Lazcluze 240 mg filmom obložene tablete

Lazcluze je u kombinaciji s amivantamabom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na delecije u egzonu 19 ili supstitucijske mutacije L858R u egzonu 21 gena za receptor epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR).

Liječenje lijekom Lazcluze mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova za liječenje raka.

Prije uvođenja liječenja lijekom Lazcluze mora se utvrditi pozitivan status mutacija gena za EGFR na uzorku tumorskog tkiva ili plazme primjenom validirane metode testiranja. Ako se u uzorku plazme ne otkrije mutacija, potrebno je provesti test na uzorku tumorskog tkiva ako je dostupno u dostatnoj količini i ako je odgovarajuće kvalitete, zbog mogućih lažno negativnih rezultata testiranja na uzorku plazme.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Lazcluze je 240 mg jedanput dnevno u kombinaciji s amivantamabom.

Kad se daju istoga dana, preporučuje se primijeniti Lazcluze u bilo koje vrijeme prije primjene amivantamaba. Za informacije o preporučenom doziranju amivantamaba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za amivantamab.

Venski tromboembolijski (VTE) događaji kod istodobne primjene s amivantamabom

Na početku liječenja je u bolesnika koji primaju Lazcluze u kombinaciji s amivantamabom potrebno profilaktički primjenjivati antikoagulanse radi prevencije venskih tromboembolijskih (VTE) događaja. Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (engl. direct oral anticoagulant, DOAC) ili heparina male molekularne mase (engl. low molecular weight heparin, LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Reakcije na koži i noktima

Preporučuje se profilaktička terapija peroralnim i topikalnim antibioticima kako bi se smanjio rizik i težina reakcija na koži i noktima u bolesnika koji primaju Lazcluze u kombinaciji s amivantamabom. Preporučuje se i primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala.

Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Lazcluze u kombiniranoj terapiji i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Za dodatne informacije o profilaksi reakcija na koži i noktima vidjeti dio 4.4.

Trajanje liječenja

Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti planiranu dozu lijeka Lazcluze, može je uzeti unutar 12 sati. Ako je prošlo više od 12 sati od predviđenog vremena primjene, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Prilagodbe doze

Preporuke za smanjenje doze zbog nuspojava navedene su u Tablici 1.

Tablica 1: Preporuke za smanjenje doze lijeka Lazcluze zbog nuspojava

Prilagodbe doze kod specifičnih nuspojava navedene su u Tablici 2.

Za informacije o prilagodbama doze amivantamaba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za amivantamab.

Tablica 2: Preporuke za prilagodbe doze lijeka Lazcluze i amivantamaba zbog nuspojava*

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba ako se posumnja na IBP/pneumonitis.

• Trajno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba ako se

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u

• Trajno prekinuti primjenu amivantamaba. Liječenje lijekom Lazcluze može se nastaviti u istoj dozi.

• Potrebno je uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji.

• Ponovno procijeniti nakon 2 tjedna.

• Potrebno je uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji.

• Ako nakon 2 tjedna nema poboljšanja, smanjiti dozu amivantamaba i nastaviti s primjenom lijeka Lazcluze.

• Ponovno procijeniti svaka 2 tjedna, a ako nema poboljšanja, smanjiti dozu lijeka Lazcluze do postizanja

• Potrebno je uvesti potporno liječenje sukladno kliničkoj indikaciji.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba.

• Nakon oporavka na ≤ 2. stupanj nastaviti s primjenom oba lijeka u istoj dozi ili razmotriti smanjenje doze, pri čemu se preporučuje prvo smanjiti dozu amivantamaba.

• Ako unutar 2 tjedna nema poboljšanja, trajno prekinuti primjenu i lijeka Lazcluze i

• Trajno prekinuti primjenu amivantamaba i privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze do postizanja ≤ 2. stupnja ili početne vrijednosti.

• Nakon oporavka na ≤ 2. stupanj, nastaviti primjenu lijeka Lazcluze u istoj dozi.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba.

• Nakon oporavka na ≤ 1. stupanj nastaviti s primjenom oba lijeka u istoj dozi ili razmotriti smanjenje doze, pri čemu se preporučuje prvo

• Potrebno je uvesti potporno liječenje.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze do postizanja ≤ 1. stupnja ili početne vrijednosti. Nastaviti primjenu lijeka Lazcluze u istoj dozi ili razmotriti smanjenje doze.

• Razmotriti trajan prekid primjene lijeka Lazcluze ako ne dođe do

• Potrebno je uvesti potporno liječenje.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba.

