sav-rac-α-tokoferol) kalijev dihidrogenfosfat

kalijev klorid

natrijev hidrogenfosfat dihidrat

natrijev klorid

voda za injekcije

Za adjuvans: vidjeti također dio 2.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima ili razrjeđivati.

9 mjeseci na temperaturi od 2 °C do 8 °C, zaštićeno od svjetlosti.

Nakon primjene štrcaljku treba baciti, vidjeti dio 6.6.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjene štrcaljke u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Napunjena štrcaljka

0,5 ml disperzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s čepom klipa i kapicom na vrhu, bez igle, ili pakiranoj sa zasebnom iglom.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži jednu dozu od 0,5 ml. Veličina pakiranja:

10 napunjenih štrcaljki

1 napunjena štrcaljka

1 napunjena štrcaljka sa zasebnom iglom

i druga rukovanja lijekom

Upute za rukovanje i primjenu

S ovim cjepivom treba rukovati zdravstveni radnik uz primjenu aseptičnih tehnika kako bi se osigurala sterilnost svake doze.

Priprema za primjenu

• Cjepivo se isporučuje spremno za primjenu.

• Napunjenu štrcaljku mora se čuvati na temperaturi od 2 °C do 8 °C i čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

• Neposredno prije primjene izvadite napunjenu štrcaljku iz kutije u hladnjaku.

• Jedna napunjena štrcaljka je za jednokratnu upotrebu.

  Pregledajte napunjenu štrcaljku

• Nemojte tresti napunjenu štrcaljku.

• Svaka napunjena štrcaljka sadrži bezbojnu do blago žutu, bistru do blago opalescentnu disperziju koja ne sadrži vidljive čestice.

• Prije primjene vizualno provjerite sadržaj napunjene štrcaljke kako biste isključili prisutnost vidljivih čestica i/ili promjene boje. Nemojte davati cjepivo ako je bilo što od toga prisutno.

• Nemojte upotrijebiti napunjenu štrcaljku kojoj je uklonjena ili nedostaje kapica na vrhu.

• Nemojte upotrijebiti napunjenu štrcaljku ako propušta ili su na njoj vidljive pukotine.

  Primijenite cjepivo iz napunjene štrcaljke

• Napunjena štrcaljka bez igle

  • Igle nisu priložene uz napunjene štrcaljke u kutiji.

  • Za intramuskularnu injekciju upotrijebite sterilnu iglu odgovarajuće veličine (iglu od 21 G ili tanju).

• Napunjena štrcaljka sa zasebnom iglom

  • Upotrijebite iglu iz pakiranja.

• Da biste uklonili kapicu na vrhu napunjene štrcaljke, usmjerite ju prema gore i zakrećite u smjeru suprotnom od kazaljke na satu dok ne popusti. Uklonite kapicu s vrha polaganim, jednoličnim pokretom. Izbjegavajte potezati kapicu dok ju odvrćete.

• Spojite iglu tako što ćete ju zakretati u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto pripojena na štrcaljku.

• Uklonite kapicu s igle kad ste spremni za primjenu.

• Primijenite cijelu dozu intramuskularno, po mogućnosti u deltoidni mišić nadlaktice.

  Odlaganje

• Nakon primjene štrcaljku bacite.

  Zbrinjavanje

• Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.