• Nakon oporavka na ≤ 1. stupanj nastaviti s primjenom oba lijeka u istoj dozi ili razmotriti smanjenje doze, pri čemu se preporučuje prvo

• Potrebno je uvesti potporno liječenje.

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba.

• Nakon oporavka na ≤ 1. stupanj smanjiti dozu, pri čemu se preporučuje prvo smanjiti dozu

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba.

• Nakon oporavka na ≤ 2. stupanj nastaviti s primjenom oba lijeka u istoj dozi ili razmotriti smanjenje doze, pri čemu se preporučuje prvo

• Privremeno prekinuti primjenu lijeka Lazcluze i amivantamaba dok se nuspojava ne ublaži do ≤ 1. stupnja ili do početne vrijednosti.

• Nastaviti primjenu jednog ili oba lijeka; preporučuje se najprije nastaviti s primjenom lijeka Lazcluze u smanjenoj dozi osim u slučaju snažne sumnje da je nuspojava povezana s lijekom Lazcluze.

• Razmotriti trajan prekid primjene i lijeka Lazcluze i amivantamaba ako ne dođe do oporavka unutar 4 tjedna.

* Za informacije o preporučenom doziranju amivantamaba vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za amivantamab.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Ograničeni su podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nije poznata farmakokinetika lazertiniba u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti. Potreban je oprez u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije poznata farmakokinetika lazertiniba u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Potreban je oprez u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lazertiniba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje raka pluća nemalih stanica.

Način primjene

Lazcluze je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba progutati cijele s hranom ili bez nje. Tablete se ne smiju drobiti, lomiti ni žvakati.

Ako u bilo kojem trenutku nakon uzimanja lijeka Lazcluze dođe do povraćanja, sljedeću dozu treba uzeti idućeg dana.

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Intersticijska bolest pluća / pneumonitis

U bolesnika liječenih lazertinibom i amivantamabom prijavljeni su intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan lijekovima, radijacijski pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo koji dokaz klinički aktivnog IBP-a nisu bili uključeni u pivotalno kliničko ispitivanje.

Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, vrućica). U slučaju razvoja tih simptoma liječenje lijekom Lazcluze treba privremeno prekinuti dok se simptomi ne istraže. U slučaju sumnje na IBP ili nuspojave nalik IBP-u treba provesti ocjenu i po potrebi uvesti odgovarajuće liječenje. U bolesnika kojima se potvrde IBP ili nuspojave nalik IBP-u treba trajno prekinuti liječenje lijekom Lazcluze (vidjeti dio 4.2).

Venski tromboembolijski (VTE) događaji

U bolesnika koji su primali Lazcluze u kombinaciji s amivantamabom prijavljeni su venski tromboembolijski (VTE) događaji, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju

(PE), uključujući događaje sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Sukladno kliničkim smjernicama, bolesnici trebaju primati profilaktičke doze direktnog oralnog antikoagulansa (DOAC) ili heparina male molekularne mase (LMWH). Primjena antagonista vitamina K se ne preporučuje.

Potrebno je pratiti moguću pojavu znakova i simptoma VTE događaja. Bolesnici u kojih nastupe VTE događaji trebaju biti liječeni antikoagulacijskom terapijom sukladno kliničkoj indikaciji. Kod VTE događaja praćenih kliničkom nestabilnošću liječenje treba odgoditi dok bolesnik ne bude klinički stabilan. Nakon što se to postigne, oba se lijeka mogu nastaviti primjenjivati u istoj dozi.

U slučaju ponovnog nastupa događaja unatoč odgovarajućoj antikoagulacijskoj terapiji potrebno je trajno prekinuti primjenu amivantamaba. Liječenje lijekom Lazcluze može se nastaviti u istoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Reakcije na koži i noktima

U bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba uputiti da ograniče izlaganje suncu tijekom liječenja lijekom Lazcluze u kombiniranoj terapiji i još 2 mjeseca po njegovu završetku. Preporučuje se koristiti zaštitnu odjeću i kremu za zaštitu protiv širokog spektra UVA/UVB zraka. Preporučuje se profilaktički pristup prevenciji osipa. To uključuje profilaktičku terapiju, na početku liječenja, peroralnim antibiotikom (npr. doksiciklinom ili minociklinom u dozi od 100 mg dvaput na dan), počevši od 1. dana, tijekom prvih 12 tjedana liječenja te, nakon završetka peroralne antibiotičke terapije, topikalni antibiotički losion na vlasište (npr. klindamicin 1%) tijekom sljedećih

9 mjeseci liječenja. Preporučuje se primjena nekomedogenog preparata za ovlaživanje kože (poželjne su formulacije na bazi ceramida ili druge formulacije koje pružaju dugotrajnu hidraciju kože i ne sadrže sastojke koji isušuju) na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te otopina klorheksidina za pranje šaka i stopala počevši od 1. dana te tijekom trajanja liječenja.

Preporučuje se da u vrijeme primjene prve doze budu dostupni liječnički recepti za dodatne topikalne i/ili peroralne antibiotike i topikalne kortikosteroide kako bi se minimiziralo kašnjenje s uvođenjem reaktivnog liječenja ako se osip razvije unatoč profilaktičkom liječenju. U slučaju razvoja reakcija na koži ili noktima treba uvesti potporno liječenje, topikalne kortikosteroide i topikalne i/ili peroralne antibiotike. Kod događaja 3. stupnja ili događaja 2. stupnja koje bolesnik loše podnosi potrebno je također primijeniti sistemske antibiotike i peroralne steroide te razmotriti savjetovanje s dermatologom. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je smanjiti dozu, privremeno prekinuti primjenu lijeka ili trajno prekinuti liječenje lijekom Lazcluze (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike u kojih dođe do pojave očnih simptoma koji se pogoršavaju treba odmah uputiti oftalmologu te moraju prekinuti nošenje kontaktnih leća do ocjene simptoma.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Snažni induktori CYP3A4 mogu sniziti plazmatske koncentracije lazertiniba. Lazertinib može povisiti plazmatske koncentracije supstrata CYP3A4 i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP).

Lijekovi koji mogu promijeniti koncentracije lazertiniba u plazmi

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena višekratnih doza rifampicina (snažnog induktora CYP3A4) smanjila je Cmax lazertiniba za 72%, a njegov AUC za 83% u zdravih ispitanika. Treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Lazcluze sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom, rifampicinom, gospinom travom). Istodobna primjena lijeka Lazcluze s umjerenim induktorima CYP3A4 također može sniziti plazmatske koncentracije lazertiniba pa umjerene induktore CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, modafinil) treba primjenjivati uz oprez.

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena višekratnih doza itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A4) povećala je Cmax lazertiniba 1,19 puta, a njegov AUC 1,46 puta u zdravih ispitanika. Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kad se Lazcluze primjenjuje istodobno s inhibitorima CYP3A4.

Lijekovi koji snizuju razine želučane kiseline

Nisu opažene klinički relevantne razlike u farmakokinetici lazertiniba kad se primjenjivao istodobno s lijekovima koji snizuju razine želučane kiseline (inhibitori protonske crpke i antagonisti H2 receptora). Nije potrebno prilagođavati dozu kad se Lazcluze primjenjuje s lijekovima koji snizuju razine želučane kiseline.

Lijekovi čiju plazmatsku koncentraciju može promijeniti Lazcluze

Supstrati CYP3A4

Istodobna primjena višekratnih doza lijeka Lazcluze od 160 mg jedanput dnevno povećala je Cmax midazolama (supstrata CYP3A4) 1,39 puta, a njegov AUC 1,47 puta. Lijekove uskog terapijskog indeksa koji su supstrati CYP3A4 (npr. ciklosporin, everolimus, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus) treba primjenjivati uz oprez jer lazertinib može povećati plazmatske koncentracije tih lijekova.

Supstrati BCRP-a

Istodobna primjena višekratnih doza lijeka Lazcluze od 160 mg jedanput dnevno povećala je Cmax rosuvastatina (supstrata BCRP-a) 2,24 puta, a njegov AUC 2,02 puta. Lijekove uskog terapijskog indeksa koji su supstrati BCRP-a (npr. sunitinib) treba primjenjivati uz oprez jer lazertinib može povećati plazmatske koncentracije tih lijekova.

Supstrati CYP1A2

Indukcija CYP1A2 se ne može isključiti. Stoga se savjetuje oprez pri istodobnoj primjeni sa supstratima CYP1A2 (npr. tizanidinom).

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 tjedna nakon završetka liječenja.

Bolesnicima muškog spola čije su partnerice reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju (npr. prezervativ) te da ne doniraju niti pohranjuju sjeme tijekom liječenja i još 3 tjedna nakon posljednje doze lazertiniba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lazertiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (smanjeno preživljenje embrija i fetusa i smanjenu tjelesnu težinu ploda) (vidjeti dio 5.3). S obzirom na mehanizam djelovanja lazertiniba i podatke iz ispitivanja na životinjama, lazertinib može naškoditi plodu kad se primjenjuje u trudnica. Lazertinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako se smatra da korist liječenja za ženu nadmašuje moguće rizike za plod. Ako bolesnica zatrudni dok uzima ovaj lijek, treba je upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lazertinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko i utječu li na stvaranje mlijeka. Budući da se rizik za dojenče ne može isključiti, bolesnicama treba savjetovati da ne doje tijekom liječenja i još 3 tjedna nakon posljednje doze lazertiniba.

Plodnost

Nema podataka o učincima lijeka Lazcluze na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lazertinib ima učinke na reproduktivne organe ženki (smanjen broj estrusnih ciklusa i žutih tijela) i mužjaka (degenerativne promjene testisa) te da može narušiti plodnost ženki i mužjaka (vidjeti

dio 5.3).

Lazcluze malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici primijete simptome povezane s liječenjem (primjerice umor) koji utječu na njihovu sposobnost koncentriranja i reagiranja, preporučuje se da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima sve dok se taj učinak ne ublaži.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja bile su osip (89%), toksični učinci na nokte (71%), reakcija na infuziju (amivantamab) (63%), hipoalbuminemija (amivantamab) (48%), hepatotoksičnost (47%),

edem (amivantamab) (47%), stomatitis (43%), venska tromboembolija (37%), parestezija (34%), umor

(32%), konstipacija (29%), proljev (29%), suha koža (26%), smanjen tek (24%), pruritus (24%),

hipokalcijemija (21%), drugi poremećaji oka (21%) i mučnina (21%).

Najčešće ozbiljne nuspojave uključivale su vensku tromboemboliju (11%), pneumoniju (4,0%), osip (3,1%), intersticijsku bolest pluća/pneumonitis (2,9%), COVID-19 (2,4%), hepatotoksičnost (2,4%), pleuralni izljev (2,1%), reakciju na infuziju (amivantamab) (2,1%), zatajenje dišnog sustava (1,4%), umor (1,2%), edem (amivantamab) (1,2%), hipoalbuminemiju (amivantamab) (1,2%) i hiponatrijemiju (1,2%).

Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bilo kojeg lijeka u bolesnika liječenih lijekom Lazcluze u kombinaciji s amivantamabom bile su osip (6%), reakcija na infuziju (amivantamab) (4,5%), toksični učinci na nokte (3,6%), intersticijska bolest pluća/pneumonitis (2,9%), venska tromboembolija (2,9%), pneumonija (1,9%) i edem (amivantamab) (1,7%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 3 sažeto su prikazane nuspojave koje su se javile u bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom.

Podaci odražavaju izloženost lazertinibu u 421 bolesnika koji je primao lazertinib u kombinaciji s amivantamabom u ispitivanju MARIPOSA. Medijan trajanja izloženosti lazertinibu iznosio je 18,5 mjeseci (raspon: 0,2 do 31,4 mjeseca).

U nastavku su navedene nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja, prikazane prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definiraju se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave u bolesnika koji su primali lazertinib u kombinaciji s amivantamabom

1. skupni pojmovi

2. primjenjivo samo na amivantamab.

   Opis odabranih nuspojava

   Venska tromboembolija

   Venski tromboembolijski (VTE) događaji, uključujući duboku vensku trombozu (14,5%) i plućnu emboliju (PE) (17,3%), prijavljeni su u 37% bolesnika koji su primali lazertinib u kombinaciji s amivantamabom. Većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine, dok su događaji 3. ‒ 4. stupnja zabilježeni u 11% te smrt u 0,5% bolesnika koji su primali lazertinib u kombinaciji s amivantamabom.

   Za informacije o profilaktičkoj primjeni antikoagulansa i liječenju VTE događaja vidjeti dijelove 4.2 i 4.4.

   U bolesnika koji su primali lazertinib u kombinaciji s amivantamabom, medijan vremena do prvog nastupa VTE događaja iznosio je 84 dana. VTE događaji doveli su do trajnog prekida liječenja bilo kojim lijekom u 2,9% bolesnika.

   Intersticijska bolest pluća (IBP) / pneumonitis

   Intersticijska bolest pluća ili nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis) prijavljene su kod primjene lazertiniba u kombinaciji s amivantamabom, kao i kod primjene drugih inhibitora EGFR-a. IBP ili pneumonitis prijavljeni su u 3,1% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom, uključujući 0,2% slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan lijekovima, radijacijski pneumonitis koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo koji dokaz klinički aktivnog IBP-a nisu mogli sudjelovati u kliničkom ispitivanju (vidjeti dio 4.4).

   Reakcije na koži i noktima

   Zabilježeni su osip (uključujući akneiformni dermatitis), pruritus i suha koža. Osip se javio u

   89% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom. Većina slučajeva bila je 1. ili

   2. stupnja težine, a događaji 3. stupnja zabilježeni su u 27% bolesnika. Osip koji je doveo do prekida liječenja bilo kojim lijekom zabilježen je u 6% bolesnika. Osip se obično javljao unutar prva 4 tjedna liječenja, a medijan vremena do njegova nastupa iznosio je 14 dana. U bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom zabilježeni su toksični učinci na nokte. U većini slučajeva toksični učinci na nokte bili su 1. ili 2. stupnja, a u 11% bolesnika zabilježeni su događaji

   3. stupnja (vidjeti dio 4.4).

   Ispitivanje faze 2 u bolesnika liječenih lijekom Lazcluze u kombinaciji s amivantamabom bilo je provedeno radi procjene primjene profilaktičke terapije peroralnim antibiotikom, topikalnim antibiotikom na vlasištu, preparatom za ovlaživanje na licu i cijelom tijelu (osim vlasišta) te antiseptikom na šakama i stopalima (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Pokazano je smanjenje incidencije dermatoloških štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine tijekom prvih 12 tjedana liječenja u odnosu na standardno dermatološko liječenje koje se primjenjuje u kliničkoj praksi (38,6% naspram 76,5%, p<0,0001). Osim toga, došlo je do smanjenja štetnih događaja ≥ 2. stupnja težine koji uključuju vlasište tijekom prvih 12 tjedana liječenja (8,6% naspram 29,4%) uz manju incidenciju smanjenja doze (7,1% naspram 19,1%), privremenih prekida primjene (15,7% naspram 33,8%) i prekida liječenja (1,4% naspram 4,4%) zbog dermatoloških štetnih događaja.

   Poremećaji oka

   U bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom zabilježeni su poremećaji oka, uključujući keratitis (2,6%). Ostale prijavljene nuspojave uključivale su rast trepavica, poremećaj vida i druge poremećaje oka. Većina događaja bila je 1. ‒ 2. stupnja težine (vidjeti dio 4.4).

   Hepatotoksičnost

   Reakcije povezane s hepatotoksičnošću zabilježene su u 47% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom. Većina događaja bila je 1. ‒ 2. stupnja težine, a hepatotoksičnost

   3. ‒ 4. stupnja zabilježena je u 9% bolesnika. Većina događaja bila je povezana s povišenim razinama transaminaza u serumu (povišene razine alanin aminotransferaze u 36% bolesnika, a povišene razine aspartat aminotransferaze u 29% bolesnika). Većina bolesnika s povišenim razinama transaminaza mogla je nastaviti liječenje u ispitivanju bez prilagodbe ispitivane terapije, dok je u malog broja njih hepatotoksičnost zbrinuta privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze lijeka. U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala lazertinib u kombinaciji s amivantamabom nisu zabilježeni slučajevi zatajenja jetre ni hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

   Zabilježeni su izolirani slučajevi povišene alkalne fosfataze i produljenog povišenja bilirubina tijekom monoterapije lazertinibom.

   Parestezija

   Parestezija je zabilježena u 34% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom. Većina slučajeva bila je 1. ‒ 2. stupnja težine, a događaji parestezije 3. stupnja zabilježeni su u

   1,7% bolesnika. Parestezija se kod većine bolesnika povukla nakon privremenog prekida primjene ili smanjenja doze lijeka.

   Stomatitis

   Stomatitis je zabilježen u 43% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom. Većina događaja bila je 1. ‒ 2. stupnja težine, a stomatitis 3. stupnja zabilježen je u 2,4% bolesnika.

   Proljev

   Proljev se javio u 29% bolesnika liječenih lazertinibom u kombinaciji s amivantamabom. Većina događaja bila je 1. ‒ 2. stupnja težine, a proljev 3. stupnja zabilježen je u 2,1% bolesnika.

   Posebne populacije

   Starije osobe

   Dostupni su ograničeni klinički podaci o primjeni lazertiniba u bolesnika u dobi od 75 ili više godina (vidjeti dio 5.1). Stariji bolesnici (u dobi od ≥ 65 godina) prijavili su veći broj nuspojava 3. ili višeg stupnja nego bolesnici mlađi od 65 godina (81% naspram 70%). Iako su stope privremenog prekida liječenja i smanjenja doze bile slične, stopa nuspojava koje su dovele do prekida primjene bilo kojeg lijeka bila je viša u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nego u onih mlađih od 65 godina (47%

   naspram 25%).

   Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

   Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema poznatog specifičnog protulijeka za predoziranje lijekom Lazcluze. U slučaju predoziranja potrebno je prekinuti liječenje lijekom Lazcluze i primijeniti opće potporne mjere. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih znakova ili simptoma nuspojava.